Ингибиторы pi3 киназы или mtor

Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям способам лечения заболеваний или состояний, таких как рак, при помощи соединений настоящего изобретения и фармацевтическим композициям, содержащим соединения настоящего изобретения,где переменные параметры указаны в описании изобретения. Перекрестная ссылка на родственные заявки Настоящая заявка заявляет о приоритете предварительной заявки на патент США 61/173520, поданной 28 апреля 2009 г., и заявки 61/258532, поданной 5 ноября 2009 г., которые включены здесь путем ссылки. Область техники Настоящее изобретение относится к соединениям, ингибирующим фосфоинозитид-3-киназу (PI3K) и/или мишень рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR); способам лечения заболеваний или состояний, таких как рак, с использованием соединений настоящего изобретения; и фармацевтическим композициям, содержащим соединения настоящего изобретения. Уровень техникиPI3-киназы являются семейством липидкиназ, играющих ключевую роль в регуляции многих клеточных процессов, включая пролиферацию, выживание, метаболизм углеводов и подвижность. Установлено, что PI3K играют важную роль во внутриклеточной сигнальной трансдукции. В частности, PI3K генерируют и передают сигналы, играющие важную роль в раковых клетках. PI3K экспрессируются повсеместно и активируются высокой концентрацией рецепторов клеточной поверхности, особенно теми,которые связаны с тирозинкиназами, и влияют на различные клеточные функции и явления. Несмотря на то, что активность некоторых PI3K, вероятно, важна для клеточного здоровья, PI3-киназы являются многообразной группой ферментов, относительно которых появляется все больше данных об их функциональной специализации. Это открывает возможность разработки изоформно-селективных ингибиторов,которые могут быть использованы для лечения рака. Первичная ферментативная активность PI3K заключается в фосфорилировании инозитсодержащих липидов (фосфоинозитидов) в положении 3 концевой группы инозитола. PI3-киназы катализируют присоединение фосфата к 3'-OH положению инозитольного кольца инозитсодержащих липидов, образуя фосфатидил-инозитол-монофосфат, фосфатидил-инозитол-дифосфат и фосфатидил-инозитол-трифосфат. В целом, существует восемь PI3K млекопитающих, которые разделяют на три основных класса на основании гомологии последовательностей, субстратной специфичности in vitro и способу активации и регуляции. Ферменты первого класса (класс I) обладают широкой субстратной специфичностью и фосфорилируют фосфатидилинозитол (PtdIns), PtdIns(4)P и PtdIns(4,5)P2. PI3 киназы класса I включают субъединицы p110, p110, p110 и p110 млекопитающих. Различные члены семейства PI3 киназ синтезируют различные липидные продукты. В настоящее время in vivo идентифицировано четыре 3 фосфорилированных инозитсодержащих липида. Эти липиды связаны белками, содержащими соответствующий модуль распознавания липидов, которые действуют как эффекторы, а также передают вперед сигнал PI3K. Наиболее известной формой PI3K является гетеродимерный комплекс, состоящий из каталитической субъединицы 110 кДа, известной в настоящее время как p110, и регуляторной/адаптерной субъединицы 85 кДа или р 85. Фосфатидилинозитол-3-киназа- (PI3K), липид двойной специфичности и протеинкиназа, состоит из регуляторной субъединицы 85 кДа и каталитической субъединицы 110 кДа. Этот белок содержит каталитическую субъединицу, которая использует АТФ для фосфорилирования PtdIns, PtdIns(4)P иPtdIns(4,5)P2. PTEN (протеинтирозинфосфатаза), опухолевый супрессор, может дефосфорилировать фосфатидилинозитол-(3,4,5)-трифосфат (PIP3), основной продукт PI3-киназы класса I. PIP3, в свою очередь,необходим для переноса протеинкиназы В (AKT1, PKB) на клеточную мембрану, где она фосфорилируется и активируется предыдущими киназами. Влияние PTEN на гибель клетки осуществляется по путиPI3K участвует в контролировании реорганизации цитоскелета, апоптозе, везикулярной миграции,а также в процессах пролиферации и дифференциации. Увеличенное число копий и экспрессия генаp110 (PIK3CA) связаны с рядом раковых заболеваний, таких как рак яичников, рак шейки матки, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак тела матки, рак желудка, рак печени, рак легких, рак щитовидной железы, острый миелогенный лейкоз (AML), хронический миелогенный лейкоз(CML) и глиобластомы. Принимая во внимание важную роль PI3K в биологических процессах и состояниях заболевания, желательно использовать ингибиторы этой протеинкиназы. В настоящем изобретении представлены ингибиторы PI3K, в частности ингибиторы PI3K, которые могут использоваться для лечения PI3K-опосредованных заболеваний и состояний. Мишень рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) является серин/треонин-киназой размером около 289 кДа и членом эволюционно консервативных эукариотических TOR-киназ. Белок mTOR является членом семейства белков PI3-киназоподобных киназ (PIKK) за счет своей С-концевой гомологии(каталитический домен) с PI3-киназой и другими членами семейства, например ДНК-зависимой протеинкиназой (ДНК-PKcs), мутированной атаксия-телангиэктазией (ATM). Доказано, что mTOR-киназа является центральным регулятором роста и выживания клетки за счет посредничества во многих важных клеточных функциях, включая трансляцию, регуляцию клеточного цикла, реорганизацию цитоскелета, апоптоз и аутофагию. mTOR существует в двух биохимически и функционально различных комплексах, которые сохранились в живых организмах от дрожжей до чело-1 019700 века. Чувствительный к рапамицину комплекс mTOR-Raptor (mTORC1) регулирует трансляцию за счет активации р 70S6-киназы и ингибирования eIF4E-связывающего протеина 4 ЕВР 1 путем фосфорилирования, что является наиболее подробно описанной физиологической функцией mTOR-сигнализации. Активность mTORC1 регулируется внеклеточными сигналами (факторами роста и гормонами) по путиPI3K/AKT, а также наличием питательных веществ, внутриклеточным энергетическим состоянием и кислородом за счет таких регуляторов, как LKB1 и AMPK. Рапамицин и его аналоги ингибируют активность mTORC1 за счет нарушения взаимодействия между mTOR и Raptor. Нечувствительный к рапамицину комплекс, mTORC2 был открыт лишь недавно. В отличие от mTORC1, содержащего Raptor, комплекс mTORC2 содержит другие белки, включая Rictor и mSin1. mTORC2 фосфорилирует AKT на гидрофобном центре Ser473 и является необходимым для активности AKT. Другие субстраты mTORC2 включают PKC и SGK1. Не до конца понятно, как регулируется активность mTORC2. Путь mTORC1 может активироваться повышенной сигнализацией PI3K/AKT или мутациями опухолевых ген-супрессоров PTEN или TSC2, давая клеткам возможность быстрого роста за счет ускорения синтеза белков. Раковые клетки, обработанные рапамицином, ингибитором mTORC1, демонстрируют замедление роста и, в некоторых случаях, апоптоз. Три аналога рапамицина CCI-779 (компании Wyeth),RAD001 (компании Novartis) и АР 23573 (компании Ariad) проходят клинические испытания для лечения рака. Однако в зависимости от типов рака ответная реакция варьируется от низкой, составляющей менее 10% пациентов, страдающих глиобластомой и раком молочной железы, до высокой, составляющей около 40% пациентов, страдающих лимфомой из клеток мантийной зоны. Проведенные недавно исследования показали, что рапамицин может действительно вызывать значительное фосфорилирование AKT в опухолях за счет ослабления обратного ингибирования на рецепторных тирозинкиназах, опосредованногоp70S6K, одного из последующих эффекторов mTORC1. Например, на I фазе клинических испытаний после введения RAD001 наблюдалось увеличение pAKT (от +22,2 до 63,1% от исходных значений). Если фосфо-AKT, индуцированный за счет ингибирования mTORC1, приводит к увеличенному выживанию раковых клеток и приобретению дополнительных патологических изменений, это может противодействовать влиянию ингибирования роста за счет аналогов рапамицина и объяснить различную степень ответной реакции. Поэтому определение и разработка небольших молекул, направленных на каталитическую активность mTOR (ингибирование mTORC1 и mTORC2) приведет к получению более эффективных терапевтических средств для лечения онкологических пациентов за счет предотвращения активацииAKT, обусловленной mTORC1-специфичными ингибиторами, такими как рапамицин и его аналоги. Показано, что разрегулирование активности mTOR связано с различными типами рака человека, такими как рак молочной железы, легких, почек, мозга, яичников, толстой кишки, шейки матки, тела матки, простаты, печени, щитовидной железы, желудочно-кишечного тракта, крови; а также лимфом и других заболеваний, таких как синдром множественных гамартом, ревматоидный артрит, рассеянный склероз. Принимая во внимание важную роль mTOR в биологических процессах и состояниях заболевания, желательно использовать каталитические ингибиторы этой протеинкиназы. В настоящем изобретении представлены ингибиторы киназ, в частности ингибиторы PIK-киназ, точнее mTOR-ингибиторы, которые могут использоваться для лечения заболеваний, опосредованных киназами, в частности PIK-киназами, точнееmTOR. Сущность изобретения В 1 аспекте настоящего изобретения представлены соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли где Ar1 является 5-10-членным моноциклическим или бициклическим кольцом, содержащим от нуля до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S, и кольцо которого может быть незамещенным или замещенным группами, независимо выбранными из C1-4 галоалкила, гало, оксо, -OCHF2, -CN,нитро, -C(=O)NRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -O-C1-6 алкил-N(Ra)C(=O)ORb, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6 алкил-NRaRa, -ОС 2-6 алкил-ORa, -SRa, -S(=O)Rb,-S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa,-NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb,-N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6 алкил-NRaRa, -NRaC2-6 алкил-ORa, -C1-6 алкила, -C2-6 алкенила или -C2-6 алкинила, где -C1-6 алкил, -C2-6 алкенил или -C2-6 алкинил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из C1-4 галоалкила, гало, циано, нитро, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa,-ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6 алкил-NRaRa, -OC2-6 алкил-ORa, -SRa,-S(=O)Rb,-S(=O)2Rb,-S(=O)2NRaRa,-S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb,-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb,aY является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным 5-, 6- или 7-членным моноциклическим кольцом или 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членным бициклическим кольцом, содержащим 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, которое является замещенным 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из: C1-8 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-4 алоалкила, гало, -CN,нитро, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa,-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6 алкил-ORaRa, -OC2-6 алкил-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa,-S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb,-N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6 алкил-ORaRa или -NRaC2-6 алкил-ORa; каждый из Ra независимо является водородом или Rb; каждый из Rb независимо является фенилом, бензилом, C1-6 алкилом, С 4-8 гетероциклоалкилом илиC3-8 циклоалкилом, где фенил, бензил, C1-6 алкил, С 4-8 гетероциклоалкил или C3-8 циклоалкил замещены 0,1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из: гало, -ОН, -S(=O)2Rb, -ОС 2-6 алкил-ORa, C1-4 алкила,C1-3 алоалкила, -ОС 1-4 алкила, -NH2, -CN или -NRaRa; каждый из Rc независимо является водородом, -ORa, -NRaRa, C1-6 алкилом, или группа CRcRc может образовывать C3-8 циклоалкиловое кольцо; каждый из n независимо является 0, 1, 2 или 3; каждый из Z1, Z2, Z3 или Z4 независимо выбран из N, NR или CR; или Z1 и Z2, Z2 и Z3 или Z3 и Z4 в случае NR или CR могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, если два R взяты вместе с атомами углерода или азота, к которым они присоединены, и это кольцо может содержать от нуля до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S, и кольцо может быть незамещенным или замещенным группами, независимо выбранными из С 1-4 галоалкила, гало, -CN, нитро, -C(=O)NRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb,-C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -O-C1-6 алкил-N(Ra)C(=O)ORb, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb,-OC2-6 алкил-NRaRa, -ОС 2-6 алкил-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb,-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -(CRcRc)nNRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb,-N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6 алкил-NRaRa,-NRaC2-6 алкил-ORa, -(CRcRc)nC4-8 гетероциклоалкила, -(CRcRc)nC6-8 арила, -(CRcRc)nC5-8 гетероарила,-(CRcRc)nO(CRcRc)nC6-8 арила,-(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)nC6-8 арила,-(CH2)nN(Ra)(CRcRc)nC5-8 гетероарила,c c-(CR R )nO(CR R )nC5-8 гетероарила, -C1-6 алкила, -С 2-6 алкенила или -C2-6 алкинила, где C1-6 алкил, С 2-6 алкенил, C2-6 алкинил, С 4-8 гетероциклоалкил, C6-8 арил или С 5-8 гетероарил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из C1-4 галоалкила, гало, циано, нитро, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa,-C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6 алкил-NRaRa, -OC2-6 алкил-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb,-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa,-N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6 алкил-NRaRa, -NRaC2-6 алкил-ORa, -N(Ra)(CRaRa)n-Y,-(CRaRa)nY или -(CRaRa)nORa; каждый из R независимо выбран из водорода, оксо, C1-4 галоалкила, гало, -OCHF2, -CN, нитро,-C(=O)NRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -O-C1-6 алкилN(Ra)C(=O)ORb, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6 алкил-NRaRa, -OC2-6 алкил-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb,-S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -(CRcRc)nNRaRa,-N(Ra)C(=O)Rb,-N(Ra)C(=O)ORb,-N(Ra)C(=O)NRaRa,-N(Ra)C(=NRa)NRaRa,-N(Ra)S(=O)2Rb,a(CRcRc)nC6-8 арила, -(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)nC5-8 гетероарила, -(CRcRc)nO(CRcRc)nC5-8 гетероарила, -C1-6 алкила, -С 2-6 алкенила или -C2-6 алкинила, где C1-6 алкил, С 2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C6-8 арил, С 4-8 гетероциклоалкил, С 3-8 циклоалкил или С 5-8 гетероарил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из C1-4 галоалкила, гало, оксо, C1-6 алкила, циано, нитро, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa,-C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6 алкил-NRaRa, -OC2-6 алкил-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb,-NRaRa,-N(Ra)C(=O)Rb,-N(Ra)C(=O)ORb,-N(Ra)C(=O)NRaRa,-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa,aR2 является метилом или этилом;Z10 является N, NR или CR, или Z9 и Z10 могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, если два R взяты вместе с атомами углерода или азота, к которым они присоединены, и это кольцо может содержать от нуля до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S, и кольцо может быть незамещенным или замещенным группами, независимо выбранными из C1-4 галоалкила, гало, -CN, нитро, -C(=O)NRaRa,-C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -O-C1-6 алкил-NRa)С(=О)ORb,-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6 алкил-NRaRa, -ОС 2-6 алкил-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(-O)2NRaRa,-S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -(CRcRc)nNRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb,-N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6 алкил-NRaRa, -NRaC2-6 алкил-ORa, -(CRcRc)nC4-8 гетероциклоалкила, -(CRcRc)nC6-8 арила, -(CRcRc)nC5-8 гетероарила, -(CRcRc)nO(CRcRc)nC6-8 арила, -(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)nC6-8 арила, -(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)nC5-8 гетероарила, -(CRcRc)nO(CRcRc)nC5-8 гетероарила, -C1-6 алкила, -С 2-6 алкенила или -C2-6 алкинила, где C1-6 алкил,С 2-6 алкенил, C2-6 алкинил, С 4-8 гетероциклоалкил, C6-8 арил или С 5-8 гетероарил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из C1-4 галоалкила, гало, циано, нитро, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb,-C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6 алкилNRaRa,-ОС 2-6 алкил-ORa,-SRa,-S(=O)Rb,-S(=O)2Rb,-S(=O)2NRaRa,-S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb,a-N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6 алкил-NRaRa,-NRaC2-6 алкил-ORa, -N(Ra)(CRaRa)n-Y, -(CRaRa)nY или -(CRaRa)nORa; и группа NRaRa как самостоятельно,так и в составе более крупной группы, может являться 4-6-членным гетероциклическим кольцом, где дваRa, взятые вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют кольцо, которое может иметь от нуля до одного дополнительного гетероатома, выбранного из N, О или S, и кольцо может быть замещенным или незамещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из оксо, гало, -CN, нитро,-C(=O)Rc, -C(=O)ORc, -ORc, -OC(=O)Rc, -SRc, -S(=O)Rc, -S(=O)2Rc, -S(=O)2NRcRc, -NRcRc, -C1-6 алкила, -C2-6 алкенила или -C2-6 алкинила. В 1a аспекте настоящего изобретения представлены соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли где Ar1 является 5-10-членным моноциклическим или бициклическим кольцом, содержащим от нуля до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S, и кольцо которого может быть незамещенным или замещенным группами, независимо выбранными из: C1-4 галоалкила, гало, оксо, -OCHF2, -CN,нитро, -C(=O)NRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -O-C1-6 алкил-N(Ra)C(=O)ORb, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -ОС 2 алкил-NRaRa, -OC2-6 алкил-ORa, -SRa, -S(=O)Rb,-S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa,-NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb,-N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6 алкил-NRaRa, -NRaC2-6 алкил-ORa, -C1-6 алкила, -С 2-6 алкенила или -C2-6 алкинила, где -C1-6 алкил, -C2-6 алкенил или -C2-6 алкинил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из C1-4 галоалкила, гало, циано, нитро, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa,-ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6 алкил-NRaRa, -OC2-6 алкил-ORa, -SRa,-S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa,-NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb,-N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6 алкил-NRaRa, -NRaC2-6 алкил-ORa, -N(Ra)(CRaRa)n-Y, -(CRaRa)nY илиY является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным 5-, 6- или 7-членным моноциклическим кольцом или 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членным бициклическим кольцом, содержащим 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, которое является замещенным 0, 1 или 2 замести-4 019700 телями, независимо выбранными из C1-8 алкила, С 2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-4 галоалкила, гало, -CN,нитро, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa,-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6 алкил-NRaRa, -OC2-6 алкил-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa,-S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb,-N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6 алкил-NRaRa или -NRaC2-6 алкил-ORa; каждый из Ra независимо является водородом или Rb; каждый из Rb независимо является фенилом, бензилом, C1-6 алкилом, С 4-8 гетероциклоалкилом илиC3-8 циклоалкилом, где фенил, бензил, C1-6 алкил, С 4-8 гетероциклоалкил или C3-8 циклоалкил замещены 0,1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гало, -ОН, -S(=O)2Rb, -OC2-6 алкил-ORa, C1-4 алкила,C1-3 галоалкила, -ОС 1-4 алкила, -NH2, -CN или -NRaRa; каждый из Rc независимо является водородом, -ORa, -NRaRa, -CF3, C1-6 алкилом, или группа CRcRc может образовывать C3-8 циклоалкиловое кольцо; каждый из n независимо является 0, 1, 2 или 3; каждый из Z1, Z2, Z3 или Z4 независимо выбран из N, NR или CR; или Z1 и Z2, Z2 и Z3 или Z3 и Z4,когда NR или CR могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, если два R взяты вместе с атомами углерода или азота, к которым они присоединены, и это кольцо может содержать от нуля до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S, и кольцо может быть незамещенным или замещенным группами, независимо выбранными из C1-4 галоалкила, гало, -CN, нитро, -C(=O)NRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb,-C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -O-C1-6 алкил-N(Ra)C(=O)ORb, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb,-OC2-6 алкил-NRaRa, -OC2-6 алкил-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb,-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -(CRcRc)nNRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb,-N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6 алкил-NRaRa,-NRaC2-6 алкил-ORa, -(CRcRc)nC4-8 гетероциклоалкила, -(CRcRc)nC6-8 арила, -(CRcRc)nC5-8 гетероарила,-(CRcRc)nO(CRcRc)nC6-8 арила,-(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)nC6-8 арила,-(CH2)nN(Ra)(CRcRc)nC5-8 гетероарила,c c(CR R )nO(CR R )nC5-8 гетероарила, -C1-6 алкила, -С 2-6 алкенила или -C2-6 алкинила, где С 1-6 алкил, С 2-6 алкенил, C2-6 алкинил, С 4-8 гетероциклоалкил, С 6-8 арил или С 5-8 гетероарил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С 1-4 галоалкила, гало, циано, нитро, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa,-C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6 алкил-NRaRa, -ОС 2-6 алкил-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb,-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa,-N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6 алкил-NRaRa, -NRaC2-6 алкил-ORa,-N(Ra)(CRaRa)n-Y, -(CRaRa)nY или -(CRaRa)nORa; каждый из R независимо выбран из водорода, оксо, С 1-4 галоалкил, гало, -OCHF2, -CN, нитро,-C(=O)NRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -(CRaRa)nORa, -OC(=O)NRaRa, -OC1-6 алкил(Ra)C(=O)ORb, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6 алкил-NRaRa, -OC2-6 алкил-ORa, -SRa, -S(=O)Rb,-S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa,-(CRcRc)nNRaRa,-N(Ra)C(=O)Rb,-N(Ra)C(=O)ORb,-N(Ra)C(=O)NRaRa,-N(Ra)C(=NRa)NRaRa,a-N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6 алкил-NR R , -NR C2-6 алкил-OR , -(CRcRc)nC4-8 гетероциклоалкила, -(CRcRc)nC6-8 арила, -(CRcRc)nC5-8 гетероарила, -(CRcRc)nO(CRcRc)nC6-8 арила, -(CRcRc)nC3-8 циклоалкила, -(CRcRc)nC4-8 гетероциклоалкила, -(CRcCRc)nO(CRcCRc)nCF3, -(CRcCRc)nN(CRcRc)nORa,-(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)nC6-8 арила, -(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)nC5-8 гетероарила, -(CRcRc)nO(CRcRc)nC5-8 гетероарила, -С 1-6 алкила, -С 2-6 алкенила или -C2-6 алкинила, где С 1-6 алкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, С 6-8 арил, С 4-8 гетероциклоалкил, C3-8 циклоалкил или С 5-8 гетероарил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С 1-4 галоалкила, гало, оксо С 1-6 алкила, циано, нитро, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa,-C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6 алкил-NRaRa, -OC2-6 алкил-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb,-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa,-N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6 алкил-NRaRa, -NRaC2-6 алкил-ORa, -N(Ra)(CRaRa)n-Y, -(CRaRa)nY,-(CRaRa)nC3-8 циклоалкила или -(CRaRa)nORa;R2 является метилом или этилом;-5 019700 взяты вместе с атомами углерода или азота, к которым они присоединены, и это кольцо может содержать от нуля до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S, и кольцо может быть незамещенным или замещенным группами, независимо выбранными из C1-4 галоалкила, гало, -CN, нитро, -C(=O)NRaRa,-C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -O-C1-6 алкил-N(Ra)С(=О)ORb,-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6 алкил-NRaRa, -ОС 2-6 алкил-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa,-S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -(CRcRc)nNRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb,-N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6 алкил-NRaRa, -NRaC2-6 алкил-ORa, -(CRcRc)nC4-8 гетероциклоалкила, -(CRcRc)nC6-8 арила, -(CRcRc)nC5-8 гетероарила, -(CRcRc)nO(CRcRc)nC6-8 арила, -(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)nC6-8 арила, -(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)nC5-8 гетероарила, -(CRcRc)nO(CRcRc)nC5-8 гетероарила, -C1-6 алкила, -C2-6 алкенила или -C2-6 алкинила, где C1-6 алкил, С 2-6 алкенил, C2-6 алкинил, С 4-8 гетероциклоалкил, C6-8 арил или С 5-8 гетероарил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из C1-4 галоалкила, гало, циано, нитро, -C(=O)Rb, -C(-O)ORb,-C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -ОС 2 алкилNRaRa,-OC2-6 алкил-ORa,-SRa,-S(=O)Rb,-S(=O)2Rb,-S(=O)2NRaRa,-S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb,aNRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6 алкил-NRaRa, -NRaC2-6 алкилORa, -N(Ra)(CRaRa)n-Y, -(CRaRa)nY или -(CRaRa)nORa; и группа NRaRa как самостоятельно, так и в составе более крупной группы, может являться 4-6-членным гетероциклическим кольцом, где два Ra, взятые вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют кольцо, которое может иметь от нуля до одного дополнительного гетероатома, выбранного из N, О или S, и кольцо может быть замещенным или незамещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из оксо, гало, -CN, нитро, -C(=O)Rc, -C(=O)ORc,-ORc, -OC(=O)Rc, -SRc -S(=O)Rc, -S(=O)2Rc, -S(=O)2NRcRc, -NRcRc, -C1-6 алкила, -С 2-6 алкенила или -C2-6 алкинила. Во 2 аспекте настоящего изобретения представлены соединения формулы I, или их фармацевтически приемлемые соли где Ar1 является 5-10-членным моноциклическим или бициклическим кольцом, содержащим от нуля до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S, и кольцо которого может быть незамещенным или замещенным группами, независимо выбранными из C1-4 галоалкила, гало, -CN, нитро,-C(=O)NRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -O-C1-6 алкилN(Ra)C(=O)ORb, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6 алкил-NRaRa, -ОС 2-6 алкил-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb,-S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa,-N(Ra)C(=O)Rb,-N(Ra)C(=O)ORb,-N(Ra)C(=O)NRaRa,-N(Ra)C(=NRa)NRaRa,-N(Ra)S(=O)2Rb,a-N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6 алкил-NR R , -NR C2-6 алкил-OR , -C1-6 алкила, -C2-6 алкенила или -C2-6 алкинила, где -C1-6 алкил, -С 2-6 алкенил или -C2-6 алкинил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из C1-4 галоалкила, гало, циано, нитро, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa,-ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6 алкил-NRaRa, -OC2-6 алкил-ORa, -SRa,-S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa,-NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb,-N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6 алкил-ORaRa, -NRaC2-6 алкил-ORa, -N(Ra)(CRaRa)n-Y, -(CRaRa)nY илиY является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным 5-, 6- или 7-членным моноциклическим кольцом или 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членным бициклическим кольцом, содержащим 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, которое является замещенным 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из C1-8 алкила, С 2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-4 галоалкила, гало, -CN,нитро, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa,-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6 алкил-NRaRa, -ОС 2-6 алкил-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa,-S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb,-N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6 алкил-NRaRa или -NRaC2-6 алкил-ORa; каждый из Ra независимо является водородом или Rb; каждый из Rb независимо является фенилом, бензилом, C1-6 алкилом или C3-8 циклоалкилом, где фенил, бензил, C1-6 алкил или C3-8 циклоалкил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из гало, C1-4 алкила, C1-3 галоалкила, -ОС 1-4 алкила, -NH2, -CN или -NRaRa;-6 019700 каждый из Rc независимо является водородом или C1-6 алкилом; каждый из n независимо является 0, 1, 2 или 3; каждый из Z1, Z2, Z3 или Z4 независимо выбран из N, NR или CR; или Z1 и Z2, Z2 и Z3 или Z3 и Z4,когда NR или CR, могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, если два R взяты вместе с атомами углерода или азота, к которым они присоединены, и это кольцо может содержать от нуля до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S, и кольцо может быть незамещенным или замещенным группами, независимо выбранными из C1-4 галоалкила, гало, -CN, нитро, -C(=O)NRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb,-C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -O-C1-6 алкил-N(Ra)C(=O)ORb, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb,-OC2-6 алкил-NRaRa, -OC2-6 алкил-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb,-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -(CRcRc)nNRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb,-N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6 алкил-NRaRa,-NRaC2-6 алкил ORa, -(CRcRc)nC3-8 гетероциклоалкила, -(CRcRc)nC6-8 арила, -(CRcRc)nC5-8 гетероарила,-(CRcRc)nO(CRcRc)nC6-8 арила,-(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)nC6-8 арила,-(CH2)nN(Ra)(CRcRc)nC5-8 гетероарила,c c(CR R )nO(CR R )nC5-8 гетероарила, -C1-6 алкила, -С 2-6 алкенила или -C2-6 алкинила, где C1-6 алкил, С 2-6 алкенил, C2-6 алкинил, С 3-8 гетероциклоалкил, C6-8 арил или С 5-8 гетероарил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из C1-4 галоалкила, гало, циано, нитро, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa,-C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6 алкил-NRaRa, -OC2-6 алкил-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb,-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa,-NRaRa,-N(Ra)C(=O)Rb,-N(Ra)C(=O)ORb,-N(Ra)C(=O)NRaRa,a-N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6 алкил-NR R , -NR C2-6 алкил-ORa,-N(Ra)(CRaRa)n-Y, -(CRaRa)nY или -(CRaRa)nORa; каждый из R независимо выбран из водорода, C1-4 галоалкила, гало, -CN, нитро, -C(=O)NRaRa,-C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -O-C1-6 алкил-N(Ra)C(=O)ORb,-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6 алкил-NRaRa, -ОС 2-6 алкил-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa,-S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -(CRcRc)nNRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb,-N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6 алкил-NRaRa, -NRaC2-6 алкил-ORa, -(CRcRc)nC3-8 гетероциклоалкила, -(CRcRc)nC6-8 арила, -(CRcRc)nC5-8 гетеоарила, -(CRcRc)nO(CRcRc)nC6-8 арила, -(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)nC6-8 арила, -(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)nC5-8 гетероарила, -(CRcRc)nO(CRcRc)n-C5-8 гетероарила, -C1-6 алкила, -С 2-6 алкенила или -C2-6 алкинила, где C1-6 алкил,С 2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-8 гетероциклоалкил, C6-8 арил или С 5-8 гетероарил, замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из C1-4 галоалкила, гало, циано, нитро, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb,-C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6 алкилNRaRa, -ОС 2-6 алкил-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb,-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb,-N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6 алкил-NRaRa,-NRaC2-6 алкил-ORa, -N(Ra)(CRaRa)n-Y, -(CRaRa)nY или -(CRaRa)nORa; Q являетсяR2 является метилом или этилом;Z10 является N, NR или CR, или Z9 и Z10 могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, если два R взяты вместе с атомами углерода или азота, к которым они присоединены, и это кольцо может содержать от нуля до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, N или S, и кольцо может быть незамещенным или замещенным группами, независимо выбранными из C1-4 галоалкила, гало, -CN, нитро, -C(=O)NRaRa,-C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -O-C1-6 алкил-N(Ra)C(=O)ORb,-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -ОС 2-6 алкил-NRaRa, -ОС 2-6 алкил-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa,-S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -(CRcRc)nNRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb,-N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6 алкил-ORaRa, -NRaC2-6 алкил-ORa, -(CRcRc)nC3-8 циклоалкила, -(CRcRc)nC3-8 гетероциклоалкила, -(CRcRc)nC6-8 арила,-(CRcRc)nC5-8 гетероарила,-(CRcRc)nO(CRcRc)nC6-8 арила,-(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)nC6-8 арила,c c-C2-6 алкинила, где С 1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-8 циклоалкил, С 3-8 гетероциклоалкил, C6-8 арил или C5-8 гетероарил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из C1-4 галоалкила,гало, циано, нитро, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb,-OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6 алкил-NRaRa, -OC2-6 алкил-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb,-S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa,-7 019700-(CRaRa)nORa; и группа NRaRa как самостоятельно, так и в составе более крупной группы, может являться 4-6-членным гетероциклическим кольцом, где два Ra, взятые вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют кольцо, которое может иметь от нуля до одного дополнительного гетероатома, выбранного из N, О или S, и кольцо может быть замещенным или незамещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из оксо, гало, -CN, нитро, -C(=O)Rc, -C(=O)ORc, -ORc, -OC(=O)Rc, -SRc, -S(=O)Rc,-S(=O)2Rc, -S(=O)2NRcRc, -NRcRc, -C1-6 алкила, -С 2-6 алкенила или -C2-6 алкинила. В 3 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с аспектами 1 или 2 или их фармацевтически приемлемые соли, где Q является В 4 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с аспектами 1 или 2 или их фармацевтически приемлемые соли, где Q является В 5 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с любым из аспектов 1-4 или их фармацевтически приемлемые соли, где Z1 является N; a Z2, Z3 и Z4 являются CR. В 6 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с любым из аспектов 1-4 или их фармацевтически приемлемые соли, где Z1 является N; a Z2, Z3 и Z4 являются СН. В 7 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с любым из аспектов 1-4 или их фармацевтически приемлемые соли, где Z1, Z2 и Z4 являются CR; и Z3 является N. В 8 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с любым из аспектов 1-4 или их фармацевтически приемлемые соли, где Z1 является N; a Z2 и Z3 являются CR; и Z4 является N. В 9 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с любым из аспектов 1-4 или их фармацевтически приемлемые соли, где Z1 является N; Z2 и Z4 являются СН и Z3 является CR. В 10 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с любым из аспектов 1-4 или их фармацевтически приемлемые соли, где Z1 является N; Z2 и Z4 являются СН и Z3 являетсяCR; R выбран из водорода, C1-6 алкила, C1-6 замещенного алкила, гало, C1-4 галоалкила, -(CRcRc)nC4-8 гетероциклоалкила, (CRcRc)nO(CRcRc)nC6-8 алкила, -(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)nC6-8 алкила, -(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)nC5-8 гетероарила, -(CRcRc)n замещенного C4-8 гетероциклоалкила, (CRcRc)nO(CRcRc)n замещенного C6-8 арила,-(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)n замещенного C6-8 арила, -(CRcRc)nN(Ra)(CRcRc)n замещенного C5-8 гетероарила, С 2-6 алкенила или -(CRcRc)nNRaRa. В конкретном примере 10 аспекта Z3 является CR, и R является C1-6 алкилом, замещенным ORa. В 11 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с любым из аспектов 1-10 или их фармацевтически приемлемые соли, где Ar1 выбран из пиразолила, индолила, фенила,пиридила, пиримидинила, безоксазолила или индазолила, которые могут быть незамещенными или замещенными. В 12 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с любым из аспек-8 019700 тов 1-10 или их фармацевтически приемлемые соли, где Ar1 выбран из пиразолила, индолила, фенила,пиридила, пиримидинила, безоксазолила или индазолила, которые могут быть незамещенными или замещенными группами, выбранными из -ORa, гало, NRaRa, C1-4 галоалкила, -N(Ra)C(=O)Rb или-N(Ra)C(=O)NRaRa. В 13 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с аспектами 1 или 2 или их фармацевтически приемлемые соли, где Q являетсяAr1 выбран из пиразолила, индолила, фенила, пиридила, пиримидинила, безоксазолила или индазолила, которые могут быть незамещенными или замещенными. В 14 аспекте настоящего изобретения представлены соединения формулы I в соответствии с аспектами 1 или 2 или их фармацевтически приемлемые соли, где Q являетсяAr1 выбран из пиразолила, индолила, фенила, пиридила, пиримидинила, безоксазолила или индазолила, которые могут быть незамещенными или замещенными. В 15 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с аспектами 1, 2 или 5-12 или их фармацевтически приемлемые соли, где R2 является метилом. В 16 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с аспектами 1, 2 или 5-12 или их фармацевтически приемлемые соли, где Q является В 17 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с аспектами 1 или 2,или их фармацевтически приемлемые соли, где Q являетсяAr1 выбран из пиразолила, индолила, фенила, пиридила, пиримидинила, безоксазолила или индазо-9 019700 лила, которые могут быть незамещенными или замещенными. В 18 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с аспектами 1 или 2 или их фармацевтически приемлемые соли, где Q являетсяZ3 является CR. В 19 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с любым из аспектов 1-10 или их фармацевтически приемлемые соли, где Ar1 выбран из пиразолила, индолила, фенила,пиридила, пиримидинила, бензоксазолила, индазолила, бензотиазолила, хинолинила, изохинолинила,бензимидазолила или бензотиадиазолила, которые могут быть незамещенными или замещенными. В 20 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с любым из аспектов 1-10 или их фармацевтически приемлемые соли, где Ar1 выбран из: пиразолила, индолила, фенила,пиридила, пиримидинила, безоксазолила, индазолила, бензотиазолила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила или бензотиадиазолила, которые могут быть незамещенными или замещенными группами,выбранными из -ORa, гало, NRaRa, C1-4 галоалкила, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa или -N(Ra)C(=O)NRaRa. В 21 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с аспектами 1 или 2 или их фармацевтически приемлемые соли, где Q являетсяAr1 выбран из пиразолила, индолила, фенила, пиридила, пиримидинила, бензоксазолила, индазолила, бензотиазолила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила или бензотиадиазолила. В 22 аспекте настоящего изобретения представлены соединения формулы I в соответствии с аспектами 1 или 2 или их фармацевтически приемлемые соли, где Q является- 10019700 В 23 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с аспектами 1 или 2 или их фармацевтически приемлемые соли, где Q являетсяAr1 выбран из пиразолила, индолила, фенила, пиридила, пиримидинила, бензоксазолила, индазолила, бензотиазолила, хинолинила, изохинолинила, бензимидазолила или бензотиадиазолила, которые могут быть незамещенными или замещенными. В 24 аспекте настоящего изобретения представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли, выбранные изN-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(2-метил-9 Н-пурин-6-ил)хинолин-2-амина. В 25 аспекте настоящего изобретения представлены соединения или их фармацевтически приемле- 12019700 мые соли, выбранные из 4-(3-6-метокси-3-пиридинил)амино)-2-пиразинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина; 4-(3-6-метокси-3-пиридинил)амино)-4-пиридинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина; 6-(3-6-метокси-3-пиридинил)амино)-2-пиразинил)-2-метил-4-пиримидинамина; 4-(4-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-пиримидинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина; 5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-N4-(6-метокси-3-пиридинил)-2,4-пиримидиндиамина; 4-(2-метокси-4-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-пиримидинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина; 4-(4-6-метокси-3-пиридинил)амино)-2-(4-морфолинил)-5-пиримидинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 амина; 5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-N4-(6-метокси-3-пиридинил)-N2,N2-диметил-2,4 пиримидиндиамина; 4-(4-6-метокси-3-пиридинил)амино)-2-(1-пирролидинил)-5-пиримидинил)-6-метил-1,3,5-триазин 2-амина; 4-(4-6-метокси-3-пиридинил)амино)-2-(1-пиперидинил)-5-пиримидинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 амина; 4-(4-6-метокси-3-пиридинил)амино)-2-(4-пиридинил)-5-пиримидинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 амина; 4-(2-(4-фторфенил)-4-6-метокси-3-пиридинил)амино)-5-пиримидинил)-6-метил-1,3,5-триазин-2 амина; 5-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-N2-циклопентил-N4-(6-метокси-3-пиридинил)-2,4 пиримидиндиамина; 5-хлор-N-(6-метокси-3-пиридинил)-3-(2-метил-9 Н-пурин-6-ил)-2-пиридинамина;(S)-4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил)метил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина или 4-(2-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-5-R)-1-S)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил)этил)пиридин-3-ил)-6-метил-1,3,5-триазин-2-амина. В 26 аспекте настоящего изобретения представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли, выбранные из 6-(3-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)-6-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиразин-2-ил)-2-метилпиримидин-4-амина; 2-(6-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-иламино)пиразин-2 ил)пропан-2-ола; 1-(6-(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)-5-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиразин-2-ил)этанона; 6-(3-(6-метоксипиридин-3-иламино)-6-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)пиразин-2-ил)2-метилпиримидин-4-амина;N'-(5-3-(4-амино-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-5-хлор-2-пиридинил)амино)-2-хлор-3-пиридинил)N,N-диметилсульфамида. В 27 аспекте настоящего изобретения представлены соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли где X1 является фтором или водородом;Y1 является водородом или метилом; аZ1 является водородом или метилом. В 28 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с аспектом 27 или их фармацевтически приемлемые соли, где X1 является фтором; Y1 является водородом или метилом; aZ1 является водородом или метилом. В 29 аспекте настоящего изобретения представлены соединения формулы IIa или их фармацевтически приемлемые соли где X1 является фтором или водородом;Y1 является водородом или метилом; аZ1 является водородом или метилом. В 30 аспекте настоящего изобретения представлены соединения в соответствии с аспектом 29 или их фармацевтически приемлемые соли, где X1 является фтором; Y1 является водородом или метилом; aZ1 является водородом или метилом. В 31 аспекте настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции, включая соединение в соответствии с любым из аспектов 1-30 или их фармацевтически приемлемые соли; и фармацевтически приемлемый наполнитель. В 32 аспекте настоящего изобретения представлены способы лечения меланомы, рака яичников, рака шейки матки, рака груди, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака тела матки, рака поджелудочной железы, рака легких, рака желудка, глиобластомы, рака печени, рака предстательной железы, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза или рака щитовидной железы, способ,включающий введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества соединения любого из аспектов 1-30 или их фармацевтически приемлемых солей. Подробное описание изобретения В настоящем изобретении представлены соединения формулы I, определенные выше, или их фармацевтически приемлемые соли. В настоящем изобретении представлены также фармацевтические композиции, включающие соединения формулы I или их фармацевтических приемлемые соли и способы лечения таких заболеваний и состояний, как рак, с использованием соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей. Термин "алкил" означает углеводород неразветвленного или разветвленного строения. Типичные примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, вторбутил, пентил и гексил. Типичными алкильными группами являются алкильные группы, имеющие от 1- 21019700 до 8 углеродных атомов, группы которых обычно представлены как C1-8 алкил. Термин "алкокси" означает алкильную группу, связанную с атомом кислорода. Типичные примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, трет-бутокси, пропокси и изобутокси. Обычными алкоксигруппами являются C1-8 алкоксигруппы. Термин "галоген" или "гало" означает хлор, фтор, бром или йод. Термин "алкенил" означает углеводород разветвленного или неразветвленного строения, имеющий одну или более двойных связей углерод-углерод. Типичные примеры алкениловых групп включают этенил, пропенил, аллил, бутенил и 4-метилбутенил. Обычными алкениловыми группами являются С 2-8 алкениловые группы. Термин "алкинил" означает углеводород разветвленного или неразветвленного строения, имеющий одну или более тройных связей углерод-углерод. Типичные примеры алкиниловых групп включают этинил, пропинил (пропаргил) и бутинил. Обычными алкиниловыми группами являются С 2-8 алкиниловые группы. Термин "циклоалкил" означает циклический, неароматический углеводород. Примеры циклоалкиловых групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклоалкиловая группа может содержать одну или более двойных связей. Примеры циклоалкиловых групп, содержащих двойные связи, включают циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил и циклобутадиенил. Обычные циклоалкиловые группы являются C3-8 циклоалкиловыми группами. Термин "перфторалкинил" означает алкиловую группу, в которой все атомы водорода замещены атомами фтора. Обычными перфторалкиловыми группами являются С 1-8 перфторалкиловые группы. Примером обычной перфторалкиловой группы является -CF3. Термин "ацил" означает группу, полученную из органической кислоты путем удаления гидроксильной группы (-ОН). Например, ациловая группа CH3C(=О)- образована путем удаления гидроксильной группы из CH3C(=О)ОН. Термин "арил" означает циклический, ароматический углеводород. Примеры ариловых групп включают фенил и нафтил. Обычные ариловые группы являются кольцами, состоящими из 6-13 членов. Термин "гетероатом", используемый здесь, означает атом кислорода, азота или серы. Термин "гетероарил" означает циклический, ароматический углеводород, в котором один или более углеродных атомов ариловой группы замещены гетероатомом. Если гетероариловая группа содержит более одного гетероатома, то гетероатомы могут быть одинаковыми или разными. Примеры гетероариловых групп включают пиридил, пиримидинил, имидазолил, тиенил, фурил, пиразинил, пирролил, индолил, триазолил, пиридазинил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, нафтиридинил,хиноксалинил, изотиазолил и бензо[b]тиенил. Обычные гетероариловые группы являются кольцами из 513 членов, содержащими от 1 до 4 гетероатомов. Гетероариловые группы, являющиеся 5- и 6-членными кольцами, содержащими от 1 до 3 гетероатомов, являются наиболее обычными. Термин "гетероциклоалкил" означает циклоалкиловую группу, в которой один или более атомов углерода замещен гетероатомом. Если гетероциклоалкиловая группа содержит более одного гетероатома,то гетероатомы могут быть одинаковыми или различными. Примеры гетероциклоалкиловых групп включают тетрагидрофурил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил и пирролидинил. Возможно также,что гетероциклоалкиловая группа содержит одну или более двойных связей, но не является ароматической. Примеры гетероциклоалкиловых групп, содержащих двойные связи, включают дигидрофуран. Обычные гетероциклоалкиловые группы являются кольцами из трех-десяти членов, содержащими от 1 до 4 гетероатомов. Гетероциклоалкиловые группы, являющиеся 5- и 6-членными кольцами, содержащими от 1 до 3 гетероатомов, являются наиболее обычными. Следует отметить, что циклические кольцевые группы, т.е. арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил, могут включать более одного кольца. Например, нафтоловая группа является конденсированной бициклической кольцевой системой. Подразумевается также, что настоящее изобретение включает кольцевые группы, имеющие мостиковые атомы или кольцевые группы, имеющие спироориентацию. Типичными примерами 5-6-членных ароматических колец, необязательно имеющих один или два гетероатома, являются фенил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридиазинил, пиримидинил и пиразинил. Типичными примерами частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 5-8-членных колец, необязательно имеющих от 1 до 3 гетероатомов, являются циклопентил,циклогексил, циклогептил, циклооктил и фенил. Другими примерами пятичленных колец являются фурил, тиенил, пирролил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, 2 Н-имидазолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2-дитиолил, 1,3-дитиолил, 3H-1,2-оксатиолил, 1,2,3-оксадиазолил,1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4 тиадиазолил, 3H-1,2,3-диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил, 1,3,4-диоксазолил, 5 Н-1,2,5 оксатиазолил и 1,3-оксатиолил. Другими примерами шестичленных колец являются 2 Н-пиранил, 4 Н-пиранил, пиридинил, пиперидинил, 1,2-диоксанил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиндазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5 тритианил, 4 Н-1,2-оксазинил, 2 Н-1,3-оксазинил, 6 Н-1,3-оксазинил, 6 Н-1,2-оксазинил, 1,4-оксазинил, 2 Н- 22019700 1,2-оксазинил, 4 Н-1,4-оксазинил, 1,2,5-оксадиазинил, 1,4-оксазинил, о-изоксазинил, п-изоксазинил, 1,2,5 оксатиазинил, 1,2,6-(3-оксатиазинил) и 1,4,2-оксатиазинил. Другими примерами семичленных колец являются азепинил, оксепинил, тиепинил и 1,2,4-триазепинил. Другими примерами восьмичленных колец являются циклооктил, циклооктенил и циклооктадиенил. Примерами бициклических колец, состоящих из двух конденсированных частично насыщенных,полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 5- и/или 6-членных колец, необязательно имеющих от 1 до 4 гетероатомов, являются индолизинил, индолил, изоиндолил, индолинил, циклопента(b)пиридинил, пирано(3,4-b)пирролил, бензофурил, изобензофурил, бензо(b)тиенил, бензо(с)тиенил,1 Н-индазолил, индоксазинил, бензоксазолил, антранилил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, инденил, изоинденил, нафтил, тетралинил, деканилин, 2 Н-1-бензопиранил, пиридо(3,4b)пиридинил, пиридо(3,2-b)пиридинил, пиридо(4,3-b)пиридинил, 2 Н-1,3-бензоксазинил, 2 Н-1,4 бензоксазинил, 1 Н-2,3-бензоксазинил, 4 Н-3,1-бензоксазинил, 2 Н-1,2-бензоксазинил и 4 Н-1,4 бензоксазинил. Циклическая кольцевая группа может быть связана с другой группой более чем одним способом. Если не указано конкретное расположение связей, то подразумеваются все возможные способы расположения. Например, термин "пиридил" включает 2-, 3- или 4-пиридил, а термин "тиенил" включает 2- или 3-тиенил. Термин "замещенный" означает, что какой-либо атом водорода в молекуле или группе является замещенным какой-либо группой или атомом. Типичные заместители включают галоген, C1-8 алкил, гидроксил, C1-8 алкокси, -NRxRx, нитро, циано, гало или пергалоС 1-8 алкил, С 2-8 алкенил, С 2-8 алкинил, -SRx,-S(=O)2Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)Rx, где каждый из Rx независимо является водородом или алкилом C1-C8. Следует отметить, что если заместителем является -NRxRx, то группы Rx могут быть соединены вместе с атомом азота с образованием кольца. Термин "оксо" при использовании в качестве заместителя означает группу =O, которая обычно присоединена к атому углерода. Группа или атом, замещающий атом водорода, также называется заместителем. Любая конкретная молекула или группа может содержать один или более заместителей в зависимости от количества атомов водорода, которые могут быть замещены. Символ "-" представляет ковалентную связь и может также использоваться в радикальной группе для определения точки присоединения к другой группе. В химических структурах этот символ обычно используется для представления метильной группы в молекуле. Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое улучшает, ослабляет или исключает один или более симптомов определенного заболевания или состояния,или предотвращает или задерживает возникновение одного или более симптомов определенного заболевания или состояния. Термин "пациент" означает животных, таких как собаки, кошки, коровы, лошади, овцы и люди. В частности, пациентами являются млекопитающие. Термин пациент включает самцов и самок. Термин "фармацевтически приемлемый" означает, что упомянутое вещество, такое как соединение формулы I, или соль соединения формулы I, или композиция, содержащая соединение формулы I, или определенный носитель, являются пригодными для введения пациенту. Термин "лечение" и ему подобные термины включают превентивное (например, профилактическое) и паллиативное лечение. Термин "носитель" означает фармацевтически приемлемую добавку, носитель, разбавитель, адъювант или другой компонент помимо активного фармацевтического компонента, который обычно включается в композицию и/или вводится пациенту. Соединения настоящего изобретения вводятся пациенту в терапевтически эффективном количестве. Эти соединения могут вводиться по отдельности или как часть фармацевтически приемлемой композиции или состава. Кроме того, соединения или композиции могут вводиться полностью за один раз, как,например, при инъекции ударной дозы, многократно, как при серийном приеме таблеток, или доставляться, в основном, равномерно в течение какого-либо периода времени, например, как при использовании трансдермальной доставки. Следует отметить, что дозировка соединения настоящего изобретения может изменяться с течением времени. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут вводиться по отдельности, в сочетании с другими соединениями настоящего изобретения или с другими фармацевтически активными соединениями. Другие фармацевтически активные соединения могут включаться для лечения того же заболевания или состояния, что и соединения настоящего изобретения, или для лечения другого заболевания или состояния. Если пациенту будут вводиться или вводятся несколько фармацевтически активных соединений, то эти соединения могут вводиться одновременно или последовательно. Например, в случае таблеток, активные соединения могут находиться в одной таблетке или в разных таблетках, которые могут вводиться одновременно или последовательно в любом порядке. Кроме того, следует понимать, что эти композиции могут быть в разных формах. Например, одно или более соединений может доставляться в- 23019700 виде таблеток, тогда как другие вводятся инъекциями или перорально в виде сиропа. Предусматриваются все сочетания, способы доставки и последовательности введения. Поскольку в одном аспекте настоящего изобретения рассматривается лечение заболевания/состояний в сочетании с фармацевтически активными агентами, которые могут вводиться по отдельности, то изобретение дополнительно связано с комбинированием отдельных фармацевтических соединений в форме набора. Набор включает две отдельные фармацевтические композиции: соединение настоящего изобретения и второе фармацевтическое соединение. В набор входит упаковка для хранения отдельных композиций, такая как градуированная бутылка или градуированный пакет из пленки. Дополнительные примеры емкостей включают шприцы, коробки и пакеты. Обычно набор включает руководство по использованию отдельных компонентов. Форма набора имеет большое значение преимущество в случае, если отдельные компоненты предпочтительно должны вводиться в различных формах введения(например, перорально и парентерально), вводиться с различными интервалами введения или если капельное введение индивидуальных компонентов композиции предусмотрено предписанием врача или ветеринара. Примером такого набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной промышленности и широко используются для упаковки фармацевтических форм разовых доз (таблетки, капсулы и т.п.). Блистерные упаковки обычно состоят из листа относительно жесткого материала, покрытого пленкой предпочтительно из прозрачного пластика. В процессе упаковки в пластиковой пленке образуются углубления. Углубления имеют размер и форму упаковываемых таблеток или капсул. Затем таблетки или капсулы помещают в эти углубления и приваривают лист относительно жесткого материала к пластиковой пленке с лицевой стороны пленки, находящейся с противоположной стороны относительно направления формования углублений. В результате таблетки или капсулы являются герметизированными в углублениях между пластиковой пленкой и листом. Предпочтительно жесткость листа является такой, чтобы таблетки или капсулы можно было вынуть из блистерной упаковки вручную, надавив на углубление, в результате чего в листе возникает отверстие на месте углубления. Затем таблетку или капсулу можно вынуть через упомянутое отверстие. Может быть желательным предоставить в наборе памятку, например, в форме номеров последующих таблеток или капсул, где номера соответствуют дням определенного режима приема таблеток или капсул. Другим примером такой памятки является распечатанный на карточке календарь, например, с обозначением "Первая неделя, понедельник, вторник,и т.п. Вторая неделя, понедельник, вторник, " и т.п. Другие варианты памяток являются очевидными. "Дневная доза" может быть одной таблеткой или капсулой или несколькими пилюлями или капсулами для приема за один день. Также дневная дозировка одного соединения настоящего изобретения может состоять из одной таблетки или капсулы, тогда как дневная дозировка другого соединения может состоять из нескольких таблеток или капсул и наоборот. Памятка должна отражать это и способствовать правильному введению активных агентов. В другом конкретном варианте настоящего изобретения предусмотрен дозатор для дозировки дневных доз, для обеспечения их применения по назначению. Предпочтительно дозатор оснащен памяткой для дополнительного облегчения соблюдения режима. Примером такой памятки является механический счетчик, показывающий количество дозированных дневных доз. Другим примером такой памятки является микрочиповая память, работающая от батарейки, соединенная с жидкокристаллическим счетчиком или звуковым напоминающим сигналом, который, например, считывает дату последнего приема суточной дозы и/или напоминает о времени следующего приема дозы. Соединения настоящего изобретения и другие фармацевтически активные агенты, по желанию, могут вводиться пациенту перорально, ректально, парентерально (например, внутривенно, внутримышечно или подкожно), интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, интравезикально, локально (например, порошки, мази или капли) или в виде трансбуккального или назального спрея. Предполагаются все способы введения фармацевтически активного агента, известные специалисту в данной области. Соединения, пригодные для парентерального введения, могут включать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для восстановления в стерильных инъецируемых растворах или дисперсиях. Примеры пригодных водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или сред включают воду, этанол,полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), их соответствующие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) или инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Необходимая текучесть может обеспечиваться, например, за счет использования покрытий, таких как лецитин, сохраняющих нужный размер частиц в случае дисперсий, а также при помощи поверхностно-активных веществ. Эти композиции могут содержать также адъюванты, такие как консервирующие, увлажняющие,эмульгирующие и диспергирующие агенты. Заражение микроорганизмами можно предотвратить за счет добавления различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т.п. Может быть желательным включить изотонические агенты,например сахара, хлорид натрия и т.п. Пролонгированное поглощение инъецируемых фармацевтических композиций может быть осуществлено за счет использования агентов замедленной абсорбции, например- 24019700 моностеарата алюминия и желатина. Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение вводится по крайней мере с одним обычным инертным формообразующим (или носителем), таким как цитрат натрия или фосфат дикальция или (а) наполнителями, такими как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, маннит и кремниевая кислота; (b) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин,поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик; (с) увлажнителями, такими как, например, глицерин; (d) расщепляющими агентами, такими как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные сложные силикаты и карбонат натрия; (е) ингибиторами растворения, как, например, парафин; (f) ускорителями абсорбции, как, например, четвертичные аммониевые соединения; (g) смачивающими агентами, как, например, цетиловый спирт и глицерина моностеарат; (h) адсорбентами, как, например, каолин и бентонит; и (i) смазочными агентами, как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, натрия лаурилсульфат или их смеси. В случае капсул и таблеток лекарственные формы могут также включать буферные агенты. Твердые композиции такого же типа могут также использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, где используются такие формообразующие вещества, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другими известными в данной области. Они могут также содержать контрастные агенты и могут иметь такой состав, что активное соединение или соединения высвобождаются в определенной части кишечника замедленным способом. Примерами встраиваемых композиций, которые могут быть использованы, являются полимерные вещества и воски. Активные соединения могут также быть в микроинкапсулированной форме,при необходимости, с одним или более вышеупомянутых формообразующих. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в этой области, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, например этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3 бутиленгликоль, диметилформамид, масла, в частности хлопковое масло, арахисовое масло, масло зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и масло семян кунжута, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбита или смеси этих соединений и т.п. Кроме таких инертных разбавителей, композиция может также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки. Суспензии помимо активного соединения могут содержать суспендирующие агенты, как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбита, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих соединений и т.п. Композиции для ректального введения являются преимущественно суппозиториями, которые могут быть получены смешиванием соединений настоящего изобретения с соответствующими нераздражающими носителями или формообразующими, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при обычной комнатной температуре, но жидкими при температуре тела, и поэтому плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активный компонент. Лекарственные формы для локального введения соединения настоящего изобретения включают мази, порошки, спреи и средства для ингаляции. Активное соединение или соответствующие соединения смешиваются в стерильных условиях с физиологически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или газами-вытеснителями, которые могут потребоваться. Предполагается, что глазные композиции, глазные мази, порошки и растворы также могут быть включены в настоящее изобретение. Соединения настоящего изобретения могут вводиться пациенту при уровнях дозировки от 0,1 до около 3000 мг в день. Для нормального взрослого человека с массой тела около 70 кг дозировка в диапазоне от 0,01 до около 100 мг на 1 кг массы тела, как правило, является достаточной. Точная доза и уровень дозировки, которые могут быть использованы, зависят от ряда факторов, включая требования пациента, серьезность состояния или заболевания, подлежащего лечению, и фармакологическую активность вводимого соединения. Определение уровня дозировки и оптимальных доз для конкретного пациента являются обычными для специалиста в данной области. Соединения настоящего изобретения могут вводиться в виде фармацевтически приемлемых солей,сложных эфиров, амидов или пролекарств. Термин "соли" относится к неорганическим и органическим солям соединений настоящего изобретения. Эти соли могут быть получены in situ при окончательном выделении и очистке соединения или в результате отдельной реакции очищенного соединения в его свободной основной или кислотной форме с соответствующим органическим или неорганическим основанием или кислотой и выделения полученной в результате соли. Типичные соли включают гидробромид,- 25019700 гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат,лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат,лактобионат и соли лаурилсульфоната и т.п. Соли могут включать катионы на основе щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и т.п., а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и аминные катионы, включая, не ограничиваясь, аммоний,тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и т.п. См., например, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977). Примеры фармацевтически приемлемых сложных эфиров соединений настоящего изобретения включают сложные эфиры алкилов C1-C8. Приемлемые сложные эфиры включают также сложные эфиры циклоалкилов С 5-С 7, а также сложные эфиры арилалкилов, таких как бензил. Обычно используются сложные эфиры алкилов С 1-С 4. Сложные эфиры соединений настоящего изобретения могут быть получены известными в этой области способами. Примеры фармацевтически приемлемых амидов соединений настоящего изобретения включают амиды, полученные из аммиака, первичные алкиламины C1-C8 и вторичные диалкиламины C1-C8. В случае вторичных аминов амин может быть также в форме 5- или 6-членной гетероциклоалкиловой группы,содержащей не менее одного атома азота. Обычно используются амиды, полученные из аммиака, первичные C1-C3 алкиламины и вторичные С 1-С 2 диалкиламины. Амиды соединений настоящего изобретения могут быть получены известными в этой области способами. Термин "пролекарство" означает соединение, которое превращается in vivo в соединение настоящего изобретения. Превращение может происходить с помощью различных механизмов, таких как гидролиз в крови. Обсуждение использования пролекарств представлено в публикации Т. Higuchi и W. Stella,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 серии симпозиумов A.C.S., и в публикации BioreversibleCarriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, издательства American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Например, если соединение настоящего изобретения содержит функциональную группу карбоновой кислоты, то пролекарство может включать сложный эфир, полученный замещением атома водорода кислотной группы такой группой, как (С 1-С 8 алкил, (С 2-С 12)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси)этил,имеющий от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1-(алканоилокси)этил, имеющий от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этил,имеющий от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 5 до 8 атомов углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометил, имеющий от 3 до 9 атомов углерода, 1-(N(алкоксикарбонил)аминометил, имеющий от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, бутиролактон-4-ил, ди-N,N-(С 1-С 2)алкиламино(C2-C3)алкил (такой как -диметиламиноэтил), карбамоил(С 1-С 2)алкил, N,N-ди(C1-C2)алкилкарбамоил-(C1-C2)алкил и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(С 2-3)алкил. Точно так же, если соединение настоящего изобретения включает спиртовую функциональную группу, пролекарство может быть получено замещением атома водорода спиртовой группы на такую группу как (C1-C6)алканоилоксиметил, 1-C1-C6)алканоилокси)этил, 1-метил-1-С 1-C6)алканоилокси)этил, (C1-C6)алкоксикарбонилоксиметил, N-(С 1-C6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (С 1C6)алканоил, -амино(С 1-С 4)алканоил, арилацил и -аминоацил или -аминоациламиноацил, где каждая -аминоациловая группа независимо выбрана из природных L-аминокислот, -Р(О)(OH)2, -Р(О)(О(С 1C6)алкил)2 или гликозил (радикал, полученный при отщеплении гидроксильной группы гемиацетальной формы углевода). Соединения настоящего изобретения могут содержать асимметричные или хиральные центры и, таким образом, существовать в различных стереоизомерных формах. Подразумевается, что все стереоизомерные формы соединений, а также их смеси, включая рацемические смеси, являются частью настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение включает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение содержит двойную связь, то подразумеваются обе формы, циси транс- (обозначенные как S и Е соответственно), а также их смеси. Смеси стереоизомеров, такие как диастереомерные смеси, могут быть разделены на индивидуальные стереохимические компоненты на основании их физико-химических различий такими известными способами, как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры также могут быть разделены превращением энантиомерной смеси в диастереомерную смесь за счет реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, спирт), разделения диастереомеров и превращения(например, гидролиз) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также некоторые соединения могут быть атропизомерами (например, замещенные диарилы). Соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированных или сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода (гидрат), этанол и т.п. В настоящем изобретении предполагаются и охватываются как сольватированные, так и несольватированные формы. Возможно также, что соединения настоящего изобретения могут существовать в различных таутомерных формах. Рассматриваются все таутомеры соединений настоящего изобретения. Например, в на- 26019700 стоящее изобретение включены все таутомерные формы имидазольной группы. Также, например, в настоящее изобретение включены все кето-енольные или имин-енаминные формы соединений. Специалисты в этой области понимают, что названия соединений и структур, содержащихся в настоящем документе, могут основываться на конкретном таутомере соединения. Тогда как может использоваться только одно название или структура конкретного таутомера, предполагается, что настоящее изобретение охватывает все таутомеры, если не указано иное. Предполагается также, что настоящее изобретение охватывает соединения, синтезированные in vitro при помощи лабораторных методик, таких, которые известны химикам-синтетикам; или синтезированы с использованием методик in vivo, таких как метаболизм, ферментация, усвоение и т.п. Предполагается также, что соединения настоящего изобретения могут синтезироваться при помощи комбинации методик in vitro и in vivo. Настоящее изобретение включает также меченные изотопом соединения, являющиеся идентичными перечисленным в настоящем документе, за исключением того, что один или более атом замещен атомом,имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут внедряться в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2 Н, 3 Н, 13 С, 14 С, 15N, 16O,17O,31 Р, 32 Р, 35S, 18F и 36Cl. Настоящим изобретением охватываются соединения, содержащие вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов. Определенные меченные изотопами соединения настоящего изобретения,например те, в которые внедрены радиоактивные изотопы, такие как 3 Н и 14 С, используются для анализа распределения лекарства и/или субстрата в тканях. Изотопы трития, т.е. 3 Н, и углерода-14, т.е. 14 С, являются наиболее предпочтительными, благодаря простоте получения и обнаружения. Кроме того, замена на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий, т.е. Н, может давать определенное терапевтическое преимущество из-за более высокой метаболической устойчивости, например увеличенного периода полувыведения in vivo или снижения необходимых дозировок, и поэтому это может быть более выгодно в некоторых условиях. Соединения настоящего изобретения, меченные изотопами, могут, как правило, быть получены заменой легкодоступных меченных изотопами реагентов на реагенты, не меченные изотопами. Соединения настоящего изобретения могут существовать в различных твердых состояниях, включая кристаллические состояния, а также аморфное состояние. Различные кристаллические состояния,также известные как полиморфы, и аморфные состояния настоящего изобретения рассматриваются как часть настоящего изобретения. При синтезе соединений настоящего изобретения может быть желательно использовать определенные уходящие группы. Термин "уходящие группы" (LG) обычно относится к группам, которые могут быть заменены на нуклеофил. Такие уходящие группы известны специалисту в данной области. Примеры уходящих групп включают, не ограничиваясь, галогениды (например, I, Br, F, Cl), сульфонаты (например, мезилат, тозилат), сульфиды (например, SCH3), N-гидроксисукцинимид, N-гидроксибензотриазол и т.п. Примеры нуклеофилов включают, не ограничиваясь, амины, тиолы, спирты, реактивы Гриньяра, анионные частицы (например, алкоксиды, амиды, карбанионы) и т.п. Соединения настоящего изобретения используются для лечения заболеваний, опосредованных PI3K и/или mTOR, и нарушений, включая меланомы, карциномы и другие раковые заболевания. В одном варианте настоящего изобретения представлен способ модулирования фермента PI3K или mTOR в организме пациента, способ, включающий введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение относится также к использованию соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства медикаментов для лечения заболеваний, опосредованных PI3K или mTOR, таких как рак. В другом варианте пациенту может вводиться более одного соединения настоящего изобретения. Например, может вводиться ингибитор PI3K и ингибитор mTOR или их комбинация, включая соединения, ингибирующие как PI3K, так и mTOR. Термин "нуждающийся пациент" означает пациента, подверженного риску заболевания или состояния, опосредованного PI3K и/или mTOR. Термин "рак" означает физиологическое состояние млекопитающих, характеризующееся неконтролируемым клеточным ростом. Основные классы раковых заболеваний включают карциномы, лимфомы,саркомы и бластомы. Соединения настоящего изобретения могут использоваться для лечения рака. Способы лечения рака включают введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Раковые заболевания, которые могут лечиться соединениями настоящего изобретения, включают,не ограничиваясь, такие карциномы, как рак мочевого пузыря, груди, толстой кишки, прямой кишки,почек, печени, легких (мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, простаты и кожи (в том числе карцинома сквамозных клеток); гемопоэтических опухолей лимфоидного происхождения (в том числе лейкемия, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, острый- 27019700 лимфобластный лейкоз, В-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома, лимфома Ходжкина, лимфома неХоджкина, лимфома клеток волос и лимфома Буркетта); гемопоэтические опухоли миелоидного происхождения (в том числе острый и хронический миелобластный лейкозы, МДС и лейкоза промиелоцитарного); опухоли мезенхимального происхождения (в том числе фибросаркома и рабдомиосаркома, и другие саркомы, например саркома мягких тканей и костей); опухоли центральной и периферической нервной системы (в том числе астроцитома, нейробластома, глиома и шваннома), а также другие опухоли(включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментую ксенодерому, кератоктантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши). Другие раковые заболевания, которые могут лечиться соединениями настоящего изобретения, включают рак эндометрия, рак головы и шеи,глиобластому, злокачественные асциты и гемопоэтические раковые заболевания. Соединения настоящего изобретения могут использоваться также для лечения гиперпролиферативных нарушений, таких как тироидная гиперплазия (особенно Базедова болезнь) и кисты (такие как гиперваскулярность рака яичников, характерная для синдрома поликистозных яичников (синдром Штейна-Левенталя. Соединения настоящего изобретения могут использоваться также для лечения следующих заболеваний или состояний: астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), эмфизема, псориаз,контактный дерматит, конъюнктивит, аллергический ринит, системная красная волчанка (СКВ), неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Альцгеймера, атеросклероз и болезнь Хантингтона. Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут вводиться в сочетании с одним или более дополнительных фармацевтически активных соединений/агентов. В отдельном варианте настоящего изобретения дополнительный фармацевтически активный агент является агентом, который может использоваться для лечения рака. Например, дополнительный фармацевтически активный агент может быть выбран из противоопухолевых агентов, антиангиогенных агентов, химиотерапевтических агентов и агентов пептидной терапии рака. В другом варианте противоопухолевые агенты выбраны из агентов антибиотического типа, алкилирующих агентов, антиметаболитных агентов, гормональных агентов, иммунологических агентов, агентов типа интерферона, ингибиторов киназы, смешанных агентов и их комбинаций. Следует отметить, что дополнительные фармацевтически активные соединения/агенты могут быть обычными небольшими органическими химическими молекулами или быть макромолекулами, такими как белки, антитела, пептидные антитела, ДНК, РНК или фрагментами этих макромолекул. Примеры отдельных фармацевтически активных агентов, которые могут использоваться для лечения раковых заболеваний и которые могут использоваться в комбинации с одним или более соединений настоящего изобретения, включают метотрексат; тамоксифен; фторурацил; 5-фторурацил; гидроксимочевину; меркаптопурин; цисплатин; карбоплатин; даунорубицин; доксорубицин; этопозид; винбластин; винкристин; паклитаксель; тиогуанидин; идарубицин; дактиномицин; иматиниб; гемцитабин; алтретамин; аспарагиназу; блеомицин; капецитабин; кармустин; кладибрин; циклофосфамин; цитарабин; декаразин; доцетаксел; идарубицин, ифосфамид; иринотекан; флударабин; митосмицин; митоксан; митоксантрон; топотекан; винорелбин; адриамицин; митрам; имихимод; алемтузмаб; экземестан; бевацизумаб; цетуксимаб; азацитидин; клофарабин; децитабин; дезатиниб; дексразоксан; доцетаксел; эпирубицин; оксалиплатин; эрлотиниб; ралоксифен; фулвестрант; летрозол; гефитиниб; гемтузамаб; трастузумаб; гефитиниб; иксабепилон; лапатиниб; леналидомид; аминолевулиновую кислоту; темозоломид; неларабин; сорафениб; нилотиниб; пегаспаргазу; пеметрексед; ритуксимаб; дазатиниб; талидомид; бексаротен; темзиролимус; бортезомиб; вориностат; капецитабин; золедроновую кислоту; анастрозол; сунитиниб; апрепитант и неларабин или их фармацевтически приемлемые соли. Дополнительные фармацевтически активные агенты, которые могут использоваться для лечения раковых заболеваний и которые могут использоваться в комбинации с одним или более соединений настоящего изобретения, включают эпоэтин-, дарбепоэтин-; панитумумаб; пегфилграстим; палифермин; филграстим; деносумаб; анцестим; AMG 102; AMG 386; AMG 479; AMG 655; AMG 745; AMG 951 иAMG 706 или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения настоящего изобретения могут также использоваться в сочетании с фармацевтически активными агентами, предназначенными для лечения тошноты. Примеры агентов, которые могут применяться для лечения тошноты, включают дронабинол; гранисетрон; метоклопрамид; ондансетрон и прохлорперазин или их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут использоваться в сочетании с другими агентами, которые могут применяться для лечения рака, такими как ацеманнан; акларубицин; алдеслейкин; алитретиноин; амифостин; амрубицин; амсакрин; анагрелид; арглабин, триоксид мышьяка; ВАМ 002- 28019700 человека, фетальный -фетопротеин человека; ибандроновую кислоту; интерферон-, интерферонприродный; интерферон 2; интерферон 2 а; интерферон 2b; интерферонN1; интерферонn3; интерферон альфакон-1; интерферон- природный; интерферон ; интерферон -1 а; интерферон 1b; интерферон- природный; интерферон 1 а; интерферон 1 а; интерлейкин-1; иобенгуан; ирзогладин; ланреотид; LC 9018 (Yakult); лефлуномид; ленограстим; лентинана сульфат; летрозол; лейкоцитарный интерферон; лейпрорелина; левамизол + фторурацил; лиарозол; лобаплатин; лонидамин; ловастатин; мазопрокол; меларсопрол; метоклопрамид; мифепристон; милтефозин; миримостим; несопряженную двухцепочечнкю РНК; митогуазон; митолактол; митоксантрон; молграбостим; нафарелин; налоксон + пентазоцин; нартограстим; недаплатин; нилутамид; носкапин, новый эритропоэз-стимулирующий белок; НСК 631570 октреотид; опрелвекин; осатерон; паклитаксел; памидроновую кислоту; пегинтерферон 2b; пентозанполисульфат натрия; пентостатин; пицибанил; пирарубицин; антитимоцитарные поликлональные антитела кролика; полиэтиленгликоль интерферон 2 а; порфимер натрия; ралтитрексед; расбуриказу; рения Re 186 этидронат; RII ретинамид; ромуртид; самария (153 Sm) лексидронам; сарграмостим; сизофиран; собузоксан; сонермин, стронция-89 хлорид; сурамин; тазонермин; тазаротен; тегафур; темопорфин; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тимальфазин; тиреотропин альфа; торемифен; тозитумомаб-йод-131; треосульфан; третиноин; трилостан; триметрексат; трипторелин; природный альфа-фактор некроза опухоли; убенимекс; вакцину рака мочевого пузыря; вакцину Маруяма; лизат-вакцину меланомы; валрубицин; вертепорфин; вирулизин; зиностатина стималамер; абареликс; АЕ 941 (Aeterna); амбамустин; антисмысловый олигонуклеотид; BCL-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon); дексаминоглутетимид; диазихинон; EL 532 (Elan); EM 800 (Endorecherche); энилурацил; этанидазол; фенретинид; филграстимSD01 (Amgen); галоцитабин; гастрина 17 иммуноген, HLA-B7 генная терапия (Vical); колониестимулирующий фактор макрофагов гранулоцитов; гистамина дигидрохлорид; ибритумомаб тиуксетан; иломастат, IM 862 (Cytran); интерлейкин-2; ипроксифен; LDI 200 (Milkhaus); леридистим; линтузумаб; моноклональное антитело (MAb) С А 125 (MKA) (Biomira); MAb рака (Japan Pharmaceutical Development);(Biomira); вакцину меланомы (Нью-Йоркский университет); вакцину меланомы (Институт Слоан Кеттеринг); вакцину онколизата меланомы (New York Medical College); вирусные лизаты клеток меланомы(Королевская больница Ньюкасла) или валсподар. Следует отметить, что перечисленные выше агенты в случае необходимости могут также вводиться в виде фармацевтически приемлемых солей. Соединения настоящего изобретения могут использоваться также в сочетании с лучевой терапией, гормональной терапией, хирургической и иммунотерапией, которые хорошо известны специалистам в данной области. Все патенты и другие публикации, перечисленные в настоящем документе, включены здесь путем ссылки. Примеры Представленные ниже примеры демонстрируют отдельные варианты настоящего изобретения. Предполагается, что эти примеры являются типичными и никоим образом не ограничивают объем патентной формулы. Исходные материалы для конкретных примеров, представленных ниже, как правило,имеются в продаже, если не указано иное. В случае необходимости можно отдельно указываться коммерческие источники. Аналитические методы. Если не указано иное, то анализы ЖХВД и жидкостной хромато-масс-спектроскопии (LC-MS) выполнены на приборе системы Agilent Model 1100 с использованием одной из двух колонок и способов,перечисленных ниже: (А) С использованием пропускания через обращенно-фазовую колонку AgilentTechnologies Zorbax SB-C8 (5) (4,6150 мм) при 30C со скоростью потока около 1,50 мл/мин. В подвижной фазе использовался растворитель А (Н 2 О/0,1% ТФК) и растворитель В (ACN/0,1% ТФК) с 11 минутным градиентом от 5 до 100% ACN. После градиента использовался 2-минутный возврат к концентрации 5% ACN, а затем около 2,5 мин повторного уравновешивания (промывание).(В) С использованием пропускания через колонку Synergy MAX-RP, 5, 502,0 мм с той же системой растворителей, скоростью потока 0,8 мл/мин и градиентом от 10 до 100% В в течение первых 2 мин,затем 100% В в течение 1,8 мин, а затем возврат на 10% В в течение 0,2 мин. Метод LC-MS (жидкостной хромато-масс-спектроскопии). Образцы пропускали через обращенно-фазовую колонку Agilent Technologies XDB-C8 (3,5) (4,675 мм) на приборе системы Agilent model-1100 LC-MSD при 30C. Скорость потока была постоянной и составляла от около 0,75 до около 1,0 мл/мин. В подвижной фазе использовалась смесь растворителя А (H2O/0,1% НОАс) и растворителя В(ACN/0,1% HOAc) с периодом 9 мин для градиента от 10 до 90% растворителя В. После градиента сле- 29