Бензимидазольные модуляторы vr1

Перекрестная ссылка на родственные заявки Заявка на данный патент претендует на приоритет по предварительной заявке на патент США сер.60/797504, поданной 3 мая 2006 г., которая включена в данное описание во всей своей полноте и во всех целях. Предпосылки создания изобретения Вредные химические, термические и механические стимулы возбуждают периферические нервные окончания сенсорных нейронов небольшого диаметра (ноцицепторы), являющихся производными сенсорных ганглиев (например, ганглиев заднего корешка спинного мозга, узловатых и тригеминальных ганглиев), и инициируют сигналы, которые воспринимаются как боль. Такие ноцицептивные нейроны(т.е. ноцицепторы) являются решающими для обнаружения опасных или потенциально опасных стимулов (например, вредных химических, термических и механических), которые возникают за счет изменений в межклеточном пространстве во время воспаления, ишемического или другого травматического состояния и которые вызывают или обладают потенциалом для повреждения ткани (Wall, P.D., Melzack,R., Textbook of Pain, 1994, New York: Churchill Livingstone). Ноцицепторы трансдуцируют вредные стимулы в мембранную деполяризацию, что приводит к действию потенциала, его последующему проведению в ЦНС и, в конечном счете, к восприятию боли, дискомфорта и т.д., а также к некоторым ответным реакциям. На молекулярном уровне ноцицепция осуществляется ионными каналами и/или рецепторами. Известно, что растительные ваниллоидные соединения(например, капсаицин и резинифератоксин) селективно деполяризуют ноцицепторы и вызывают ощущение боли при ожоге: ощущение, которое обычно вызывает содержащий капсаицин острый перец чили. Следовательно, капсаицин имитирует действие физиологического/эндогенного стимула, который активирует "ноцицепторный путь". Недавние достижения в биологии боли выявили рецептор, названныйVR1 (также называемый капсаициновым рецептором или TRPV1) для ваниллоидов, протонов и вредного термического фактора. Поскольку ноцицепторы являются проводниками нежелательной боли и воспалительных состояний в организме человека и животных, модулирование их функции является значимой стратегией для паллиативной и другой обезболивающей терапии. Соединения, которые являются модуляторами (конкурентными и неконкурентными агонистами или антагонистами [по отношению к капсаицину и/или его сайтам распознавания] и аллостерическими модуляторами) VR1, имеют широкий терапевтический потенциал, что продемонстрировано на примере клинической пользы имеющихся на рынке VR1-направленных фармацевтических агентов или эффективности модуляторов VR1 на животных моделях заболеваний. Более того, было установлено, что агонистические модуляторы VR1 могут иметь клиническую пользу, являющуюся результатом их агонистических свойств как таковых и/или их способности вызывать опосредованную агонистом десенсибилизацию, что будет косвенно проявляться как функциональный антагонизм. Аналогично, модуляторы-антагонисты могли бы проявлять непосредственные антагонистические (конкурентные или неконкурентные) свойства и/или косвенные антагонистические свойства за счет механизма вышеуказанной десенсибилизации. Кроме того, было показано, что положительные и отрицательные аллостерические модуляторы могут приводить к любому или ко всем вышеуказанным функциональным последствиями, как таковые, могут также иметь клиническую полезность. Соответственно, данное изобретение относится к каждому из таких типов модуляторов. Эффективное применение агонистов VR1 было продемонстрировано для состояний воспалительной, невропатической и висцеральной боли. На экспериментальной модели боли у человека предварительная обработка кожи капсаицином уменьшала боль, вызванную внутрикожной инъекцией кислотного раствора (Bianco, E.D.; Geppetti, P.; Zippi, P.; Isolani, D.; Magini, В.; Cappugi, P. Brit J. of Clin Pharmacol 1996, 41, 1-6), что позволяет предположить преимущество агонистов VR1 при лечении воспалительной боли. Особая роль агонистов VR1 была показана для воспаления и воспалительной боли, например резинифератоксин предотвращал воспалительную гиперчувствительность и индуцирование отека каррагенаном (Kissin, I.; Bright, С.A.; Bradley, E.L., Jr. Anesth Analg 2002, 94, 1253-1258). Дополнительно содержащие капсаицин кремы (например, Axcain и Lidocare) имеются на рынке для облегчения боли кожи, относящейся к диабетической нейропатии и постгерпесной невралгии, указывая на полезность агонистов VR1 для лечения невропатических болезненных состояний. Кроме того, было показано, что такие кремы уменьшают постхирургическую невропатическую боль (Ellison, N., Loprinzi, С.L., Kugler, J., Hatfield, A.K., Miser, A., Sloan, J.A., Wender, D.В., Rowland, K.M., Molina, R., Cascino, T.L., Vukov, A.M., Dhaliwal, H.S. and Ghosh, С. J. Clin. Oncol. 15:2974-2980, 1997). Было показано,что у больных раком капсаицин, содержащийся в ириске в качестве носителя, существенно уменьшает мукозитную боль в ротовой полости, вызванную химиотерапией и лучевой терапией (Berger, A., Henderson, M., Naadoolman, W., Duffy, V., Cooper, D., Saberski, L. и Bartoshuk, L. J. Pain Sympt. Mgmt 10:243-248,1995).VR1 также играет роль в физиологии опустошения мочевого пузыря. VR1 экспрессируется сенсорными нейронами мочевого пузыря, где он модулирует ответные реакции мочевого пузыря на наполненность жидкостью. Агонист VR1 резинифератоксин десенсибилизирует чувствительный мочевой пузырь доза-зависимым образом (Avelino, A.; Cruz, F.; Coimbra, A. Eur. J. Pharmacol. 1999, 378, 17-22), что под-1 019386 тверждает его полезность при лечении сверхактивного мочевого пузыря (Chancellor, М.В.; De Groat, W. С. J. Urol. (Baltimore), 1999, 162, 3-11). Действительно, введение внутрь пузыря капсаицина или резинифератоксина ингибирует сокращение пузыря как у нормальных крыс, так и у крыс с повреждением спинного мозга (Komiyama, I.; Igawa, Y.; Ishizuka, O.; Nishizawa, О.; Andersson, K.-E. J. Urol. (Baltimore), 1999,161, 314-319), что является указанием на полезность агонистов VR1 для пациентов, страдающих недержанием мочи с повреждением нервов. Эффективность лечения недержания мочи капсаицином или резинифератоксином у пациентов с поврежденным спинным мозгом была подтверждена в клинических исследованиях (de Seze, M.; Wiart, L.; de Seze, M.-P.; Soyeur, L.; Dosque, J.-P.; Blajezewski, S.; Moore, N.;Brochet, В.; Mazaux, J.-M.; Barat, M.; Joseph, P.-A. Journal of Urology (Hagerstown, M.D., United States) 2003, 171, 251-255). Эффективность агонистов VR1 для снижения повышенного кровяного давления предполагается на основании снижения кровяного давления с помощью капсаицина на крысах SHR и WKY (Li, J.;Kaminski, N.Е.; Wang, D. H. Hypertension 2003, 41, 757-762). Капсаицин также обладает гастропротекторным действием по отношению к антральной язве желудка (Yamamoto, H.; Horie, S.; Uchida, M.; Tsuchiya,S.; Murayama, Т.; Watanabe, K. Eur. J. Pharmacol. 2001, 432, 203-210). Антагонисты VR1 также можно использовать для лечения воспалительной, невропатической и висцеральной (относящейся к внутренним органам) боли. Например, терапевтическая применимость антагонистов VR1 была продемонстрирована в условиях висцерального воспаления. VR1 повышается в нервных волокнах ободочной кишки у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника, и антагонистыWilliams, N.S.; Anand, P. Lancet 2001, 357, 1338-1339). Кишечное воспаление, индуцированное токсином А и декстрансульфатом натрия у грызунов, снижалось при действии антагонистов VR1 (McVey, D.С.;Schmid, Р.С.; Schmid, Н.Н.О.; Vigna, S.R. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 713-722). Кроме того, синтетический антагонист VR1 уменьшал тяжесть протекания колита по нескольким важным конечным показателям, включая макроскопическое повреждение, микроскопическое повреждение эпителия, уровни миелопероксидазы и степень диареи, что существенно поддерживает терапевтическое применение антагонистов VR1 при воспалительных заболеваниях кишечника (Kimball, E.S.; Wallace, N.Н.; Schneider,С.R.; D'Andrea, M.R.; Hornby, P. J. Neurogasteroenterology 2004, 16, 811-818). Антагонисты VR1-капсазепин и ВСТС инвертируют гиперальгезию на модели воспалительной и невропатической боли у морских свинок (Walker, K.M.; Urban, L.; Medhurst, S.J.; Patel, S.; Panesar, M.;LPS-индуцированная лихорадка облегчалась у крыс, не имеющих VR1 (Lida, Т.; Shimizu, I.; Nealen,M.L.; Campbell, A.; Caterina, M. Neurosci. Lett. 2005, 378, 28-33). Индуцированный агонистом VR1 подъем внутренней температуры подавлялся капсазепином, указывая на полезность антагонистов VR1 для лечения лихорадки (Ohnluki, K.; Haramizu, S.; Watanabe, Т.; Yazawa, S.; Fushiki, T. J. Nutr. Sci. Vitaminol. (Tokyo) 2001, 47, 295-298). Агонисты VR1 также модулируют температуру тела и лихорадку. У хорьков, крыс и мышей введение резинифератоксина индуцировало гипотермию (Woods, A.J.; Stock, M.J.; Gupta, A.N.; Wong, Т.Т.L.;Andrews, P.L.R. Eur. J. Pharmacol. 1994, 264, 125-133). Кроме того, фаза I LPS (липополисахарид)индуцированной лихорадки не наблюдается у животных, десенсибилизированных внутрибрюшинно низкими дозами капсаицина (Romanovsky, A.A. Frontiers in Bioscience 2004, 9, 494-504). Терапевтический потенциал антагонистов VR1 при воспалительных бронхиальных состояниях продемонстрирован при установлении того факта, что они антагонизируют капсаицин- и кислотноиндуцированное сокращение бронхов (Nault, M.А.; Vincent, S.G.; Fisher, J.Т. J. Physiol. 1999, 515, 567578). Родственные открытия продемонстрировали, что антагонист VR1-капсазепин ослабляет индуцированный анандамидом кашель у морских свинок (Jia, Y.; McLeod, R.L.; Wang, X.; Parra, L.E.; Egan, R.W.;Hey, J.A. Brit. J. Pharmacol. 2002, 137, 831-836). Было продемонстрировано, что антагонист VR1 - капсазепин, в заметной степени уменьшает поведение тревожного типа у крыс с использованием каскадного лабиринта (Kasckow, J.W.; Mulchahey, J.J.;Geracioti, T.D. Jr. Progress in Neuro-Psychopharmacol. and Biological Psychiatry 2004, 28, 291-295). Таким образом антагонисты VR1 могут найти применение при лечении тревожного состояния, панических нарушений, фобий или других неадаптивных стрессовых ответных реакций. В патенте США 6299796 В 1 описаны электролюминесцентные элементы, включающие звенья формулы вых соединениях бензимидазола, которые проявляют высокую аффинность связывания в отношении ионного канала VR1 человека и крысы. Также имеется необходимость в новых соединениях бензимидазола, которые действуют в качестве эффективных функциональных антагонистов и/или агонистов ионного канала VR1 человека и крысы. Наконец, имеется необходимость в новых соединениях бензимидазола, которые связываются с высокой аффинностью с VR1 и также действуют в качестве эффективных антагонистов ионного канала VR1 человека и крысы. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и его форме,где R1, R2, R3a, R3b, R4, p, q, r, L и A1 являются такими, как определено в данном описании,и их применению в качестве сильнодействующих модуляторов VR1. Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, опосредованного VR1 ионным каналом у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I). Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) и его солей. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их формам,где пунктирные линии между положениями 1, 2 и 3 в формуле (I) указывают положения таутомерной двойной связи,где если двойная связь образована между положениями 1 и 2, то присутствует R3b, и если двойная связь образована между положениями 2 и 3, то присутствует R3a; р равно 1 или 2;L представляет собой C1-3 алкил, С 2-3 алкенил, С 2-3 алкинил или циклопропил; А 1 выбирают из группы, состоящей из фенила, бифенила, нафтила, пиридинила, хинолинила и индола; каждый R1 выбирают из группы, состоящей из гидрокси, циано, галогена, формила, карбокси,С 1-6 алкила, галоген-С 1-6 алкила, С 1-6 алкокси, галоген-С 1-6 алкокси, С 1-6 алкилкарбонила, C1-6 алкоксикарбонила, С 1-6 алкилтио, С 1-6 алкилсульфонила, С 3-8 циклоалкила, С 3-8 циклоалкил-С 1-4 алкила, С 3-8 циклоалкил-С 1-4 алкокси, С 3-8 циклоалкилокси, амино, (C1-6 алкил)1-2 амино, (С 3-8 циклоалкил)1-2 амино, (С 3-8 циклоалкил-С 1-4 алкил)1-2 амино, аминокарбонила, (C1-6 алкил)1-2 аминокарбонила, C1-6 алкилкарбониламино,C1-6 алкоксикарбониламино, аминокарбониламино, (С 1-6 алкил)1-2 аминокарбониламино, C1-6 алкилсульфониламино, C1-6 алкилсульфиниламино, аминосульфонила, (С 1-4 алкил)1-2 аминосульфонила, аминосульфониламино и (C1-6 алкил)1-2 аминосульфониламино,где алкил необязательно является замещенным С 1-8 алкокси, амино, (С 1-4 алкил)1-2 амино,С 1-6 алкоксикарбониламино,аминокарбониламино,(С 1-6 алкил)1-2 аминоС 1-6 алкилкарбониламино,карбониламино, C1-6 алкилсульфониламино, аминосульфониламино, (C1-6 алкил)1-2 аминосульфониламино,гидрокси и фенилом,фенил необязательно является замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, С 1-6 алкила, C1-6 алкокси, С 1-6 алкилтио иC1-6 алкилсульфонила, и где в каждом случае алкил и алкокси необязательно являются перфторированными;R2 выбирают из группы, состоящей из галогена, С 1-4 алкила, С 1-4 алкокси, С 1-4 алкилсульфонила, нитро, амино, (С 1-4 алкил)1-2 амино и циано,где в каждом случае алкил и алкокси необязательно являются перфторированными; каждый из R3a и R3b выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно перфторирован-3 019386 ного С 1-4 алкила; каждый R4 выбирают из группы, состоящей из галогена, нитро, циано, карбокси, C1-6 алкила,C1-6 алкокси, галоген-С 1-6 алкила, галоген-С 1-6 алкокси, С 1-6 алкокси-С 1-6 алкила, C1-6 алкилкарбонила,С 1-6 алкилтио,галоген-С 1-6 алкилтио,C1-6 алкилсульфонила,галоген-С 1-6 алкилсульфонила,С 3-8 циклоалкила, С 3-8 циклоалкил-С 1-4 алкила, С 3-8 циклоалкил-С 1-4 алкокси, С 3-8 циклоалкилокси, амино,(С 1-6 алкил)1-2 амино, (С 3-8 циклоалкил)1-2 амино, (С 3-8 циклоалкил-С 1-4 алкил)1-2 амино, аминокарбонила,(C1-6 алкил)1-2 аминокарбонила, C1-6 алкилкарбониламино, С 1-6 алкоксикарбониламино, аминокарбониламино, (C1-6 алкил)1-2 аминокарбониламино, C1-6 алкилсульфониламино, галоген-С 1-6 алкилсульфониламино,C1-6 алкилсульфиниламино, аминосульфонила и (С 1-4 алкил)1-2 аминосульфонила,где в каждом случае алкил необязательно является замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С 1-6 алкокси, амино, (C1-4 алкил)1-2 амино,С 1-6 алкилкарбониламино,C1-6 алкоксикарбониламино,аминокарбониламино,(С 1-6 алкил)1-2 аминокарбониламино, C1-6 алкилсульфониламино, оксо и гидрокси, и где в каждом случае алкил и алкокси необязательно являются перфторированными. Пример настоящего изобретения включает соединение формулы (I) или его форму, где q равно 0. Пример настоящего изобретения включает соединение формулы (I) или его форму, где A1 выбирают из группы, состоящей из фенила, бифенила, нафтила, хинолинила и индола. Пример настоящего изобретения включает соединение формулы (I) или его форму, где каждый R1 выбирают из группы, состоящей из гидрокси, галогена, формила, C1-6 алкила, галоген-С 1-6 алкила, галогенС 1-6 алкокси, С 1-6 алкилкарбонила, C1-6 алкоксикарбонила, С 1-6 алкилтио, C1-6 алкилсульфонила, амино, аминокарбонила, C1-6 алкилкарбониламино, C1-6 алкоксикарбониламино, C1-6 алкилсульфониламино, аминосульфонила, (С 1-4 алкил)1-2 аминосульфонила и аминосульфониламино,где алкил необязательно является замещенным амино, (C1-4 алкил)1-2 амино, аминосульфониламино или гидрокси и где алкил необязательно является перфторированным. Пример настоящего изобретения включает соединение формулы (I) или его форму, где каждый R2 выбирают из группы, состоящей из галогена и С 1-4 алкила, где алкил является необязательно перфторированным. Пример настоящего изобретения включает соединение формулы (I) или его форму, где каждый R3a и R3b выбирают из группы, состоящей из водорода и С 1-4 алкила. Пример настоящего изобретения включает соединение формулы (I) или его форму, где каждый R4 выбирают из группы, состоящей из галогена, карбокси, C1-6 алкила, С 1-6 алкокси, галогенС 1-6 алкила, галоген-С 1-6 алкокси, C1-6 алкилкарбонила, галоген-С 1-6 алкилтио, С 1-6 алкилсульфонила, галоген-С 1-6 алкилсульфонила, (С 1-6 алкил)1-2 амино, (C1-6 алкил)1-2 аминокарбонила, С 1-6 алкилкарбониламино,С 1-6 алкилсульфониламино и галоген-С 1-6 алкилсульфониламино, где алкил и алкокси необязательно являются перфорированными. Пример настоящего изобретения включает соединение формулы (I) или его форму, где р равно 1 или 2;L представляет собой С 1-3 алкил, С 2-3 алкенил, С 2-3 алкинил или циклопропил; А 1 выбирают из группы, состоящей из фенила, бифенила, нафтила, хинолинила и индола; каждый R1 выбирают из группы, состоящей из гидрокси, галогена, формила, С 1-6 алкила, галоген-С 16 алкила, галоген-С 1-6 алкокси, С 1-6 алкилкарбонила, С 1-6 алкоксикарбонила, С 1-6 алкилтио, С 1-6 алкилсульфонила, амино, аминокарбонила, С 1-6 алкилкарбониламино, С 1-6 алкоксикарбониламино, С 1-6 алкилсульфониламино, аминосульфонила, (С 1-4 алкил)1-2 аминосульфонила и аминосульфониламино,где алкил необязательно является замещенным амино, (С 1-4 алкил)1-2 амино, аминосульфониламино или гидрокси и где алкил необязательно является перфорированным;R2 выбирают из группы, состоящей из галогена и С 1-4 алкила, где алкил необязательно является перфторированным; каждый R3a и R3b выбирают из группы, состоящей из водорода и С 1-4 алкила; и каждый R4 выбирают из группы, состоящей из галогена, карбокси, С 1-6 алкила, С 1-6 алкокси, галогенС 1-6 алкила, галоген-С 1-6 алкокси, С 1-6 алкилкарбонила, галоген-С 1-6 алкилтио, С 1-6 алкилсульфонила, галоген-С 1-6 алкилсульфонила, (С 1-6 алкил)1-2 амино, (С 1-6 алкил)1-2 аминокарбонила, С 1-6 алкилкарбониламино,С 1-6 алкилсульфониламино и галоген-С 1-6 алкилсульфониламино, где алкил и алкокси необязательно являются перфторированными. Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединениям формулы Ia или Ib где R1 независимо представляет собой гидроксил; галоген, C1-6 алканил; фторированный(С 1-8 алканил)1-2 аминосульфонил; фторированный (C1-8 алканил)1-2 аминосульфонил; где алканил в любом алканилсодержащем заместителе в R1 необязательно является замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из амино, (С 1-6 алканил)1-2 амино, С 1-6 алканилкарбониламино; фторированногоR2 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена; С 1-4 алканила; фторированного С 1-4 алканила; С 1-4 алканилокси; фторированного C1-6 алканилокси; С 1-4 алканилсульфонила; фторированного С 1-4 алканилсульфонила; нитро; (С 1-4 алканил)1-2 амино; циано;R3 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С 1-4 алканила и фторированного С 1-4 алканила;A1 выбирают из группы, состоящей из фенила и нафтила;R4 независимо представляет собой галоген, C1-6 алканил; фторированный C1-6 алканил;C1-6 алканилоксикарбониламино; С 0-6 алканиламинокарбониламино; C1-6 алканилсульфониламино; фторированный C1-6 алканилсульфониламино; аминосульфонил; (C1-8 алканил)1-2 аминосульфонил; фторированный (С 1-6 алканил)1-2 аминосульфонил; где алканил в любом алканилсодержащем заместителе в R1 необязательно является замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, оксо, гидроксила, фторированного алканила и C1-3 алканилокси; фенила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена,С 1-4 алканила; фторированного С 1-4 алканила; C1-4 алканилокси; фторированного С 1-4 алканилокси;r равно 0, 1 или 2; и энантиомерам, диастереомерам, таутомерам, сольватам и их фармацевтически приемлемым солям. Пример настоящего соединения включает соединения и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, сольваты и их фармацевтически приемлемые соли, выбранные из группы, состоящей из: