Нафтотиазиновые позитивные аллостерические модуляторы амра-рецепторов

006608 Настоящее изобретение относится к новым позитивным аллостерическим модуляторам АМРАрецепторов, к способу их получения, а также к их применению в виде фармацевтических композиций. Соединения, которые по своей структуре аналогичны предлагаемым в изобретении соединениям,описаны в заявке WO 99/67242, в которой рассматриваются производные карбапенема, которые обладают антибактериальным действием и для синтеза которых используется нафто[1,8-dе]-2,3-дигидро-1,1 диоксид-1,2-тиазин. Предлагаемые в изобретении соединения представляют собой соединения общей формулы (I)R1 обозначает водород, C1-С 6 алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, -SO2H, -SО 2-C1-С 6 алкил, -SO-C1-С 6 алкил, -CO-C1-С 6 алкил, -О, фенил-C1-С 4 алкил, C1-С 4 алкил-NR6R7, -С 1-С 4 алкил-O-С 1-С 4 алкил или С 3-С 6 циклоалкил;R2, R3 могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой водород, С 1 С 6 алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, галоген, NO2, -SO2H, -SО 2-С 1-С 6 алкил, -SO-С 1-С 6 алкил, -CO-С 1-С 6 алкил, -ОН, -O-С 1-С 6 алкил, -S-С 1-С 6 алкил, -С 1 С 4 алкил-NR6R7, -С 1-С 4 алкил-O-С 1-С 4 алкил или С 3-С 6 циклоалкил либоR1 и R2 совместно обозначают С 4-С 6 алкиленовый мостик,R6, R7 могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой водород, С 1-С 4 алкил или -СО-С 1-С 4 алкил,R8, R9 могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой водород или С 1 С 4 алкил,R4 может иметь идентичные или различные значения и представляет собой С 1-С 6 алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, фенил-С 1-С 4 алкил, галоген, -CN, -NO2, -SO2H, SO3 Н, -SO2-С 1-С 6 алкил, -SO-С 1-С 6 алкил, -SO2-NR6R7, -COOH, -CO-С 1-С 6 алкил, -O-СО-С 1-С 4 алкил, -СО-O-С 1 С 4 алкил, -O-СО-O-С 1-С 4 алкил, -CO-NR6R7, -ОН, -O-С 1-С 6 алкил, -S-С 1-С 6 алкил, -NR6R7 или арильную группу, необязательно моно- или полизамещенную атомами галогена, группой -NO2, группой -SO2H или С 1-С 4 алкилом,R5 может иметь идентичные или различные значения и представляет собой С 1-С 6 алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, фенил-С 1-С 4 алкил, галоген, -CN, -NO2, -SO2H,-SО 3 Н, -SO2-С 1-С 6 алкил, -SO-С 1-С 6 алкил, -SO2-NR6R7, -СООН, -CO-С 1-С 6 алкил, -O-СО-С 1-С 4 алкил, -СО-O-С 1 С 4 алкил, -O-СО-O-С 1-С 4 алкил, -CO-NR6R7, -ОН, -O-С 1-С 6 алкил, -S-С 1-С 6 алкил, -NR6R7 или арильную группу,необязательно моно- или полизамещенную атомами галогена, группой -NO2, группой -SO2H или С 1-С 4 алкилом,иn, m могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой 0, 1, 2 или 3,за исключением нафто[1,8-dе]-2,3-дигидро-1,1-диоксид-1,2-тиазина,необязательно в виде их различных энантиомеров и диастереомеров, а также в виде их фармакологически приемлемых солей. Предпочтительными соединения общей формулы (I) являются соединения, в которыхR1 обозначает водород, С 1-С 6 алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, -SO 2H, -SО 2-С 1-С 6 алкил, -SO-С 1-С 6 алкил, -CO-С 1-С 6 алкил, -О, -С 1 С 4 алкил-NR7R8, -С 1-С 4 алкил-O-С 1-С 4 алкил или бензил,R2, R3 могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой водород, С 1 С 6 алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, галоген, -NO 2, -SО 2 Н, -SО 2-С 1-С 6 алкил, -SO-С 1-С 6 алкил, -CO-С 1-С 6 алкил, -ОН, -O-С 1-С 6 алкил, -S-С 1 С 6 алкил, -С 1-С 4 алкил-NR6R7 или -С 1-С 4 алкил-O-С 1-С 4 алкил либоR1 и R2 совместно обозначают С 4-С 6 алкиленовый мостик, R6, R7 могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой водород, С 1-С 4 алкил или -CO-С 1-С 2 алкил,R4 может иметь идентичные или различные значения и представляет собой С 1-С 6 алкильную группу,необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, галоген, -CN, -NO2, -SO2H, SO3 Н, -СООН, -CO-С 1-С 6 алкил, -O-СО-С 1-С 4 алкил, -СО-O-С 1-С 4 алкил, -O-СО-O-С 1-С 4 алкил, -CO-NR6R7,-ОН, -O-С 1-С 6 алкил, -S-С 1-С 6 алкил или -NR6R7,R5 может иметь идентичные или различные значения и представляет собой С 1-С 6 алкильную группу,необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, галоген, -CN, -NO2, -SО 2 Н,-SО 3 Н, -СООН, -CO-С 1-С 6 алкил, -O-СО-С 1-С 4 алкил, -СО-O-С 1-С 4 алкил, -O-СО-O-С 1-С 4 алкил, -CONR6R7, -ОН, -O-С 1-С 6 алкил, -S-С 1-С 6 алкил или -NR6R7 иn, m могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой 0, 1 или 2,-1 006608 необязательно в виде их различных энантиомеров и диастереомеров, а также в виде их фармакологически приемлемых солей. Более предпочтительны те соединения общей формулы (I), в которыхR1 обозначает водород, С 1-С 4 алкил или бензил,R2, R3 могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой водород или С 1 С 4 алкил либоR1 и R2 совместно обозначают бутиленовый мостик,R4 может иметь идентичные или различные значения и представляет собой С 1-С 6 алкильную группу,необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, галоген, -CN, -NO2, -СООН, -COС 1-С 6 алкил, -O-СО-С 1-С 4 алкил, -СО-O-С 1-С 4 алкил, -O-СО-O-С 1-С 4 алкил, -CO-NR6R7, -ОН, -O-С 1 С 6 алкил, -S-С 1-С 6 алкил или -NR6R7,R5 может иметь идентичные или различные значения и представляет собой С 1-С 6 алкильную группу,необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, галоген, -CN, -NО 2, -СООН, -COС 1-С 6 алкил, -O-СО-С 1-С 4 алкил, -СО-O-С 1-С 4 алкил, -O-СО-O-С 1-С 4 алкил, -CO-NR6R7, -ОН, -O-С 1 С 6 алкил, -S-С 1-С 6 алкил или -NR6R7 иn, m могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой 0, 1 или 2,необязательно в виде их различных энантиомеров и диастереомеров, а также в виде их фармакологически приемлемых солей. Особо предпочтительны также те соединения общей формулы (I), в которыхR1, R2, R3 могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой водород или С 1 С 4 алкил,R4 может иметь идентичные или различные значения и представляет собой С 1-С 6 алкильную группу,необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, галоген, -NO2, -O-СО-С 1-С 4 алкил,-O-СО-O-С 1-С 4 алкил, -O-С 1-С 6 алкил или -NR6R7,R5 может иметь идентичные или различные значения и представляет собой С 1-С 6 алкильную группу,необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, галоген, -NO2, -O-СО-С 1-С 4 алкил,-O-СО-O-С 1-С 4 алкил, -O-С 1-С 6 алкил или -NR6R7 иn, m могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой 0, 1 или 2,необязательно в виде их различных энантиомеров и диастереомеров, а также в виде их фармакологически приемлемых солей. Особый интерес представляют согласно изобретению те соединения общей формулы (I), в которыхR1 обозначает метил, этил, изопропил, н-бутил или бензил, необязательно в виде их различных энантиомеров и диастереомеров, а также в виде их фармакологически приемлемых солей. Наиболее предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которых R1 обозначает метил, необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей. Особо предпочтительны также соединения общей формулы (I), в которыхR1 обозначает метил,R2, R3 обозначают водород,R4, R5 могут иметь идентичные или различные значения и обозначают галоген, предпочтительно фтор, хлор или бром, более предпочтительно фтор или хлор, иn, m могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой 0, 1 или 2, предпочтительно 0 или 1,необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей. В контексте настоящего описания под алкильными группами подразумеваются, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода, предпочтительно с 14 атомами углерода. В качестве примера можно при этом назвать метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил. Для обозначения таких групп, как метил, этил, пропил или бутил, в некоторых случаях используются также соответствующие им сокращенные названия Me, Et, Рr или Вu соответственно. Если не указано иное, то в понятия "пропил", "бутил", "пентил" и "гексил" включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие "пропил" включены н-пропил и изопропил, в понятие "бутил" включены изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д. В указанных выше алкильных группах один или несколько их атомов водорода необязательно могут быть замещены атомами галогена, т.е. фтором, хлором, бромом или иодом. Предпочтительными заместителями являются фтор и хлор. Наиболее предпочтительным заместителем является фтор. При необходимости в алкильной группе могут быть заменены все ее атомы водорода. Алкильная группа, являющаяся фрагментом фенил-С 1-С 4 алкильной группы, может быть разветвленной или неразветвленной. Если не указано иное, предпочтительными фенил-С 1-С 4 алкильными группами являются бензил и фенилэтил. При этом наиболее предпочтителен бензил. Алкильные группы, являющиеся фрагментами таких групп, как -SO2-С 1-С 6 алкил, -SO-С 1-С 6 алкил, CO-С 1-С 6 алкил, -СО-С 1-С 4 алкил, -С 1-С 4aлкил-NR6R7, -С 1-С 4 алкил-О-С 1-С 4 алкил, -O-С 1-С 6 алкил, -S-С 1 С 6 алкил, -О-СО-С 1-С 4 алкил, -СО-О-С 1-С 4 алкил или -O-СО-O-С 1-С 4 алкил, могут быть разветвленными-2 006608 или неразветвленными и содержать 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода, более предпочтительно 1-3 атома углерода, наиболее предпочтительно 1 -2 атома углерода. Под С 4-С 6 алкиленовым мостиком в контексте настоящего изобретения имеются в виду, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы с 4-6 атомами углерода, например нбутилен, 1-метилпропилен, 2-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, 1,2-диметилэтилен и т.д. Наиболее предпочтительны при этом н-бутиленовые мостики. Арильная группа представляет собой ароматическую кольцевую систему с 6-10 атомами углерода,предпочтительно фенил. В указанных выше арильных группах один или несколько их атомов водорода необязательно могут быть замещены атомами галогена, группой -NO2, группой -SО 2 Н или -С 1-С 4 алкилом, предпочтительно фтором, хлором, группой -NO2, этилом или метилом, наиболее предпочтительно фтором или метилом. Понятием "С 3-С 6 циклоалкил" обозначаются насыщенные циклические углеводородные группы с 36 атомами углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Галоген представляет собой, если не указано иное, фтор, хлор, бром и иод, предпочтительно фтор,хлор и бром, более предпочтительно фтор и хлор, наиболее предпочтительно фтор. Соединения формулы (I) или их различные энантиомеры и диастереомеры можно, как указывалось выше, переводить в их соли, прежде всего в их пригодные для фармацевтического применения физиологически и фармакологически приемлемые соли. Такие соли могут представлять собой, с одной стороны,физиологически и фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I),образованные с неорганическими или органическими кислотами. С другой стороны, соединение формулы (I), в котором R1 представляет собой водород, можно превращать взаимодействием с неорганическими основаниями в физиологически и фармакологически приемлемые соли, в которых противоионами служат катионы щелочных или щелочно-земельных металлов. Кислотно-аддитивные соли можно получать, например, с использованием соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты,фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты или малеиновой кислоты. Можно также использовать смеси таких кислот. Для образования солей соединения формулы (I), в котором R1 представляет собой водород, с щелочными и щелочно-земельными металлами предпочтительно использовать гидроксиды и гидриды щелочных и щелочно-земельных металлов, при этом предпочтительны гидроксиды и гидриды щелочных металлов, прежде всего натрия и калия, а наиболее предпочтительны гидроксид натрия и гидроксид калия. Предлагаемые в изобретении соединения можно получать по методам, которые известны как таковые. При этом следует отметить, что рассмотренные ниже общие методы 1 и 2 синтеза предлагаемых в изобретении соединений, представленные на схемах 1 и 2, лишь иллюстрируют настоящее изобретение и не ограничивают его объем. Метод 1 Схема 1 Исходя из соединения формулы (II), путем сульфирования и последующего хлорирования получают соединение формулы (III). После этого конденсацией с производными аминоуксусной кислоты получают соединение формулы (IV), которое подвергают циклизации добавлением полифосфорной кислоты с получением в результате целевого соединения формулы (I). Ниже более подробно рассмотрен общий метод получения предлагаемых в изобретении соединений в соответствии со схемой 1.-3 006608 Сульфирование нафталинов (II) Примерно 10 ммолей нафталинового производного формулы (II) растворяют в 2-100 мл, предпочтительно 3-80 мл, наиболее предпочтительно примерно в 4 мл уксусного ангидрида, после чего при температуре 0-50 С, предпочтительно при 5-20 С, наиболее предпочтительно при температуре около 18 С,добавляют 10-100 ммолей, предпочтительно 11-80 ммолей, наиболее предпочтительно 11 ммолей концентрированной серной кислоты. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2-16 ч, предпочтительно в течение примерно 5 ч, при температуре 20-100 С, предпочтительно при температуре около 25 С, и затем сливают в насыщенный раствор NaCl. В завершение выделяют образовавшиеся кристаллы. В описанной выше реакции вместо уксусного ангидрида можно использовать метиленхлорид, диизопропиловый эфир, этилацетат, трихлорметан, толуол, бензол или 1,4-диоксин, а вместо концентрированной серной кислоты можно использовать дымящую серную кислоту, триоксид серы, сульфаты хлора или комбинации этих веществ. Синтез хлорангидридов нафталин-1-сульфоновых кислот формулы (III) Примерно 10 ммолей нафталин-1-сульфоновых кислот последовательно смешивают с 10-500 ммолями, предпочтительно примерно с 90 ммолями, окситрихлорида фосфора и с 8-50 ммолями, предпочтительно примерно с 10 ммолями, пентахлорида фосфора и затем в течение 2-16 ч, предпочтительно в течение примерно 5 ч, выдерживают при температуре 20-100 С, предпочтительно при нагревании с обратным холодильником. После этого реакционную смесь упаривают и смешивают с водой. После экстракции органическим разбавителем объединенные органические экстракты сушат и отделяют растворитель. Полученный таким путем сырой продукт используют на последующих стадиях без очистки. В описанной выше реакции вместо смеси окситрихлорида фосфора и пентахлорида фосфора можно использовать тионилхлорид, пентахлорид фосфора, смесь фосфорной кислоты и хлора или фосген. В другом варианте реакцию можно проводить в растворителях, таких как этилацетат, вода, ацетонитрил,N,N-диметилацетамид, сульфолан, ДМФ, гексан или дихлорэтан. Синтез нафталин-1-сульфониламиноуксусных кислот Примерно 10 ммолей хлорсульфонилнафталинов, 10-100 ммолей, предпочтительно 11-30 ммолей,наиболее предпочтительно примерно 12 ммолей, аминоуксусной кислоты и 10-100 ммолей, предпочтительно 11-30 ммолей, наиболее предпочтительно примерно 12 ммолей, гидроксида натрия растворяют в воде и толуоле. После этого реакционную смесь перемешивают в течение 2-16 ч при температуре 0110 С, предпочтительно при температуре около 65 С, и затем разделяют фазы. Водную фазу подкисляют и экстрагируют. Объединенные органические экстракты сушат и упаривают. Продукт можно очищать хроматографией. Вместо гидроксида натрия можно использовать триэтиламин, карбонат калия, гидрокарбонат натрия или гидрид натрия, а вместо толуола можно использовать тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, дихлорметан, трихлорметан, диоксин, ацетон, бензол, этанол, метанол, этилацетат или ацетонитрил. Циклизация нафталин-1-сульфониламиноуксусных кислот формулы (IV) Примерно 10 ммолей нафталин-1-сульфониламиноуксусных кислот смешивают с 10-200 г, предпочтительно примерно с 40 г полифосфорной кислоты и перемешивают в течение 2-16 ч, предпочтительно в течение примерно 5 ч, при температуре 20-110 С, предпочтительно 75-95 С, наиболее предпочтительно при температуре около 80 С. После этого реакционную смесь сливают в воду и экстрагируют. Объединенные органические экстракты сушат и упаривают. Остаток в завершение очищают. Метод 2 Схема 2 Соединения формулы (III), получаемые в качестве промежуточных соединений в методе 1, подвергают взаимодействию с первичными аминами с получением соединений формулы (V), которые затем подвергают в присутствии сильной кислоты циклизации добавлением соединения формулы R2R3 С=О с получением в результате целевых соединений формулы (I). Для получения соединений формулы (I), в которых R1 и R2 представляют собой водород, можно использовать параформальдегид, триоксан или формалин, а в качестве сильных кислот можно использовать метансульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту или полифосфорную кислоту. Ниже более подробно рассмотрен общий метод получения предлагаемых в изобретении соединений в соответствии со схемой 2.-4 006608 Синтез нафталинсульфонамидов формулы (V) Примерно 10 ммолей хлорсульфонилнафталинов формулы (III) смешивают со спиртовым раствором первичного амина (10-1000 ммолей в 5-200 мл, например 200 ммолей в 50 мл этанола) и затем в течение 2-16 ч, предпочтительно в течение примерно 5 ч, выдерживают при 0-100 С предпочтительно при нагревании с обратным холодильником. После этого реакционную смесь упаривают и очищают. Вместо спиртового растворителя в описанной выше реакции можно также использовать толуол,бензол, трихлорметан, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, воду, ацетонитрил, уксусный ангидрид, ацетон, пиридин, диметилсульфоксид, диметилформамид, диоксин или гексан. Циклизация нафталин-1-сульфонамидов формулы (V) с образованием целевых соединений формулы (I). Примерно 10 ммолей нафталин-1-сульфонамидов добавляют к 0-100 мл, предпочтительно 20-80 мл,наиболее предпочтительно примерно к 40 мл, метансульфоновой кислоты и смешивают с раствором 3-50 ммолей, предпочтительно 4-30 ммолей, наиболее предпочтительно 5 ммолей, триоксана в 0-100 мл,предпочтительно примерно в 12 мл, трифторуксусной кислоты. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2-16 ч, предпочтительно в течение 5 ч, при температуре 20-100 С, предпочтительно 30-80 С,наиболее предпочтительно при температуре около 35 С и после этого сливают в смесь воды со льдом. После экстракции и сушки объединенных органических экстрактов раствор упаривают. В завершение очищают сырой продукт. Вместо триоксана в описанной выше реакции можно использовать параформальдегид или формалин, а вместо трифторуксусной кислоты можно использовать эфират трифторида бора, уксусную кислоту, полифосфорную кислоту, фосфорную кислоту или серную кислоту. В качестве возможных растворителей можно использовать ангидрид или дихлорметан. Новые соединения общей формулы (I) можно синтезировать аналогично приведенным ниже примерам. Следует, однако, отметить, что рассмотренные в этих примерах методы лишь дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение и не ограничивают его объем. Синтез 2-метил-2,3-дигидронафто[1,8-de][1,3]тиазин-1,1-диоксида (пример 1) 2,21 г амида N-метил-1-нафталинсульфоновой кислоты при 35 С растворяют в 25 мл метансульфоновой кислоты и смешивают с раствором 0,30 г триоксана в 8 мл трифторуксусной кислоты. После 2 часового перемешивания при окружающей температуре реакционную смесь сливают в 300 мл смеси воды со льдом. Образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрацией, промывают 100 мл воды и сушат в течение ночи. После кристаллизации из метилциклогексана продукт выделяют в виде белого твердого вещества. Выход: 2,20 г. tпл: 136 С. Синтез 6-хлор-2-метил-2,3-дигидронафто[1,8-dе][1,3]тиазин-1,1-диоксида (пример 2) 0,45 г N-метиламида 5-хлорнафталин-1-сульфоновой кислоты при 35 С растворяют в 6,8 мл метансульфоновой кислоты и смешивают с раствором 0,07 г триоксана в 2 мл трифторуксусной кислоты. После 2-часового перемешивания при 35 С реакционную смесь сливают в 100 мл смеси воды со льдом и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Собранные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, упаривают в вакууме и затем очищают хроматографией. Выход: 0,41 г. tпл: 150C. Синтез 2,3-дигидронафто[1,8-dе][1,3]тиазин-1,1-диоксида (пример 3) тpeт-Бутиламид нафталин-1-сульфоновой кислоты 8 мл трет-бутиламина добавляют к 50 мл хлороформа, охлаждают до 0 С и по каплям добавляют 5,75 г хлорангидрида 1-нафтойной кислоты в 45 мл хлороформа. После этого смесь перемешивают в течение 24 ч при окружающей температуре. После концентрирования путем упаривания в вакууме полученный остаток растворяют в дихлорметане и промывают 2 н. соляной кислотой. Собранные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Выход: 5,48 г. 2-трет-Бутил-1,1-диоксо-1,2-дигидро-16-нафто[1,8-dе][1,3]тиазин-3-он 4,36 г трет-бутиламидa нафталин-1-сульфоновой кислоты добавляют к 80 мл тетрагидрофурана, охлаждают до -10 С и по каплям осторожно добавляют 29 мл N-бутиллития (1,6-молярный раствор в гексане). Смесь сначала перемешивают в течение 0,5 ч при -10 С, а затем в течение 3 ч при окружающей температуре. После этого смесь охлаждают до -5 С и в течение 0,25 ч в смесь по трубке подают СО 2,образующийся в результате испарения сухого льда. Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч при окружающей температуре, а затем смешивают с водой. Раствор сливают в 4 н. соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Собранные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и после упаривания в вакууме очищают хроматографией. Выход: 0,42 г. 2-трет-Бутил-2,3-дигидронафто[1,8-de][1,3]тиазин-1,1-диоксид 0,17 г 2-трет-бутил-1,1-диоксо-1,2-дигидро-16-нафто[1,8-dе][1,3]тиазин-3-она суспендируют в 2 мл тетрагидрофурана при окружающей температуре, после чего добавляют 1,17 мл комплексного соединения борана с тетрагидрофураном (1-молярный раствор). После этого смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 100 ч, дополнительно добавляя при этом несколькими порциями 1 молярный раствор комплексного соединения борана с тетрагидрофураном общим количеством 8,2 мл.-5 006608 Затем реакционную смесь смешивают с 2 мл 2 н. соляной кислоты и с 2 мл метанола, после чего при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Далее добавляют 2 мл аммиака и отфильтровывают образовавшиеся кристаллы. Фильтрат экстрагируют этилацетатом и собранные органические экстракты сушат над сульфатом натрия. После упаривания в вакууме полученный остаток очищают хроматографией. Выход: 0,06 г. 2,3-Дигидронафто[1,8-dе][1,3]тиазин-1,-диоксид 0,06 г 2-трет-бутил-2,3-дигидронафто[1,8-dе][1,3]тиазин-1,1-диоксида растворяют в 1 мл дихлорметана и добавляют 0,02 мл трифторуксусной кислоты. Затем смесь перемешивают в течение 22 ч при температуре перегонки и в течение 96 ч при окружающей температуре, добавляя в течение этого периода времени трифторуксусную кислоту общим количеством 0,07 мл. В завершение реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток очищают хроматографией. Выход: 0,034 г. tпл: 206-207C. Синтез [2-(1,1-диоксо-1 Н-3 Н-16-нафто[1,8-dе]тиазин-2-ил)этил]диметиламина (пример 4) 0,028 г гидрида натрия суспендируют в 0,5 мл диметилформамида и добавляют 0,073 г 2,3 дигидронафто[1,8-dе][1,3]тиазин-1,1-диоксида в 1 мл диметилформамида. Далее порциями добавляют 0,053 г гидрохлорида хлордиэтиламиноэтила. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при окружающей температуре и затем сливают в смесь воды со льдом. После этого смесь экстрагируют дихлорметаном и собранные органические экстракты сушат над сульфатом натрия. После упаривания в вакууме полученный остаток очищают хроматографией. Выход: 0,035 г. tпл: 97-98 С. Синтез N-(2-метил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1 Н-16-нафто[1,8-dе][1,3]тиазин-6-ил)ацетамида (пример 5) 5-Ацетиламинонафталин-1-сульфонилхлорид 1,40 г 5-ацетиламинонафталин-1-сульфоновой кислоты смешивают с 2,23 г пентахлорида фосфора и перемешивают в течение 4 ч при 60 С. После этого раствор сливают в смесь воды со льдом и экстрагируют дихлорметаном. Собранные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Выход: 1,10 г.N-(5-Метилсульфамоилнафталин-1-ил)ацетамид 1,10 г 5-ацетиламинонафталин-1-сульфонилхлорида растворяют в 8 мл этанола и по каплям добавляют 8 мл раствора метиламина в этаноле. Полученную смесь затем в течение 3,5 ч перемешивают при температуре перегонки и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток очищают хроматографией. Выход: 0,50 г.N-(2-Метил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1 Н-16-нафто[1,8-dе][1,3]тиазин-6-ил)ацетамид 0,25 г N-(5-метилсульфамоилнафталин-1-ил)ацетамида при 35 С растворяют в 3,4 мл метансульфоновой кислоты и смешивают с раствором 0,027 г триоксана в 1 мл трифторуксусной кислоты. После 6 часового перемешивания при 35 С реакционную смесь сливают в смесь воды со льдом и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Собранные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, упаривают в вакууме и очищают хроматографией. Выход: 0,136 г. tпл: 189-190 С. Синтез 2-(1,1-диоксо-1 Н,3 Н-16-нафто[1,8-dе][1,3]тиазин-2-ил)ацетамида (пример 6) 8-трет-Бутилсульфамоилнафталин-1-карбоновая кислота 4,36 г трет-бутиламида нафталин-1-сульфоновой кислоты добавляют к 80 мл тетрагидрофурана, охлаждают до -10 С и по каплям осторожно добавляют 29 мл N-бутиллития (1,6-молярный раствор в гексане). После этого смесь сначала перемешивают в течение 0,5 ч при -10 С, а затем в течение 3 ч при окружающей температуре. Далее смесь охлаждают до -5 С и в течение 0,25 ч в смесь по трубке подают СО 2, образующийся в результате испарения сухого льда. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч при окружающей температуре, после чего смешивают с водой. Далее раствор сливают в 4 н. соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Собранные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и после упаривания в вакууме очищают хроматографией. Выход: 1,19 г. 1,1-Диоксо-1,1-дигидро-16-нафто[1,8-dе][1,3]тиазин-3-он К 0,25 г полифосфорной кислоты добавляют 0,15 г 8-трет-бутилсульфамоилнафталин-1-карбоновой кислоты. Полученную смесь перемешивают в течение 4 ч при 150 С. Затем реакционную смесь сливают в смесь воды со льдом и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Собранные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Выход: 0,07 г. 2,3-Дигидронафто[1,8-dе][1,3]тиазин-1,1-диоксид 0,07 г 1,1-диоксо-1,1-дигидро-16-нафто[1,8-dе][1,3]тиазин-3-она растворяют в 2 мл тетрагидрофурана, после чего по каплям осторожно добавляют 1,2 мл 1-молярного раствора комплексного соединения борана с тетрагидрофураном. После этого смесь в течение 18 перемешивают при температуре перегонки. Затем реакционную смесь смешивают с 1,5 мл 2 н. соляной кислоты и 2 мл метанола, после чего перемешивают в течение 2 ч при температуре перегонки. Далее добавляют 2 мл аммиака и отфильтровывают образовавшиеся кристаллы. Фильтрат экстрагируют этилацетатом, собранные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Выход: 0,06 г. 2-(1,1-Диоксо-1 Н,3 Н-16-нафто[1,8-dе][1,3]тиазин-2-ил)ацетамид 0,011 г гидрида натрия суспендируют в 0,5 мл диметилформамида и добавляют 0,06 г 2,3-дигидронафто[1,8-dе][1,3]тиазин-1,1-диоксида в 1 мл диметилформамида. Далее смесь перемешивают в течение-6 006608 1 ч при окружающей температуре, после чего порциями добавляют 0,042 г 2-бромацетамида. Затем смесь перемешивают в течение 18 ч при окружающей температуре. После этого реакционную смесь сливают в смесь воды со льдом и экстрагируют дихлорметаном. Собранные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и после упаривания в вакууме очищают хроматографией. Выход: 0,043 г. tпл: 195196 С. Синтез 7-гидрокси-2-метил-2,3 -дигидронафто[1,8-de][1,3]тиазин-1,1-диоксида (пример 7) 0,6 г 7-метокси-2-метил-2,3-дигидронафто[1,8-de][1,3]тиазин-1,1-диоксида растворяют в 23 мл дихлорметана и раствор охлаждают до -78 С. Далее по каплям добавляют 2,3 мл трибромида бора (1 молярный раствор в дихлорметане). Затем смесь перемешивают в течение 24 ч при окружающей температуре. После упаривания в вакууме остаток очищают хроматографией. Выход: 0,36 г. tпл: 245-246 С. Синтез метилового эфира 2-метил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1 Н-16-нафто[1,8-dе][1,3]тиазин-7-илкарбоновой кислоты (пример 8). 0,11 г 7-гидрокси-2-метил-2,3-дигидронафто[1,8-de][1,3]тиазин-1,1-диоксида и 0,061 мл триэтиламина добавляют к 2 мл толуола и охлаждают до 0 С. После этого по каплям добавляют 0,037 мл метилхлорформиата. Далее смесь перемешивают в течение 5 ч при окружающей температуре. Затем суспензию сливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Собранные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и после упаривания в вакууме очищают хроматографией. Выход: 0,065 г. tпл: 161162C. Представленные ниже соединения формулы IA получают, в частности, аналогично описанным выше методам. Соединения общей формулы (I) обладают, как было установлено, широкими возможностями для применения в терапевтических целях, соответственно обладают высоким терапевтическим потенциалом. Особо при этом следует отметить возможность их применения в тех случаях, когда желательна позитивная модуляция АМРА-рецепторов. Эффективность действия предлагаемых в изобретении соединений в качестве модуляторов АМРАрецепторов определяли методами электрофизиологии в экспериментах на клетках, экспрессирующих функциональные АМРА-рецепторы. Цель этих экспериментов состояла в том, чтобы проверить, оказывают ли тестируемые вещества позитивное аллостерическое влияние на индуцируемый агонистом ток. Опыты проводили при концентрации тестируемых веществ от 0,3 мкмоля до 300 мкмолей.-7 006608 Таблица 2 Усиление индуцируемого агонистом тока(+ означает высокую активность,означает очень высокую активность) Пример Активность 1 Новые предлагаемые в изобретении соединения можно также использовать для лечения заболеваний и состояний, связанных с нарушением или ограничением функции нервных сетей, для функционирования которых необходимы АМРА-рецепторы. В соответствии с этим соединения общей формулы (I) могут использоваться при деменции различных типов, при нейродегенеративных или психотических заболеваниях и при нейродегенеративных расстройствах, а также при церебральной ишемии различного происхождения, предпочтительно при шизофрении или при нарушениях обучаемости и памяти. К числу возможных заболеваний, при которых может быть показано применение предлагаемых в изобретении соединений, относятся также эпилепсия, гипогликемия, гипоксия, аноксия, повреждение головного мозга, отек головного мозга, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, сексуальная дисфункция, нарушения сенсорной/двигательной функции, нарушения формирования памяти, изменения в поведении вследствие гиперкинеза (прежде всего, у детей), гипотензия, инфаркт миокарда, церебральное давление (повышенное внутричерепное давление), ишемический и геморрагический инсульт, общая (глобальная) церебральная ишемия при остановке сердца, острая и хроническая невропатическая боль, диабетическая полиневропатия, ощущение шума в ушах, асфиксия в перинатальный период, психоз, болезнь Паркинсона и депрессия, а также связанные с подобными заболеваниями состояния тревоги. Новые предлагаемые в изобретении соединения могут также использоваться в сочетании с другими действующими веществами, такими как действующие вещества, применение которых показано при тех же болезненных симптомах, либо в сочетании, например, с нейролептиками, ноотропными средствами,психостимуляторами и т.д. Предлагаемые в изобретении соединения могут быть предназначены для местного, перорального, трансдермального, назального, парентерального или ингаляционного применения. Кроме того, соединения общей формулы I или их соли можно также использовать в сочетании с действующими веществами иных типов. Соединения общей формулы (I) можно применять индивидуально или в сочетании с другими предлагаемыми в изобретении действующими веществами, а при определенных условиях - и в сочетании с другими фармакологически активными действующими веществами. В качестве примера приемлемых лекарственных форм можно назвать таблетки, капсулы, суппозитории, растворы, в частности растворы для инъекций (подкожных, внутривенных, внутримышечных) и инфузии, микстуры, эмульсии или диспергируемые порошки. На долю фармацевтически активного(-ых) соединения(-ий) в таких лекарственных формах должно приходиться в каждом случае от 0,1 до 90 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 50 мас.%, от общей массы препарата, т.е. содержание фармацевтически активного(-ых) соединения(-ий) в лекарственных формах должно соответствовать дозировкам, интервалы которых указаны ниже. Соответствующие таблетки можно изготавливать, например, смешением действующего вещества или действующих веществ с известными вспомогательными веществами, например инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк, и/или средствами для обеспечения депо-эффекта, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев. Соответствующим образом можно изготавливать таблетки с покрытием или драже, нанося на полученные аналогично таблеткам ядра покрытия из обычно применяемых в этих целях материалов, например коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара. Для обеспечения депоэффекта или во избежание несовместимости ядра драже можно также изготавливать многослойными. Равным образом и оболочка драже также может состоять для обеспечения депо-эффекта из нескольких слоев, при этом можно использовать вспомогательные вещества, указанные выше для таблеток. В состав сиропов или микстур на основе предлагаемых в изобретении действующих веществ, соответственно их комбинаций дополнительно могут входить также подслащивающее вещество, такое как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, а также улучшитель вкуса, например ароматизатор, такой как ванилин или апельсиновый экстракт. Помимо этого сиропы или микстуры могут содержать суспендирующие вспомогательные вещества или загустители, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, смачиватели, например продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или консерванты (защитные вещества), такие как n-гидроксибензоаты.-8 006608 Растворы для инъекций или инфузии получают по известной технологии, например с добавлением придающих изотоничность агентов, консервантов, таких как n-гидроксибензоаты, или стабилизаторов,таких как щелочнометаллические соли этилендиаминтетруксусной кислоты, и при необходимости с применением эмульгаторов и/или диспергаторов, при этом, например, при применении воды в качестве разбавителя при необходимости можно использовать органические растворители в качестве гидротропных солюбилизаторов или вспомогательных растворителей, и затем разливают по бутылкам или ампулам для инъекций, соответственно по бутылкам для инфузии. Капсулы, содержащее одно или несколько действующих веществ, соответственно комбинации действующих веществ, можно изготавливать, например, смешением действующих веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и расфасовыванием полученной смеси в желатиновые капсулы. Соответствующие суппозитории можно изготавливать, например, смешением с предусмотренными для этой цели носителями, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль, соответственно их производные. В качестве примера вспомогательных веществ, используемых при приготовлении лекарственных форм, можно назвать воду, фармацевтически приемлемые (безвредные) органические растворители, такие как парафины (например, фракции минерального масла), масла растительного происхождения (например, арахисовое или кунжутное масло), моно- или полифункциональные спирты (например, этанол или глицерин), носители, такие как природная мука горных пород (например, каолин, глиноземы, тальк,мел), синтетическая мука горных пород (например, высокодисперсная кремниевая кислота и силикаты),сахара (например, тростниковый, молочный и виноградный сахар), эмульгаторы (например, лигнин, отработанный сульфитный щелок, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк, стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия). Полученные на основе соответствующих действующих веществ препараты вводят в организм обычными методами, предпочтительно перорально или трансдермально, преимущественно перорально. В случае перорального введения соответствующие таблетки могут, как очевидно, помимо вышеуказанных носителей содержать также добавки, такие, например, как цитрат натрия, карбонат кальция и дикальцийфосфат, совместно с различного рода наполнителями, такими как крахмал, предпочтительно картофельный крахмал, желатин и т.п. Помимо этого при производстве таблеток могут использоваться также смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В случае водных суспензий действующие вещества помимо вышеописанных вспомогательных веществ можно также смешивать с различного рода улучшителями вкуса или красителями. Для парентерального введения можно использовать растворы действующих веществ с пригодными для этой цели жидкими носителями. При внутривенном введении вводимая в организм доза составляет от 1 до 1000 мг в час, предпочтительно от 5 до 500 мг в час. Однако в некоторых случаях в зависимости от веса тела пациента, пути введения, индивидуальной реакции на лекарственное средство, типа фармацевтической композиции и ее природы и от периода времени, в течение которого вводится лекарственное средство, вводимая доза может отличаться от указанных количеств. Так, в частности, иногда может оказаться достаточным использовать действующее вещество или действующие вещества в дозе, меньшей указанного выше нижнего предела, тогда как в других случаях может потребоваться использовать действующее вещество или действующие вещества в дозе, превышающей вышеуказанный верхний предел. При необходимости введения действующего вещества или действующих веществ в больших дозах может оказаться целесообразным дробить их на несколько более мелких доз из расчета на несколько приемов в день. Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, в которых представлены составы некоторых лекарственных форм и которые не ограничивают его объем. Примеры фармацевтических композиций А) Таблетки. Компонент Действующее вещество Лактоза Кукурузный крахмал Поливинилпирролидон Стеарат магния Содержание из расчета на одну таблетку 100 мг 140 мг 240 мг 15 мг 5 мг 500 мг Тонкоизмельченное действующее вещество смешивают с лактозой и частью от всего предусмотренного количества кукурузного крахмала. Полученную смесь просеивают, после чего ее увлажняют раствором поливинилпирролидона в воде, месят, гранулируют во влажном состоянии и сушат. Полученный гранулят совместно с остальным количеством кукурузного крахмала и стеаратом магния просеивают и смешивают между собой. Из полученной смеси прессуют таблетки требуемых формы и размеров.-9 006608 Б) Таблетки. Компонент Содержание из расчета на одну таблетку Действующее вещество 80 мг Лактоза 55 мг Кукурузный крахмал 190 мг Микрокристаллическая целлюлоза 35 мг Поливинилпирролидон 15 мг Натрийкарбоксиметилкрахмал 23 мг Стеарат магния 2 мг 400 мг Тонкоизмельченное действующее вещество смешивают с частью от всего предусмотренного количества кукурузного крахмала, лактозой, микрокристаллической целлюлозой и поливинилпирролидоном,полученную смесь просеивают и совместно с остальным количеством кукурузного крахмала и водой перерабатывают в гранулят, который сушат и просеивают. Далее добавляют натрийкарбоксиметилкрахмал и стеарат магния, перемешивают и из полученной смеси прессуют таблетки требуемых размеров. В) Раствор в ампулах. Действующее вещество 50 мг Хлорид натрия 50 мг Вода для инъекций 5 мл Действующее вещество при его собственном значении рН или при необходимости при рН от 5,5 до 6,5 растворяют в воде и смешивают с хлоридом натрия в качестве придающего изотоничность агента. Полученный раствор фильтруют в непирогенных условиях и фильтрат в асептических условиях расфасовывают в ампулы, которые затем стерилизуют и запаивают. Такие ампулы могут содержать 5 мг, 25 мг или 50 мг действующего вещества. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединения общей формулы (I)R1 обозначает водород, C1-С 6 алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, -SO2H, -SО 2-C1-С 6 алкил, -SO-C1-С 6 алкил, -CO-C1-С 6 алкил, -О, фенил-C1-С 4 алкил,-C1-С 4 алкил-NR6R7, -C1-С 4 алкил-O-C1-С 4 алкил или C3-С 6 циклоалкил,R2, R3 могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой водород, C1 С 6 алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, галоген, -NO 2, -SO 2H, -SO 2-C1-С 6 алкил, -SO-C1-С 6 алкил, -CO-C1-С 6 алкил, -ОН, -O-C1-С 6 алкил, -S-C1 С 6 алкил, -C1-С 4 алкил-NR6R7, -C1-С 4 алкил-O-C1-С 4 алкил или C3-С 6 циклоалкил либоR1 и R2 совместно обозначают C4-С 6 алкиленовый мостик,R6, R7 могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой водород, C1-С 4 алкил или -СО-C1-С 4 алкил,R4 может иметь идентичные или различные значения и представляет собой C1-С 6 алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, фенил-C1-С 4 алкил,галоген, -CN, -NO2, -SO 2H, -SО 3 Н, -SО 2-C1-С 6 алкил, -SO-C1-С 6 алкил, -SO 2-NR6R7, -COOH, -CO-C1 С 6 алкил, -O-СО-C1-С 4 алкил, -СО-O-C1-С 4 алкил, -O-СО-O-C1-С 4 алкил, -CO-NR6R7, -ОН, -O-C1 С 6 алкил, -S-C1-С 6 алкил, -NR6R7 или арильную группу, необязательно моно- или полизамещенную атомами галогена, группой -NO 2, группой -SO 2H или C1-С 4 алкилом,R5 может иметь идентичные или различные значения и представляет собой C1-С 6 алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, фенил-C1-С 4 алкил,галоген, -CN, -NO2, -SO 2H, -SO 3H, -SO 2-C1-С 6 алкил, -SO-C1-С 6 алкил, -SO 2-NR6R7, -COOH, -CO-C1 С 6 алкил, -O-СО-C1-С 4 алкил, -СО-O-C1-С 4 алкил, -O-СО-O-C1-С 4 алкил, -CO-NR6R7, -ОН, -O-C1 С 6 алкил, -S-C1-С 6 алкил, -NR6R7 или арильную группу, необязательно моно- или полизамещенную атомами галогена, группой -NO 2, группой -SO 2H или C1-С 4 алкилом, иn, m могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой 0, 1, 2 или 3,за исключением нафто[1,8-dе]-2,3-дигидро-1,1-диоксид-1,2-тиазина,-10 006608 необязательно в виде их различных энантиомеров и диастереомеров, а также в виде их фармакологически приемлемых солей. 2. Соединения общей формулы (I) по п.1, в которыхR1 обозначает водород, C1-С 6 алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, -SO 2H, -SО 2-C1-С 6 алкил, -SO-C1-С 6 алкил, -CO-C1-С 6 алкил, -О, -C1 С 4 алкил-NR7R8, -C1-С 4 алкил-О-C1-С 4 алкил или бензил,R2, R3 могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой водород, C1 С 6 алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, галоген, -NO 2, -SO 2H, -SО 2-C1-С 6 алкил, -SO-C1-С 6 алкил, -CO-C1-С 6 алкил, -ОН, -O-C1-С 6 алкил, -S-C1 С 6 алкил, -C1-С 4 алкил-NR6R7 или-C1-С 4 алкил-O-C1-С 4 алкил либоR1 и R2 совместно обозначают С 4-С 6 алкиленовый мостик,R6, R7 могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой водород, C1-С 4 алкил или -СО-C1-С 2 алкил,R4 может иметь идентичные или различные значения и представляет собой C1-С 6 алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, галоген, -CN, -NO 2,-SO 2H, -SO 3 Н, -COOH, -CO-C1-С 6 алкил, -O-СО-C1-С 4 алкил, -СО-O-C1-С 4 алкил, -O-СО-O-C1 С 4 алкил, -CO-NR6R7, -ОН, -O-C1-С 6 алкил, -S-C1-С 6 алкил или -NR6R7,R5 может иметь идентичные или различные значения и представляет собой C1-С 6 алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, галоген, -CN, -NO 2,-SO 2H, -SO 3 Н, -СООН, -CO-C1-С 6 алкил, -O-СО-C1-С 4 алкил, -СО-О-C1-С 4 алкил, -O-СО-O-C1 С 4 алкил, -CO-NR6R7, -ОН, -O-C1-С 6 алкил, -S-C1-С 6 алкил или -NR6R7 и n, m могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой 0, 1 или 2,необязательно в виде их различных энантиомеров и диастереомеров, а также в виде их фармакологически приемлемых солей. 3. Соединения общей формулы (I) по п.1 или 2, в которыхR1 обозначает водород, C1-С 4 алкил или бензил,R2, R3 могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой водород или C1 С 4 алкил либоR1 и R2 совместно обозначают бутиленовый мостик,R4 может иметь идентичные или различные значения и представляет собой C1-С 6 алкильную группу,необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, галоген, -CN, -NO2, -СООН, -COC1-С 6 алкил, -O-СО-C1-С 4 алкил, -СО-O-C1-С 4 алкил, -O-СО-O-C1-С 4 алкил, -CO-NR6R7, -ОН, -O-C1 С 6 алкил, -S-C1-С 6 алкил или -NR6R7,R5 может иметь идентичные или различные значения и представляет собой C1-С 6 алкильную группу,необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, галоген, -CN, -NO2, -СООН, -COC1-С 6 алкил, -O-СО-C1-С 4 алкил, -СО-O-C1-С 4 алкил, -O-СО-O-C1-С 4 алкил, -CO-NR6R7, -ОН, -O-C1 С 6 алкил, -S-C1-С 6 алкил или -NR6R7 иn, m могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой 0, 1 или 2,необязательно в виде их различных энантиомеров и диастереомеров, а также в виде их фармакологически приемлемых солей. 4. Соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-3, в которыхR1, R2, R3 могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой водород или C1 С 4 алкил,R4 может иметь идентичные или различные значения и представляет собой C1-С 6 алкильную группу,необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, галоген, -NO2, -O-СО-C1-С 4 алкил,-O-СО-O-C1-С 4 алкил, -O-C1-С 6 алкил или -NR6R7,R5 может иметь идентичные или различные значения и представляет собой C1-С 6 алкильную группу,необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, галоген, -NO2, -O-СО-C1-С 4 алкил,-O-СО-O-C1-С 4 алкил, -O-C1-С 6 алкил или -NR6R7 иn, m могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой 0, 1 или 2,необязательно в виде их различных энантиомеров и диастереомеров, а также в виде их фармакологически приемлемых солей. 5. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-4, в котором R1 обозначает метил, этил, изопропил, н-бутил или бензил, необязательно в виде его различных энантиомеров и диастереомеров, а также в виде его фармакологически приемлемых солей. 6. Соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-5, в которых R1 обозначает метил, необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей. 7. Соединения общей формулы (I) по п.1, в которыхR1 обозначает метил,R2, R3 обозначают водород,R4, R5 могут иметь идентичные или различные значения и обозначают галоген иn, m могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой 0, 1 или 2,-11 006608 необязательно в виде их фармакологически приемлемых солей. 8. Применение соединений общей формулы (I)R1 обозначает водород, C1-С 6 алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, -SO 2 Н, -SО 2-C1-С 6 алкил, -SO-C1-С 6 алкил, -CO-C1-С 6 алкил, -О, фенил-C1-С 4 алкил, -C1-С 4 алкил-NR6R7, -C1-С 4 алкил-O-C1-С 4 алкил или C3-С 6 циклоалкил,R2, R3 могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой водород, C1 С 6 алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, галоген, -NO 2, -SО 2 Н, -SО 2-C1-С 6 алкил, -SO-C1-С 6 алкил, -CO-C1-С 6 алкил, -ОН, -O-C1-С 6 алкил, -S-C1 С 6 алкил, -C1-С 4aлкил-NR6R7, -C1-С 4 алкил-O-C1-С 4 алкил или C3-С 6 циклоалкил либоR1 и R2 совместно обозначают С 4-С 6 алкиленовый мостик,R6, R7 могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой водород, C1-С 4 алкил или -СО-C1-С 4 алкил,R4 может иметь идентичные или различные значения и представляет собой C1-С 6 алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, фенил-C1-С 4 алкил,галоген, -CN, -NO2, -SO 2H, -SO 3 Н, -SO 2-C1-С 6 алкил, -SO-C1-С 6 алкил, -SO 2-NR6R7, -COOH, -CO-C1 С 6 алкил, -O-СО-C1-С 4 алкил, -СО-O-C1-С 4 алкил, -O-СО-O-C1-С 4 алкил, -CO-NR6R7, -ОН, -O-C1 С 6 алкил, -S-C1-С 6 алкил, -NR6R7 или арильную группу, необязательно моно- или полизамещенную атомами галогена, группой -NO 2, группой -SO 2H или C1-С 4 алкилом,R5 может иметь идентичные или различные значения и представляет собой C1-С 6 алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, фенил-C1-С 4 алкил,галоген, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3 Н, -SO2-C1-С 6 алкил, -SO-C1-С 6 алкил, -SO2-NR6R7, -COOH, -CO-C1 С 6 алкил, -O-СО-C1-С 4 алкил, -СО-O-C1-С 4 алкил, -O-СО-O-C1-С 4 алкил, -CO-NR6R7, -ОН, -O-C1 С 6 алкил, -S-C1-С 6 алкил, -NR6R7 или арильную группу, необязательно моно- или полизамещенную атомами галогена, группой -NO2, группой -SO2H или C1-С 4 алкилом, иn, m могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой 0, 1, 2 или 3,необязательно в виде их различных энантиомеров и диастереомеров и их фармакологически приемлемых солей, в качестве действующего вещества в составе фармацевтических композиций. 9. Применение по п.8, в качестве действующего вещества в составе фармацевтических композиций,обладающих нейрозащитным действием. 10. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-7 для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения и/или профилактики нейродегенеративных заболеваний и/или церебральной ишемии различного происхождения. 11. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-7 для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения шизофрении. 12. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-7 для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения и/или профилактики нарушений памяти. 13. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-7 для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения деменции различных типов. 14. Способ лечения и/или профилактики нейродегенеративных заболеваний и/или церебральной ишемии, отличающийся тем, что пациенту вводят эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп.1-7. 15. Способ лечения и/или профилактики нарушений памяти и/или деменции различных типов, отличающийся тем, что пациенту вводят эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп.1-7. 16. Фармацевтические препараты, содержащие в качестве действующего вещества одно или несколько соединений общей формулы (I) по любому из пп.1-7 или их физиологически приемлемые соли,необязательно в сочетании с обычными эксципиентами и/или носителями.