Фармкомпозиция, содержащая соединения с анти-ха активностью и соединения антагониста агрегации тромбоцитов, их применение, набор, содержащий эти соединения, способ лечения или профилактики заболеваний, сопутствующих тромбообразованию

1 Область изобретения Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение с анти-Ха активностью и соединение антагонист агрегации тромбоцитов, которая обладает неожиданной эффективной активностью в лечении или профилактике физиологических заболеваний, сопутствующих тромбообразованию, связанному с ишемической болезнью пациента. Это изобретение также направлено на способ лечения или профилактики тромбообразующих заболеваний, сопутствующих тромбообразованию, связанному с ишемической болезнью пациента, включающий введение фармацевтически эффективных количеств соединения с анти-Ха активностью и соединения антагониста агрегации тромбоцитов. Было показано, что антагонисты рецептора фибриногена тромбоцита являются эффективными агентами для ингибирования тромбоцитарно зависимого образования тромба в моделях коронарного тромбообразования на животных. Также результаты клинических исследований показали, что антагонисты рецептора фибриногена тромбоцита уменьшают сферу действия основных ишемических явлений при введении пациентам группы риска, подвергающимся чрезкожной транслюминальной коронарной ангиопластике. Однако терапевтические пределы применения этого класса соединений довольно ограничены, отчасти, поскольку высокая степень ингибирования ex vivo агрегации тромбоцитов, требуемая для антитромботической эффективности, часто сопряжена со значительным увеличением стандартного времени кровотечения, которое является признаком нежелательных осложнений кровотечения. Низкомолекулярно весовые гепарины(НМВГ) и гепариноидные соединения (ГС) эффективно использовались в течение последних лет для профилактики и лечения венозного тромбоза и сопутствующей тромбоэмболии. Однако НМВГ и ГС постепенно распространяются на лечение совокупности артериальных тромботических показаний. Предварительные результаты, благоприятствующие использованию НМВГ или ГС по сравнению с нефракционированными гепаринами при артериальнотромботических показаниях подтверждены несколькими фармакодинамическими, фармакокинетическими и механистическими различиями между этими двумя классами соединений. Например, достоверная и надежная антикоагуляция может быть достигнута с НМВГ или ГС подкожным дозированием без контроля. По сравнению с гепарином, НМВГ и ГС имеют более высокую степень биоаккумулирования, относительно большой период полувыведения и проявляют безопасные характеристики. Кроме того, НМВГ более устойчивы, чем гепарин, к нейтрализации тромбоцитарным фактором 4,который выделяется из активированных тром 002475 2 боцитов, предположительно в месте артериального тромбообразования. Гемостаз, биохимия коагуляции крови,представляет собой чрезвычайно сложную совокупность явлений, посредством которой нормальная цельная кровь и ткани тела спонтанно останавливают кровотечение из поврежденных кровеносных сосудов. Эффективный гемостаз требует совместного действия васкулярного,тромбоцитарного и плазменного факторов, как и контролирующего механизма, предотвращающего избыточную коагуляцию. Нарушения, недостатки или избыток любого из этих компонентов могут привести к геморрагическим или тромботическим последствиям. Адгезия, распределение и агрегация тромбоцитов на внеклеточных матрицах являются основными явлениями при образовании тромба. Эти явления регулируются семейством адгезивных гликопротеинов, т.е. фибриногеном, фибронектином и фактором Виллебранда. Фибриноген представляет собой кофактор агрегации тромбоцитов, тогда как фибронектин способствует процессам прикрепления тромбоцита и распределения, и фактор Виллебранда важен при прикреплении и распределении тромбоцита по субэндотелиальному матриксу. Места связывания фибриногена, фибронектина и фактора Виллебранда были обнаружены на тромбоцитарном мембранном протеиновом комплексе,известном как гликопротеин IIb/IIIa. Адгезивные гликопротеины, такие как фибриноген, не связываются с нормальными покоящимися тромбоцитами. Однако когда тромбоцит активируется антагонистом, таким как тромбин или аденозин дифосфат, тромбоцит изменяет свою форму, возможно делаяGPIIb/IIIa места связывания доступными для фибриногена. Блокировка фибриногенного рецептора, таким образом, ингибирует агрегацию тромбоцитов и последующее образование тромба и используется при профилактике и лечении патологических тромбогенических заболеваний,таких как удар, окклюзия периферических артерий, диссеминированная интраваскулярная коагуляция и острый коронарный синдром, такой как нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда. Краткое изложение сущности изобретения Данное изобретение также направлено на фармацевтический состав, включающий соединение, обладающее анти-Ха активностью, и соединение антагонист агрегации тромбоцитов и фармацевтически пригодный носитель. Это изобретение также направлено на способ лечения или профилактики тромбогенных заболеваний,сопутствующих тромбообразованию, связанному с ишемической болезнью пациента, включающий назначение указанному пациенту фармацевтически эффективных количеств соединения, обладающего анти-Ха активностью, и соединения антагониста агрегации тромбоцитов. 3 Краткое описание чертежей Фиг. 1 представляет данные сортированные образцы крови/гемодинамические измерения в течение введения различных концентраций соединения с анти-Ха активностью, эноксапарина, соединения антагониста агрегации тромбоцитов,N-(н-бутилсульфонил)-4-(пиперидин-4-илбутилокси)-L-фенилаланин(БСПБПА) и их смеси с течением времени; фиг. 2 - график числа циклических снижений кровотока (ЦСК) при различных концентрациях соединения с анти-Ха активностью,эноксапарина, соединения антагониста агрегации тромбоцитов, БСПБПА и их смеси с течением времени; фиг. 3 - график активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) для различных концентраций соединения с анти-Ха активностью, эноксапарина, соединения антагониста агрегации тромбоцитов, БСПБПА и их смеси с течением времени; фиг. 4 - график протромбинового времени(ПВ) для различных концентраций соединения с анти-Ха активностью, эноксапарина, соединения антагониста агрегации тромбоцитов,БСПБПА и их смеси с течением времени; фиг. 5 - график анти-Ха активности для различных концентраций соединения с анти-Ха активностью, эноксапарина, соединения антагониста агрегации тромбоцитов, БСПБПА и их смеси с течением времени; фиг. 6 - график анти-IIа активности для различных концентраций соединения с анти-Ха активностью, эноксапарина, соединения антагониста агрегации тромбоцитов, БСПБПА и их смеси с течением времени; фиг. 7 - график стандартного времени кровотечения для различных концентраций соединения с анти-Ха активностью, эноксапарина,соединения антагониста агрегации тромбоцитов, БСПБПА и их смеси с течением времени; фиг. 8 - график числа тромбоцитов для различных концентраций соединения с анти-Ха активностью, эноксапарина, соединения антагониста агрегации тромбоцитов, БСПБПА и их смеси с течением времени; фиг. 9 - график коллаген-индуцированной ех-vivo агрегации тромбоцитов для различных концентраций соединения с анти-Ха активностью, эноксапарина, соединения антагониста агрегации тромбоцитов, БСПБПА и их смеси с течением времени; фиг. 10 - график АДФ-индуцированной exvivo агрегации тромбоцитов для различных концентраций соединения с анти-Ха активностью, эноксапарина, соединения антагониста агрегации тромбоцитов, БСПБПА и их смеси с течением времени; фиг. 11 - график индуцированной арахидоновой кислотой ex-vivo агрегации тромбоцитов для различных концентраций соединения с анти-Ха активностью, эноксапарина, соединенияex-vivo агрегации тромбоцитов для различных концентраций соединения с анти-Ха активностью, эноксапарина, соединения антагониста агрегации тромбоцитов, БСПБПА и их смеси с течением времени; фиг. 13 - данные сортированные образцы крови/гемодинамические измерения в течение введения различных концентраций соединения с анти-Ха активностью, эноксапарина, соединения антагониста агрегации тромбоцитов, N-[-N[N-(4-пиперидин-4-ил)бутаноил-N-этилглицил] аспартил]-Lциклогексилаланин амида(ПБГАЦА) и их смеси с течением времени; фиг. 14 - график числа циклических снижений кровотока (ЦСК) при различных концентрациях соединения с анти-Ха активностью,эноксапарина, соединения антагониста агрегации тромбоцитов, ПБГАЦА и их смеси с течением времени; фиг. 15 - график активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) для различных концентраций соединения с анти-Ха активностью, эноксапарина, соединения антагониста агрегации тромбоцитов, ПБГАЦА и их смеси с течением времени; фиг. 16 - график протромбинового времени(ПВ) для различных концентраций соединения с анти-Ха активностью, эноксапарина, соединения антагониста агрегации тромбоцитов,ПБГАЦА и их смеси с течением времени; фиг. 17 - график анти-Ха активности для различных концентраций соединения с анти-Ха активностью, эноксапарина, соединения антагониста агрегации тромбоцитов, ПБГАЦА и их смеси с течением времени; фиг. 18 - график анти-IIа активности для различных концентраций соединения с анти-Ха активностью, эноксапарина, соединения антагониста агрегации тромбоцитов, ПБГАЦА и их смеси с течением времени; фиг. 19 - график стандартного времени кровотечения для различных концентраций соединения с анти-Ха активностью, эноксапарина,соединения антагониста агрегации тромбоцитов, ПБГАЦА и их смеси с течением времени; фиг. 20 - график числа тромбоцитов для различных концентраций соединения с анти-Ха активностью, эноксапарина, соединения антагониста агрегации тромбоцитов. ПБГАЦА и их смеси с течением времени; фиг. 21 - график коллаген-индуцированной ех-vivo агрегации тромбоцитов для различных концентраций соединения с анти-Ха активностью, эноксапарина, соединения антагониста агрегации тромбоцитов, ПБГАЦА и их смеси с течением времени; фиг. 22 - график АДФ-индуцированной exvivo агрегации тромбоцитов для различных концентраций соединения с анти-Ха активно 5 стью, эноксапарина, соединения антагониста агрегации тромбоцитов, ПБГАЦА и их смеси с течением времени; фиг. 23 - график индуцированной арахидоновой кислотой ex-vivo агрегации тромбоцитов для различных концентраций соединения с анти-Ха активностью, эноксапарина, соединения антагониста агрегации тромбоцитов, ПБГАЦА и их смеси с течением времени; фиг. 24 - график тромбин-индуцированнойex-vivo агрегации тромбоцитов для различных концентраций соединения с анти-Ха активностью, эноксапарина, соединения антагониста агрегации тромбоцитов, ПБГАЦА и их смеси с течением времени. Подробное описание изобретения Следующие термины, использованные выше и в ходе описания изобретения, за исключением специально оговоренных случаев, должны рассматриваться в следующих значениях. Определения"Эффективное количество" используется для описания количества композиции согласно данному изобретению эффективной для достижения заданного терапевтического эффекта."Соединение антагонист агрегации тромбоцитов" (СААТ) означает соединение, которое связывается с тромбоцитарным GPIIb/IIIa рецептором (антагонист GPIIb/IIIa рецептора) и конкурентно ингибирует связывание фибриногена, фибронектина и фактора Виллебранда, так же как и ингибирует агрегацию активированных тромбоцитов."Соединение с анти-Ха активностью" означает гепариноидное соединение, или низкомолекулярно весовой гепарин (НМВГ), или его синтетические производные. Предпочтительные варианты изобретения Согласно предпочтительному варианту изобретения, следующие публикации, включенные в описание изобретения в качестве ссылки,описывают полезные СААТ: Lynch et al. J.Lancet, 343, 881 (1994), французская заявка 86/17507; Zimmerman, et. al., патент США 4683291; публикация европейской заявки на патент 0319506; патент США 5023233; 6 патент США 4952562; международная публикацияWO 91/04746; заявка на патент США 5086069; международная публикацияWO 92/13117; патент США 5053392; патент США 5064814; патент США 5051405; европейская патентная заявка 0479481; европейская патентная заявка 0478362; патент США 5292756; международная публикацияWO 95/10295; и международная публикацияWO 89/11538. Более предпочтительные СААТ те,которые раскрыты в международной публикацииWO 89/11538, международной публикацииWO 95/10295 или патенте США 5292756; более предпочтительны Reopro (абциксимаб), N-[-N-[N-(4-пиперидин-4-ил)бутаноил-N-этилглицил]аспартил]-Lциклогексил аланин, N-[-N-[N-(4-пиперидин-4-ил)бутаноилN-этилглицил]аспартил]-Lциклогексил аланин амид (ПБГАЦА) или N-(н-бутилсульфонил)-4-(пиперидин-4-илбутилокси)-Lпенилаланин (БСПБПА). Согласно предпочтительному варианту изобретения следующие ссылки, включенные в описание изобретения в качестве ссылки, описывают полезные НМВГ по изобретению и способы приготовления НМВГ: европейский патент 0014184; Medicinal Research Reviews 12(4),373 (1992); Drugs of the Future 12(1), 45 (1987); международная публикацияWO 92/19249; патент США 4692435; Barrowcliffe, Thromb.Res. 12, 27-36 (1977); европейская патентная заявка 37319; европейская патентная заявка 76279; патент США 4804652; WO 81/3276; европейская патентная заявка 244235, европейская патентная заявка 244236; патент США 4486420; патент США 4692435; патент США 4826827; патент США 3766167; европейская патентная заявка 40144; европейская патентная заявка 347588; европейская патентная заявка 380943; патент США 4533549; патент США 4629699; европейская патентная заявка 269981. Например, соединение с анти-Ха активностью может быть получено следующим образом: обогащение разделением этанолом и/или молекулярными ситами, например, гель-фильтрация или фильтрация через мембрану НМВГ присутствующего в стандартном гепарине и контролируемая химическая (азотистой кислотой, -элиминированием или окислением периодатом) или ферментная (гепаринами) деполимеризация. Условия деполимеризации могут с высокой точностью контролироваться для получения продуктов с заданными молекулярными весами. Обычно используется деполимеризация азотистой кислотой. Также используется деполимеризация бензилового эфира гепарина -элиминированием, приводящая к получению таких же типов фрагментов, что и при использовании ферментной деполимеризации с использованием гепариназ. НМВГ с низкой антикоагулянтной 7 активностью и остаточной базовой химической структурой получают деполимеризацией при использовании окисления периодатом или удалением антитромбин-связывающих фракций НМВГ, или получают другими методами, при использовании иммобилизованного антитромбина для адсорбции. Более предпочтителен НМВГ, имеющий средний молекулярный вес от примерно 3000 до примерно 6500. Коммерчески доступные пригодные НМВГ по изобретению включают следующие: Clexane/Klexane/Lovenox (Эноксапарин (ЭНОК, имеющий среднюю молекулярную массу 45001000 дальтон (Да), распределение молекулярной массы включает компоненты 2000 Да (16,04,0%) и от 2000 до 8000 Да (78,010,0%), анти-Ха активность (ИЕ/мг сухой массы) от 90 до 125 и соотношение антиХа/анти-IIа от 3,3 до 5,3; Fraxiparin (нардропарин), имеющий среднюю молекулярную массу 4300700 Да, распределение молекулярной массы включает компоненты 2000 Да (15%), от 2000 до 4000 Да (4510%), от 2000 до 8000 Да(далтепарин), имеющий среднюю молекулярную массу 6000400 Да, распределение молекулярной массы включает компоненты 3000 Да(от 5,0 до 13%) и 8000 Да (от 15,0 до 25,0%),анти-Ха активность (ИЕ/мг сухой массы) от 110 до 210 и соотношение анти-Ха/анти-IIa от 1,9 до 3,2; Embolex/Monoembolex (цертропарин),имеющий среднюю молекулярную массу 52001000 Да, распределение молекулярной массы включает компоненты 2000 Да (от 10 до 25%), и 8000 Да (от 75 до 90%), анти-Ха активность (ИЕ/мг сухой массы) от 80 до 120 и соотношение анти-Ха/анти-IIa от 1,5 до 2,5;Fluxum/Minidalton/Lowhepa (парнапарин),имеющий среднюю молекулярную массу 50001000 Да, распределение молекулярной массы включает компоненты 3000 Да (от 20 до 30%), и от 3000 до 8000 Да (от 50 до 60%), антиХа активность (ИЕ/мг сухой массы) от 75 до 110 и соотношение анти-Ха/анти-IIa от 2,0 до 3,0;Logiparin (тинзапарин), имеющий среднюю молекулярную массу от 3400 до 5600 Да, распределение молекулярной массы включает компоненты 2000 Да (от 2,0 до 16,0%), от 2000 до 4000 Да (66,06/0%) и 8000 Да (от 12,0 до 38,0%), анти-Ха активность (ИЕ/мг сухой массы) 70 и соотношение анти-Ха/анти-IIa от 1,5 до 2,5; Clivarine (ревипарин) и Normiflo(ардепарин/RD гепарин/RDH). Предпочтительный НМВГ по изобретению получают согласно процедуре, раскрываемой в патенте США 4486420 или патенте США 4692435; более предпочтителен эноксопарин. Согласно другому предпочтительному варианту изобретения соединение с анти-Ха активностью является гепариноидным соединени 002475 8 ем. Следующие публикации, включенные в описание изобретения в качестве ссылки, описывают полезные гепариноидные соединения согласно данному изобретению и способы получения гепариноидных соединений; патент США 4438108, европейский патентЕР 66908,Zammit et al. Thromb. Haemostas. 71(6), 759(1994), и Gent et al. Circulation 93, 80 (1996). Предпочтительным коммерчески доступным гепариноидным соединением согласно данному изобретению является Orgaran (данапароид),имеющий среднюю молекулярную массу примерно 6500 Да, анти-Ха активность (ИЕ/мг сухой массы) примерно 10 и соотношение антиХа/анти-IIa примерно 28. Предпочтительные тромбогенные болезни,поддающиеся лечению или профилактике, согласно изобретению, включают удар, атеросклероз, ангиогенез, тромбообразование, тромбоэмболические болезни, такие как глубокий венозный тромбоз, эмболию легких или тромбофлебит, диссеминированную интраваскулярную коагуляцию или тромбоэмболические синдромы, сопутствующие раку, сепсису или осложнениям при деторождении, окклюзии периферических артерий и при острых коронарных синдромах, таких как нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда, гемодиализе, или требование при искусственном кровообращении, сопутствующему хирургическому вмешательству или повреждению тканей, вызванному фосфолипазами А 2 (PLA2); более предпочтительными являются нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда. Другой предпочтительный вариант согласно изобретению, применим в ходе медицинских процедур, при которых потенциально возможно проявление патологических тромбогенических заболеваний, как в ходе коронарно-артериального шунтирования, подкожной транслуминальной коронарной ангиопластике с или без установки интракоронарного стента, более предпочтительной является подкожная транслуминальная коронарная ангиопластика с или без установки интракоронарного стента. Другим предпочтительным вариантом, согласно изобретению, является использование фармацевтически эффективных количеств соединения, имеющего анти-Ха активность, и соединения антагониста агрегации тромбоцитов для приготовления лекарственного препарата для лечения или профилактики физиологического заболевания, сопутствующего тромбообразованию, связанному с ишемической болезнью. В способе лечения или профилактики, согласно изобретению, соединение с анти-Ха активностью и соединение антагонист агрегации тромбоцитов могут назначаться различными способами, как, например, при комбинированном лечении, при желании, использующем медицинские процедуры. Например, соединение с 9 анти-Ха активностью и соединение антагонист агрегации тромбоцитов могут назначаться пациенту одновременно или по отдельности, обеспечивая, чтобы они вводились так, чтобы в некоторый период времени фармацевтически эффективные количества обоих соединений присутствовали в пациенте для достижения терапевтического эффекта по изобретению. Таким образом, еще одна цель изобретения - обеспечить набор для лечения и профилактики физиологического заболевания, сопутствующего тромбообразованию, связанного с ишемической болезнью, указанный набор включает множество отдельных контейнеров,где, по крайней мере, один из указанных контейнеров содержит соединение, обладающее анти-Ха активностью, и, по крайней мере, один другой из вышеуказанных контейнеров содержит соединение антагонист агрегации тромбоцитов, и указанные контейнеры, при желании,содержат фармацевтический носитель, данный набор может эффективно использоваться для проведения комбинированного лечения согласно изобретению. Дополнительным вариантом набора является такой, в котором из указанных контейнеров, по крайней мере, один контейнер должен содержать соединение, обладающее анти-Ха активностью, без наличия соединения антагониста агрегации тромбоцитов и, по крайней мере, один другой из указанных контейнеров должен содержать соединение антагонист агрегации тромбоцитов без наличия соединения,обладающего анти-Ха активностью. На практике соединение с анти-Ха активностью и соединение антагонист агрегации тромбоцитов могут назначаться парентерально,местно, ректально, чрезкожно, внутрилегочно или орально, но наиболее предпочтительно они назначаются парентерально и/или орально. Подходящие композиции, содержащие соединения, используемые согласно изобретению,могут быть приготовлены стандартными способами. Например, соединения, используемые согласно изобретению, могут быть растворены или суспендированы в подходящем носителе. Соединения, используемые согласно изобретению, должны быть представлены в формах, допускающих введение наиболее подходящим способом, и изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения, используемые согласно изобретению, которые пригодны для использования в медицине и ветеринарии. Эти композиции могут быть приготовлены в соответствии с обычными способами, при использовании одного или более фармацевтически пригодного носителя, который содержит адъюванты или эксципиенты. Адъюванты включают, помимо прочего, вещества, разжижающие кровь, стерильную водную среду и различные нетоксические органические растворители. Композиции могут быть представлены в форме таблеток, пилюль, капсул, 002475 10 пастилок, лепешек, леденцов, гранул, порошков,водных растворов для инъекций, эликсиров или сиропов, порошков, водных растворов или суспензий, растворов для инъекций, порошков,водных растворов или суспензий для внутрилегочного введения и могут содержать один или несколько агентов, выбираемых из группы, содержащей подсластители, ароматизаторы, красители или стабилизаторы, для того, чтобы получить фармацевтически приемлемый препарат. Выбор наполнителя и содержание соединений, используемых согласно изобретению в наполнителе, как правило, определяется в соответствии с растворимостью и химическими свойствами соединений, конкретной формой назначения и наблюдениями фармацевтической практики. Например, эксципиенты, такие как стерильная вода, раствор Рингера, лактоза, цитрат натрия, изотонические солевые растворы(мононатриевый или дикалиевый фосфат, хлорид натрия, калия, кальция или магния или смеси этих солей), карбонат кальция и диспергирующие агенты, такие как крахмал, альгиновая кислота и определенные комплексы силикатов,комбинированные со смазочными материалами,такими как стеарат магния, сульфат натрий лаурата и тальк, могут быть использованы для приготовления таблеток. Для приготовления капсулы предпочтительно использовать лактозу и высокомолекулярные полиэтилен гликоли. Когда используются водные суспензии, они могут содержать эмульгаторы или агенты, которые способствуют образованию суспензии. Могут использоваться разжижители крови, такие как сахароза, этанол, полиэтилен гликоль, пропилен гликоль, глицерин и хлороформ или их смеси. Для парентерального назначения пригодны эмульсии, суспензии или растворы соединений,используемые согласно изобретению в растительном масле, например в кунжутном масле,арахисовом масле или оливковом масле, или в водно-органических растворах, таких как вода и пропиленгликоль, пригодные для инъекций органические эфиры, такие как этилолеат, как и стерильные водные растворы фармацевтически пригодных солей. Растворы солей соединений,используемые согласно изобретению, в особенности пригодны для назначения в виде внутримышечной, внутривенной, внутриартериальной или подкожной инъекций или по инфузионным методикам. Водные растворы, также включающие растворы солей в чистой дистиллированной воде, могут использоваться для внутривенного назначения при условии, что достигнут их соответствующий рН, что они соответствующим образом забуферены и доведены до изотонического уровня с достаточным уровнем глюкозы или хлорида натрия и что они стерилизованы нагреванием, облучением или микрофильтрацией. Соединение с анти-Ха активностью и соединение антагонист агрегации тромбоцитов, 11 согласно изобретению, могут быть приготовлены таким образом, чтобы быть устойчивыми к быстрому вымыванию из стенок сосудов (артерий и вен) конвекцией и/или диффузией, таким образом увеличивая время пребывания соединения в заданной точке действия. Используемый источник, согласно изобретению, может находиться в сополимерном матриксе, таком как этиленвинил ацетат или поливинил спиртовой гель, окруженном силастиковой капсулой. Альтернативно соединение с анти-Ха активностью и соединение антагонист агрегации тромбоцитов могут местно высвобождаться из дополнительно имплантированного в адвентиции силиконового полимера. Альтернативный метод, минимизирующий вымывание соединения с анти-Ха активностью и соединения антагониста агрегации тромбоцитов при чрезкожном, трансваскулярном введении, включает использование недиффундирующих, элюирующих лекарство микрочастиц. Эти микрочастицы могут включать различные синтетические полимеры, такие как, например, полилактид, или натуральные соединения, включая белки или полисахариды. Такие микрочастицы делают возможным оперативное управление параметрами, включающими общую дозу лекарства и кинетику его выведения. Микрочастицы могут эффективно вводиться в артериальную или венозную стенку через пористый баллонный катетер или баллонный расширитель и остаются в стенке кровеносного сосуда и прилежащих тканях не менее двух недель. Формулировка и методология местной интраваскулярной сайт-специфической доставки терапевтического агента обсуждается в Reissen et al. (J. Am.Coll. Cardiol. 1994; 23: 1234-1244), полное содержание включено здесь в качестве ссылки. Среда для соединения с анти-Ха активностью и соединения антагониста агрегации тромбоцитов также может быть гидрогелем, который готовят из биосовместимого или не цитотоксичного (гомо или гетеро) полимера, такого как гидрофильный полимер полиакриловой кислоты, который может выступать как губка, абсорбирующая лекарство. Такие полимеры были описаны, например, в заявке WO 93/08845, полное содержание которой включено здесь в качестве ссылки. Некоторые из них, такие как, в особенности, те, которые получают из этилена и/или пропиленоксида, коммерчески доступны. Кроме этого, соединение с анти-Ха активностью и соединение антагонист агрегации тромбоцитов может вводиться непосредственно в стенку кровеносного сосуда при помощи баллона для ангиопластики, который покрыт гидрофильной пленкой (например, гидрогелем) или при помощи любого другого катетера, содержащего инфузионную камеру для соединений,которые, таким образом, могут быть применены с высокой точностью в области лечения. 12 Процент соединения с анти-Ха активностью и соединения антагониста агрегации тромбоцитов, используемых согласно изобретению,может изменяться. Соединения должны удовлетворять такой пропорции, чтобы была достигнута пригодная доза. Обычно могут назначаться несколько единиц дозируемых форм. Применяемая доза может быть определена врачом и зависит от заданного терапевтического эффекта,способа назначения и продолжительности лечения и состояния пациента. В каждом конкретном случае дозировка будет определяться в соответствии с отличительными факторами лечения, такими как возраст, вес, общее состояние здоровья и другие характеристики, которые могут влиять на эффективность лекарственного препарата. Для взрослого дозировка СААТ, в общем,изменяется от примерно 0,0001 до примерно 50,предпочтительно от примерно 0,0001 до примерно 5 мг/кг веса тела в день при ингаляции, от примерно 0,001 до примерно 100, предпочтительно от 0,01 до 70, в особенности от 0,05 до 10 мг/кг веса тела в день при оральном назначении,и от примерно 0,0001 до примерно 10, предпочтительно от 0,001 до 1 мг/кг веса тела в день при внутривенном назначении. Для взрослых дозы соединения с анти-Ха активностью, согласно изобретению, в особенности пригодны в дозах от примерно 10 до примерно 25000 международных единиц анти-Ха активности. Соединение с анти-Ха активностью и соединение антагонист агрегации тромбоцитов,используемые согласно изобретению, могут вводиться так часто, как это необходимо для того, чтобы достигнуть заданного терапевтического эффекта. Режим дозировки, применяемый в способе данного изобретения, такой, чтобы достигнуть максимального терапевтического ответа до достижения улучшения и впоследствии такого минимального эффективного уровня, который дает терапевтический эффект. Некоторые пациенты могут быстро отвечать на более высокие или более низкие дозы и для них гораздо более слабые поддерживающие дозы могут оказаться адекватными. В изобретении рассматриваются как кратковременные, так и долговременные режимы лечения. Лечение при скорости от 1 до 4 доз в день также рассматривается, в соответствии с физиологическими требованиями каждого конкретного пациента, принимая во внимание, что при выборе подходящего дозирования в каждом конкретном случае, должно уделяться внимание весу, общему состоянию здоровья, возрасту пациента и другим факторам,которые могут влиять на реакцию на лекарство. Так, для других пациентов окажется необходимым прописывать не более одной или двух доз в день. 13 Соединения по данному изобретению могут производиться для использования в сочетании с другими терапевтическими агентами, такими как агенты, или в сочетании с применением терапевтических процедур для выравнивания фармакологических условий, которые могут улучшаться в результате в ходе применения соединения формулы I, как описано ниже. Соединения по данному изобретению могут использоваться для лечения рестеноза после ангиопластики при использовании любого устройства, такого как баллонный катетер, иссечения или лазерной терапии. Соединения по данному изобретению могут использоваться при лечении рестеноза, после установки стента в сосудистую сеть либо для 1) первичного лечения закупоривания сосуда или 2) в случае, если ангиопластика при использовании любого устройства не позволяет реконструировать пациенту артерию. Соединения по данному изобретению могут использоваться или путем орального,парентерального введения, или соединение может применяться местно посредством введения специального устройства или в виде надлежащим образом покрытого стента. Соединения по данному изобретению могут использоваться при лечении рестеноза в комбинации с любым антикоагулянтным, антитромбоцитарным или профибринолитическим агентом. Часто пациентов параллельно лечат перед, в течение и после процедуры воздействия агентами этих классов либо для того, чтобы безопасно провести процедуру воздействия или предотвратить губительные эффекты образования тромба. Некоторые примеры классов агентов, известных как антикоагулянтные, антитромбоцитарные, антитромботические или профибринолитические агенты, включают любую форму ингибитора тромбина или ингибиторы фактора VIIa. Некоторые примеры классов агентов, известных как антикоагулянтные, антитромбоцитарные, антитромботические или профибринолитические агенты, включают любую форму аспирина, прямые ингибиторы тромбина,прямые ингибиторы фактора Ха или ингибиторы фактора VIIa. Соединения по данному изобретению могут использоваться в комбинации с любым гипотензивным средством или агентом, регулирующим холестерин или липиды при лечении рестеноза или атеросклероза параллельно с высоким кровяным давлением или атеросклерозом. Некоторые примеры агентов, используемых при лечении высокого кровяного давления,включают соединения следующих классов: бета-блокаторы, ингибиторы ЭКН (экстракта коры надпочечников), антагонисты кальциевого канала и антагонисты альфа-рецептора. Некоторые примеры агентов, используемых при лечении повышенных уровней холестерина или нарушений уровня липидов, включают соедине 002475 14 ния, известные как ингибиторы HJMGCoA редуктазы, соединения класса волокон. Соединение с анти-Ха активностью и соединение антагонист агрегации тромбоцитов,используемые, согласно изобретению, обладают явной фармакологической активностью, согласно тестам, описанным в литературе, результаты этих тестов, как считается, коррелируют с фармакологической активностью для человека и других млекопитающих. Следующие результаты фармакологических тестов являются типичными характеристиками соединения с анти-Ха активностью и соединения антагониста агрегации тромбоцитов, используемых согласно изобретению. Следующие фармакологические тесты оценивают активность соединения с анти-Ха активностью и соединения антагониста агрегации тромбоцитов, используемых согласно изобретению. Эти тесты включают гемодинамические измерения при введении различных концентраций соединения с анти-Ха активностью,соединения антагониста агрегации тромбоцитов и их смеси с течением времени (фиг. 1 и 13). Конкретнее, проводились измерения циклического снижения кровотока (фиг. 2 и 14), активированного частичного тромбопластинового времени (фиг. 3 и 15), протромбинового времени(фиг. 4 и 16), анти-Ха активности (фиг. 5 и 17),анти-IIa активности (фиг. 6 и 18), стандартного времени кровотечения (фиг. 7 и 19), числа тромбоцитов (фиг. 8 и 20). коллагениндуцированной ex vivo агрегации тромбоцитов(фиг. 9 и 21), АДФ-индуцированной ех vivo агрегации тромбоцитов (фиг. 10 и 22), индуцированной арахидоновой кислотой ех vivo агрегации тромбоцитов (фиг. 11 и 23) и тромбининдуцированной ех vivo агрегации тромбоцитов(фиг. 12 и 24). Составы по данному изобретению обладают четкой активностью в вышеупомянутых тестах и рассматриваются как пригодные для профилактики и лечения тромбообразования, сопутствующего определенным болезненным состояниям. Антитромботическая активность при ех vivo пробе на агрегацию тромбоцитов собаки может предсказать аналогичную активность в человеке (см., например, Catalfamo, J.L and(1989. Материалы и методы Все операции в этом исследовании проводили в соответствии с Animal Welfare Act Regulations и руководством по содержанию и использованию лабораторных животных (DHEWPublicationNIH 85-23, 1985). Нижеследующий протокол теста представляет собой экспериментальную модель нестабильной стенокардии. Беспородные собаки обоих полов (15-21 кг) были анестезированы фенобарбиталом на 15 трия (30 мг/кг внутривенно и дополнительно по необходимости) интубированы, вентилированы при использовании респиратора Гарварда (Harvard Apparatus, S. Natick, MA). Трехпросветный катетер (SAFEDWELLplus, Becton Dickinson,Sandy, UT) помещался в правую бедренную вену для введения тестовых агентов и дополнительной анестезии. Правая бедренная артерия катетеризировалась для измерения артериального кровяного давления и получения образцов крови. Левая торакотомия проводилась в 5-ом межреберье, и сердце подвешивалось в перикардиальной хорде. Левая венечная коронарная артерия (ЛВ) изолировалась, и на ней производился разрез длиной 2 см, при необходимости на боковые ветви накладывалась лигатура. Электромагнитный зонд потока (Carolina Medical Electronics, 50 ID) помещался в сосуд для отслеживания коронарного кровотока и петлевая лигатура накладывалась на дистальную часть сосуда - для получения временной механической непроходимости, которая использовалась для облегчения регулирования степени стенозиса и достижения достоверности измерений нулевого потока. Дистально к зонду потока помешается блокатор Lexan для того, чтобы создать критический стенозис, который подтверждается отсутствием гиперимического ответа в течение 10 с механической непроходимости сосуда. Эндотелий и клетки гладкой мускулатуры сосуда повреждаются сдавливанием сосуда сосудистым зажимом. Эти условия приводят к адгезии тромбоцитов и агрегации в поврежденной зоне,таким образом вызывая постепенное уменьшение коронарного кровотока. По достижению кровотока нулевого уровня блокатор передвигается взад и вперед по поврежденной зоне для механического смещения тромба, богатого тромбоцитами, таким образом восстанавливая кровоток. Эта повторяющаяся схема уменьшения кровотока, восстанавливаемого механическим разрушением тромбоцитарного тромба,обозначается, как циклические снижения кровотока (ЦСК). Антитромботический эффект тестируемых агентов количественно оценивался сравнением числа ЦСК, которые происходили за 20 мин контрольного периода, с числом ЦСК за 20 мин для трех последовательных 20 мин периодов после введения лекарства. Существенное снижение числа ЦСК рассматривалось,как проявление антитромботического эффекта. Протокол эксперимента. а. Протокол при использовании БСПБПА. Тридцать собак были закреплены за одной из шести терапевтических групп. Составы вводились в виде только внутривенной ударной дозы (для N-(н-бутилсульфонил)-4-(пиперидин 4-илбутилокси)-L-фенилаланин (БСПБПА) или солевого наполнителя) или в виде внутривенной ударной дозы плюс постоянная внутривенная+ 0,7 Е/кг/мин) и VI) гепарин (60 Е/кг + 0,7 Е/кг/мин) плюс БСПБПА (30 мкг/кг). Все составы были растворены в солевом растворе, и ударные дозы вводились при использовании объема 5 мл и постоянные инфузии проводились при использовании объема 22 мл. б. Протокол при использовании ПБГАЦА. Тридцать собак были закреплены за одной из шести терапевтических групп. Составы для этих экспериментов включали введение следующих агентов в виде ударной дозы и постоянной инфузии (для N-[-N-[N-(4-(пиперидин-4 ил)бутаноил)-N-этилглицил]аспартил]-L-циклогексил аланин амида (ПБГАЦА) или солевого наполнителя) или в виде внутривенной ударной дозы плюс постоянная внутривенная инфузия (для гепарина, ЭНОК или солевого наполнителя). Терапевтические группы были: I) ПБГАЦА (10 мкг/кг + 0,15 мкг/кг/мин), II) ПБГАЦА (30 мкг/кг + 0,15 мкг/кг/мин), III) ЭНОК (0,5 мг/кг + 5 мкг/кг/мин), IV) ЭНОК (0,5 мг/кг + 5 мкг/кг/мин) плюс ПБГАЦА (10 мкг/кг+0,15 мкг/кг/мин), V) гепарин (60 Е/кг + 0,7 Е/кг/мин) и VI) гепарин (60 Е/кг + ПБГАЦА (10 мкг/кг +0,15 мкг/кг/мин). Все составы были растворены в солевом растворе, и ударные дозы вводились при использовании объема 5 мл и постоянные инфузии проводились при использовании объема 22 мл. После последовательных ЦСК, проводившихся в течение не менее 20 мин, соединения вводились, как описано выше, и кровоток наблюдался в течение одного часа инфузии. Образцы артериальной крови отбирались до введения тестируемых агентов (контрольный образец) и через 5, 10, 30 и 60 мин после введения соединений. Образцы крови отбирались в 1/10 объема 3,8% тринатрий цитрата и использовались для ex vivo агрегации тромбоцитов, определения числа тромбоцитов, уровней анти-Ха,уровней анти-IIa и проб на время коагуляции(активированное частичное тромбопластиновое время, АЧТВ, и протромбиновое время, ПВ). Образцы крови (4,5 мл), полученные для анализа уровней анти-Ха и анти-IIa, собирались в охлажденные шприцы, содержащие 0,5 мл тринатрий цитрата и немедленно помещались на лед. Среднее артериальное кровяное давление, частота сердечных сокращений и ЭКГ регистрировались в ходе протокола (Grass poligraph, Model 7D, Grass Instruments, MA). Время коагуляции и стандартное время кровотечения. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и протромбиновое время(ПВ) измерялось при использовании микродо 17 зового коагуляционного анализатора (МСА 210,Bio Data Corp. Horsham, PA) и Dade реагентовreagent, Baxter Diagnostics, Inc Deerfileld, IL). АЧТВ является наиболее широко используемым способом контроля внутривенной гепариновой антикоагуляционной терапии. Оно также является фундаментальным отсеивающим тестом на недостаточность или нарушения внутренних коагуляционных факторов: VIII, IX,XI, XII и факторов, общих для внутренних и внешних путей: I (фибриноген), II, V, X. При использовании в сочетании с недостающим субстратом плазмы, АЧТВ обеспечивает основу для количественного анализа определенных факторов коагуляции. Для внешней способности крови формировать фибриновый сгусток необходимы коагуляционные факторы XII, XI, IX, VIII, X, V, II (протромбин), фибриноген, тромбоцитарный липид и кальций. При добавлении соединения для активирования факторов XII и XI, контактных факторов,частичное тромбопластиновое время становится"активированным" частичным тромбопластиновым временем (АЧТВ). Поскольку конечные точки коагуляции короче и четче, чем при ЧТВ,было показано, что АЧТВ является простым и высоконадежным измерением внутреннего механизма коагуляции. Процедура теста. 1. Предварительное инкубирование 0,025 М хлорида кальция при 37 С. 2. Пипетирование 0,1 мл разбавленного АЧТВ реагента в тестовую кювету. 3. Добавление 0,1 мл тестовой или контрольной плазмы. 4. Инкубирование при 37 С в течение 5 мин точно. 5. Добавление 0,1 мл предварительно инкубированного хлорида кальция, одновременно начиная подсчет времени. 6. Регистрация времени свертываемости крови. Протромбиновое время является методом контроля оральной антикоагуляционной терапии. Оно также является фундаментальным отсеивающим тестом на недостаточность или нарушения внешнего коагуляционного фактораVII и факторов, общих для внутренних и внешних путей гемостаза: фибриногена II, V и X. При использовании в сочетании с недостающим субстратом плазмы, ПВ обеспечивает основу для количественного анализа определенных факторов коагуляции. Для способности крови формировать фибриновый сгусток посредством внешних путей гемостаза необходимы тканевый тромбопластин, кальций, фактор VII, фактор V, фактор X,фактор(фибриноген). Когда тканевый тромбопластин и кальций добавляются к образцу цитратной 18 плазмы, действие внутренних факторов пренебрежимо и реакция становится специфичной для коагуляционных факторов, включаемых во внешние и общие пути. Процедура теста. 1. Предварительное инкубирование ПВ реагента при 37 С. 2. Пипетирование 0,1 мл тестовой или контрольной плазмы в тестовую кювету. 3. Инкубирование при 37 С в течение не менее чем 2, но не более чем 10 мин. 4. Инъекция 0,2 мл предварительно инкубированного реагента, одновременно начиная подсчет времени. 5. Регистрация времени свертываемости крови. Измерения стандартного времени кровотечения получают в тех же промежутках времени,что и образцы крови, как описано выше. Стандартное время кровотечения измеряют после однородного разреза у сделанного на слизистой оболочке внутренней стороны верхней губы,при помощи Surgicutt автоматического приспособления для надреза (ITC, Edison, NJ). Кровь промокалась Surgicutt фильтровальной бумагой для определения времени кровотечения каждые 30 с, с осторожностью, чтобы не повредить места надреза. Время стандартного кровотечения измерялось с момента надреза до того,как кровь более не окрашивала фильтровальную бумагу. Время кровотечения, равное 10 мин,рассматривалось как максимальное. Анти-Ха и анти-IIa активность Эти образцы центрифугировались при 1500g в течение 10 мин при 4 С. Плазма удалялась и хранилась при -70 С до проведения анализа. Анти-Ха и анти-IIa активность анализировалась хромогенными методами при использовании комплектов, поставляемых AmericaHeparin anti-IIa, Greenwich, CT), с небольшими модификациями. Инкубирования и реакции проводились при 37 С. Амидолитическая активность (миллиоптические единицы, или мОП) определялась при использовании SPECTRAmax пластинчатого спектрофотометра с возможностью микротитрования и Softmax Pro программного обеспечения (Molecular Devices Corp.,Sunnyvale, CA). Первый международный НМВГ стандарт (National Institute for Biological Standards and Control, London; анти-Ха активность 168 МЕ/мг и анти-IIa активность 66,5 МЕ/мг) использовалась для построения стандартных графиков для измерения гепариновой и ЭНОК анти-Ха и анти-IIa активности. Графики строились при использовании четырехпараметрической модели аппроксимации кривой (Softmax 19 Агрегация тромбоцитов Проба на ингибирование ex-vivo агрегации тромбоцитов основана на Zucker, "Platelet Aggregation Measured by the Photoelectric Method",Methods in Enzymology 169, 117-133 (1989). Плазма,обогащенная тромбоцитами(ПОТ), была получена центрифугированием образцов крови при 150g в течение 10 мин. После удаления надосадочной жидкости, содержащей ПОТ, плазма с пониженным содержанием тромбоцитов (ППТ) была получена центрифугированием оставшегося образца при 1000g в течение 10 мин. Число тромбоцитов определялось счетчиком частиц Coulter ZM илиCoulter ZBI (Coulter Instruments, Hialeah, FL). При необходимости, число тромбоцитов доводилось до 3108 тромбоцитов/мл при использовании собственной ППТ. ПОТ (250 мкл) инкубировалась при 37 С при скорости перемешивания 1200 об./мин. После предварительной инкубации с эпинефрином в течение 1 мин (1 мкМ,Chrono-par 393, Chrono-log Corp., Havertown,PA), агрегация тромбоцитов индуцировалась аденозин дифосфатом (АЦФ. 10 мкМ, Chronopar 384, Chrono-log Corp., Havertown, PA), коллагеном (сухожилие лошади, 10 мг/мл, Chronopar 385, Chrono-log Corp., Havertown, PA), арахидоновой кислотой (1 мМ, Biodata Corp., Horsham, PA) или тромбином (4 Ед/мл, Enzyme Research Institute, South Bend, IN: плюс Гли-ПроАрг-Про, ингибитор полимеризации фибрина, 2 мМ, Sigma Chemical Co., St. Louis, МО). Наблюдение за агрегацией тромбоцитов проводилось спектрофотометрически при использовании РАР-4 С агрегатора тромбоцитов (Bio Data Corp.,Horsham, PA). Результаты представлены в виде процента ингибирования скорости агрегации по сравнению с агрегационным откликом до применения лекарства. Статистика Данные, полученные многократным отбором образцов в ходе эксперимента, анализировались при использовании дисперсионного двухфакторного анализа повторяющихся измерений. Post-hoc множественные сравнения средних для контроля значений в терапевтических группах и сравнения данных по ЭНОК с другими терапевтическими группами при использовании теста на наименьшее значимое различие,р-значение, меньшее чем 0,05, рассматривалось как значимое. Результаты Комбинированное использование соединения с анти-Ха активностью и соединения антагониста агрегации тромбоцитов, используемых согласно данному изобретению, обеспечивает использование этих соединений в дозах, которые были бы субэффективными при индивидуальном использовании, в то же время влияя на ингибирование постоянно формирующегося тромбоцитарного тромба, в той же степени, что 20 и высокие дозы соединения антагониста агрегации тромбоцитов без существенного увеличения времени кровотечения, вызванного высокой дозой соединения антагониста агрегации тромбоцитов (по сравнению: с более чем 5-кратным увеличением стандартного времени кровотечения, вызванного высокой дозой соединения антагониста агрегации тромбоцитов, БСПБПА; и с 3-кратным увеличением стандартного времени кровотечения, вызванного высокой дозой соединения антагониста агрегации тромбоцитов,ПБГАЦА). Комбинация низкой дозы соединения антагониста агрегации тромбоцитов с гепарином при дозе, которая увеличивает АЧТВ от в 2,0 до 2,5 раз по сравнению с базовым, не ингибирует повторяющегося образования тромбоцитарного тромба. Данное изобретение может быть реализовано в другой специфической форме, при этом не отступая от его сущности и существенных особенностей. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически пригодный носитель и фармацевтически эффективные количества соединения, обладающего анти-Ха активностью, и соединения антагониста агрегации тромбоцитов. 2. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что соединение, обладающее анти-Ха активностью, является низкомолекулярно весовым гепарином. 3. Фармацевтическая композиция по п.2,отличающаяся тем, что низкомолекулярно весовой гепарин выбирается из группы, состоящей из эноксапарина, нардропарина, далтепарина,цертропарина,парнапарина,ревипарина,ардепарина/RD, гепарина/RDH или тинзапарина. 4. Фармацевтическая композиция по п.3,отличающаяся тем, что низкомолекулярно весовой гепарин является эноксапарином. 5. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что соединение, обладающее анти-Ха активностью, является гепариноидным соединением. 6. Фармацевтическая композиция по п.5,отличающаяся тем, что гепариноидное соединение является данапароидом. 7. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что соединение антагонист агрегации тромбоцитов является абциксимабом,N-[-N-[N-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-N-этилглицил]аспартил]-Lциклогексилаланином, N[-N-[N-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-N-этилглицил]аспартил]-Lциклогексилаланин амидом или N-(н-бутилсульфонил)-4-(пиперидин-4 илбутилокси)-L-фенилаланином. 21 8. Фармацевтическая композиция по п.7,отличающаяся тем, что соединение антагонист агрегации тромбоцитов является абциксимабом. 9. Фармацевтическая композиция по п.7,отличающаяся тем, что соединение антагонист агрегации тромбоцитов является N-[-N-[N-(4(пиперидин-4-ил)бутаноил)-N-этилглицил] аспартил]-Lциклогексил аланином. 10. Фармацевтическая композиция по п.7,отличающаяся тем, что соединение антагонист агрегации тромбоцитов является N-[-N-[N-(4(пиперидин-4-ил)бутаноил)-N-этилглицил] аспартил]-Lциклогексилаланин амидом. 11. Фармацевтическая композиция по п.7,отличающаяся тем, что соединение антагонист агрегации тромбоцитов являетсяN-(нбутилсульфонил)-4-(пиперидин-4-илбутилокси)-L-фенилаланином. 12. Способ лечения или профилактики физиологических заболеваний, сопутствующих тромбообразованию, связанному с ишемической болезнью пациента, включающий введение указанному пациенту фармацевтически эффективных количеств соединения, обладающего антиХа активностью, и соединения антагониста агрегации тромбоцитов. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что физиологические заболевания выбираются из удара, атеросклероза, ангиогенеза, тромбообразования, тромбоэмболической болезни, диссеминированной интраваскулярной коагуляции,окклюзии периферических артерий, гемодиализа, требований при искусственном кровообращении, сопутствующих хирургическому вмешательству, повреждению тканей, вызванному фосфолипазами А 2, острого коронарного синдрома или из тромбоэмболического синдрома,сопутствующего раку, сепсису или осложнениям при деторождении. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что физиологическое заболевание является острым коронарным синдромом. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что острый коронарный синдром является нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда. 16. Способ по п.12, отличающийся тем, что лечение или профилактика проводится при артериальном коронарном шунтировании или подкожной транслуминальной коронарной ангиопластике. 17. Способ по п.12, отличающийся тем, что лечение или профилактика проводится при подкожной транслуминальной коронарной ангиопластике. 18. Применение фармацевтически эффективных количеств соединения, обладающего анти-Ха активностью, и соединения антагониста агрегации тромбоцитов для приготовления ле 002475 22 карственного препарата для лечения или профилактики физиологических заболеваний, сопутствующих тромбообразованию, связанному с ишемической болезнью. 19. Применение по п.18, отличающееся тем, что физиологическое заболевание является острым коронарным синдромом. 20. Применение по п.19, отличающееся тем, что острый коронарный синдром является нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда. 21. Применение по п.18, отличающееся тем, что лечение или профилактика проводится в ходе артериального шунтирования или подкожной транслуминальной коронарной ангиопластики. 22. Применение по п.18, отличающееся тем, что лечение или профилактика проводится в ходе подкожной транслуминальной коронарной ангиопластики. 23. Набор для лечения или профилактики физиологических заболеваний, сопутствующих тромбообразованию, связанному с ишемической болезнью, причем набор включает множество отдельных контейнеров, в которых, по меньшей мере, один из указанных контейнеров содержит соединение, обладающее анти-Ха активностью,и, по меньшей мере, один другой из указанных контейнеров содержит соединение антагонист агрегации тромбоцитов, и указанные контейнеры необязательно содержат фармацевтический носитель. 24. Набор по п.23, отличающийся тем, что в указанных контейнерах, по меньшей мере,один из указанных контейнеров должен содержать соединение, обладающее анти-Ха активностью, в отсутствии соединения антагониста агрегации тромбоцитов и, по меньшей мере, один другой из указанных контейнеров содержит соединение антагонист агрегации тромбоцитов в отсутствии соединения, обладающего анти-Ха активностью. 25. Продукт, содержащий соединение, обладающее анти-Ха активностью, и соединение антагонист агрегации тромбоцитов в качестве комбинированного препарата одновременного,раздельного или последовательного использования для лечения или профилактики физиологического заболевания, сопутствующего тромбообразованию, связанному с ишемической болезнью. 26. Применение соединения, обладающего анти-Ха активностью, и соединения антагониста агрегации тромбоцитов совместно в терапии для лечения или профилактики физиологических заболеваний, сопутствующих тромбообразованию, связанному с ишемической болезнью.