Оксадиазолзамещенные производные бензимидазола как ингибиторы dgat1

ОКСАДИАЗОЛЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА КАК ИНГИБИТОРЫ DGAT1 или их фармацевтически приемлемым солям, которые применимы для лечения патологических состояний или нарушений, связанных с активностью DGAT1, у животных, предпочтительно у людей, а также к фармацевтической композиции, имеющей активность ингибитораDGAT, содержащей указанные соединения или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель. Изобретение относится к способу лечения нарушения, опосредуемого DGАТ 1(ацил-коА-диацилглицеринацилтрансфераза),где опосредуемым DGAT1 нарушением является нарушенная переносимость глюкозы, диабет типа 2 и ожирение. Ожирение можно рассматривать, как нарушение энергетического баланса, возникающее, когда поступление энергии больше, чем расход энергии, и большинство избыточных калорийных веществ превращается в триглицериды и хранится в жировой ткани. С помощью средств, утвержденных в настоящее время для лечения ожирения, стараются восстановить энергетический баланс путем подавления аппетита или препятствования всасыванию липидов в тонком кишечнике. Поскольку ожирение быстро распространяется во всем мире и в настоящее время отсутствуют эффективные медицинские средства его лечения, необходимы новые фармакологические средства для лечения ожирения. Одна возможная терапевтическая стратегия включает ингибирование синтеза триглицеридов. Хотя триглицериды необходимы для нормальной физиологии, избыточное накопление триглицеридов приводит к ожирению и, в особенности, когда оно происходит в нежировых тканях, сопровождается резистентностью к инсулину. DGAT является ферментом, который катализирует последнюю стадию биосинтеза триацилглицерина. DGAT катализирует сочетание 1,2-диацилглицерина с жирным ацил-коА, что приводит к коферменту А и триацилглицерину. Выявлены два фермента, обладающие DGAT активностью: DGAT1 (ацил-коА-диацилглицеринацилтрансфераза 1, см. Cases et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998) и DGAT2 (ацил-коА-диацилглицеринацилтрансфераза 2, см. Cases et al, J. Biol.Chem. 276:38870-38876, 2001). DGAT1 и DGAT2 не обладают значительной гомологией белков. Важно,что у мышей, лишенных DGAT1, не происходит увеличение массы при потреблении корма с большим содержанием жира и не возникает резистентность к инсулину (Smith et al, Nature Genetics 25:87-90, 2000). Фенотип мышей, лишенных DGAT1, показывает, что ингибитор DGAT1 применим для лечения ожирения и осложнений, связанных с ожирением. Настоящее изобретение относится к соединениям, которые применимы для лечения или предупреждения патологических состояний или нарушений, связанных с активностью DGAT, предпочтительно с активностью DGAT1, у животных, предпочтительно у людей. Соединение, обладающее следующей структурой или его фармацевтически приемлемая соль, где А обозначает арил или моноциклический или бициклический гетероциклил, где арил или гетероциклил могут быть необязательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы,включающей галоген, алкил, фенил, циклоалкил, цианогруппу, трифторметил, алкоксигруппу, гидроксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, ацил, алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, оксогруппу, нитрогруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонил, карбамоил,алкилтионовую группу, сульфонил, сульфонамидную группу и гетероциклил; Q обозначает где R1 выбран из группы, включающей водород, цианогруппу, низшую алкилсульфониламиногруппу, алканоиламиногруппу, галоген, низший алкил, трифторметил, низшую алкоксигруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу и NO2,R'1, R2 и R'2 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, трифторметил, арилоксигруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу и NO2, иL2 обозначает -(CH2)n-(CR5R5)p'-(CH2)m'-,Е обозначает карбоксигруппу,-Е" обозначает фосфоновую группу, фосфонатную группу, карбоксигруппу или гетероциклил,m', n' и р' независимо друг от друга обозначают целое число, равное от 0 до 4,m'+n'+p' равно от 0 до 12,R5 и R5'- независимо друг от друга обозначают водород, галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или низший алкил, или R5 и R5' соединены друг с другом и образуют спирановый остаток формулы: где - X' обозначает NRx, О, S или CRx-Rx-,r' и s' независимо друг от друга равны 0 или обозначают целое число, равное от 1 до 3,Rx обозначает водород или низший алкил,Rx' обозначает водород, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу или низший алкил,Rx обозначает водород или низший алкил; где термин "алкил" означает обладающие линейной или разветвленной цепью углеводородные группы, содержащие 1-20 атомов углерода; термин "низший алкил" означает алкильные группы, описанные выше, содержащие 1-7 атомов углерода; термин "циклоалкил" означает моноциклические, бициклические или трициклические углеводородные группы, содержащие 3-12 атомов углерода, каждая из которых может содержать одну или большее количество двойных углерод-углеродных связей; термин "алкоксигруппа" означает алкил-О-; термин "алканоил" означает алкил-С(О)-; термин "необязательно замещенная аминогруппа" означает первичную или вторичную аминогруппу, которая необязательно может содержать такие заместители, как алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил, ацил, сульфонил, алкоксикарбонил, циклоалкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, карбамоил; термин "арил" означает моноциклические или бициклические углеводородные группы, содержащие 6-12 атомов углерода в кольцевом фрагменте; термин "гетероциклил" означает полностью насыщенную или ненасыщенную ароматическую или неароматическую циклическую группу, которая является 4-7-членной моноциклической, 7-12-членной бициклической или 10-15-членной трициклической кольцевой системой, которая содержит по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном кольце, содержащем атом углерода, выбранный из группы, включающей атомы азота, атомы кислорода и атомы серы, где гетероатомы азота и серы также необязательно могут быть окислены В другом варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению или его фармацевтически приемлемой соли, в котором А выбран из группы, включающей замещенную или незамещенную С 6-моноциклическую арильную группу, замещенную или незамещенную 9- или 10-членную бициклическую арильную группу, замещенный или незамещенный бифенил, замещенный или незамещенный 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, и 9- или 10-членную бициклическую гетероциклильную группу. В другом варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению,где А выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный нафтил и замещенный или незамещенный бифенил. В другом варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению или его фармацевтически приемлемая соль, где А обозначает замещенный или незамещенный фенил. В другом варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где А выбран из группы, включающей: где R7, R'7 и R7 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил; гидроксигруппу, галоген; оксогруппу; необязательно замещенную аминогруппу; алкоксигруппу; циклоалкил; карбоксигруппу; алкоксикарбонил; нитрогруппу; цианогруппу; алканоилоксигруппу; арилтиогруппу; арилоксигруппу; алкилтиогруппу; карбамоил и фенил;R8, R'8 и R8 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, трифторметил, циклоалкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, ацил, алканоилоксигруппу, фенил, арилоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, нитрогруппу, цианогруппу,карбоксигруппу, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилтионовую группу, сульфонил, сульфонамидную группу и гетероциклил, иR9, R10, R11 и R12 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, трифторметил, циклоалкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, ацил, алканоилоксигруппу, фенил, арилоксигруппу,необязательно замещенную аминогруппу, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, нитрогруппу, цианогруппу,карбоксигруппу, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилтионовую группу, сульфонил, сульфонамидную группу и гетероциклил. В другом варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где один или два из заместителей R7, R'7 и R7 не обозначают водород, и один или два из заместителей R8, R'8 и R"8 не обозначают водород. В другом варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению или его его фармацевтически приемлемой соли, где фрагмент С обозначает где R1 выбран из группы, включающей, галоген, цианогруппу, низшую алкилсульфониламиногруппу, алканоиламиногруппу, низший алкил, трифторметил, низшую алкоксигруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу и NO2,R'1, выбран из группы, включающей водород, галоген, низший алкил, трифторметил, низшую алкоксигруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу и NO2, R2 и R'2 означают водород. В другом варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где фрагмент С обозначает где R1 выбран из галогена и низшего алкила,R'1 выбран из водорода, нитрогруппы, галогена и низшего алкила, иR2 и R'2 обозначают водород. В другом варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где R5 или R5, независимо друг от друга обозначают водород, галоген, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу или низший алкил. В другом варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где R5 или R5, независимо друг от друга обозначают водород. В другом варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где двухвалентный остаток -L2- имеет следующую ориентацию-O-(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'E,-S-(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'E',-C(O)-O-(CH2)n-(CR5R5')p,(CH2)mE', -(СН 2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'E или -NR6-(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'E. В другом варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где фрагмент D представляет собой -L2-E", гдеL2 обозначает -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'-,m', n' и р' независимо друг от друга обозначают целое число, равное от 0 до 4,m'+n'+p' равно от 0 до 12,R5 и R5' независимо друг от друга обозначают водород или С 1-С 4-алкил. В другом варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где фрагмент D обозначает водород. В другом варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению выбранному из группы, включающей 6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-дихлорфенил)-1 Н-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-(5-м-толил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1H-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(3-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1H-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1H-бензимидазол; 6-[5-(4-бромфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-дихлорфенил)-1H-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-(5-п-толил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1 Н-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(4-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1H-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(5-метилпиридин-3-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1 Н-бензимидазол; 2-(2,6-диметилфенил)-6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1 Н-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(2-метоксипиридин-4-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1H-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(2-метоксипиридин-3-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1H-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1 Н-бензимидазол; 4-5-[2-(2,6-дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-илбензонитрил; 6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-диметил-4-морфолин-4-илфенил)-1 Нбензимидазол; 6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1 Н-бензимидазол; 6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-диметилфенил)-1 Н-бензимидазол; 6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-дихлор-4-морфолин-4-илфенил)-1 Нбензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-(5-морфолин-4-ил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1 Н-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-(5-пиперидин-1-ил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1H-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-(5-пирролидин-1-ил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1 Н-бензимидазол;[3-(4-6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1 Н-бензимидазол-2-ил-3,5-диметилфенил) пропил]фосфоновую кислоту; 3-(4-6-[5-(4-метоксифенил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1 Н-индол-2-ил]-3,5-диметилфенилпропионовую кислоту; 3-(3,5-дихлор-4-6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1 Н-бензимидазол-2-илфенил)пропионовую кислоту; 3-3,5-диметил-4-[6-(5-о-толил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]фенил-2,2-диметилпропионовую кислоту; 3-(4-6-[5-(2-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1 Н-бензимидазол-2-ил-3,5-диметилфенил)2,2-диметилпропионовую кислоту; 3-(4-6-[5-(4-метокси-2-метилфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1 Н-бензимидазол-2-ил-3,5 диметилфенил)-2,2-диметилпропионовую кислоту; или его фармацевтически приемлемая соль. В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к вышеуказанному соединению,которое представляет собой 3-(4-5-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1 Н-бензимидазол-2 ил-3,5-диметилфенил)-2,2-диметилпропионовой кислотой и имеет следующую формулу: или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим опреде-4 019347 ленное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель. Настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушения, опосредуемого активностью DGAT, предпочтительно активностью DGAT1 (ацил-коА-диацилглицеринацилтрансфераза 1),включающему введение нуждающемуся в этом субъекту определенного выше соединения или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно, если нарушение выбрано из группы, включающей следующие: нарушенная переносимость глюкозы, метаболические нарушения, такие как ожирение, диабет. Лечение или предупреждение связанных с DGAT или DGAT1 нарушений или патологических состояний, перечисленных выше, включает введение нуждающемуся в нем субъекту соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. Лечение также может включать совместное введение дополнительных терапевтических средств. Ниже приведены определения различных терминов, использующихся для описания соединений,предлагаемых в настоящем изобретении. Эти определения применимы к терминам в том виде, в котором они используются в описании, если они не ограничены в конкретных случаях по отдельности или в качестве части более крупной группы, например, в которых положение присоединения некоторой группы ограничено конкретным атомом этой группы. Термин "алкил" означает обладающие линейной или разветвленной цепью углеводородные группы,содержащие 1-20 атомов углерода; термин "низший алкил" означает алкильные группы, описанные выше, содержащие 1-7 атомов углерода; термин "циклоалкил" означает моноциклические, бициклические или трициклические углеводородные группы, содержащие 3-12 атомов углерода, каждая из которых может содержать одну или большее количество двойных углерод-углеродных связей; термин "алкоксигруппа" означает алкил-О-; термин "алканоил" означает алкил-С(О)-; термин "необязательно замещенная аминогруппа" означает первичную или вторичную аминогруппу, которая необязательно может содержать такие заместители, как алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил, ацил, сульфонил, алкоксикарбонил, циклоалкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, карбамоил; термин "арил" означает моноциклические или бициклические углеводородные группы, содержащие 6-12 атомов углерода в кольцевом фрагменте; термин "гетероциклил" означает полностью насыщенную или ненасыщенную ароматическую или неароматическую циклическую группу, которая является 4-7-членной моноциклической, 7-12-членной бициклической или 10-15-членной трициклической кольцевой системой, которая содержит по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном кольце, содержащем атом углерода, выбранный из группы, включающей атомы азота, атомы кислорода и атомы серы, где гетероатомы азота и серы также необязательно могут быть окислены. Настоящее изобретение относится к соединению имеющему следующую структуру где А обозначает арил или моноциклический или бициклический гетероциклил, где арил или гетероциклил могут быть необязательно замещены 1-4 заместителями, независимо выбранными из группы,включающей галоген, алкил, фенил, циклоалкил, цианогруппу, трифторметил, алкоксигруппу, гидроксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, ацил, алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, оксогруппу, нитрогруппу, карбоксигруппу, алкоксикарбонил, карбамоил,алкилтионовую группу, сульфонил, сульфонамидную группу и гетероциклил; Q обозначает где R1 выбран из группы, включающей водород, цианогруппу, низшую алкилсульфониламиногруппу, алканоиламиногруппу, галоген, низший алкил, трифторметил, низшую алкоксигруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу и NO2,R'1, R2 и R'2 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, трифторметил, арилоксигруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу и NO2, и D выбран из группы, включающей водород, гидроксигруппу, -О-L2-Е, и -L2-EL2 обозначает -(CH2)n'-(CR5R5')p'-(CH2)m'-,Е обозначает карбоксигруппу,Е" обозначает фосфоновую группу, фосфонатную группу, карбоксигруппу или гетероциклил,m', n' и р' независимо друг от друга обозначают целое число, равное от 0 до 4,m'+n'+p' равно от 0 до 12,R5 и R5' независимо друг от друга обозначают водород, галоген, гидроксигруппу,низшую алкоксигруппу или низший алкил, или R5 и R5' соединены друг с другом и образуют спирановый остаток формулы: где - X' обозначает NRx, О, S или CRx'Rx,r' и s' независимо друг от друга равны 0 или обозначают целое число, равное от 1 до 3,Rx обозначает водород или низший алкил,Rx' обозначает водород, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу или низший алкил,Rx обозначает водород или низший алкил; или его фармацевтически приемлемая соль, где термин"алкил" означает обладающие линейной или разветвленной цепью углеводородные группы, содержащие 1-20 атомов углерода; термин "низший алкил" означает алкильные группы, описанные выше, содержащие 1-7 атомов углерода; термин "циклоалкил" означает моноциклические, бициклические или трициклические углеводородные группы, содержащие 3-12 атомов углерода, каждая из которых может содержать одну или большее количество двойных углерод-углеродных связей; термин "алкоксигруппа" означает алкил-О-; термин "алканоил" означает алкил-С(О)-; термин "необязательно замещенная аминогруппа" означает первичную или вторичную аминогруппу, которая необязательно может содержать такие заместители, как алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил, ацил, сульфонил, алкоксикарбонил, циклоалкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, карбамоил; термин "арил" означает моноциклические или бициклические углеводородные группы, содержащие 6-12 атомов углерода в кольцевом фрагменте; термин "гетероциклил" означает полностью насыщенную или ненасыщенную ароматическую или неароматическую циклическую группу, которая является 4-7-членной моноциклической, 7-12-членной бициклической или 10-15-членной трициклической кольцевой системой, которая содержит по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном кольце, содержащем атом углерода, выбранный из группы, включающей атомы азота, атомы кислорода и атомы серы, где гетероатомы азота и серы также необязательно могут быть окислены. В одном из вариантов осуществления фрагмент А выбран из группы, включющей замещенную или незамещенную С 6-моноциклическую арильную группу, замещенную или незамещенную 9- или 10 членную бициклическую арильную группу, замещенный или незамещенный бифенил, замещенный или незамещенный 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, и 9- или 10-членную бициклическую гетероциклильную группу. Фрагмент А может представлять собой замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный нафтил и замещенный или незамещенный бифенил. Фрагмент А может представлять собой замещенный или незамещенный фенил. Фрагмент Ф может быть выбран из группы, включающей где R7, R'7 и R7 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил; гидроксигруппу, галоген; оксогруппу; необязательно замещенную аминогруппу; алкоксигруппу; циклоалкил; карбоксигруппу; алкоксикарбонил; нитрогруппу; цианогруппу; алканоилоксигруппу; арилтиогруппу; арилоксигруппу; алкилтиогруппу; карбамоил и фенил;R8, R'8 и R"8 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, трифторметил, циклоалкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, ацил, алканоилоксигруппу, фенил, арилоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, нитрогруппу, цианогруппу,карбоксигруппу, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилтионовую группу, сульфонил, сульфонамидную группу и гетероциклил, иR9, R10, R11 и R12 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, трифторметил, циклоалкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, ацил, алканоилоксигруппу, фенил, арилоксигруппу,необязательно замещенную аминогруппу, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, нитрогруппу, цианогруппу,карбоксигруппу, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилтионовую группу, сульфонил, сульфонамидную группу и гетероциклил. Вариант изобретения представляют собой вышеуказанные соединения соединения, где один или два из заместителей R7, R'7 и R7 не обозначают водород, и один или два из заместителей R8, R'8 и R"8 не обозначают водород. Кроме фрагментов A-Q- и -С В предпочтительном варианте осуществления фрагмент С обозначает: где R1 выбран из группы, включающей, галоген, цианогруппу, низшую алкилсульфониламиногруппу, алканоиламиногруппу, низший алкил, трифторметил, низшую алкоксигруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу и NO2,R'1, выбран из группы, включающей водород, галоген, низший алкил, трифторметил, низшую алкоксигруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу и NO2, R2 и R'2 означают водород. В варианте осуществления фрагмент D представляет собой -L2-E", где L2 обозначает-(CH2)n(CR5R5')p'-(CH2)m'-,m', n' и р' независимо друг от друга обозначают целое число, равное от 0 до 4, m'+n'+p' равно от 0 до 12,R5 и R5' независимо друг от друга обозначают водород или С 1-С 4-алкил. В варианте осуществления фрагмент D обозначает водород. Предпочтительно, если двухвалентный остаток -L2- обладает следующей ориентацией: -O-(CH2)n'-(CR5R5')p' -(CH2)m'E", -NR6-(CH2)n' -(CR5R5')p' -(CH2)m'E". Предпочтительно настоящее изобретение относится к следующим соединениям: 6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-дихлорфенил)-1H-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-(5-м-толил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1 Н-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(3-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1H-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1 Н-бензимидазол; 6-[5-(4-бромфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-дихлорфенил)-1 Н-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-(5-п-толил [1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1H-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(4-фторфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1 Н-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(5-метилпиридин-3-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1H-бензимидазол; 2-(2,6-диметилфенил)-6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1H-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(2-метоксипиридин-4-ил)-[1,3,4] оксадиазол-2-ил]-1H-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(2-метоксипиридин-3-ил)-[1,3,4] оксадиазол-2-ил]-1H-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-[5-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1 Н-бензимидазол; 4-5-[2-(2,6-дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-илбензонитрил; 6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-диметил-4-морфолин-4-илфенил)-1 Нбензимидазол; 6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1H-бензимидазол; 6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-диметилфенил)-1 Н-бензимидазол; 6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-дихлор-4-морфолин-4-илфенил)-1 Нбензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-(5-морфолин-4-ил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1 Н-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-(5-пиперидин-1-ил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1 Н-бензимидазол; 2-(2,6-дихлорфенил)-6-(5-пирролидин-1-ил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1 Н-бензимидазол;[3-(4-6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1H-бензимидазол-2-ил-3,5-диметилфенил) пропил]фосфоновую кислоту; 3-(4-6-[5-(4-метоксифенил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1 Н-индол-2-ил]-3,5-диметилфенилпропионовую кислоту; 3-(3,5-дихлор-4-6-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1H-бензимидазол-2-илфенил)пропионовую кислоту; 3-3,5-диметил-4-[6-(5-о-толил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]фенил-2,2-диметилпропионовую кислоту; 3-(4-6-[5-(2-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1H-бензимидазол-2-ил-3,5-диметилфенил)2,2-диметилпропионовую кислоту; 3-(4-6-[5-(4-метокси-2-метилфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1H-бензимидазол-2-ил-3,5 диметилфенил)-2,2-диметилпропионовую кислоту; или его фармацевтически приемлемой соли. Наиболее предпочтительным соединением является 3-(4-5-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол 2-ил]-1 Н-бензимидазол-2-ил-3,5-диметилфенил)-2,2-диметилпропионовой кислотой и имеет следующую формулу: или ее фармацевтически приемлемая соль. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей определенное выше соединение и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель. Настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушения, связанного с DGAT1, путем введение соединений, описанных выше, в терапевтически эффективном количестве. В предпочтительном варианте осуществления соединение, применяющееся для приготовления лекарственного средства, является одним из соединений, определенных в настоящем изобретении, предпочтительно соединениями, специально описанными в настоящем изобретении. Из числа предпочтительных нарушений, связанных с DGAT, предпочтительно с DGAT1, можно отметить следующие: метаболические нарушения, такие как ожирение, диабет, нервная анорексия, булимия, кахексия,синдром X, резистентность к инсулину, гипогликемия, гипергликемия, гиперурикемия, гиперинсулинемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, дислипидемия, смешанная дислипидемия, гипертриглицеридемия, панкреатит, и неалкогольная жировая инфильтрация печени; сердечно-сосудистые заболевания,такие как атеросклероз, артериосклероз, острая сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, заболевание коронарной артерии, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, стенокардия, гипертензия, гипотензия, удар, ишемия, ишемическое реперфузионное поражение, аневризма, рестеноз и стеноз сосудов; опухолевые заболевания, такие как солидные опухоли, рак кожи, меланома, лимфома, и эндотелиальные раковые заболевания, например рак молочной железы, рак легких, колоректальный рак,рак желудка, другие раковые заболевания желудочно-кишечного тракта (например, рак пищевода и рак поджелудочной железы), рак предстательной железы, рак почек, рак печени, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, рак матки, рак яичек и рак яичников; патологические состояния кожи, такие как обыкновенные угри. Предпочтительно, если связанным с DGAT1 нарушением является нарушенная переносимость глюкозы, диабет типа 2 и ожирение. Другим объектом настоящего изобретения являются способы применения соединения или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в качестве анорексического средства. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в зависимости от природы заместителей содержат один или большее количество стереогенных центров. Соответствующие диастереоизомеры, оптические изомеры, т. е. энантиомеры, и геометрические изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Описанные в настоящем изобретении способы получения указанных выше соединений можно проводить в инертной атмосфере, предпочтительно - в атмосфере азота. Исходные соединения и промежуточные продукты, которые превращают соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, по методикам, описанным в настоящем изобретении, включают функциональные группы, такие как аминогруппы, тиогруппы, карбоксигруппы и гидроксигруппы, которые необязательно защищают обычными защитными группами, которые обычны для препаративной органической химии. Защищенные аминогруппа, тиогруппа, карбоксигруппа и гидроксигруппа являются такими, которые в мягких условиях можно превратить в свободную аминогруппу, тиогруппу, карбоксигруппу и гидроксигруппу без разрушения молекулярного каркаса и без протекания других нежелательных побочных реакций. Задачей введения защитных групп является защита функциональных групп от нежелательных реакций с компонентами реакционной смеси при условиях, использующихся для проведения необходимого химического превращения. Необходимость использования и выбор защитных групп для конкретной реакции известны специалистам в данной области техники и зависят от природы защищаемой функциональной группы (гидроксигруппа, аминогруппа и т. п.), структуры и стабильности молекулы, частью которой является заместитель, и условий проведения реакции. Хорошо известные защитные группы, которые удовлетворяют этим условиям, и их введение и удаление описаны, например, в публикациях McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press,London, NY (1973); и Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc.,NY (1999). Указанные выше реакции проводят по стандартным методикам в присутствии или при отсутствии разбавителя, предпочтительно, таких, которые инертны по отношению к реагентам и являются их растворителями, катализаторов или других реагентов и/или в инертной атмосфере, при низких температурах, при КТ (комнатная температура) или при повышенных температурах, предпочтительно - при температуре кипения использующегося растворителя или близкой к ней температуре, и при атмосферном или превышающем атмосферное давлении. Предпочтительные растворители, катализаторы и условия проведения реакций указаны в приведенных ниже иллюстративных примерах. Настоящее изобретение также включает любой вариант предлагаемых способов, в котором промежуточный продукт, полученный на любой его стадии, используется в качестве исходного вещества для остальных стадий, или в котором исходные вещества образуются in situ в условиях проведения реакций,или в котором компоненты реакции используются в виде их солей или оптически чистых антиподов. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и промежуточные продукты также можно превратить друг в друга по общеизвестным методикам. Настоящее изобретение также относится к любым новым исходным веществам, промежуточным продуктам и способам их получения. В зависимости от выбора исходных веществ и методик эти новые соединения могут находиться в форме одного из возможных изомеров или их смесей, например, в виде в основном чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереоизомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей. Указанные возможные изомеры или их смеси входят в объем настоящего изобретения. Все полученные смеси изомеров на основе использования различий физико-химических характеристик компонентов можно разделить на чистые геометрические или оптические изомеры, диастереоизомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают в свободной форме или в форме их солей, предпочтительно - в форме фармацевтически приемлемой соли или пролекарственного производного. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые содержат кислотные группы, можно превратить в соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. Такие соли включают соли со щелочными металлами, такие как соли натрия, лития и калия; соли со щелочно-земельными металлами, такие как соли кальция и магния; соли аммония и соли с органическими основаниями, например, соли триметиламина, соли диэтиламина, соли трис(гидроксиметил)метиламина, соли дихлоргексиламина и соли Nметил-D-глюкамина; соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т. п. Соли можно получить по обычным методикам, предпочтительно в присутствии простого эфирного или спиртового растворителя,такого как низш. алканол. Из растворов в последнем соли можно осадить простыми эфирами, например диэтиловым эфиром или ацетонитрилом. Полученные соли можно превратить в свободные соединения путем обработки кислотами. Эти и другие соли также можно использовать для очистки полученных соединений. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно можно превратить в соли присоединения с кислотами, предпочтительно - в фармацевтически приемлемые соли. Их получают, например, с неорганическими кислотами, такими как, например, серная кислота, фосфорная или галогенводородная кислота, или с органическими карбоновыми кислотами, такими как (С 1-С 4)-алканкарбоновые кислоты,которые, например, являются незамещенными или замещенными галогеном, например, уксусная кислота, такими как насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, например, щавелевая, янтарная,малеиновая или фумаровая кислота, такими как гидроксикарбоновые кислоты, например, гликолевая,молочная, яблочная, винная или лимонная кислота, такими как аминокислоты, например, аспарагиновая или глутаминовая кислота, или с органическими сульфоновыми кислотами, такими как (C1-C4)алкилсульфоновые кислоты, например, метансульфоновая кислота; или арилсульфоновые кислоты, которые являются незамещенными или замещенными (например, галогеном). Вследствие близкого родства свободных соединений, и соединений в форме их солей, указание на соединение в контексте настоящего изобретения подразумевает и указание на соответствующую соль,если это возможно или является подходящим при данных условиях. Соединения, включая их соли, также можно получить в форме их гидратов или с включением других растворителей, использованных для их кристаллизации. Как указано выше в настоящем изобретении, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении,можно использовать для лечения патологических состояний, опосредуемых активностью DGAT, предпочтительно - DGAT1. Таким образом, такие соединения можно использовать терапевтически для лечения нарушенной переносимости глюкозы, диабета типа 2 и ожирения. Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания или патологического состояния, связанного с DGAT, включающий введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, предпочтительно - DGAT1. Заболевание и патологическое состояние, связанное с метаболизмом липидов и пролиферацией клеток, и его осложнения можно лечить соединениями и композициями, предлагаемыми в настоящем изобретении. В одной группе вариантов осуществления заболевания и патологические состояние, включая хронические заболевания, людей и других видов, которые можно лечить ингибиторами функции DGAT,предпочтительно - DGAT1, включают, но не ограничиваются только ими, метаболические нарушения,такие как ожирение, диабет, нервная анорексия, булимия, кахексия, синдром X, резистентность к инсулину, гипогликемия, гипергликемия, гиперурикемия, гиперинсулинемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, дислипидемия, смешанная дислипидемия, гипертриглицеридемия, панкреатит, и неалкогольная жировая инфильтрация печени; сердечно-сосудистые заболевания, такие как атеросклероз, артериосклероз, острая сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, заболевание коронарной артерии, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, стенокардия, гипертензия, гипотензия, удар, ишемия,ишемическое реперфузионное поражение, аневризма, рестеноз, и стеноз сосудов; опухолевые заболевания, такие как солидные опухоли, рак кожи, меланома, лимфома, и эндотелиальные раковые заболевания, например, рак молочной железы, рак легких, колоректальный рак, рак желудка, другие раковые заболевания желудочно-кишечного тракта (например, рак пищевода и рак поджелудочной железы), рак предстательной железы, рак почек, рак печени, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, рак матки, рак яичек и рак яичников; патологические состояния кожи, такие как обыкновенные угри. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим фармакологически активное соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, пригодны для энтерального, такое как пероральное или ректальное; чрескожного и парентерального введения млекопитающим,включая людей, для лечения патологических состояний, опосредуемых активностью DGAT, предпочтительно - DGAT1. Такие патологические состояние включают нарушенную переносимость глюкозы, диабет типа 2 и ожирение. Предпочтительно композиция согласно настоящему изобретению включает соединение 3-(4-5-[5(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1 Н-бензимидазол-2-ил-3,5-диметилфенил)-2,2-диметилпропионовую кислоту следующей формулы: или ее фармацевтически приемлемую соль. Таким образом, фармакологически активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении,можно использовать для приготовления фармацевтических композиций, включающих эти соединения в эффективном количестве совместно или в смеси с инертными наполнителями или носителями, пригодными для энтерального или парентерального введения. Предпочтительными являются таблетки и желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент совместно с:b) смазывающими веществами, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также соc) связующими, например алюмосиликатом магния, крахмальной пастой, желатином, трагакантовой камедью, метилцеллюлозой, натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидоном; при необходимости сd) разрыхлителями, например крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью или шипучими смесями; и/илиe) абсорбентами, красителями, ароматизаторами и подсластителями. Композиции для инъекций предпочтительно представляют собой изотонические водные растворы или суспензии, а суппозитории предпочтительно готовить из эмульсий или суспензий жиров. Указанные композиции можно стерилизовать и/или включать вспомогательные вещества, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции готовят по обычным методикам смешивания, гранулирования или нанесения покрытий соответственно и они содержат примерно 0,175%, предпочтительно - примерно 1-50% активного ингредиента. Композиции, подходящие для чрескожного введения, включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве вместе с носителем. Предпочтительные носители включают впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, содействующие проникновению через кожу пациента. Чрескожные устройства обычно представляют собой повязки,включающие защитный элемент, резервуар, содержащий соединение, необязательно с носителями, необязательно регулирующий скорость барьерный элемент для доставки соединения через кожу пациента с регулируемой и заранее заданной скоростью в течение продолжительного периода времени, и средства закрепления устройства на коже. Соответственно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, описанным выше, предназначенным для лечения патологических состояний, опосредуемых активностью DGAT,предпочтительно - DGAT1, предпочтительно нарушенной переносимости глюкозы, диабета типа 2 и ожирения. Фармацевтические композиции могут содержать соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, определенное выше, в терапевтически эффективном количестве по отдельности или в комбинации с другим терапевтическим средством, например, каждое в терапевтически эффективной дозе, которую указывают в данной области техники. Такие терапевтические средства включают:a) противодиабетические средства, такие как инсулин, производные и миметики инсулина; средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как сульфонилмочевины, например, глипизид, глибурид и амарил; лиганды инсулинотропного сульфонилмочевинового рецептора, такие как меглитиниды, например, натеглинид и репаглинид; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1 В (РТР-1B), такие как РТР-112; ингибиторы белка-переносчика холестерилового эфира (СЕТР), такие как торцетрапиб, ингибиторыGSK3 (гликогенсинтазыкиназы-3), такие как SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 и NN-5705445; лиганды RXR, такие как GW-0791 и AGN-194204; ингибиторы натрийзависимого сопереносчика глюкозы, такие как Т-1095; ингибиторы гликогенфосфорилазы А, такие как BAY R3401; бигуаниды, такие как метформин; ингибиторы альфа-глюкозидазы, такие как акарбоза; GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1), аналоги GLP-1, такие как миметики эксендина-4 и GLP-1; и ингибиторы DPPIV (дипептидилпептидазы IV), такие как вилдаглиптин;b) гиполипидемические средства, такие как ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермента A (HMG-CoA), например, ловастатин, питавастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, мевастатин, велостатин, флувастатин, далвастатин, аторвастатин, росувастатин и ривастатин; ингибиторы скваленсинтазы; лиганды FXR (фарнезоидного рецептора X) и LXR (рецептора печени X); холестирамин; фибраты; смолы, связывающие желчные кислоты; никотиновая кислота и другие агонистыc) средства против ожирения, такие как орлистат или римонабант; иd) гипотензивные средства, например, петлевые диуретики, такие как этакриновая кислота, фуросемид и торсемид; ингибиторы агиотензинконвертирующего фермента (АСЕ), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фосиноприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл и трандолаприл; ингибиторы Na-K-АТФазного мембранного насоса, такие как дигоксин; ингибиторы нейтральэндопептидазы (NEP); ингибиторы ACE/NEP, такие как омапатрилат, сампатрилат и фасидотрил; антагонисты ангиотензина II, такие как кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, телмисартан и валсартан, предпочтительно - валсартан; ингибиторы ренина, такие как дитекирен, занкирен, терлакирен, алискирен, RO 66-1132 и RO-66-1168; блокаторы -адренергического рецептора, такие как ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, надолол, пропранолол, соталол и тимолол; инотропные средства, такие как дигоксин, добутамин и мирлинон; блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нимодипин, нифедимин, нисолдипин и верапамил; антагонисты альдостеронового рецептора; и ингибиторы альдостеронсинтазы; е) агонисты активатора рецептора пролифератора пероксисом, такие как фенофибрат, пиоглитазон, росиглитазон, тезаглитазар,BMS-298585, L-796449, соединения, специально описанные в заявке WO 2004/103995, т. е. соединения примеров 1-35 или соединения, специально перечисленные в п.21 формулы изобретения, или соединения, специально описанные в заявке WO 03/043985 т. е. соединения примеров 1-7 или соединения, специально перечисленные в п.19 формулы изобретения и предпочтительно - (R)-1-4-[5-метил-2-(4 трифторметилфенил)-оксазол-4-илметокси]-бензолсульфонил-2,3-дигидро-1H-индол-2-карбоновая кислота или ее соли. В каждом случае, в частности, в содержании пунктов формулы изобретения, относящихся к соединениям, и в конечных продуктах рабочих примеров, в описаниях конечных продуктов, фармацевтических препаратов и в формуле изобретения в настоящую заявку включены в качестве ссылки эти публикации и заявки на патенты. Другие специфические противодиабетические соединения описаны в публикации Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, на фиг. 1-7, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить одновременно с другим активным ингредиентом, до или после него, отдельно с помощью того же или другого пути введения или совместно в той же фармацевтической композиции. Структуры терапевтических средств, указанных с помощью кодовых номеров, родовых или торговых названий, приведены в последнем издании справочника "The Merck Index" или в базах данных, например, Patents International (например, IMS World Publications). Соответствующее их содержание включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Соответственно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве в комбинации с другим терапевтическим средством в терапевтически эффективном количестве, предпочтительно - выбранным из группы, включающей противодиабетические средства, гиполипидемические средства, средства против ожирения и гипотензивные средства, наиболее предпочтительно - из группы,включающей противодиабетические средства и гиполипидемические средства, описанные выше. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, описанным выше,предназначенным для применения в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к способу лечения патологических состояний, опосредуемых активностью DGAT, предпочтительно DGAT1, предпочтительно нарушенной переносимости глюкозы, диабета типа 2 и ожирения, включающему введение фармацевтических композиций или комбинаций, описанных выше. Таким образом, настоящее изобретение также относится к соединению, определенному в формуле изобретения и описанному выше, предназначенному для применения в качестве лекарственного средства; к применению соединения, определенного в формуле изобретения и описанного выше, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для предупреждения и/или лечения патологических состояний, опосредуемых активностью DGAT, предпочтительно DGAT1, и к фармацевтической композиции, предназначенной для применения при патологических состояниях, опосредуемых активностью DGAT, предпочтительно DGAT1, включающей соединение, определенное в формуле изобретения и описанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения и/или лечения патологических состояний, опосредуемых активностью DGAT, предпочтительно DGAT1, который включает введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. Разовая доза для млекопитающего массой примерно 50-70 кг может содержать примерно от 1 до 1000 мг, предпочтительно - примерно 5-500 мг активного ингредиента. Терапевтически эффективная доза активного соединения зависит от вида теплокровного животного (млекопитающего), массы тела,возраста и индивидуального состояния, от формы введения и от использующегося соединения. В соответствии с вышеизложенным настоящее изобретение также относится к терапевтической комбинации, например, набору средств, предназначенному для применения в любом способе, определенном в настоящем изобретении, включающему соединение, определенное в формуле изобретения и описанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, и предназначенному для применения одновременно или последовательно по меньшей мере с одной фармацевтической композицией, включающей по меньшей мере другое терапевтическое средство, предпочтительно выбранное из группы, включающей противодиабетические средства, гиполипидемические средства, средства против ожирения и гипотензивные средства, или его фармацевтически приемлемую соль. Набор может содержать инструкции для его введения. Аналогичным образом, настоящее изобретение относится к набору средств, включающему: (i) фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении; и (ii) фармацевтическую компо- 12019347 зицию, включающую соединение, выбранное из группы, включающей противодиабетическое средство,гиполипидемическое средство, средство против ожирения, гипотензивное средство, или его фармацевтически приемлемую соль, в виде двух отдельных лекарственных форм компонентов (i)-(ii). Аналогичным образом, настоящее изобретение также относится к способу, определенному выше,включающему совместное ведение, например, одновременное или последовательное, соединения, определенного в формуле изобретения и описанного выше, или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве и второго лекарственного вещества, указанное второе лекарственное вещество представляет собой противодиабетическое средство, гиполипидемическое средство,средство против ожирения или гипотензивное средство, например, такое как указанное выше. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, предпочтительно вводить нуждающемуся в нем млекопитающему. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, предпочтительно применять для лечения заболевания, при котором обнаруживается реакция на модуляцию активности DGAT, предпочтительноDGAT1. Предпочтительно, если патологическое состояние, связанное с активностью DGAT, предпочтительно DGAT1, выбрано из группы, включающей нарушенную переносимость глюкозы, диабет типа 2 и ожирение. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу или применению, которое включает введение соединения, определенного в формуле изобретения и описанного выше, в комбинации с противодиабетическим средством, гиполипидемическим средством, средством против ожирения или гипотензивным средством в терапевтически эффективном количестве. В конечном счете, настоящее изобретение относится к способу или применению, которое включает введение соединения, определенного в формуле изобретения и описанного выше, в виде фармацевтической композиции описанной в настоящем изобретении. При использовании в описании и формуле изобретения термин "лечение" включает все различные формы и режимы лечения, известные специалистам в данной области техники, и, в частности, включает предупредительное, излечивающее, задерживающее прогрессирование и паллиативное лечение. Указанные выше характеристики можно продемонстрировать с помощью исследований in vitro и invivo, предпочтительно с использованием млекопитающих, например мышей, крыс, собак, обезьян или изолированных органов, тканей и приготовленных из них препаратов. Указанные соединения можно использовать in vitro в виде растворов, например предпочтительно водных растворов, и in vivo, энтерально,парентерально, предпочтительно -внутривенно, например в виде суспензии или в водном растворе. Концентрация in vitro может меняться примерно от 10-2 до 10-9 M. Терапевтически эффективное количествоin vivo в зависимости от пути введения может меняться примерно от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно примерно от 1 до 100 мг/кг. Активность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно исследовать по описанным ниже методикам или по методикам, хорошо известным в данной области техники. Препаратом фермента, использованным в настоящем исследовании, является препарат мембран клеток Sf9, сверхэкспрессирующих (His)6DGAT1 человека. При проведении всех стадий образцы охлаждали до 4 С. Клетки Sf9, сверхэкспрессирующие (His)6DGAT1 человека, оттаивали при КТ и в соотношении 10:1 (мл буфера/г клеток) повторно суспендировали в 50 мМ HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота), 1 полный ингибитор протеазы, рН 7,5. Повторно суспендированную таблетку гомогенизировали в течение 1 мин с использованием гомогенизатора Brinkman РТ 10/35 с генератором 20 мм. Клетки лизировали с использованием Avestin Emulsiflex (при охлаждении до 4 С) при 10000-15000 фунт-сила/дюйм 2. Лизат центрифугировали при 100000g в течение 1 ч при 4 С. Надосадочную жидкость удаляли и таблетки повторно суспендировали в 50 мМ HEPES, 1 полный ингибитор протеазы, рН 7,5 в 1/6 объема надосадочной жидкости. Повторно суспендированные таблетки объединяли и гомогенизировали с помощью 10 ударов тефлонового пестика, приводимого в действие электродвигателем Glas-Col, в режиме 70. Концентрацию белка в препарате мембран количественно определяли с помощью анализа содержания белка ВСА с 1% ДСН (додецилсульфат натрия). Препарат мембран делили на аликвоты, замораживали с помощью твердого диоксида углерода и хранили при -80 С. Для получения 50 мл смеси 25 мл исходного буфера 0,2 М HEPES, 0,5 мл 1 М MgCl2 (конечная концентрация 5 мМ) и 24,5 мл milli-Q H2O помещают в 55 мл Wheaton Potter-Elvehjem гомогенизатор. К буферу добавляют препарат фермента (0,1 мл) и смесь гомогенизировали с помощью 10 ударов на льду в гомогенизаторе с переменной скоростью Glas-Col в режиме 70. Для получения 50 мл смеси 0,5 мл 10 мМ диолеина добавляют к 9,5 мл EtOH в конической пробирке Falcon с винтовой крышкой, для центрифуги объемом 50 мл добавляют 5 мл 10 мМ ацетата натрия, рН 4,5, а затем 0,5 мл 10 мМ олеоил-СоА. В заключение добавляют оставшиеся 4,5 мл 10 мМ ацетата натрия, рН 4,5, а затем 30 мл milli-Q H2O. Для перемешивания раствор следует осторожно перемешать вручную. Конечные концентрации EtOH и ацетата натрия равны 20% и 2 мМ соответственно. Сухие соединения растворяют в соответствующем объеме ДМСО (диметилсульфоксид) до конеч- 13019347 ной концентрации, равной 10 мМ. Для оценки активности соединения исследования проводят при 10 дозах по 3 раза. Все разведения проводят в ДМСО в 384-луночном микропланшете Greiner. 1. В соответствующие лунки добавляют 2 мкл соединения в ДМСО. В контрольные лунки, соответствующие 100% активности и 100% ингибированию, помещают 2 мкл ДМСО. 2. Во все лунки добавляют 25 мкл смеси фермента и планшет(ы) инкубируют в течение 10 мин при КТ. 3. Для остановки реакции в контрольные лунки, соответствующие 100% ингибированию, добавляют 10 мкл 20% уксусной кислоты. Планшет(ы) встряхивают с помощью устройства для встряхивания большого количества пробирок Troemner (режим 7 в течение 10 с). 4. Во все лунки добавляют 25 мкл субстрата. Планшет(ы) встряхивают с помощью устройства для встряхивания большого количества пробирок Troemner (режим 7 в течение 10 с). Планшет(ы) инкубируют в течение 30 мин при КТ. 5. Для остановки реакции во все лунки добавляют 10 мкл 20% уксусной кислоты. Планшет(ы) встряхивают с помощью устройства для встряхивания большого количества пробирок Troemner (режим 7 в течение 10 с). 6. Во все лунки добавляют 50 мкл 1-бутанола с глицерилтрипальмитоолеатом в качестве внутреннего стандарта. 7. Планшет(ы) герметизируют в устройстве герметизации планшетов сверхпрочным материалом с применением термосваривания. 8. Планшет(ы) встряхивают с помощью устройства для встряхивания большого количества пробирок Troemner (режим 10 в течение 5 мин). 9. Планшет(ы) центрифугируют при 162g (1000 оборотов/мин ротора GH-3,8) в течение 5 мин с помощью настольной центрифуги Beckman GS-6R. Образцы исследуют с помощью ЖХ/МС/МС с использованием Waters 1525 ц LC и Quattro MicroAPI MC. При необходимости для учета колебаний показаний прибора используют трипальмитолеин в качестве внутреннего стандарта. До аппроксимации кривой данные пересчитывают в ингибирование, выраженное в %, с использованием следующего уравнения: При использовании описанной выше методики соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обнаруживают ингибирующую активность, представленную с помощью значений IC50, составляющую от 0,001 до 100 мкМ. В табл. 1 приведены данные по ингибирующей активности по отношению к DGAT1 человека (значения IC50) для типичных соединений Активность рецепторов DGAT2 можно оценить так, как описано в заявке на международный патентWO03/053363. Методики получения Ниже описаны методики приготовления и синтеза:Ar может обозначать D-C-, где D и С являются такими, как определено выше в настоящем изобретении.ArCHO может обозначать D-C-CHO, где D и С являются такими, как определено выше в настоящем изобретении.RNH2 может обозначать H2N-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-A или А-(СН 2)n-(CR4R4')p-(CH2)m- NH2, где A,R4, R4', р, n и m обладают такими же значениями, как определено для L1 выше в настоящем изобретении.RCOCl может обозначать Cl-C(O)-(CH2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-A или А-(СН 2)n-(CR4R4')p-(CH2)m-C(O)Cl, где A, R4, R4', p, n и m обладают такими же значениями, как определено для L1 выше в настоящем изобретении.R, R' может обозначать А, где А является таким, как определено выше в настоящем изобретении. Окислительная циклоконденсация 3,4-диаминобензойной кислоты или ее метилового эфира с замещенным бензальдегидом приводит к образованию бензимидазольного ядра. Реакцию проводят на открытом воздухе в окислительной среде, такой как ДМСО или нитробензол, предпочтительно - в первой,в присутствии катализатора, такого как оксон, FeCl3, Sc(OTf)3/Cu(OTf)2 или Yb(OTf)3/Cu(OTf)2. После омыления сложного эфира полученную карбоновую кислоту превращают в хлорангидрид кислоты путем обработки оксалилхлоридом и последующее амидирование с гидразином в присутствии основания такого как, но не ограничиваясь только ими, ТЭА (триэтиламин), ДИПЭА (N-этилдиизопропиламин), пиридин или Na2CO3, дает соединения 4. Соединения 4 превращают в соединения 5 по реакциям амидирования с различными алкилкарбоновыми кислотами или ароматическими карбоновыми кислотами с использованием реагентов сочетания таких как, но не ограничиваясь только ими, EDCI (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид) или HATU (О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат). Альтернативно, соединения 5 получают из соединений 3 по реакциям амидирования с различными ацилгидразидами аналогичным способом. Соединения 5 превращают в соединения 7 путем циклоконденсации. Кроме того, соединения 4 превращают в тиомочевины и последующая циклизация с помощью EDCI дает соединения 6. Схема 2 Аналогичным способом соединения 2 превращают в соединения 8 по реакциям амидирования с различными 1,2-аминоспиртами с использованием реагентов сочетания, таких как, но не ограничиваясь только ими, HATU или EDCI. Окисление гидроксигрупп соединений 8 дает соединения 9, которые подвергают циклоконденсации и получают соединения 10. Альтернативно, соединения 9 получают из соединений 3 по реакции амидирования с различными аминокетонами. Схема 3 По другой методике синтеза получение бензимидазола путем циклоконденсации можно провести на более поздней стадии с возможным предварительным введением в цикл заместителя в положение 5. Имеющиеся в продаже 4-амино-3-нитробензойные кислоты превращают в соединения 11 аналогично тому, как это представлено на схеме 2. Соединения 14 превращают в соединения 17 по реакциям, таким как олефинирование по Виттигу и восстановительная циклизация с помощью P(OEt)3, с последующими реакциями, описанными на схеме 1. ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), методика 10: колонка с обращенной фазой 4,6 мм 5 см Inersil C8-3, размер частиц 3,0 мкм, градиентный режим 10-90% MeCN/вода (5 мМ формиат аммония) в течение 2 мин при скорости потока 4 мл/мин при 50 С. УФ-детектор с диодной матрицей, 220-600 нм. Синтез промежуточных продуктов Приведенные ниже промежуточные продукты используют для получения соединений, указанных в примерах. Промежуточный продукт 1. Гидразид 2-(2,6-дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты А. Метиловый эфир 2-(2,6-дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты. Раствор FeCl3 (1,46 г, 9,02 ммоль) в ДМСО (10 мл) при перемешивании медленно добавляли к раствору 2,6-дихлорбензальдегида (5,27 г, 30,1 ммоль) и метилового эфира 3,4-диаминобензойной кислоты(5,00 г, 30,1 ммоль) в ДМСО (90 мл). Реакционную смесь перемешивали на открытом воздухе в течение 17 ч. Повторно добавляли FeCl3 (0,73 г, 4,51 ммоль). Смесь перемешивали в течение еще 24 ч. Смесь разбавляли с помощью EtOAc (600 мл) и экстрагировали водой (350 мл). Органическую фазу сушили надNa2SO4 и растворитель выпаривали. Остаток растирали с ДХМ (дихлорметан) и получали искомый продукт в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества: 1 Н ЯМР (ядерный магнитный резонанс)B. 2-(2,6-Дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота. Метиловый эфир 2-(2,6-дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (1,00 г, 3,11 ммоль) переносили в МеОН (6 мл) и 1 н. раствор NaOH (6 мл) и смесь перемешивали в течение 24 ч. Повторно добавляли 1 н. раствор NaOH (6 мл) и смесь перемешивали в течение еще 30 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Концентрат при 0 С нейтрализовывали путем добавления по каплям 1 н. раствора HCl (12 мл). Полученный осадок собирали и промывали водой, затем Et2O. Твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу и получали искомую кислоту в виде желтовато-коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОd6)част./млн 7,60 - 7,67 (m, 1 Н) 7,68 (s, 2 Н) 7,70 (d, J=2,15 Гц, 1 Н) 7,89 (d, J=8,46 Гц, 1 Н) 8,24 (br. s.,1H) 12,83 (br. s., 1 Н) 13,23 (br. s., 1H); (M+H)+ 306,9.C. Гидразид 2-(2,6-дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты. 2-(2,6-Дихлорфенил)3 Н-бензимидазол-5-карбоновую кислоту (2,50 г, 8,14 ммоль) суспендировали в ДХМ (35 мл) и охлаждали до 0 С в атмосфере N2. Добавляли ДМФ (диметилформамид) (0,2 мл). По каплям добавляли оксалилхлорид (0,75 мл, 8,55 ммоль). Через 30 мин реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли ТЭА (триэтиламин)(2,38 мл, 17,1 ммоль). Реакционную смесь при 0 С в атмосфере N2 добавляли в колбу, заполненную гидразином (2,56 мл, 81,4 ммоль), ДХМ (40 мл) и ТГФ (тетрагидрофуран) (10 мл). После завершения добавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 17 ч смесь разбавляли насыщенным растворомNaHCO3 и полученное твердое вещество собирали. Твердое вещество переносили в EtOAc (800 мл) и смесь экстрагировали водой (50 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали. Полученный осадок фильтровали и промывали с помощью Et2O и получали искомый гидразид в виде желтовато-коричневого твердого вещества: 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 4,52 (br. s., 2 Н) 7,587,66 (m + таутомер, 1 Н) 7,68 (s, 1H) 7,70 (d, J=2,02 Гц, 1 Н) 7,74 (br. s., 1H) 7,80 (таутомер, d, J=8,46 Гц,1 Н) 8,04 (таутомер, br. s., 1 Н) 8,21 (таутомер, br. s., 1H) 9,78 (d, J=12,88 Гц, 1 Н) 13,08 (br. s., 1 Н); (М+Н)+ 320,9. Промежуточный продукт 2. 2-(2,6-Диметилфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота.A. Метиловый эфир 2-(2,6-диметилфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты. К раствору 10,0 г (60,2 ммоль) метил-3,4-диаминобензоата, 10,5320 г (60,2 ммоль) 2,6 дихлорбензальдегида и 100 мл ДМСО в течение 5 мин порциями добавляли 1,9642 г (9,64 ммоль) FeCl3. Темно-коричневый раствор перемешивали на открытом воздухе при КТ в течение 48 ч. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc, затем промывали водой, рассолом и сушили над Na2SO4. Большую часть растворителя удаляли в вакууме до осаждения твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 2,15 (s, 6 Н) 3,93 (s, 3 Н) 7,26 (d, J=7,45 Гц, 2 Н) 7,37 - 7,42 (m, 1 Н) 7,65 (d, J=8,34 Гц, 0,5 Н) 7,80 - 7,83 (m, 0,5 Н) 7,87B. 2-(2,6-Диметилфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота. К желтовато-коричневой суспензии 7,23 г (25,8 ммоль) метилового эфира 2-(2,6-диметилфенил)-3 Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты в 50 мл МеОН добавляли 80 мл раствора NaOH (1 н.). Смесь перемешивали при КТ в течение 48 ч. Красновато-коричневый раствор сушили, к остатку добавляли 50 мл воды и значение рН доводили до 4. Твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества с выходом, близким к количественному. 1H ЯМР (400 МГц,ДМСО-d6)част./млн 2,03 (s, 6 Н) 7,14 (d, J=7,58 Гц, 2 Н) 7,27 (t, J=7,64 Гц, 1 Н) 7,50 (d, J=8,46 Гц, 0,5 Н) 7,67 (d, J=8,46 Гц, 0,5 Н) 7,78 (dd, J=15,09, 8,40 Гц, 1 Н) 8,03 (s, 0,5 Н) 8,20 (s, 0,5 Н) 12,64 (br. s., 1 Н) 12,85 (d, J=16,29 Гц, 1 Н). МС (m/z) 267,1 М (+1), tR = 0,87, методика 10. Примеры Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует считать ограничивающими. Температуры указаны в градусах Цельсия. Если не указано иное, все выпаривания проводят при пониженном давлении, предпочтительно при давлении, примерно равном от 50 до 100 мм рт. ст. Структуру конечных продуктов, промежуточных продуктов и исходных веществ подтверждают с помощью стандартных аналитических методов, например с помощью микроанализа,измерения температуры плавления (Т. пл.), и спектроскопических методик, например МС, ИК (инфракрасная спектроскопия) и ЯМР. Использованы аббревиатуры, обычно применяющиеся в данной области техники. Пример 1-1. 6-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-дихлорфенил)-1 Н-бензимидазол. А. N'-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбонил]гидразид 4-хлорбензойной кислоты. К желтому раствору 1,00 г (3,26 ммоль) 2-(2,6-диметилфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты, 0,5554 г (3,26 ммоль) гидразида 4-хлорбензойной кислоты и 18 мл ДМФ добавляли 0,7501 г (3,91 ммоль) EDCI и 0,5280 г (3,91 ммоль) ГОБТ (1-гидроксибензотриазол). Смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. Добавляли 20 мл воды и полученные осадившиеся вещества собирали фильтрованием и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 7,59 - 7,72 (m, 5 Н) 7,81 -7,89 (m, 1,5 Н) 7,93 - 7,99 (m, 2,5 Н) 8,17 (s, 0,5 Н) 8,34 (s, 0,5 Н) 10,51 - 10,66 (m,2 Н) 13,23 (d, J=28,67 Гц, 1 Н). МС (m/z) 460,9 М (+1), tR = 1,18 (широкий), методика 10. В. 6-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-дихлорфенил)-1 Н-бензимидазол. В сосуд для микроволнового аппарата объемом 20 мл добавляли 0,500 г (1,09 ммоль) N'-[2-(2,6 дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбонил]-гидразида 4-хлорбензойной кислоты, 13 мл ТГФ и 0,5187 г(2,18 ммоль) реагента Бургесса. Суспензию нагревали в микроволновом аппарате при 150 С в течение 20 мин. Неочищенный раствор концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (АЦН (ацетонитрил)/ДХМ, от 1:9 до 6:4) и получали искомое соединение. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 7,62 - 7,67 (m, 1 Н) 7,68 - 7,74 (m, 4,5 Н) 7,78 - 7,81 (m, 0,6 Н) 7,94 (d, J=8,46 Гц, 0,5 Н) 8,02 - 8,10 (m, 1 Н) 8,17 - 8,22 (m, 2 Н) 8,33 (d, J=1,01 Гц, 0,4 Н) 8,49 - 8,52 (m, 0,6 Н) 13,36 (d,J=10,36 Гц, 1 Н). МС (m/z) 442,9 М (+1), tR = 1,49, методика 10. Пример 1-2. 6-(5-трет-Бутил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-(2,6-дихлорфенил)-1 Н-бензимидазол Искомое соединение синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1-1, используя гидразид триметилуксусной кислоты. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан, от 1:9 до 7:3) и получали искомое соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 1,46 (s, 9 Н) 7,62-7,67 (m, 1 Н) 7,69-7,73 (m, 2 Н) 7,77 (d, J=8,59 Гц, 0,5 Н) 7,90 (s, 1 Н) 7,95 (dd, J=8,46, 1,39 Гц, 0,5 Н) 8,18 (s, 0,5 Н) 8,34 (s, 0,5 Н) 13,28 (d,J=6,57 Гц, 1 Н). МС (m/z) 387,1 М (+1), tR = 1,36, методика 10. Пример 1-3. 6-(5-Циклогексил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-(2,6-дихлорфенил)-1 Н-бензимидазол Искомое соединение синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан, от 1:9 до 7:3) и получали искомое соединение. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 1,18-1,28 (m, 1 Н) 1,31-1,41 (m, 2 Н) 1,51-1,64 (m, 3 Н) 1,68-1,75 (m, 2 Н) 2,00-2,07 (m, 2 Н) 2,953,03 (m, 1 Н) 7,56-7,61 (m, 1 Н) 7,62-7,66 (m, 2 Н) 7,71 (br. s., 1 Н) 7,84 (br. s., 1 Н) 8,16 (d, J=56,46 Гц, 1 Н) 13,24 (s, 1 Н). МС (m/z) 413,1M (+1), tR =1,50, методика 10. Пример 1-4. 2-(2,6-Дихлорфенил)-6-(5-м-толил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1 Н-бензимидазол. Искомое соединение синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (МеОН/ДХМ, от 0,5:9,5 до 1:9) и получали искомое соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 2,46 (s, 3 Н) 7,46-7,50 (m, 1 Н) 7,54 (t, J=7,64 Гц, 1 Н) 7,64-7,69 (m, 1 Н) 7,70-7,75 (m, 2 Н) 7,82 Искомое соединение синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан, от 1:9 до 7:3) и получали искомое соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 7,73-7,79 (m, 1 Н) 0,86-7,92 (m, 1 Н) 7,93-7,98 (m, 2,8 Н) 8,05 (br. s., 0,5 Н) 8,17 (br. s., 0,3 H) 8,23A. 2-(2,6-Дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбонитрил. В сцинтилляционный сосуд объемом 20 мл добавляли 0,500 г (2,86 ммоль) 2,6-дихлорбензальдегида, 0,3804 г (2,86 ммоль) 3,4-диаминобензонитрила и 6 мл ДМСО. К коричневому раствору добавляли 0,1995 г (1,23 ммоль) FeCl3. Смесь перемешивали на открытом воздухе в течение 18 ч. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc и промывали водой и рассолом. Смесь сушили и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан, от 1:9 до 7:3) и получали искомое соединение. 1 Н ЯМРB. 2-(2,6-Дихлорфенил)-N-гидрокси-3 Н-бензимидазол-5-карбоксамидин. В круглодонную колбу объемом 25 мл добавляли 0,100 г (0,347 ммоль) 2-(2,6-дихлорфенил)-3 Нбензимидазол-5-карбонитрила, 2 мл EtOH, 0,0482 г (0,694 ммоль) гидроксиламингидрохлорида и 0,048 мл (0,694 ммоль) Et3N. Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником при 80 С в те- 18019347 чение 4 ч. Смесь концентрировали в вакууме и неочищенный остаток непосредственно использовали в следующей реакции. MC (m/z) 321,1 М (+1), tR = 0,93, методика 10.C. 6-(5-трет-Бутил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2-(2,6-дихлорфенил)-1H-бензимидазол. В круглодонную колбу объемом 25 мл добавляли 0,111 г (0,347 ммоль) 2-(2,6-дихлорфенил)-Nгидрокси-3 Н-бензимидазол-5-карбоксамидина, 2,5 мл триметилуксусного ангидрида (растворитель). Смесь перемешивали при 100 С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали водой, 1 н. раствором KOH и рассолом. Смесь сушили над MgSO4 и летучие вещества удаляли в вакууме. Неочищенные остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан, от 1:9 до 5:5) и получали искомое соединение. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 1,48 (s, 9 Н) 7,62-7,67 (m, 1H) 7,68-7,76 (m, 2,5 Н) 7,84-7,98 (m,1,5 Н) 8,18 (br. s., 0,5 Н) 8,32 (br. s., 0,5 Н) 13,20 (br. s., 1 Н). МС (m/z) 387,1 М (+1), tR = 1,55, методика 10. Пример 1-7. 6-(5-Циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-(2,6-дихлорфенил)-1 Н-бензимидазол. Искомое соединение синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан, от 1:9 до 10:0) и получали искомое соединение. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 1,14 - 1,23 (m, 4 Н) 2,30-2,37 (m, 1 Н) 7,63-7,68 (m, 1 Н) 7,69-7,77 (m, 2,5 Н) 7,85-7,94 (m, 1,4 Н) 8,13 (s, 0,4 Н) 8,29 (s, 0,5 Н) 13,30 (s, 1 Н). МС (m/z) 371,0 М (+1), tR = 1,24, методика 10. Пример 1-8. 6-(5-Бензил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-(2,6-дихлорфенил)-1 Н-бензимидазол Искомое соединение синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан, от 1:9 до 10:0) и получали искомое соединение. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 4,40 (s, 2 Н) 7,30-7,34 (m, 1 Н) 7,38-7,46 (m, 4 Н) 7,64-7,69 (m, 1 Н) 7,70-7,74 (m, 2 Н) 7,77 (d,J=8,46 Гц, 0,5 Н) 7,85-7,93 (m, 1,5 Н) 8,13 (s, 0,5 Н) 8,28 (s, 0,4 Н) 13,32 (br. s., 1H). MC (m/z) 421,1 М (+1),tR = 1,38, методика 10. Пример 1-9. 2-(2,6-Дихлорфенил)-6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1 Н-бензимидазол. Искомое соединение синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан, от 1:9 до 6:4) и получали искомое соединение. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 3,94 (s, 3 Н) 7,25 (d, J=8,84 Гц, 2 Н) 7,69-7,74 (m, 1 Н) 7,76-7,80 (m, 2 Н) 7,86 (d, J=8,46 Гц, 0,5 Н) 7,99 (d, J=7,07 Гц, 0,4 Н) 8,06 - 8,15 (m, 1 Н) 8,18 (d, J=8,72 Гц, 2 Н) 8,37 (br. s., 0,4 Н) 8,54 (br. s., 0,5 Н) 13,40 (br. s., 1 Н). MC (m/z) 437,1 M (+1), tR = 1,45, методика 10. Пример 1-10. 6-[5-(4-Бромфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-дихлорфенил)-1 Н-бензимидазол Искомое соединение синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан, от 1:9 до 7,5:2,5) и получали искомое соединение. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 7,68-7,74 (m, 1 Н) 7,76-7,80 (m, 2 Н) 7,86 (d, J=8,21 Гц, 0,5 Н) 7,93 (d, J=8,59 Гц, 2 Н) 8,00 (d,J=6,82 Гц, 0,4 Н) 8,08-8,16 (m, 1 Н) 8,19 (d, J=8,46 Гц, 2 Н) 8,40 (br. s., 0,4 Н) 8,57 (br. s., 0,5 Н) 13,42 (br. Искомое соединение синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан, от 1:9 до 7:3) и получали искомое соединение. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 1,57 (s, 3 H) 6,61 (d, J=7,96 Гц, 2 H) 6,77 - 6,83 (m, 1H) 6,84-6,88 (m, 2 H) 6,94 (d, J=8,34 Гц, 0,5 Искомое соединение синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан, от 1:9 до 7:3) и получали искомое соединение. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 7,41-7,47 (m, 2 Н) 7,57-7,62 (m, 1 Н) 7,63 - 7,67 (m, 2 Н) 7,74 (d, J=8,46 Гц, 0,6 Н) 7,88 (d, J=8,59 Гц, 0,5 Н) 7,96-8,04 (m, 1 Н) 8,16-8,22 (m, 2 Н) 8,27 (d, J=0,88 Гц, 0,4 Н) 8,45 (s, 0,6 Н) 13,30 (d, J=11,24 Гц,1 Н). MC (m/z) 424,9 М (+1), tR = 1,47, методика 10. Пример 1-13. 6-(5-Бутил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-(2,6-дихлорфенил)-1 Н-бензимидазол Искомое соединение синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан, от 1:9 до 7:3) и получали искомое соединение. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 1,01 (t, J=7,39 Гц, 3 Н) 1,44 - 1,53 (m, 2 Н) 1,80-1,88 (m, 2 Н) 3,02 (t, J=7,45 Гц, 2 Н) 7,69-7,74 (m,1 Н) 7,75-7,79 (m, 2 Н) 7,83 (d, J=8,46 Гц, 0,6 Н) 7,93-8,02 (m, 1,4 Н) 8,21 (s, 0,4 Н) 8,35 (s, 0,5 Н) 13,38 (s,1H). MC (m/z) 387,3 М (+1), tR = 1,43, методика 10. Пример 1-14. 6-(5-Циклопентил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2-(2,6-дихлорфенил)-1H-бензимидазол Искомое соединение синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан, от 1:9 до 7:3) и получали искомое соединение. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 1,66-1,84 (m, 4 Н) 1,91-2,01 (m, 2 Н) 2,09-2,18 (m, 2 Н) 3,43-3,51 (m, 1 Н) 7,65-7,69 (m, 1 Н) 7,717,79 (m, 2,5 Н) 7,88-7,97 (m, 1,5 Н) 8,17 (s, 0,4 Н) 8,31 (s, 0,6 Н) 13,32 (br. s., 1H). MC (m/z) 399,1 М (+1), tR А. N'-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбонил]-гидразид 5-метилникотиновой кислоты. К желтому раствору 0,200 г (0,623 ммоль) гидразида 2-(2,6-дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5 карбоновой кислоты (промежуточный продукт 1), 0,0854 г (0,623 ммоль) 5-метилникотиновой кислоты и 5 мл ДМФ добавляли 0,1453 г (0,747 ммоль) EDCI и 0,1010 г (0,747 ммоль) ГОБТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Добавляли 5 мл воды, EtOAc и твердое вещество отфильтровывали и получали 0,1680 г искомого соединения. Соединение непосредственно использовали в следующей реакции. МС В. 2-(2,6-Дихлорфенил)-6-[5-(5-метилпиридин-3-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1 Н-бензимидазол. Искомое соединение синтезировали по методике, аналогичной описанной на стадии В примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гептан, от 1:9 до 10:0) и получали искомое соединение. 1 Н ЯМР (400 МГц,ДМСО-d6)част./млн 2,58 (s, 3 Н) 7,76-7,81 (m, 1 Н) 7,83-7,87 (m, 2 Н) 7,94 (d, J=8,46 Гц, 0,6 Н) 8,08 (d,J=8,46 Гц, 0,4 Н) 8,18-8,26 (m, 1 Н) 8,48-8,55 (m, 1,4 Н) 8,68 (s, 0,6 Н) 8,81 (s, 1 Н) 9,29 (s, 1 Н) 13,50 (d,J=11,37 Гц, 1 Н). МС (m/z) 422,1 М (+1), tR = 1,31, методика 10. Пример 1-16. 2-(2,6-Диметилфенил)-6-[5-(4-метоксифенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1 Н-бензимидазол. В сосуд для микроволнового аппарата объемом 5 мл добавляли 0,2225 г (0,537 ммоль) N'-[2-(2,6 диметилфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбонил]-гидразида 4-метоксибензойной кислоты, 4 мл ТГФ и 0,2558 г (1,07 ммоль) реагента Бургесса. Суспензию нагревали в микроволновом аппарате при 150 С в течение 15 мин. Неочищенный раствор концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/ДХМ, от 1:9 до 6:4) и получали искомое соединение. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 2,28 (s, 6 Н) 4,02 (s, 3 Н) 7,35 (dd, J=15,73, 8,27 Гц, 4 Н) 7,50 (t, J=7,64 Гц, 1 Н) 7,87 (d, J=8,34 Гц, 0,5 Н) 8,04 (d, J=8,46 Гц, 0,5 Н) 8,15 (dd, J=12,19, 8,65 Гц, 1 Н) 8,24 - 8,29 (m, 2 Н) 8,38A. N'-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбонил]-гидразид 2-метоксиизоникотиновой кислоты (4b). Искомое соединение синтезировали по методике, аналогичной описанной на стадии А примера 115. Соединение непосредственно использовали в следующей реакции. МС (m/z) 456,0 М (+1), tR = 1,06,методика 10.(3b). Искомое соединение синтезировали по методике, аналогичной описанной на стадии В примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с кислой подвижной фазой (АЦН/Н 2 О, от 3:7 до 10:0) (0,1% ТФК (трифторуксусная кислота) в воде) и получали искомое соединение. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 4,15 (s, 3 Н) 7,73 (s, 1H) 7,82 - 7,92 (m, 4 Н) 8,06 (d, J=8,46 Гц, 1 Н) 8,29 (dd, J=8,53, 1,58 Гц, 1 Н) 8,63 (d, J=5,31 Гц, 1 Н) 8,68 (s, 1 Н). МС (m/z) 438,0 М (+1), tR = 1,39, методика 10. Пример 1-18. 2-(2,6-Дихлорфенил)-6-[5-(2-метоксипиридин-3-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-1 Нбензимидазол.A. N'-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбонил]-гидразид 2-метоксиникотиновой кислоты (4 с). Искомое соединение синтезировали по методике, аналогичной описанной на стадии А примера 115. Соединение непосредственно использовали в следующей реакции. MC (m/z) 456,0 М (+1), tR = 1,05,методика 10.(3 с). Искомое соединение синтезировали аналогично синтезу соединения примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с кислой подвижной фазой(этилдиизопропиламин) (149 мкл, 0,856 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (75 мл) и экстрагировали водой (20 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали. Концентрат переносили в ДМФ (3 мл) и смесь помещали в сосуд для микроволнового аппарата, заполненный реагентом Бургесса (555 мг, 2,33 ммоль). Реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 150 С в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (75 мл) и экстрагировали водой (15 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (15-40 % АЦН/ДХМ) и полученное в виде пленки бесцветное вещество растирали со смесью МеОН/ДХМ и получали искомое соединение (214 мг): 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 7,64-7,68 4-Цианобензойную кислоту (120 мг, 0,817 ммоль), гидразид 2-(2,6-дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол 5-карбоновой кислоты (250 мг, 0,778 ммоль), HATU (445 мг, 1,17 ммоль), ЭДИПА (204 мкл, 1,17 ммоль) и ДМФ (5 мл) объединяли и перемешивали в течение 25 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощьюEtOAc (75 мл) и экстрагировали водой (15 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат переносили в ДМФ (3 мл) и добавляли реагент Бургесса(555 мг, 2,33 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150 С в течение 20 мин с помощью микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (75 мл) и экстрагировали водой (20 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10-40 % АЦН/ДХМ) и получали белое твердое вещество. Твердое вещество суспендировали в воде и перемешивали в течение 6 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали с помощью Et2O. Твердое вещество сушили в вакууме при 40 С в течение 2 дней и получали искомое соединение (138 мг) в виде белого твердого вещества: Н ЯМР (400 МГц,ДМСО-d6)част./млн 7,63-7,68 (m, 1 Н) 7,70-7,74 (m, 2 Н) 7,79 - 7,85 (таутомер, m, 1 Н) 7,96 (таутомер, d,J=8,59 Гц, 1 Н) 8,06 - 8,15 (m, 3 Н) 8,35 -8,40 (m + таутомер, 2 Н) 8,52-8,60 (m, 1 Н) 13,39 (d, J=12,76 Гц, 1 Н); ЖХ/МС tR = 1,35 мин, МС (m/z) 432,0. Пример 1-21. 6-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-диметил-4-морфолин-4-илфенил)1 Н-бензимидазол.A. Метиловый эфир 2-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты. 3,65 г Метил-3,4-диаминобензоата и 3,3 г 2,6-диметил-4-гидроксибензальдегила в 25 мл ДМСО перемешивали при комнатной температуре. Пипеткой добавляли раствор 170 мг FeCl3 в 5 мл ДМСО и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 5 дней. Затем реакционную смесь разбавляли водой и полученные осадившиеся вещества собирали фильтрованием. Отфильтрованный осадок промывали водой и гептаном и сушили воздухом в воронке для отсасывания и получали искомое соединение. ЖХ/МС tR = 1,01 мин. (М+Н)+ = 297,01, методика 10.B. Метиловый эфир 2-(2,6-диметил-4-трифторметансульфонилоксифенил)-3 Н-бензимидазол-5 карбоновой кислоты. 2,9 г Метилового эфира 2-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты в 20 мл безводного ДМФ перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре. Смесь обрабатывали с помощью 1,9 мл диизопропилэтиламина и 3,8 г PhNTf2 и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли водой и полученные осадившиеся вещества собирали фильтрованием. Отфильтрованный осадок промывали водой и сушили воздухом в воронке для отсасывания и получали искомое соединение. ЖХ/МС tR = 1,50 мин. МС (m/z) = 429,0, методика 10.C. Метиловый эфир 2-(2,6-диметил-4-морфолин-4-илфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты. К раствору 2,4 г метилового эфира 2-(2,6-диметил-4-трифторметансульфонилоксифенил)-3 Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты в 6 мл толуола при перемешивании добавляли 4 мл морфолина, 280 мг Pd2(dba)3, 400 мг Р(бифенил)t-Bu2 и 2,0 г K3PO4. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 80 С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и гептаном. Полученные осадившиеся вещества собирали фильтрованием, промывали водой и сушили и получали искомое соединение. ЖХ/МС tR = 1,14 мин, m/z = 366,2, методика 10.D. 2-(2,6-Диметил-4-морфолин-4-илфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота. К раствору 1,83 г неочищенного метилового эфира 2-(2,6-диметил-4-морфолин-4-илфенил)-3 Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты в 20 мл ТГФ при перемешивании добавляли 20 мл воды и 400 мгLiOH и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью 100 мл и нейтрализовывали 6 н. раствором HCl. Полученные осадившиеся вещества собирали фильтрованием и сушили и получали искомое соединение. ЖХ/МС tR = 0,75 мин. m/z = 352,1, методика 10.N'-[2-(2,6-Диметил-4-морфолин-4-илфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбонил]гидразид 4-хлорбензойной кислоты. К раствору неочищенной 2-(2,6-диметил-4-морфолин-4-илфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты в 10 мл ДМФ при перемешивании добавляли 900 мг гидразида 4-хлорбензойной кислоты, 1,1 гEDCl и 700 мг ГОБТ. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и полученные осадившиеся вещества собирали фильтрованием и очищали с помощью хроматографии (ДХМ:МеОН = 20:1) и получали искомое соединение. ЖХ/МС tR = 1,19 мин, m/z = 504,1, методика 10.F. 6-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-диметил-4-морфолин-4-илфенил)-1 Н-бензимидазол. 252 мг N'-[2-(2,6-диметил-4-морфолин-4-илфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбонил]гидразида 4 хлорбензойной кислоты помещали в пробирку для микроволнового аппарата и растворяли в 4 мл ТГФ. Добавляли 300 мг (метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмонийгидроксида (реагент Бургесса), пробирку герметично закрывали и нагревали с помощью микроволнового излучения при 150 С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь разбавляли водой и гептаном. Осадившиеся вещества собирали фильтрованием и очищали с помощью колоночной хроматографии (гептан:этилацетат = от 1:1 до 1:2) и получали искомое соединение. ЖХ/МС tR =1,44 мин, m/z = 486,1, методика 10. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD)част./млн 2,29 (br. s., 6 Н) 3,36 (br. s., 5 Н) 3,99 (br. s., 4 Н) 6,95 (br. s., 2 Н) 7,81 (s, 2 Н) 7,95 (br. s., 1H) 8,25 А. Метиловый эфир 2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты. Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии А получения промежуточного продукта 2. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 3,88 (s, 3 Н) 7,76 (br. s., 1 Н) 7,92 (d,J=6,32 Гц, 1 Н) 8,32 (br. s., 1 Н) 8,90 (s, 2 Н) 13,44 (s, 1 Н). MC (m/z) 322,0 М (+1), tR = 1,08, методика 10. В. 2-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота. Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии В получения промежуточного продукта 2. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 7,73 (br. s., 1 Н) 7,91 (d, J=6,95 Гц, 1 Н)C. N'-[2-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)-3 Н-бензимидазол-5-карбонил]гидразид 4-хлорбензойной кислоты. Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии А примера 1-1. Неочищенное соединение непосредственно использовали в следующей реакции. MC (m/z) 461,9 М (+1), tR = 1,10 (широкий), методика 10.D. 6-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1 Н-бензимидазол. Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии В примера 1-1. Конечную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (АЦН/ДХМ, от 1:9 до 6:4) и получали искомое соединение. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 7,69-7,76 (m, 2 Н) 7,91 (d, J=6,82 Гц, 1 Н) 8,09 (d, J=8,21 Гц, 1 Н) 8,17-8,23 (m, 2 Н) 8,49 (br. s.,1 Н) 8,92 (s, 2 Н) 13,50 (br. s., 1 Н). МС (m/z) 443,9 М (+1), tR = 1,42, методика 10. Пример 1-23. 6-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-диметилфенил)-1 Н-бензимидазол Искомое соединение получали аналогично получению соединения примера 1-16. 1 Н ЯМР (400 МГц,ДМСО-d6)част./млн 2,12 (s, 6 Н) 7,22 (d, J=7,58 Гц, 2 Н) 7,35 (t, J=7,58 Гц, 1 Н) 7,68-7,75 (m, 2,5 Н) 7,89A. 1R,2S)-2-Гидрокси-1,2-дифенилэтил)-амид 2-(2,6-дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5 карбоновой кислоты. В сцинтилляционный сосуд объемом 20 мл добавляли 0,200 г (0,651 ммоль) промежуточного продукта 1, 0,0825 г (0,716 ммоль) 2-аминоциклогексанола, 5 мл ДМФ, 0,1815 мл (1,30 ммоль) Et3N и 0,4952 г (1,3 ммоль) HATU. Смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Смесь экстрагировали с помощьюEtOAc, промывали водой, рассолом и сушили над Na2SO4. Искомое соединение получали по методике,аналогичной описанной на стадии А примера 1-24. Соединение непосредственно использовали в следующей реакции. MC (m/z) 502,1 М (+1), tR = 1,34, методика 10.B. R)-2-Оксо-1,2-дифенилэтил)-амид 2-(2,6-дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты. Искомое соединение получали по методике, аналогичной описанной на стадии В примера 1-24. Неочищенное соединение непосредственно использовали в следующей реакции. МС (m/z) 500,1 М (+1), tR = 1,46, методика 10.C. 2-(2,6-Дихлорфенил)-6-(4,5-дифенилоксазол-2-ил)-1H-бензимидазол. Искомое соединение получали аналогично получению соединения примера. 1-24 за исключением того, что коричневый раствор концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/ДХМ, от 1:9 до 6:4) и получали искомое соединение. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 7,42-7,56 (m, 6,5 Н) 7,64-7,80 (m, 8 Н) 7,91 (d, J=8,59 Гц,0,6 Н) 8,04-8,12 (m, 1 Н) 8,29 (d, J=0,88 Гц, 0,5 Н) 8,46 (d, J=0,76 Гц, 0,5 Н) 13,27 (s, 1H). МС (m/z) 482,1 М (+1), tR = 1,79, методика 10. Пример 1-25. 6-[5-(4-Хлорфенил)-4-метилоксазол-2-ил]-2-(2,6-дихлорфенил)-1 Н-бензимидазолA. 2-Бром-1-(4-хлорфенил)-пропан-1-он. Раствор п-хлорпропиофенона (2,0 г, 11,9 ммоль) в дихлорметане (35 мл) при перемешивании обрабатывали одной каплей 48% раствора HBr и одной каплей брома. После обесцвечивания раствора по каплям добавляли бром (608 мкл, 1,90 г, 11,9 ммоль). После полного обесцвечивания раствора его перемешивали в течение 15 мин, затем концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение.B. N,N-Диформил-2-амино-1-(4-хлорфенил)пропиофенон. Раствор 2-бром-1-(4-хлорфенил)пропан-1-она, полученного на стадии А, и диформиламида натрия(1,24 г, 13,0 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали при КТ в течение 18 ч. Раствор выливали в этилацетат и экстрагировали один раз водой и пять раз рассолом. Органическую фазу сушили, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии в градиентном режиме 20-50% гептан/этилацетат и получали искомое соединение.C. 1-(4-Хлорфенил)-2-аминопропиофенонгидрохлорид. Раствор N,N-диформил-2-амино-1-(4-хлорфенил)-пропиофенона (2,36 г, 9,85 ммоль) в 40 мл смеси 19:1 этанол/концентрированная HCl перемешивали при КТ в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение.D. [2-(4-Хлорфенил)-1-метил-2-оксоэтил]амид 2-(2,6-дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты. Смесь 1-(4-хлорфенил)-2-аминопропиофенонгидрохлорида (365 мг, 1,66 ммоль), 2-(2,6-дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбонилхлоридгидрохлорида (600 мг, 1,66 ммоль) (пример 1-27, стадия Е) и триэтиламина (924 мкл, 671 мг, 6,63 ммоль) в ТГФ (25 мл) перемешивали при КТ в течение 18 ч. Раствор выливали в этилацетат и экстрагировали водой и рассолом. Органический слой сушили, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии в градиентном режиме 50-90% гептан/этилацетат и получали искомое соединение. МС: m/z 473,9 (М+1); Н-ЯМР[2-(4-хлорфенил)-1-метил-2-оксоэтил]амида 2-(2,6-дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5 карбоновой кислоты (480 мг, 1,02 ммоль) и реагента Бургесса (848 мг, 4,06 ммоль) в ТГФ (10 мл) нагревали в микроволновом аппарате при 150 С в течение 30 мин. Смесь выливали в этилацетат и экстрагировали водой и рассолом. Органический слой сушили, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшееся масло растирали с ацетонитрилом и получали искомое соединение. 1 Н -ЯМРA. N,N-Диформил-2-амино-1-(4-хлорфенил)ацетофенон. Смесь 2-бром-1-(4-хлорфенил)ацетофенона (500 мг, 2,14 ммоль) и диформиламида натрия (244 мг,2,57 ммоль) в ДМФ (5 мл ) перемешивали при КТ в течение 18 ч. Смесь выливали в этилацетат, экстрагировали один раз водой и пять раз рассолом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии в градиентном режиме 20-60% гептан/этилацетат и получали искомое соединение.B. 1-Амино-2-(4-хлорфенил)ацетофенонгидрохлорид. Раствор N,N-диформил-2-амино-1-(4-хлорфенил)ацетофенона (490 мг, 2,14 ммоль) в 20 мл смеси 19:1 этанол/концентрированная HCl перемешивали при КТ в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение.C. Метиловый эфир 2-(2,6-дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты. К раствору метилового эфира 3,4-диаминобензойной кислоты (3,32 г, 20 ммоль) и 2,6 дихлорбензальдегида (3,5 г, 20 ммоль) в ДМФ (20 мл) и воде (2 мл) добавляли оксон (2,46 г, 4 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч, затем добавляли EtOAc. Смесь промывали водой и рассолом, затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества.D. 2-(2,6-Дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновая кислота. К раствору метилового эфира 2-(2,6-дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (5,8 г) в 40 мл смеси МеОН/ТГФ (1:1) добавляли 1 н. раствор NaOH (20 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч, затем добавляли 1 н. раствор HCl до установления рН 3. Полученный осадок отфильтровывали,промывали водой и сушили при пониженном давлении и получали искомое соединение.E. 2-(2,6-Дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбонилхлоридгидрохлорид. Смесь 2-(2,6-дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (5 г) в тионилхлориде (10 мл), содержащую каталитическое количество ДМФ, перемешивали при КТ в течение 18 ч. Добавляли метиленхлорид и полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали метиленхлоридом и сушили при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества. Смесь 1-амино-2-(4-хлорфенил)-ацетофенонгидрохлорида (320 мг, 1,55 ммоль), 2-(2,6-дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбонилхлоридгидрохлорида (562 мг, 1,55 ммоль) и триэтиламина (866 мл, 629 мг, 6,21 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при КТ в течение 18 ч. Смесь выливали в этилацетат и экстрагировали водой и рассолом. Органическую фазу сушили, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии в градиентном режиме 50-90% гептан/этилацетат и получали искомое соединение в виде твердого вещества. MC: m/z 460,0 (М+1). 1 Н-ЯМРG. 6-[5-(4-Хлорфенил)-оксазол-2-ил]-2-(2,6-дихлорфенил)-1H-бензимидазол. Смесь [2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]амида 2-(2,6-дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (310 мг, 0,68 ммоль) и реагента Бургесса (644 мг, 2,70 ммоль) в ТГФ (10 мл) нагревали в микроволновом аппарате при 150 С в течение 30 мин. Смесь выливали в этилацетат и экстрагировали водой и рассолом. Органическую фазу сушили, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии в градиентном режиме 40-75% гептан/этилацетат, затем повторно очищали с помощью хроматографии с использованием смеси дихлорметан/ацетон (градиентный режим 0-20%) и получали искомое соединение. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6):част./млн 8,69 (m, широкий,1H), 8,34 (d, J = 8,5 Гц, 1 Н), 8,13 (d, J = 8,2, Гц 2 Н), 8,04 (s, широкий, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,84 (m, 3 Н), 7,75 А. N'-(4-Амино-3-нитробензоил)-гидразид 4-хлорбензойной кислоты. К гидразиду 4-хлорбензойной кислоты (5,0 г, 29 ммоль) и 4-амино-3-нитробензойной кислоте (5,3 г, 29 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавляли ГОБТ (3,9 г, 29 ммоль) и EDCI (5,5 г, 29 ммоль), затем триэтиламин (12,1 мл, 87 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли воду(50 мл). Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц)част./млн 7,08 (d, J=8,97 Гц, 1 Н) 7,61 (m, 2 Н) 7,82-7,97 (m, 5 Н) 8,66 (d,J=2,15 Гц, 1 Н) 10,52 (s, 1H) 10,57 (s, 1H; (М+Н)+ = 335,0. В. 2,6-Дихлор-4-морфолин-4-илбензальдегид. К раствору 4-(3,5-дихлорфенил)морфолина (Tetrahedron (2001), 57(36), 7657-7664, 1,60 г, 6,93 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) в атмосфере N2 при -78 С по каплям добавляли втор-BuLi (1,4M раствор в циклогексане, 5,44 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин. К холодному раствору медленно добавляли ДМФ (2,68 мл, 34,7 ммоль). После израсходования исходных веществ по данным ТСХ (тонкослойная хроматография) реакционную смесь нагревали до 0 С. Реакцию останавливали путем добавления Н 2 О (15 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (150 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали. Полученное твердое вещество растирали с Et2O и получали искомое соединение. Фильтрат выпаривали и получали еще одну порцию искомого соединения в виде желтого твердого вещества: 1 Н ЯМР (400 МГц, АЦЕТОНИТРИЛ-d3)част./млн 3,46 - 3,54 (m, 4 Н) 3,85-3,93 (m, 4 Н) 7,06(s, 2 Н) 10,44(s, 1H); MC (m/z) 260,0 (М+1). С. 4-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-нитрофениламин. В сосуд для микроволнового аппарата объемом 20 мл добавляли 1,00 г (2,99 ммоль) N'-(4-амино-3 нитробензоил)гидразида 4-хлорбензойной кислоты, 12 мл ТГФ и 1,9934 г (8,36 ммоль) реагента Бургесса. Суспензию нагревали в микроволновом аппарате при 150 С в течение 30 мин. К оранжево-желтой суспензии добавляли 5 мл МеОН и полученные осадившиеся вещества собирали фильтрованием и сушили и получали искомое соединение. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 7,31 (d, J=8,97 Гц, 1 Н) 7,80 (d,J=8,59 Гц, 2 Н) 8,12-8,19 (m, 2,7 Н) 8,25 (d, J=8,59 Гц, 2 Н) 8,77 (d, J=2,02 Гц, 1 Н). MC (m/z) 317,0 М (+1),tR = 1,33, методика 10.D. 4-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензол-1,2-диамин. В круглодонную колбу объемом 25 мл добавляли 0,4137 г (1,31 ммоль) 4-[5-(4-хлорфенил)[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-нитрофениламина, 4 мл смеси ТГФ/EtOH (1:1). Смесь 3 раза вакуумировали,затем добавляли 0,1655 г PtO2 (40 мас.%) в виде суспензии в 2 мл смеси ТГФ/ЕЮН (1:1). Смесь 3 раза продували с помощью Н 2 и перемешивали при КТ в течение 18 ч. Добавляли 10 мл ДХМ и целит и смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь фильтровали через слой целита и отфильтрованный осадок промывали с помощью 20 мл ДХМ. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали искомое соедине- 26019347E. 6-[5-(4-Хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-(2,6-дихлор-4-морфолин-4-илфенил)-1 Н-бензимидазол. В круглодонную колбу объемом 50 мл добавляли 0,2250 г (0,785 ммоль) 4-[5-(4-хлорфенил)[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензол-1,2-диамина, 0,2041 г (0,785 ммоль) 2,6-дихлор-4-морфолин-4-илбензальдегида и 5 мл ДМСО. К этому темно-коричневому раствору добавляли 0,0190 г (0,118 ммоль) FeCl3. Смесь перемешивали на открытом воздухе в течение 18 ч. Затем неочищенную смесь экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные экстракты промывали водой, рассолом и сушили над Na2SO4. Летучие вещества удаляли в вакууме и концентрат очищали с помощью хроматографии на силикагеле(0,3 мл) объединяли и перемешивали в течение 2 дней. Добавляли гидразид 2-(2,6-дихлорфенил)-3 Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты (77 мг, 0,240 ммоль) и смесь разбавляли с помощью ДМФ (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80 С в течение 1 ч. Добавляли EDCI (92 мг, 0,480 ммоль) и смесь нагревали при 80 С в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и ее разбавляли водой. Полученный осадок собирали фильтрованием. Твердое вещество очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (20-50% АЦН/Н 2 О + 5 мМ NH4OH) и получали искомое соединение: 1 Н ЯМР 3-Аминопиридин (30 мг, 0,312 ммоль) и диимидазол-1-иметантион (56 мг, 0,312 ммоль) в ДМФ (0,3 мл) объединяли и перемешивали в течение 2 дней. Добавляли гидразид 2-(2,6-дихлорфенил)-3 Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты (77 мг, 0,240 ммоль) и смесь разбавляли с помощью ДМФ (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80 С в течение 1 ч. Добавляли EDCl (92 мг, 0,480 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80 С в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и ее разбавляли водой. Полученный осадок собирали фильтрованием. Твердое вещество очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (25-65% АЦН/Н 2 О + 5 мМ NH4OH) и получали искомое соединение: 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 7,44 (dd, J=8,34, 4,80 Гц, 1 Н) 7,63 - 7,67 (m, 1H) 7,70 (s, 1H) 7,72 (d, J=1,77 Гц, 1 Н) 7,87 (br. s., 2 Н) 8,13 (ddd, J=8,40, 2,59, 1,39 Гц, 2 Н) 8,25 (dd, J=4,80,1,26 Гц, 1 Н) 8,80 (d, J=2,53 Гц, 1 Н) 10,98 (s, 1 Н) 13,30 (br. s., 1 Н); МС (m/z) 423,1 (М+1). Пример 1-30. Адамантан-1-ил-5-[2-(2,6-дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2 иламин. Гидразид 2-(2,6-дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,310 ммоль) и 1 изотиоцианатоадамантан (78 мг, 0,403 ммоль) в ДМФ (2 мл) объединяли и нагревали при 70 С в течение 1 ч. Добавляли EDCI (119 мг, 0,620 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и ее разбавляли водой (10 мл). Полученный осадок собирали фильтрованием и твердое вещество очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (35-65% АЦН/Н 2 О + 5 мМ NH4OH) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества: 1 Н ЯМР Диимидазол-1-илметантион (72 мг, 0,403 ммоль) добавляли к раствору бицикло[2.2.1]гепт-2 иламина (48 мкл, 0,403 ммоль) в ДМФ (1 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли гидразид 2-(2,6-дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,310 ммоль) и ДМФ (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 80 С в течение 1,5 ч. Добавляли EDCl (119 мг, 0,620 ммоль) и смесь нагревали в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и ее разбавляли водой (15 мл). Полученный осадок собирали фильтрованием. Твердое вещество суспендировали в кипящем АЦН. Суспензии давали охладиться до комнатной температуры и затем ее охлаждали до 4 С. Белое твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество суспендировали в 1 н. растворе NaOH (3 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Твердое вещество отфильтровывали и промывали 1 н. раствором NaOH, водой и Et2O. Твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, MeOD)част./млн 1,17-1,35 (m, 3 Н) 1,42-1,49 (m, 1 Н) 1,50-1,64 (m, 3 Н) 1,87 (ddd, J=12,98, 8,05, 2,08 Гц, 1 Н) 2,33 (br. s., 1 Н) 2,40 (d, J=4,04 Гц, 1 Н) 3,54 (dd, J=7,77, 2,84 Гц, 1 Н) 7,55-7,63 (m, 3 Н) 7,77 (d, J=8,34 Гц, 1 Н) 7,92 (dd,J=8,53, 1,20 Гц, 1 Н) 8,17 (s, 1 Н); МС (m/z) 439,9 (М+1). Пример 1-32. 2-(2,6-Дихлорфенил)-6-(5-морфолин-4-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1 Н-бензимидазол. 20 % Раствор фосгена в толуоле (163 мкл, 0,310 ммоль) при 0 С по каплям добавляли к раствору морфолина (27 мкл, 0,310 ммоль) в ДХМ (3 мл) и ЭДИПА (108 мкл, 0,620 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 25 мин, затем добавляли гидразид 2-(2,6-дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5 карбоновой кислоты (50 мг, 0,155 ммоль) и ДМФ (1 мл). Льду в охлаждающей бане давали растаять и таким образом реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 дней. Реакционную смесь переносили в сосуд для микроволнового аппарата,заполненный реагентом Бургесса (110 мг, 0,465 ммоль), и смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 150 С в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл) и экстрагировали водой (10 мл). Органическую фазу концентрировали и получали желтое масло, которое очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (20-45% АЦН/Н 2 О + 5 мМ NH4OH) и получали искомое соединение: 1H ЯМР (400 МГц, MeOD)част./млн 3,66-3,72 (m, 4 Н) 3,90-3,96 (m, 4 Н) 7,63-7,72 (m, 3 Н) 7,87 (d, J=7,96 Гц, 1 Н) 8,03 (dd, J=8,59, 1,26 Гц, 1 Н) 8,30 (br. s., 1H); MC (m/z) 416,1 (М+1). Пример 1-33. 2-(2,6-Дихлорфенил)-6-(5-пиперидин-1-ил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-1 Н-бензимидазол 20% Раствор фосгена в толуоле (163 мкл, 0,310 ммоль) при 0 С в атмосфере N2 по каплям добавляли к раствору пиперидина (31 мкл, 0,310 ммоль) в ДХМ (2 мл) и ЭДИПА (108 мкл, 0,620 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин, затем добавляли гидразид 2-(2,6-дихлорфенил)-3 Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты (50 мг, 0,155 ммоль) и ДМФ (1 мл). Льду в охлаждающей бане давали растаять и таким образом реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 дней. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (60 мл) и экстрагировали водой (10 мл). Органическую фазу концентрировали и получали желтое масло. Желтое масло добавляли в сосуд для микроволнового аппарата, заполненный с помощью ТГФ (1,5 мл) и реагентом Бургесса. Смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 150 С в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали и концентрат разбавляли водой. Полученный осадок собирали фильтрованием и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (25-60 % АЦН/Н 2 О + 5 мМ 20% Раствор фосгена в толуоле (163 мкл, 0,310 ммоль) при 0 С в атмосфере N2 по каплям добавляли к раствору пирролидина (51 мкл, 0,620 ммоль) в ТГФ (2 мл) и ЭДИПА (216 мкл, 1,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли гидразид 2-(2,6-дихлорфенил)-3 Нбензимидазол-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,310 ммоль) и NMP (N-метилпирролидон) (1 мл). Через 2 ч баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь нагревали при 60 С в течение 1,5 ч, затем ее концентрировали. Концентрат добавляли в сосуд для микроволнового аппарата, заполненный реагентом Бургесса (220 мг, 0,930 ммоль), и смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 150 С в течение 15 мин. Реакционную смесь подвергали распределению между ЕЮ Ас и Н 2 О. Органическую фазу концентрировали и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (25-50 % АЦН/Н 2 О + 5 мМ NH4OH) и получали искомое соединение: 1H ЯМР (400 МГц,MeOD)част./млн 2,05-2,14 (m, 4 Н) 3,58-3,67 (m, 4 Н) 7,55-7,64 (m, 3 Н) 7,79 (br. s., 1 Н) 7,94 (d, J=8,34 Гц, 1 Н) 8,19 (br. s., 1H);MC m/z = 400,1 (M+1). Пример 1-35. 5-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-м-толиламин К раствору гидразида 2-(2,6-дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (150 мг, 0,466 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли м-толилизотиоцианат (69 мкл, 0,512 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3,5 ч. Добавляли EDCl (179 мг, 0,932 ммоль) и смесь нагревали при 80 С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (75 мл) и экстрагировали водой (15 мл). Органическую фазу выпаривали и остаток перекристаллизовывали из смеси толуол/EtOAc. Твердое вещество суспендировали в 1 н. растворе NaOH. Твердое вещество собирали,промывали водой и Et2O и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, MeOD)част./млн 2,38 (s, 3 Н) 6,90 (d, J=7,58 Гц, 1 Н) 7,26 (t, J=7,77 Гц, 1 Н) 7,37 (d, J=1,77 Гц, 1H) 7,43 (s, 1 Н) 7,56-7,65 (m, 3 Н) 7,82 (d, J=8,59 Гц, 1 Н) 8,01 (dd, J=8,53, 1,33 Гц, 1 Н) 8,27 (s, 1H); MC m/z = 436,1 (М+1). Пример 1-36. 5-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-фениламин. К раствору гидразида 2-(2,6-дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты (150 мг, 0,466 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли фенилизотиоцианат (97 мкл, 0,512 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3,5 ч. Добавляли EDCl (179 мг, 0,932 ммоль) и смесь нагревали при 80 С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (75 мл) и экстрагировали водой (15 мл). Органическую фазу выпаривали и полученный остаток суспендировали в 1 н. растворе NaOH (5 мл). Твердое вещество собирали и промывали водой. Твердое вещество переносили в кипящую смесь толуол/EtOAc. Смеси давали охладиться. Твердое вещество собирали, промывали с помощью Et2O и сушили в вакуумном сушильном шкафу и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества: 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част./млн 7,03 (t, J=7,39 Гц, 1 Н) 7,39 (t, J=7,96 Гц, 2 Н) 7,63-7,69 (m, 3 Н) 7,71 (d, J=1,26 Гц, 1 Н) 7,73 (t, J=1,89 Гц, 1 Н) 7,77 (таутомер A, d, J=8,59 Гц,1 Н) 7,83 (таутомер В, dd, J=8,46, 1,52 Гц, 1 Н) 7,91 (dd, J=8,46, 1,52 Гц, 1 Н) 8,05 (таутомер В, d, J=l,01 Гц,1 Н) 8,17 (таутомер A, s, 1H) 10,68 (s, 1 Н) 13,30 (d, J=4,17 Гц, 1 Н); МС (m/z) = 422,0 (М+1). Пример 1-37. 5-[2-(2,6-Дихлорфенил)-3 Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-(3-метоксифенил амин.