Производные бензимидазола.
Номер патента: 2357
Опубликовано: 25.04.2002
Авторы: Оку Теруо, Хирамура Такахиро, Мураи Йосиюки, Ямасаки Норитсугу, Савада Коузоу, Имото Такафуми
Формула / Реферат
1. Фармацевтическая композиция для предупреждения и лечения ослабленной толерантности к глюкозе, диабета, диабетических осложнений, синдрома резистентности к инсулину, гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно-сосудистых нарушений, гипергликемии или гипертензии; или стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии, тубулоинтерстициальных нарушений, почечной недостаточности, атеросклероза, ангиостеноза, дистальной ангиопатии, кровоизлияния в мозг, хронических реверсивных обструкций, аллергического ринита, крапивницы, глаукомы, болезней, характеризующихся нарушениями кишечной перистальтики, импотенции, диабетических осложнений, нефрита, опухолевой кахексии или рестеноза после РТСА, содержащая в качестве активного ингредиента соединение формулы
где R6 представляет арил-низшую алкильную группу или арил-низшую алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, арильной группы, галогенарильной группы, цианоарильной группы, арил-низшей алкилоксигруппы, арилсульфонил-низшей алкильной группы, арилсульфониламиногруппы, арил-низшей алкильной группы и гетероциклической группы;
R7 представляет низшую алкильную группу или низшую циклоалкильную группу;
R11 представляет заместитель формулы
в которой R12 представляет алкильную группу, содержащую до 8 атомов углерода, галоген-низшую алкильную группу, арил-низшую алкильную группу, низшую гидроксиалкильную группу, три-(низший алкилсилил)-низшую алкильную группу, (низший алкокси)-низшую алкильную группу, (низший алкилтио)-низшую алкильную группу, гетероциклическую группу или арильную группу; причем указанная арильная группа может быть замещена атомом галогена, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой, низшей алкоксигруппой или нитрогруппой;
либо R11 может быть связан с основной структурой низшей алкиленовой или алкениленовой группой;
R4' представляет низшую алкильную группу или галогенированную низшую алкильную группу; и
n означает целое число от 0 до 3;
при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкиленовой группы и низшей алкениленовой группы составляет 1-6, если нет иного уточнения; количество атомов углерода низшей циклоалкильной группы составляет 3-7; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу; и гетероциклическая группа представляет 3-12-членное кольцо, содержащее гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота.
2. Применение соединения формулы
где R6 представляет арил-низшую алкильную группу или арил-низшую алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, арильной группы, галогенарильной группы, цианоарильной группы, арил-низшей алкилоксигрулпы, арилсульфонил-низшей алкильной группы, арилсульфониламиногруппы, арил-низшей алкильной группы и гетероциклической группы;
R7 представляет низшую алкильную группу или низшую циклоалкильную группу;
R11 представляет заместитель формулы
в которой R12 представляет алкильную группу, содержащую до 8 атомов углерода, галоген-низшую алкильную группу, арил-низшую алкильную группу, низшую гидроксиалкильную группу, три-(низший алкилсилил)-низшую алкильную группу, (низший алкокси)-низшую алкильную группу, (низший алкилтио)-низшую алкильную группу, гетероциклическую группу или арильную группу; причем указанная арильная группа может быть замещена атомом галогена, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой, низшей алкоксигруппой или нитрогруппой;
либо R11 может быть связан с основной структурой низшей алкиленовой или алкениленовой группой;
R4' представляет низшую алкильную группу или галогенированную низшую алкильную группу; и
n означает целое число от 0 до 3;
при условии, что количествоатомов углерода низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкиленовой группы и низшей алкениленовой группы составляет 1-6, если нет иного уточнения; количество атомов углерода низшей циклоалкильной группы составляет 3-7; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу; и гетероциклическая группа представляет 3-12-членное кольцо, содержащее гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота;
или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для предупреждения и лечения ослабленной толерантности к глюкозе, диабета, диабетических осложнений, синдрома резистентности к инсулину, гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно-сосудистых нарушений, гипергликемии или гипертензии; или стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии, тубулоинтерстициальных нарушений, почечной недостаточности, атеросклероза, ангиостеноза, дистальной ангиопатии, кровоизлияния в мозг, хронических реверсивных обструкций, аллергического ринита, крапивницы, глаукомы, болезней, характеризующихся нарушениями кишечной перистальтики, импотенции, диабетических осложнений, нефрита, опухолевой кахексии или рестеноза после РТСА.
3. Способ предупреждения или лечения ослабленной толерантности к глюкозе, диабета, диабетических осложнений, синдрома резистентности к инсулину, гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно-сосудистых нарушений, гипергликемии или гипертензии; или стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии, тубулоинтерстициальных нарушений, почечной недостаточности, атеросклероза, ангиостеноза, дистальной ангиопатии, кровоизлияния в мозг, хронических реверсивных обструкций, аллергического ринита, крапивницы, глаукомы, болезней, характеризующихся нарушениями кишечной перистальтики, импотенции, диабетических осложнений, нефрита, опухолевой кахексии или рестеноза после РТСА, включающий введение соединения формулы
где R6 представляет арил-низшую алкильную группу или арил-низшую алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, арильной группы, галогенарильной группы, цианоарильной группы, арил-низшей алкилоксигруппы, арилсульфонил-низшей алкильной группы, арилсульфониламиногруппы, арил-низшей алкильной группы и гетероциклической группы;
R7 представляет низшую алкильную группу или низшую циклоалкильную группу;
R11 представляет заместитель формулы
в которой R12 представляет алкильную группу, содержащую до 8 атомов углерода, галоген-низшую алкильную группу, арил-низшую алкильную группу, низшую гидроксиалкильную группу, три-(низший алкилсилил)-низшую алкильную группу, (низший алкокси)-низшую алкильную группу, (низший алкилтио)-низшую алкильную группу, гетероциклическую группу или арильную группу; причем указанная арильная группа может быть замещена атомом галогена, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой, низшей алкоксигруппой или нитрогруппой;
либо R11 может быть связан с основной структурой низшей алкиленовой или алкениленовой группой;
R4' представляет низшую алкильную группу или галогенированную низшую алкильную группу; и
n означает целое число от 0 до 3;
при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкиленовой группы и низшей алкениленовой группы составляет 1-6, если нет иного уточнения; количество атомов углерода низшей циклоалкильной группы составляет 3-7; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу; и гетероциклическая группа представляет 3-12-членное кольцо, содержащее гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота;
или его фармацевтически приемлемой соли.
4. Фармацевтическая композиция для предупреждения и лечения ослабленной толерантности к глюкозе, диабета, диабетических осложнений, синдрома резистентности к инсулину, гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно-сосудистых нарушений, гипергликемии или гипертензии; или стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии, тубулоинтерстициальных нарушений, почечной недостаточности, атеросклероза, ангиостеноза, дистальной ангиопатии, кровоизлияния в мозг, хронических реверсивных обструкций, аллергического ринита, крапивницы, глаукомы, болезней, характеризующихся нарушениями кишечной перистальтики, импотенции, диабетических осложнений, нефрита, опухолевой кахексии или рестеноза после РТСА, содержащая в качестве активного ингредиента соединение формулы
где R13 представляет арил-низшую алкильную группу или арил-низшую алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, арильной группы, галогенарильной группы, цианоарильной группы, арил-низшей алкильной группы, арил-низшей сульфонилалкильной группы, арилсульфониламиногруппы и гетероциклической группы;
R14 представляет низшую алкильную группу;
R15 представляет заместитель формулы
в которой R16 представляет низшую алкильную группу или арильную группу;
R4' представляет низшую алкильную группу или галогенированную низшую алкильную группу; и
n означает целое число от 0 до 3;
при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы и низшей алкоксигруппы составляет 1-6; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу; и гетероциклическая группа представляет 3-12-членное кольцо, содержащее гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота;
или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Применение соединения формулы
где R13 представляет арил-низшую алкильную группу или арил-низшую алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, арильной группы, галогенарильной группы, цианоарильной группы, арил-низшей алкильной группы, арил-низшей сульфонилалкильной группы, арилсульфониламиногруппы и гетероциклической группы;
R14 представляет низшую алкильную группу;
R15 представляет заместитель формулы
в которой R16 представляет низшую алкильную группу или арильную группу;
R4' представляет низшую алкильную группу или галогенированную низшую алкильную группу; и
n означает целое число от 0 до 3;
при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы и низшей алкоксигруппы составляет 1-6; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу; и гетероциклическая группа представляет 3-12-членное кольцо, содержащее гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота;
или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для предупреждения и лечения ослабленной толерантности к глюкозе, диабета, диабетических осложнений, синдрома резистентности к инсулину, гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно-сосудистых нарушений, гипергликемии или гипертензии; или стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии, тубулоинтерстициальных нарушений, почечной недостаточности, атеросклероза, ангиостеноза, дистальной ангиопатии, кровоизлияния в мозг, хронических реверсивных обструкций, аллергического ринита, крапивницы, глаукомы, болезней, характеризующихся нарушениями кишечной перистальтики, импотенции, диабетических осложнений, нефрита, опухолевой кахексии или рестеноза после РТСА.
6. Способ для предупреждения и лечения ослабленной толерантности к глюкозе, диабета, диабетических осложнений, синдрома резистентности к инсулину, гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно-сосудистых нарушений, гипергликемии или гипертензии; или стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии, тубулоинтерстициальных нарушений, почечной недостаточности, атеросклероза, ангиостеноза, дистальной ангиопатии, кровоизлияния в мозг, хронических реверсивных обструкций, аллергического ринита, крапивницы, глаукомы, болезней, характеризующихся нарушениями кишечной перистальтики, импотенции, диабетических осложнений, нефрита, опухолевой кахексии или рестеноза после РТСА, включающий введение соединения формулы
где R13 представляет арил-низшую алкильную группу или арил-низшую алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, арильной группы, галогенарильной группы, цианоарильной группы, арил-низшей алкильной группы, арил-низшей сульфонилалкильной группы, арилсульфониламиногруппы и гетероциклической группы;
R14 представляет низшую алкильную группу;
R15 представляет заместитель формулы
в которой R16 представляет низшую алкильную группу или арильную группу;
R4' представляет низшую алкильную группу или галогенированную низшую алкильную группу; и
n означает целое число от 0 до 3;
при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы и низшей алкоксигруппы составляет 1-6; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу; и гетероциклическая группа представляет 3-12-членное кольцо, содержащее гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота;
или его фармацевтически приемлемой соли.
7. Производное бензимидазола формулы
где R1 представляет атом водорода, арилсульфонильную группу или низшую алкильную группу; причем указанная низшая алкильная группа может быть замещена арильной группой или арильной группой, которая замещена одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, галогенарильной группы, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, арильной группы, арил-низшей алкилоксигруппы, арилсульфонил-низшей алкильной группы, арил-низшей алкильной группы, галогенарил-низшей алкилоксигруппы, арилсульфониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, арилкарбонильной группы, арилалкенильной группы, цианоарильной группы и гетероциклической группы, или указанная низшая алкильная группа может быть замещена гетероциклической группой;
R2 представляет атом водорода, низшую циклоалкильную группу, гидроксильную группу, низшую гидроксиалкильную группу, низшую алкоксигруппу, меркаптогруппу, низшую алкилтиогруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, карбоксильную группу, арильную группу или низшую алкильную группу; причем указанная низшая алкильная группа может быть замещена атомом галогена, низшей алкоксигруппой, цианогруппой, галогенкарбонильной группой, арильной группой или гетероциклической группой;
R25 представляет алкильную группу, содержащую до 8 атомов углерода, низшую циклоалкильную группу, низшую галогеналкильную группу, три(низший алкилсилил)-низшую алкильную группу, (низший алкокси)-низшую алкильную группу, (низший алкилтио)-низшую алкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу, арил-низшую алкильную группу или низшую гидроксиалкильную группу; причем указанная арильная группа может быть замещена атомом галогена, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой, низшей алкоксигруппой или нитрогруппой;
R26 представляет атом водорода или низшую алкильную группу;
при условии, что когда R25 и R26, оба, являются низшими алкильными группами, они могут быть связаны вместе с образованием кольца;
Y представляет карбонильную группу или низшую алкиленовую группу;
А представляет простую связь или низшую алкиленовую или алкениленовую группу;
R4' представляет низшую алкильную группу или галогенированную низшую алкильную группу; и
n означает целое число от 0 до 3;
при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкиленовой группы и низшей алкениленовой группы составляет 1-6, если нет иного уточнения; количество атомов углерода низшей циклоалкильной группы составляет 3-7; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу; и гетероциклическая группа представляет 3-12-членное кольцо, содержащее гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота,
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Производное бензимидазола формулы
где R27 представляет атом водорода, алкильную группу, содержащую до 7 атомов углерода, низшую галогеналкильную группу, арилсульфонильную группу, арил-низшую алкильную группу, гетероцикло-низшую алкильную группу или галогенгетероцикло-низшую алкильную группу; причем ароматическая кольцевая группа в указанной арил-низшей алкильной группе может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, цианоарильной группы, аминогруппы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, арильной группы, галогенарильной группы, арилсульфонил-низшей алкильной группы, арилсульфониламиногруппы, арил-низшей алкилоксигруппы, арил-низшей алкильной группы, гетероциклической группы, арилоксигруппы, арилкарбонильной группы, арилкарбониламиногруппы и арил-низшей алкилоксигруппы, замещенной одним или двумя атомами галогена;
R28 представляет атом водорода, алкильную группу, содержащую до 7 атомов углерода, низшую галогеналкильную группу, (низший алкокси)-низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, арил-низшую алкильную группу, низшую алкиламиногруппу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, гидроксильную группу, меркаптогруппу, аминогруппу или карбоксильную группу;
R25 представляет алкильную группу, содержащую до 8 атомов углерода, низшую галогеналкильную группу, три(низший алкилсилил)-низшую алкильную группу, (низший алкокси)-низшую алкильную группу, (низший алкилтио)-низшую алкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу, арил-низшую алкильную группу или низшую гидроксиалкильную группу; причем указанная арильная группа может быть замещена атомом галогена, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой, низшей алкоксигруппой или нитрогруппой;
R26 представляет атом водорода или низшую алкильную группу;
при условии, что когда R25 и R26, оба, являются низшими алкильными группами, они могут быть связаны вместе с образованием кольца;
Y представляет карбонильную группу или низшую алкиленовую группу;
А представляет простую связь или низшую алкиленовую или алкениленовую группу; и
R29 представляет атом водорода или низшую алкильную группу; при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкиленовой группы и низшей алкениленовой группы составляет 1-6, если нет иного уточнения; количество атомов углерода низшей циклоалкильной группы составляет 3-7; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу; и гетероциклическая группа представляет 3-12-членное кольцо, содержащее гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота;
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Производное бензимидазола формулы
где R30 представляет атом водорода, низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную бензильную группу формулы
в которой R31 представляет атом водорода, цианоарильную группу, аминогруппу, низшую алкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, арильную группу, галогенарильную группу, арилсульфонил-низшую алкильную группу, арилсульфониламиногруппу, арил-низшую алкилоксигруппу, арил-низшую алкильную группу, гетероциклическую группу или арилоксигруппу,
или представляет арил-низшую алкилоксигруппу или арил-низшую алкилоксигруппу, замещенную одним или двумя атомами галогена, арилсульфонильную группу, гетероцикло-низшую алкильную группу, арилкарбониламиногруппу, арилкарбонильную группу, арилалкенильную группу или низшую алкилендиоксиарильную группу;
причем указанная бензильная группа может быть замещена в a-положении низшей алкильной группой;
R32 представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую галогеналкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, арил-низшую алкильную группу, низшую алкиламиногруппу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, (низший алкокси)-низшую алкильную группу или низшую гетероциклоалкильную группу;
R33 представляет группу формулы
в которой Y представляет карбонильную группу или низшую алкиленовую группу;
R34 представляет низшую алкильную группу или низшую алкильную группу, которая замещена замещенной или незамещенной арильной или гетероциклической группой, или представляет арильную группу или гетероциклическую группу;
А представляет простую связь или низшую алкиленовую или алкениленовую группу;
R4' представляет низшую алкильную группу или галогенированную низшую алкильную группу; и
n означает целое число от 0 до 3; при условии, что когда R30 является атомом водорода, n равен 0,
при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкиленовой группы и низшей алкениленовой группы составляет 1-6, если нет иного уточнения; количество атомов углерода низшей циклоалкильной группы составляет 3-7; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу; и гетероциклическая группа представляет 3-12-членное кольцо, содержащее гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота;
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Производное бензимидазола формулы
где R35 представляет атом водорода, арильную группу, (низший алкокси)-низшую алкильную группу, низшую алкильную группу или арил-низшую алкильную группу;
R36 представляет карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую гетероциклоалкиламиногруппу или гетероцикло-низшую алкилкарбамоильную группу;
R37 и R38, каждый независимо, представляет атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую галогеналкильную группу, арильэую группу, низшую арил-низшую алкильную группу или арил-низшую алкилоксигруппу; и
А представляет простую связь или низшую алкиленовую или алкениленовую группу; при условии, что, когда R35 является низшей алкильной группой, А является низшей алкиленовой группой или низшей алкениленовой группой;
при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкиленовой группы и низшей алкениленовой группы составляет 1-6; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу; и гетероциклическая группа представляет 3-12-членное кольцо, содержащее гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота;
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Производное бензимидазола формулы
где R37 и R38, каждый независимо, представляет атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую галогеналкильную группу, арильную группу, арил-низшую алкильную группу или арил-низшую алкилоксигруппу;
R39 представляет низшую алкильную группу; и
R40 представляет низшую алкоксикарбонильную группу, низшую алканоильную группу, низшую алкансульфонильную группу или карбамоильную группу;
при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алканоильной группы и низшей алкансульфонильной группы составляет 1-6; арильная группа представляет фенильную или нафтильную группу;
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Производное бензимидазола формулы
где R37 и R38, каждый независимо, представляет атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую галогеналкильную группу, арильную группу, арил-низшую алкильную группу или арил-низшую алкилоксигруппу;
R7 представляет низшую алкильную группу или низшую циклоалкильную группу;
R41 представляет 2-пиридилкарбамоильную группу, 2-карбокси-1-пирролидинокарбонильную группу, N-метил-N-(2-пиридилметил)карбамоильную группу, гомопиперидинокарбонильную группу, [2-(N-оксо)пиридилметил]карбамоильную группу, 4-(диметиламино)бензилкарбамоильную группу, пиперонилкарбамоильную группу, N-метил-N-(2-пиридил)карбамоильную группу, морфолинокарбонильную группу, тиоморфолинокарбонильную группу, галогенсульфонильную группу, аминосульфонильную группу, ациламиносульфонильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или карбоксильную группу;
R29 представляет атом водорода или низшую алкильную группу; при условии, что когда R41 представляет низшую алкилкарбонильную группу или карбоксильную группу, R29 представляет низшую алкильную группу;
при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы составляет 1-6; количество атомов углерода низшей циклоалкильной группы составляет 3-7; и арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группы;
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение формул (III) и (IV) по любому из пп.1 и 4 и обладающая активностью снижения содержания сахара в крови и/или активностью ингибирования PDE5.
14. Применение соединения формул (III) и (IV) по любому из пп.1 и 4 для получения фармацевтической композиции, обладающей активностью снижения содержания сахара в крови и/или активностью ингибирования PDE5.
15. Способ снижения содержания сахара в крови пациента и/или ингибирования PDE5 у пациента, включающий введение пациенту соединения формул (III) и (IV) по любому из пп.1 и 4.
16. Производное бензимидазола или его фармацевтически приемлемые соли по п.8, где R27 представляет собой арил-низшую алкильную группу, в которой ароматическая часть кольца может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы,
состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы цианоарильной группы, аминогруппы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, арильной группы, галогенарильной группы, арилсульфонил-низшей алкильной группы, арилсульфониламиногруппы, арил-низшей алкоксигруппы, арил-низшей алкильной группы, хинолильной группы, изохинолильной группы, арилоксигруппы, арилкарбонильной группы, арилкарбониламиногруппы и арил-низшей алкилоксигруппы, замещенной одним или двумя атомами галогена;
R25 представляет алкильную группу, имеющую до 8 атомов углерода, низшую галогеналкильную группу, низшую триалкилсилильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкокси-низшую алкильную группу, низшую алкилтио-низшую алкильную группу, арильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, арил-низшую алкильную группу или гидрокси-низшую алкильную группу;
причем указанная арильная группа может быть замещена атомом галогена, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой, низшей алкоксигруппой или нитрогруппой.
Y представляет карбонильную группу; и
А представляет простую связь.
17. Производное бензимидазола или его фармацевтически приемлемые соли по п.8, где R27 представляет арил-низшую алкильную группу, в которой ароматическая часть кольца может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена или арильной группы;
R28 представляет алкильную группу, имеющую до 7 атомов углерода или низшую циклоалкильную группу;
R25 представляет алкильную группу, имеющую до 8 атомов углерода, или арильную группу;
Y представляет карбонильную группу; и
А представляет простую связь.
18. Производное бензимидазола или его фармацевтически приемлемые соли по п.8, где указанное производное выбрано из группы, включающей 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол, 1-(бифенил-4-илметил)-6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол, 1-(бифенил-4-илметил)-6-(1-бетансульфонилкарбамоил)-2-этилбензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-2-циклопропил-1-(2-фторбензил)бензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(2,4-дифторбензил-2-метилбензимидазол, 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-[(3-фторбифенил-4-ил)метил]-2-метил-бензимидазол, 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол и 1-(4-бифенилметил)-2-этил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.7-12, 16-18 в качестве активного ингредиента.
20. Способ получения производного бензимидазола по любому из пп.7-10 или 12, в котором воздействуют карбонилдиимидазолом на соединение формулы (17')
где R4' и n имеют указанные выше значения, R1a является заместителем, представленным R1; R27, R32 или формулой
где R37 и R38 имеют указанные выше значения,
R2a означает R2;
полученный продукт взаимодействует с аминами или сульфонамидами в присутствии основания, и получают бензимидазол формулы (18')
где R1a, R2a, n и А имеют указанные выше значения.
21. Способ получения производного бензимидазола по п.11, в котором соединение формулы (19')
вводят во взаимодействие с азидом в присутствии спирта, или соединение формулы (20')
вводят во взаимодействие с соединением, представленным формулой R40Z, где R40 имеет указанные выше значения, a Z является атомом хлора или атомом брома,
и получают производное бензимидазола формулы (21')
где R37-R40 имеют указанные выше значения.
22. Способ получения производного бензимидазола, представленного формулой (XIII)
где R37 и R38, каждый независимо, представляет атом водорода, галогена, низшую алкильную группу, низшую галогеналкильную группу, арильную группу, низшую арилалкильную группу или низшую арилалкоксигруппу, и
R7 представляет низшую алкильную группу или низшую циклоалкильную группу, где соединение формулы (22')
вводят во взаимодействие с тетрахлоридом титана и получают производное бензимидазола формулы (23')
где R7, R37 и R38 имеют указанные выше значения.
Текст
1 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента производные бензимидазола или их соли, обладающие активностью понижения содержания сахара в крови или активностью ингибирования PDE5, к производным бензимидазола, а точнее - к новым производным бензимидазола и их фармацевтически приемлемым солям, к их применению, а также к способам получения производных бензимидазола, и к способам предупреждения или лечения ослабленной толерантности к глюкозе. Описание изобретения Предметом настоящего изобретения являются новые производные бензимидазола и их фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента такие производные бензимидазола или их фармацевтически приемлемые соли и пригодные для предупреждения и лечения ослабленной толерантности к глюкозе, диабета (диабета типа II), диабетических осложнений (например, диабетической нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии и т.п.), синдрома резистентности к инсулину (например, нарушений инсулиновых рецепторов, синдрома РабсонаМенденхолла, лепрешонизма, синдрома Кобберлинга-Даннигана, синдрома Сейпа, синдрома Лоуренса, синдрома Кушинга, акромегалии и т.п.), гиперлипидемии, атеросклероза, сердечнососудистых нарушений (например, стенокардии,сердечной недостаточности и т.п.), гипергликемии (например, аномального сахарного обмена,такого как нарушения питания и т.п.) или гипертензии; или стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии (например,диабетического гломерулосклероза и т.п.), тубулоинтерстициальных нарушений (например,поражение почек, вызванное FK506, циклоспорином и т.п.), почечной недостаточности, атеросклероза, ангистеноза (например, после чрескожной артериопластики), дистальной ангиопатии, кровоизлияния в мозг, хронических реверсивных обструкций (например, бронхита,астмы (хронической астмы, аллергической астмы) и т.п.), аллергического ринита, крапивницы,глаукомы, болезней, характеризующихся нарушениями кишечной перистальтики (например,синдрома гиперчувствительной энтеропатии и т.п.), импотенции (например, органической импотенции, психической импотенции и т.п.), и диабетических осложнений (например, диабетической гангрены, диабетической артропатии,диабетического гломерулосклероза, диабетической дерматопатии, диабетической невропатии,диабетической катаракты, диабетической ретинопатии и т.п.), нефрита, опухолевой кахексии или рестеноза после PICA. 2 Авторы данного изобретения предлагают фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента любое из производных бензимидазола приведенных далее формул (III)-(IV) и (VIII)-(XIV) и их фармацевтически приемлемые соли, применимые для предупреждения или лечения ослабленной толерантности к глюкозе, диабета (диабета типаII), диабетических осложнений, таких как диабетическая нефропатия, диабетическая невропатия и диабетическая ретинопатия, синдрома резистентности к инсулину (например, нарушений инсулиновых рецепторов, синдрома Рабсона-Менденхолла, лепрешонизма, синдрома Кобберлинга-Даннигана, синдрома Сейпа, синдрома Лоуренса, синдрома Кушинга, акромегалии и т.п.), гиперлипидемии, атеросклероза, сердечнососудистых нарушений (например, стенокардии,сердечной недостаточности и т.п.), гипергликемии (например, аномального сахарного обмена,такого как нарушения питания и т.п.), или гипертензии; или стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии (например,диабетического гломерулосклероза и т.п.), тубулоинтерстициальных нарушений (например,нефропатии, вызванной FK506, циклоспорином и т.п.), почечной недостаточности, атеросклероза, ангиостеноза (например, после чрескожной артериопластики), дистальной ангиопатии, кровоизлияния в мозг, хронических реверсивных обструкций (например, бронхита, астмы (хронической глаукомы, болезней, характеризующихся нарушениями кишечной перистальтики(например, синдрома гиперэнтеропатии и т.п.),импотенции (например, органической артропатии, диабетического гломерулосклероза, диабетической дерматопатии, диабетической невропатии, диабетической катаракты, диабетической ретинопатии и т.п.), нефрита, опухолевой кахексии или рестеноза после РТСА. Производное бензимидазола формулы (III) представлено следующей формулой где R6 представляет собой арил-низшую алкильную группу или арил-низшую алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы,аминогруппы, цианогруппы, арильной группы,галогенарильной группы, цианоарильной группы, арил-низшей алкилоксигруппы, арилсульфонил-низшей алкильной группы, арилсульфониламиногруппы, арил-низшей алкильной группы и гетероциклической группы;R7 представляет собой низшую алкильную группу или низшую циклоалкильную группу;R11 представляет собой заместитель формулы в которой R12 представляет собой алкильную группу, содержащую до 8 атомов углерода, галоген-низшую алкильную группу, арил-низшую алкильную группу, низшую гидроксиалкильную группу, три-(низший алкилсилил)-низшую алкильную группу, (низший алкокси)-низшую алкильную группу, (низший алкилтио)-низшую алкильную группу, гетероциклическую группу или арильную группу; причем указанная арильная группа может быть замещена атомом галогена, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой, низшей алкоксигруппой или нитрогруппой; либо R11 может быть связан с основной структурой низшей алкиленовой или алкениленовой группой;R4, представляет собой низшую алкильную группу или галогенированную низшую алкильную группу; иn означает целое число от 0 до 3. Производное бензимидазола формулы (IV) представлено следующей формулой где R13 представляет собой арил-низшую алкильную группу или арил-низшую алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы,аминогруппы, цианогруппы, арильной группы,галогенарильной группы, цианоарильной группы, арил-низшей алкильной группы, арилнизшей сульфонилалкильной группы, арилсульфониламиногруппы и гетероциклической группы;R14 представляет собой низшую алкильную группу;R15 представляет собой заместитель формулы в которой R16 представляет собой низшую алкильную группу или арильную группу;R4, представляет собой низшую алкильную группу или галогенированную низшую алкильную группу; иn означает целое число от 0 до 3; при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы и низшей алкокси 002357 4 группы составляет 1-6; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу; и гетероциклическая группа представляет собой 3-12-членное кольцо, содержащее гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота. Производное бензимидазола формулы где R1 представляет собой атом водорода, арилсульфонильную группу или низшую алкильную группу; причем указанная низшая алкильная группа может быть замещена арильной группой или арильной группой, которая замещена одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, галогенарильной группы, низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы,аминогруппы, цианогруппы, арильной группы,арил-низшей алкилоксигруппы, арилсульфонилнизшей алкильной группы, арил-низшей алкильной группы, галогенарил-низшей алкилоксигруппы, арилсульфониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы,арилкарбонильной группы, арилалкенильной группы, цианоарильной группы и гетероциклической группы, или указанная низшая алкильная группа может быть замещена гетероциклической группой;R2 представляет собой атом водорода,низшую циклоалкильную группу, гидроксильную группу, низшую гидроксиалкильную группу, низшую алкоксигруппу, меркаптогруппу,низшую алкилтиогруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, карбоксильную группу,арильную группу или низшую алкильную группу; причем указанная низшая алкильная группа может быть замещена атомом галогена, низшей алкоксигруппой, цианогруппой, галогенкарбонильной группой, арильной группой или гетероциклической группой;R25 представляет собой алкильную группу,содержащую до 8 атомов углерода, низшую циклоалкильную группу, низшую галогеноалкильную группу, три(низший алкилсилил)низшую алкильную группу, (низший алкокси)низшую алкильную группу, (низший алкилтио)низшую алкильную группу, арильную группу,гетероциклическую группу, арил-низшую алкильную группу или низшую гидроксиалкильную группу; причем указанная арильная группа может быть замещена атомом галогена, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой, низшей алкоксигруппой или нитрогруппой;R26 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; при условии, что когда R25 и R26, оба, являются низшими алкильными группами, они могут быть связаны вместе с образованием кольца;Y представляет собой карбонильную группу или низшую алкиленовую группу; А представляет собой простую связь или низшую алкиленовую или алкениленовую группу;R4, представляет собой низшую алкильную группу или галогенированную низшую алкильную группу; иn означает целое число от 0 до 3. Производное бензимидазола формулы (IX) представлено следующей формулой где R27 представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую до 7 атомов углерода, низшую галогеноалкильную группу, арилсульфонильную группу, арил-низшую алкильную группу, гетероцикло-низшую алкильную группу или галогеногетероцикло-низшую алкильную группу; причем ароматическая кольцевая группа в указанной арил-низшей алкильной группе может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена,низшей алкильной группы, низшей галогеналкильной группы, цианоарильной группы, аминогруппы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, арильной группы, галогенарильной группы, арилсульфонил-низшей алкильной группы, арилсульфониламиногруппы,арил-низшей алкилоксигруппы, арил-низшей алкильной группы, гетероциклической группы,арилоксигруппы, арилкарбонильной группы,арилкарбониламиногруппы и арил-низшей алкилоксигруппы, замещенной одним или двумя атомами галогена;R28 представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую до 7 атомов углерода, низшую галогеналкильную группу, (низший алкокси)-низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, арил-низшую алкильную группу, низшую алкиламиногруппу, низшую алкоксигруппу,низшую алкилтиогруппу, гидроксильную группу, меркаптогруппу, аминогруппу или карбоксильную группу;R25 представляет собой алкильную группу,содержащую до 8 атомов углерода, низшую галогеноалкильную группу, три(низший алкилсилил)-низшую алкильную группу, (низший алкокси)-низшую алкильную группу, (низший алкилтио)-низшую алкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу, арилнизшую алкильную группу или низшую гидроксиалкильную группу; причем указанная арильная группа может быть замещена атомом галогена, низшей алкильной группой, низшей галогеналкильной группой, низшей алкоксигруппой или нитрогруппой;R26 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; при условии, что когда R25 и R26, оба, являются низшими алкильными группами, они могут быть связаны вместе с образованием кольца;Y представляет собой карбонильную группу или низшую алкиленовую группу; А представляет собой простую связь или низшую алкиленовую или алкениленовую группу; иR29 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу. Производное бензимидазола формулы (X) представлено следующей формулой где R30 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную бензильную группу формулы в которой R31 представляет собой атом водорода, цианоарильную группу, аминогруппу, низшую алкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, арильную группу, галогенарильную группу,арилсульфонил-низшую алкильную группу,арилсульфониламиногруппу, арил-низшую алкилоксигруппу, арил-низшую алкильную группу, гетероциклическую группу или арилоксигруппу,или представляет собой арил-низшую алкилоксигруппу или арил-низшую алкилоксигруппу, замещенную одним или двумя атомами галогена, арилсульфонильную группу, гетероцикло-низшую алкильную группу, арилкарбониламиногруппу, арилкарбонильную группу,арил-алкенильную группу или низшую алкилендиоксиарильную группу; причем указанная бензильная группа может быть замещена в положении низшей алкильной группой;R32 представляет собой атом водорода,низшую алкильную группу, низшую галогеналкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, арил-низшую алкильную группу, низшую алкиламиногруппу,низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, (низший алкокси)-низшую алкильную группу или низшую гетероциклоалкильную группу;R33 представляет собой группу формулы в которой Y представляет собой карбонильную группу или низшую алкиленовую группу;R34 представляет собой низшую алкильную группу или низшую алкильную группу, которая замещена замещенной или незамещенной арильной или гетероциклической группой или 7 представляет собой арильную группу или гетероциклическую группу; А представляет собой простую связь или низшую алкиленовую или алкениленовую группу;R4, представляет собой низшую алкильную группу или галогенированную низшую алкильную группу; иn означает целое число от 0 до 3; при условии, что когда R30 является атомом водорода, n равен 0. Производное бензимидазола формулы (XI) представлено следующей формулой где R35 представляет собой атом водорода,арильную группу, (низший алкокси)-низшую алкильную группу, низшую алкильную группу или арил-низшую алкильную группу;R36 представляет собой карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу,низшую гетероциклоалкиламиногруппу или гетероцикло-низшую алкилкарбамоильную группу;R37 и R38, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую галогеналкильную группу, арильную группу, низшую арилнизшую алкильную группу или арил-низшую алкилоксигруппу; и А представляет собой простую связь или низшую алкиленовую или алкениленовую группу; при условии, что, когда R35 является низшей алкильной группой, А является низшей алкиленовой группой или низшей алкениленовой группой; при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкиленовой группы и низшей алкениленовой группы составляет 1-6; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу; и гетероциклическая группа представляет собой 3-12-членное кольцо, содержащее гетероатомы, выбранные из группы,состоящей из атомов кислорода, серы и азота. Производное бензимидазола общей формулы (XII) представлено следующей формулой где R37 и R38, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую галогеналкильную группу, арильную группу, арил-низшую ал 002357 8 кильную группу или арил-низшую алкилоксигруппу;R39 представляет собой низшую алкильную группу; иR40 представляет собой низшую алкоксикарбонильную группу, низшую алканоильную группу, низшую алкансульфонильную группу или карбамоильную группу; при условии, что количество атомов углерода низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алканоильной группы и низшей алкансульфонильной группы составляет 1-6; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу. Производное бензимидазола общей формулы (XIV) представлено следующей формулой где R37 и R38, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую галогеналкильную группу, арильную группу, арил-низшую алкильную группу или арил-низшую алкилоксигруппу;R7 представляет собой низшую алкильную группу или низшую циклоалкильную группу;R41 представляет собой 2-пиридилкарбамоильную группу, 2-карбокси-1-пирролидинокарбонильную группу, N-метил-N-(2-пиридилметил)карбамоильную группу, гомопиперидинокарбонильную группу, [2-(N-оксо)пиридилметил]карбамоильную группу, 4-(диметиламино)бензилкарбамоильную группу, пиперонилкарбамоильную группу,N-метил-N-(2 пиридил)карбамоильную группу, морфолинокарбонильную группу,тиоморфолинокарбонильную группу, галогенсульфонильную группу, аминосульфонильную группу, ациламиносульфонильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или карбоксильную группу;R29 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; при условии, что когда R41 представляет собой низшую алкилкарбонильную группу или карбоксильную группу, R29 представляет собой низшую алкильную группу. В вышеуказанных определениях радикалов количество атомов углерода низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкиленовой группы и низшей алкениленовой группы составляет 1-6, если нет иного уточнения; количество атомов углерода низшей циклоалкильной группы составляет 3-7; арильная группа представляет собой фенильную или нафтильную группу; и гетероциклическая группа представляет собой 3-12-членное кольцо, содержа 9 щее гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота. Настоящее изобретение также относится к вышеупомянутым новым бензимидазольным производным (VIII)-(XIV) и их солям. Производные бензимидазола настоящего изобретения можно получить по реакциям (а)(е), приведенным ниже. где R25, R26, Y и А имеют указанные выше значения, или среди указанных выше R3, R8, R11,R15, R19, R24, АR33, АR36, NHR40, CN или R41. Заместители, которые определяют значения R3 аR3f, можно превращать, взаимно, один в другой. Например, как показано ниже на стадиях (ж) или (з), сложный эфир (26) можно превратить в соответствующую кислоту (27) или в галоидангидрид кислоты (28). Целевые бензимидазолы можно получить посредством взаимодействия этих соединений с аминами или сульфонамидами. Также можно получить различные производные, как показано ниже на стадии (и) или(й), или (к), или (л), или (м), или (н). Такую конверсию групп R3 а-R3f можно осуществлять на любом этапе на стадиях (а)-(е), в зависимости от устойчивости R1a-R1f, а также R2a-R2f, в соединениях, и даже от легкости выделения образовавшихся продуктов. В формулах в этой реакции R9 представляет низшую алкильную группу; a R1a-f и R2a-f имеют указанные выше значения. В формулах в этой реакции Z' представляет атом хлора или атом брома; и R1a-f и R2a-f имеют указанные выше значения. В формулах в этой реакции R1a-f и R2a-f имеют указанные выше значения.R1a-R1f можно выбрать среди указанных вышеR1, R6, R13, R17, R22, R23, R27, R30 или замещенной бензильной группы формулы где R37 и R38 имеют указанные выше значения.R2a-R2f можно выбрать из указанных выше R2,R7, R14, R18, R28, R32, R35 или R39. ЗаместителиR3 а-R3f можно выбрать из заместителей формулы В формулах в этой реакции R1a-f и R2a-f имеют указанные выше значения. На реакционной стадии (а) соединение формулы (1) можно ввести во взаимодействие с основанием, таким как гидрид натрия, диизопропиламид лития, гидрокарбонат лития, карбонат лития, гидроксид лития, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия,гидрокарбонат калия, карбонат калия, гидроксид калия, или с подобным основанием, и с соединением, представленным формулой R1aZ(где Z представляет атом хлора, атом брома,толуолсульфонилоксигруппу или метансульфонилоксигруппу), и получить соединение формулы (2). Соединение формулы (2) можно 1) вос 11 становить восстановленным железом или цинком в присутствии кислоты или 2) восстановить с катализатором - переходным металлом, обычно таким как палладий, платина, рутений или никель, в атмосфере водорода, или 3) восстановить с катализатором - переходным металлом,обычно таким как палладий, платина, рутений или никель, в присутствии муравьиной кислоты,или 4) восстановить гидросульфитом натрия, и превратить в соединение формулы (3). В способе 1) соединение формулы (3) часто циклизуется прямо в реакционной системе до соединения формулы (4). В зависимости от того, какое соединение формулы (2) восстанавливают, при любом из способов 1)-4) может частично образовываться соединение формулы (4). Соединение формулы (3) можно обработать карбоновой кислотой, сульфоновой кислотой или неорганической кислотой, такой как уксусная кислота, птолуолсульфоновая кислота,хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, или подобной кислотой и получить соединение формулы (4). На стадии (б) соединение формулы (5) можно подвергнуть гидролизу или сольволизу с основанием, таким как гидрокарбонат лития,карбонат лития, гидроксид лития, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия,гидрокарбонат калия, карбонат калия, гидроксид калия, или с подобным основанием, или с карбоновой кислотой, сульфоновой кислотой или неорганической кислотой, такой как уксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, хлористо-водородная кислота, серная кислота,фосфорная кислота, или подобной кислотой, до соединения формулы (6). Соединение формулы(6) можно ввести во взаимодействие с основанием, таким как гидрид натрия, диизопропиламид лития, гидрокарбонат лития, карбонат лития, гидроксид лития, гидрокарбонат натрия,карбонат натрия, гидроксид натрия, гидрокарбонат калия, карбонат калия, гидроксид калия,или с подобным основанием, и с соединением формулы R1bZ (где Z представляет атом хлора,атом брома, толуолсульфонилоксигруппу или метансульфонилоксигруппу), и получить соединение формулы (7). Соединение формулы (7) можно 1) восстановить восстановленным железом или цинком в присутствии кислоты или 2) восстановить с катализатором - переходным металлом, обычно таким как палладий, платина,рутений или никель, в атмосфере водорода, или 3) восстановить с катализатором - переходным металлом, обычно таким как палладий, платина,рутений или никель, в присутствии муравьиной кислоты, или 4) восстановить гидросульфитом натрия, и превратить в соединение формулы (8). Соединение формулы (9) можно получить из соединения формулы (8) и соответствующей карбоновой кислоты или хлорангидрида кислоты, или бромангидрида кислоты, или ангидрида кислоты. 12 На стадии (в) соединение формулы (11) можно получить из соединения формулы (10) и соединения, представленного формулой R1cNH2. Превращение соединения формулы (11) в соединение формулы (13) осуществляется так же,как в случае конверсии соединения формулы (7) в соединение формулы (9) на стадии (б). На стадии (г) соединение формулы (14) можно 1) восстановить в атмосфере водорода с катализатором - переходным металлом, обычно таким как палладий, платина, рутений или никель, или 2) восстановить гидросульфитом натрия, и получить соединение формулы (15). Соединение формулы (15) можно ввести во взаимодействие с основанием, таким как гидрокарбонат лития, карбонат лития, гидроксид лития,гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, гидрокарбонат калия, карбонат калия, гидроксид калия, или с подобным основанием, и с соединением формулы R1dZ (где Z представляет атом хлора, атом брома, толуолсульфонилоксигруппу или метансульфонилоксигруппу), и получить соединение формулы(16). Соединение формулы (16) можно обработать карбоновой кислотой, сульфоновой кислотой или неорганической кислотой, такой как уксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, хлористо-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, или подобной кислотой и получить соединение формулы (17). На стадии (д) соединение формулы (18) можно (1) восстановить восстановленным железом или цинком в присутствии кислоты или 2) восстановить с катализатором - переходным металлом, обычно таким как палладий, платина,рутений или никель, в атмосфере водорода, или 3) восстановить с катализатором - переходным металлом, обычно таким как палладий, платина,рутений или никель, в присутствии муравьиной кислоты, или 4) восстановить гидросульфитом натрия, и превратить в соединение формулы(19). Соединение формулы (20) можно получить из соединения формулы (19) и соответствующей карбоновой кислоты, или ангидрида кислоты,или хлорангидрида кислоты, или бромангидрида кислоты. Соединение формулы (20) можно ввести во взаимодействие с основанием, таким как гидрид натрия, диизопропиламид лития,гидрокарбонат лития, карбонат лития, гидроксид лития, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, гидрокарбонат калия,карбонат калия, гидроксид калия, или с подобным основанием, и с соединением формулыR1eZ (где Z представляет атом хлора, атом брома, толуолсульфонилоксигруппу или метансульфонилоксигруппу), и получить соединение формулы (21). В способе, включающем вышеупомянутую стадию, в общем, можно получить продукт в виде смеси, содержащей соединение формулы(21), где R3 е находится в положении 5, и соединение, в котором эта группа находится в поло 13 жении 6, или в виде смеси, содержащей соединение формулы (21), где R3 е находится в положении 4, и соединение, в котором эта группа находится в положении 7. Каждое соединение формулы (21) можно выделить из смеси в виде отдельного соединения, например, с помощью перекристаллизации, колоночной хроматографии, тонкослойной хроматографии, высокоэффективной жидкостной хроматографии, или подобных методов. На стадии (е) соединение формулы (22) можно 1) восстановить восстановленным железом или цинком в присутствии кислоты или 2) восстановить с катализатором - переходным металлом, обычно таким как палладий, платина,рутений или никель, в атмосфере водорода, или 3) восстановить с катализатором - переходным металлом, обычно таким как палладий, платина,рутений или никель, в присутствии муравьиной кислоты, или 4) восстановить гидросульфитом натрия, и превратить в соединение формулы(23). В способе 1) соединение формулы (23) часто циклизуется прямо в реакционной системе до соединения формулы (24). В зависимости от восстанавливаемого соединения формулы (22),при любом из способов 1)-4) может частично образовываться соединение формулы (24). Соединение формулы (23) можно обработать карбоновой кислотой, сульфоновой кислотой или неорганической кислотой, такой как уксусная кислота, п-толуол-сульфоновая кислота, хлористо-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, или подобной кислотой, и получить соединение формулы (24). Соединение формулы (24) можно превратить в бензимидазольное соединение формулы (25) таким же способом, как на стадии (д) превращения соединения формулы (20) в соединение формулы (21). На этой стадии, вообще, можно получить продукт в виде смеси, содержащей соединение формулы (25), где R3f располагается в положении 5, и соединение, в котором эта группа располагается в положении 6, или в виде смеси,содержащей соединение формулы (25), где R3f располагается в положении 4, и соединение, в котором эта группа располагается в положении 7. Каждое соединение формулы (25) можно выделить из смеси в виде отдельного соединения,например, с помощью перекристаллизации, колоночной хроматографии, тонкослойной хроматографии, высокоэффективной жидкостной хроматографии или подобного способа. На стадии (ж) соединение формулы (26) можно гидролизовать в присутствии основания,такого как гидроксид лития, гидроксид натрия,гидроксид калия, или подобного основания, и получить соединение формулы (27). Соединение формулы (27) можно ввести во взаимодействие с карбонилдиимидазолом, а затем с аминами или сульфонамидами в присутствии основания, и получить различные бензимидазольные производные. 14 На стадии (з) соединение формулы (27) можно обработать тионилхлоридом или тионилбромидом, или трихлоридом фосфора, или пентахлоридом фосфора, или оксихлоридом фосфора, и превратить его в его галоидангидрид формулы (28). Соединение формулы (28) можно ввести во взаимодействие с аминами или сульфонамидами, и получить различные бензимидазольные производные. На стадии (и) соединение формулы (29) можно ввести во взаимодействие с тетрахлоридом титана, и получить соединение формулы(30). На стадии (й) соединение формулы (27) можно ввести во взаимодействие с азидом,обычно таким как дифенилфосфорилазид, в присутствии спирта, обычно такого как третбутанол, и получить соединение формулы (31). Соединение формулы (31) можно разложить кислотой и получить соединение формулы (32). Соединение формулы (32) можно ввести во взаимодействие с соединением, формулы R40Z(где Z представляет атом хлора или атом брома),и получить соединение формулы (33). В формулах в этих реакциях Rg, R1a-f и R2a-f имеют установленные выше значения; и Z представляет атом хлора, атом брома, толуолсульфонилоксигруппу или метансульфонилоксигруппу. где R1a-f, R2a-f и Z имеют указанные выше значения. где R1a-f, R2a-f и Rg имеют указанные выше значения. где R1a-f, R2a-f и Rg имеют указанные выше значения. На стадии (к) соединение формулы (26) можно восстановить до соединения формулы(34), которое затем можно обработать тионилхлоридом, тионилбромидом, оксихлоридом фосфора, оксибромидом фосфора, трихлоридом 15 фосфора, пентахлоридом фосфора, метансульфонилхлоридом,толуолсульфонилхлоридом или подобным соединением, и превратить его в соединение формулы (35). На стадии (л) соединение формулы (35) можно ввести во взаимодействие с цианидом натрия или цианидом калия, и получить соединение формулы (36), которое затем можно гидролизовать с помощью гидроксида лития или гидроксида нитрия, или гидроксида калия, и получить карбоновую кислоту формулы (37). На стадии (м) соединение формулы (38),которое получают посредством окисления соединения формулы (34), можно ввести во взаимодействие с алкил(трифенилфосфоранилиден) ацетатом и получить соединение формулы (39),которое затем можно подвергнуть гидролизу с гидроксидом лития или гидроксидом натрия,или гидроксидом калия, и получить карбоновую кислоту формулы (40). Соединение формулы(35) или (37), или (40) можно ввести во взаимодействие с аминами или сульфонамидами и получить различные бензимидазольные соединения. На стадии (н) соединение формулы (39) можно восстановить с помощью палладия, платины, рутения или подобного катализатора переходного металла, в атмосфере водорода или в присутствии муравьиной кислоты и получить соединение формулы (41). Соединения формулы где R1a-f, R2a-f и R3a-f имеют установленные выше значения; и R4a-f можно выбрать среди описанных выше R4, R4' и R29, можно получить по стадиям (а)-(е), хотя в этом случае исходят из соединений где R1a, R2a и R3 а имеют установленные выше значения; и R4a можно выбрать среди описанных выше R4, R4' и R29; где R1b, R2b и R3b имеют установленные выше значения; и R4b можно выбрать среди описанных выше R4, R4' и R29; где R1c, R2c и R3 с имеют установленные выше значения; и R4c можно выбрать среди описанных выше R4, R4' и R29; где R1d, R2d и R3d имеют установленные выше значения; и R4d можно выбрать среди описанных выше R4, R4' и R29; где R1e, R2e и R3 е имеют установленные выше значения; и R4e можно выбрать среди описанных выше R4, R4' и R29; где R1f, R2f и R3f имеют установленные выше значения; и R4f можно выбрать среди описанных выше R4, R4' и R29. Если желательно, промежуточные соединения, образовавшиеся на указанных выше стадиях, можно, необязательно, очистить перед тем, как подвергать их воздействию на следующей стадии, с помощью обычных способов очистки, например перекристаллизации, колоночной хроматографии, тонкослойной хроматографии, высокоэффективной жидкостной хроматографии, и подобных способов. Также если желательно, можно очистить, необязательно, конечные соединения настоящего изобретения посредством любого традиционного способа очистки, который используется в технике для очистки органических соединений, которым является, например, перекристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография, и подобные способы. Чтобы идентифицировать эти соединения, можно использовать любой из таких методов, как ЯМРспектрометрия,масс-спектрометрия,ИКспектроскопия, элементный анализ, измерение температуры плавления, и другие методы. Ниже описываются предпочтительные варианты воплощения изобретения и их детали, и различные определения, которые упоминаются здесь и входят в объем настоящего изобретения. Если здесь нет иных специальных указаний, термин "низшая" указывает, что группа содержит от 1 до 6 атомов углерода. Предпочтительными примерами низшей алкильной группы, о которой идет речь здесь, являются линейные или разветвленные алкильные группы, в том числе, метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изопентильная группа,втор-пентильная группа,третпентильная группа, 2-метилбутильная группа, нгексильная группа, 1-метилпентильная группа,2-метилпентильная группа, 3-метилпентильная 17 группа, 4-метилпентильная группа, 1-этилбутильная группа, 2-этилбутильная группа, 1,1 диметилбутильная группа,2,2-диметилбутильная группа, 3,3-диметилбутильная группа, 1-этил-1-метилпропильная группа, и т.п. Алкильная группа, содержащая до 7 атомов углерода, является линейной или разветвленной алкильной группой, включая метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу,изопентильную группу,вторпентильную группу, трет-пентильную группу, 2 метилбутильную группу, н-гексильную группу,1-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 4 метилпентильную группу, 1-этилбутильную группу, 2-этилбутильную группу, 3-этилбутильную группу, 1,1-диметилбутильную группу,2,2-диметилбутильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу, н-гептильную группу, 1-метилгексильную группу, 2-метилгексильную группу, 3 метилгексильную группу, 4-метилгексильную группу,5-метилгексильную группу,1 этилпентильную группу, 2-этилпентильную группу,3-этилпентильную группу,4 этилпентильную группу,1,1-диметилпентильную группу, 2,2-диметилпентильную группу, 3,3-диметилпентильную группу, 4,4 диметилпентильную группу, 1-пропилбутильную группу, и т.п. Алкильная группа, содержащая до 8 атомов углерода, является линейной или разветвленной алкильной группой, включая метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу,изопентильную группу,вторпентильную группу, трет-пентильную группу, 2 метилбутильную группу, н-гексильную группу,1-метилпентильную группу,2-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 4 метилпентильную группу, 1-этилбутильную группу,2-этилбутильную группу,3 этилбутильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 3,3 диметилбутильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу, н-гептильную группу, 1 метилгексильную группу, 2-метилгексильную группу,3-метилгексильную группу,4 метилгексильную группу, 5-метилгексильную группу, 1-этилпентильную группу, 2-этилпентильную группу, 3-этилпентильную группу, 4 этилпентильную группу,1,1-диметилпентильную группу, 2,2-диметилпентильную группу, 3,3-диметилпентильную группу, 4,4 диметилпентильную группу, 1-пропилбутильную группу, н-октильную группу, 1-метилгептильную группу, 2-метилгептильную группу, 002357 18 3-метилгептильную группу, 4-метилгептильную группу,5-метилгептильную группу,6 метилгептильную группу, 1-этилгексильную группу, 2-этилгексильную группу, 3-этилгексильную группу, 4-этилгексильную группу,5-этилгексильную группу,1,1-диметилгексильную группу, 2,2-диметилгексильную группу,3,3-диметилгексильную группу,4,4 диметилгексильную группу, 5,5-диметилгексильную группу, 1-пропилпентильную группу,2-пропилпентильную группу, и т.п. Низшая алкиленовая группа является алкиленовой группой, содержащей 6 или меньше атомов углерода, включая метиленовую группу,этиленовую группу, пропиленовую группу, бутиленовую группу, пентиленовую группу, гексиленовую группу, и т.п. Низшая алкениленовая группа представляет алкениленовую группу с 6 или меньшим числом атомов углерода, включая этениленовую группу, 1-пропениленовую группу, 2-пропениленовую группу, 1-бутениленовую группу, 2-бутениленовую группу, 3-бутениленовую группу, 1-пентениленовую группу, 2 пентениленовую группу, 3-пентениленовую группу, 4-пентениленовую группу, 1-гексениленовую группу, 2-гексениленовую группу, 3 гексениленовую группу, 4-гексениленовую группу, 5-гексениленовую группу и т.п. Атом галогена включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода. Предпочтительными являются атом фтора, атом хлора и атом брома. Низшая галогеналкильная группа представляет линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую до 8 атомов углерода,которая замещена одним или несколькими атомами галогена, выбранными среди атомов фтора, хлора, брома и иода. Предпочтительной является линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая до 8 атомов углерода, которая замещена одним или несколькими атомами галогена, выбранными среди атомов фтора, хлора и брома. К такой группе относится, например, фторметильная группа, дифторметильная группа, трифторметильная группа, хлорметилькая группа, дихлорметильная группа, трихлорметильная группа, бромметильная группа, дибромметильная группа, трибромметильная группа, 1-фторэтильная группа, 1-хлорэтильная группа, 1-бромэтильная группа, 2-фторэтильная группа, 2-хлорэтильная группа, 2-бромэтильная группа, 1,2-дифторэтильная группа, 1,2 дихлорэтильная группа, 1,2-дибромэтильная группа, 2,2,2-трифторэтильная группа, гептафторэтильная группа, 1-фторпропильная группа,1-хлорпропильная группа, 1-бромпропильная группа, 2-фторпропильная группа, 2-хлорпропильная группа, 2-бромпропильная группа, 3 фторпропильная группа, 3-хлорпропильная группа, 3-бромпропильная группа, 1,2-дифторпропильная группа,1,2-дихлорпропильная группа, 1,2-дибромпропильная группа, 2,3 19 дифторпропильная группа,2,3-дихлорпропильная группа, 2,3-дибромпропильная группа,3,3,3-трифторпропильная группа,2,2,3,3,3 пентафторпропильная группа, 2-фторбутильная группа,2-хлорбутильная группа,2 бромбутильная группа, 4-фторбутильная группа, 4-хлорбутильная группа, 4-бромбутильная группа,4,4,4-трифторбутильная группа,2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутильная группа, перфторбутильная группа, 2-фторпентильная группа, 2-хлорпентильная группа, 2-бромпентильная группа, 5-фторпентильная группа, 5-хлорпентильная группа, 5-бромпентильная группа, перфторпентильная группа,2-фторгексильная группа, 2-хлоргексильная группа, 2-бромгексильная группа, 6-фторгексильная группа, 6 хлоргексильная группа, 6-бромгексильная группа, перфторгексильная группа, 2-фторгептильная группа, 2-хлоргептильная группа, 2 бромгептильная группа,7-фторгептильная группа, 7-хлоргептильная группа, 7-бромгептильная группа, перфторгептильная группа, и т.п. Низшая алкоксигруппа является линейной или разветвленной алкилоксигруппой, содержащей до 6 атомов углерода. Она включает,например, метоксигруппу, этоксигруппу, нпропилоксигруппу, изопропилоксигруппу, нбутилоксигруппу, изобутилоксигруппу, вторбутилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу, нпентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, вторпентилоксигруппу, трет-пентилоксигруппу, 2 метилбутоксигруппу, н-гексилоксигруппу, изогексилоксигруппу,трет-гексилоксигруппу,втор-гексилоксигруппу,2-метилпентилоксигруппу, 3-метилпентилоксигруппу, 1-этилбутилоксигруппу, 2-этилбутилоксигруппу, 1,1-диметилбутилоксигруппу,2,2-диметилбутилоксигруппу, 3,3-диметилбутилоксигруппу, 1-этил-1 метилпропилоксигруппу, и т.п. Предпочтительными являются метоксигруппа, этоксигруппа, нпропилоксигруппа, изопропилоксигруппа, нбутилоксигруппа, изобутилоксигруппа, вторбутилоксигруппа, трет-бутилоксигруппа, и т.п. Низшая циклоалкильная группа является циклоалкильной группой с 3-7 атомами углерода, и включает предпочтительно циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу,циклогептильную группу, и т.п. Более предпочтительными являются циклопропильная группа,циклобутильная группа, и т.п. Низшая (низший алкокси)-низшая алкильная группа является линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей до 8 атомов углерода, замещенной линейной или разветвленной алкилоксигруппой, содержащей до 8 атомов углерода. Например, такой группой является метоксиметильная группа, метоксиэтильная группа, метоксипропильная группа,метоксибутильная группа, метоксипентильная группа, метоксигексильная группа, метоксигеп 002357 20 тильная группа, метоксиоктильная группа, этоксиметильная группа, этоксиэтильная группа,этоксибутильная группа, этоксипентильная группа, этоксигексильная группа, этоксигептильная группа, этоксиоктильная группа, пропилоксиметильная группа, пропилоксиэтильная группа, пропилоксипропильная группа, пропилоксибутильная группа, пропилоксипентильная группа, изопропилоксиметильная группа, изопропилоксиэтильная группа, изопропилоксипропильная группа, изопропилоксибутильная группа, изопропилоксипентильная группа, бутилоксиметильная группа, бутилоксиэтильная группа, бутилоксипропильная группа, изобутилоксиметильная группа, изобутилоксиэтильная группа, изобутилоксипропильная группа, изобутилоксибутильная группа, втор-бутилоксиметильная группа, втор-бутилоксиэтильная группа, втор-бутилоксипропильная группа,втор-бутилоксибутильная группа, трет-бутилоксиметильная группа, трет-бутилоксиэтильная группа, трет-бутилоксипропильная группа, третбутилсксибутильная группа, пентилоксиметильная группа, пентилоксиэтильная группа,пентилоксипропильная группа, пентилоксибутильная группа, гексилоксиметильная группа,гексилоксиэтильная группа, гексилоксипропильная группа и т.п. Три(низший алкилсилил)-низшая алкильная группа является низшей алкильной группой,такой, какие указаны здесь выше, к которой присоединена триметилсилильная группа, триэтилсилильная группа, трипропилсилильная группа или подобная группа. Низшая алкиламиногруппа является линейной или разветвленной алкиламиногруппой,содержащей до 6 атомов углерода. К такой группе относятся, например, метиламиногруппа,этиламиногруппа, н-пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, н-бутиламиногруппа, изобутиламиногруппа,втор-бутиламиногруппа,трет-бутиламиногруппа, н-пентиламиногруппа,изопентиламиногруппа,втор-пентиламиногруппа, трет-пентиламиногруппа, 2-метилбутиламиногруппа, н-гексиламиногруппа, 1-метилпентиламиногруппа, 2-метилпентиламиногруппа, 3-метилпентиламиногруппа, 4-метилпентиламиногруппа, 1-этилбутиламиногруппа, 2-этилбутиламиногруппа,3-этилбутиламиногруппа,1,1-диметилбутиламиногруппа,2,2-диметилбутиламиногруппа,3,3-диметилбутиламиногруппа, 1-этил-1-метилпропиламиногруппа и т.п. Более предпочтительными являются метиламиногруппа, этиламиногруппа, н-пропиламиногруппа,изопропиламиногруппа,нбутиламиногруппа,изопропиламиногруппа,втор-бутиламиногруппа,трет-бутиламиногруппа и т.п. Низшая алкилтиогруппа является линейной или разветвленной алкилтиогруппой, содержащей до 6 атомов углерода. К ней относятся, например, метилтиогруппа, этилтиогруппа, 21 н-пропилтиогруппа, изопропилтиогруппа, нбутилтиогруппа, изобутилтиогруппа, вторбутилтиогруппа,трет-бутилтиогруппа,нпентилтиогруппа, изопентилтиогруппа, вторпентилтиогруппа, трет-пентилтиогруппа, 2 метилбутилтиогруппа, н-гексилтиогруппа, изогексилтиогруппа, трет-гексилтиогруппа, вторгексилтиогоуппа, 2-метилпентилтиогруппа, 3 метилпентилтиогруппа, 1-этилбутилтиогруппа,2-этилбутилтиогруппа,1,1-диметилбутилтиогруппа,2,2-диметилбутилтиогруппа,3,3 диметилбутилтиогруппа,1-этил-1-метилпропилтиогруппа и т.п. Более предпочтительными являются метилтиогруппа, этилтиогруппа, нпропилтиогруппа,изопропилтиогруппа,нбутилтиогруппа, изобутилтиогруппа, вторбутилтиогруппа, трет-бутилтиогруппа и т.п. Низший алкилтио-низшая алкильная группа является линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей до 6 атомов углерода, как например группа, описанная здесь выше, которая замещена линейной или разветвленной алкилтиогруппой, содержащей до 6 атомов углерода, такой, какая описана здесь выше. Низшая алкоксикарбонильная группа является линейной или разветвленной алкоксикарбонильной группой с алкильной группой,содержащей до 6 атомов углерода. К такой группе относятся, например, метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, нпропилоксикарбонильная группа, изопропилоксикарбонильная группа, н-бутилоксикарбонильная группа, изобутилоксикарбонильная группа, втор-бутилоксикарбонильная группа,трет-бутилоксикарбонильная группа, н-пентилоксикарбонильная группа, изопентилоксикарбонильная группа, втор-пентилоксикарбонильная группа, трет-пентилоксикарбонилная группа, 2 метилбутилоксикарбонилькая группа, н-гексилоксикарбонильная группа, изогексилоксикарбонильная группа, трет-гексилоксикарбонильная группа, втор-гексилоксикарбонильная группа, 2 метилпентилоксикарбонильная группа, 3-метилпентилоксикарбонильная группа, 1-этилбутилоксикарбонильная группа, 2-этилбутилоксикарбонильная группа, 1,1-диметилбутилоксикарбонильная группа, 2,2-диметилбутилоксикарбонильная группа, 3,3-диметилбутилоксикарбонильная группа, 1-этил-1-метилпропилоксикарбонильная группа и т.п. Более предпочтительными являются метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, н-пропилоксикарбонильная группа, изопропилоксикарбонильная группа,н-бутилоксикарбонильная группа, изобутилоксикарбонильная группа,втор-бутилоксикарбонильная группа,третбутилоксикарбонильная группа. Низшая алканоильная группа является линейной или разветвленной алкилкарбонильной группой, содержащей до 6 атомов углерода. К такой группе относятся, например, метилкарбонильная группа, этилкарбонильная группа, н 002357 22 пропилкарбонильная группа, изопропилкарбонильная группа, н-бутилкарбонильная группа,изобутилкарбонильная группа, втор-бутилкарбонильная группа, трет-бутилкарбонильная группа, н-пентилкарбонильная группа, изопентилкарбонильная группа,втор-пентилкарбонильная группа, трет-пентилкарбонильная группа, 2-метилбутилкарбонильная группа, нгексилкарбонильная группа, изогексилкарбонильная группа, трет-гексилкарбонильная группа, втор-гексилкарбонильная группа, 2-метилпентилкарбонильная группа, 3-метилпентилкарбонильная группа, 1-этилбутилкарбонильная группа, 2-этилбутилкарбонильная группа, 1,1 диметилбутилкарбонильная группа, 2,2-диметилбутилкарбонильная группа, 3,3-диметилбутилкарбонильная группа, 1-этил-1-метилпропилкарбонильная группа и т.п. Более предпочтительными являются метилкарбонильная группа,этилкарбонильная группа,нпропилкарбонильная группа, изопропилкарбонильная группа, н-бутилкарбонильная группа,изобутилкарбонильная группа, втор-бутилкарбонильная группа, трет-бутилкарбонильная группа и т.п. Низшая алкансульфонильная группа является линейной или разветвленной алкансульфонильной группой, содержащей до 6 атомов углерода. К такой группе относятся например,метансульфонильная группа, этансульфонильная группа, 1-пропансульфонильная группа, 2 пропансульфонильная групппа, 1-бутансульфонильная группа, 2-бутансульфонильная группа,1,1-диметилэтансульфонильная группа, 1-(2 метилпропан)сульфонильная группа, 1-пентансульфонильная группа, 2-пентансульфонильная группа, 3-пентансульфонильная группа, 1-(3 метилбутан)сульфонильная группа, 1,1-диметилпропансульфонильная группа, 1-гексансульфонильная группа,2-гексансульфонильная группа, 3-гексансульфонильная группа, 1-(2 метилпентан)сульфонильная группа, 1-(3-метилпентан)сульфонильная группа,1-(4-метилпентан)сульфонильная группа, 2-этилбутансульфонильная группа, 3-этилбутансульфонильная группа, 1,1-диметилбутансульфонильная группа, 2,2-диметилбутансульфонильная группа, 3,3-диметилбутансульфонильная группа, 1-этил-1-метилпропансульфонильная группа и т.п. К арильной группе относятся, например,фенильная группа, нафтильная группа и т.п. Термин "нафтил", упоминающийся здесь, включает 1-нафтил и 2-нафтил. Бензольное кольцо или нафталиновое кольцо в этой группе может замещаться, необязательно, одним или несколькими заместителями, выбранными среди атома галогена, низшей алкильной группы, цианогруппы, нитрогруппы, трифторметильной группы и подобных групп, какие упоминались здесь выше. 23 Арилсульфонильная группа является сульфонильной группой, к которой присоединена арильная группа, какая описана здесь выше,и к ней относятся, например, бензолсульфонильная группа, толуолсульфонильная группа,нафталинсульфонильная группа и т.п. Низшая арилалкильная группа является низшей алкильной группой такой, какая описана здесь выше, к которой присоединена арильная группа такая, какая описана здесь выше, и к ней относятся, например, бензильная группа, 1 фенилэтильная группа, 2-фенилэтильная группа,фенилпропильная группа,фенилбутильная группа, фенилпентильная группа, фенилгексильная группа, нафтилметильная группа, нафтилэтильная группа, нафтилпропильная группа,нафтилбутильная группа, нафтилпентильная группа, нафтилгексильная группа и т.п. Низшая арилалкилоксигруппа включает,например, бензилоксигруппу, 1-фенилэтилоксигруппу, 2-фенилэтилоксигруппу, фенилпропилоксигруппу, фенилбутилоксигруппу, фенилпентилоксигруппу,фенилгексилоксигруппу,нафтилметилоксигруппу, нафтилэтилоксигруппу, нафтилпропилоксигруппу, нафтилбутилоксигруппу, нафтилпентилоксигруппу и т.п., в которых бензольное кольцо или нафталиновое кольцо может быть, необязательно, замещенным. Низшая арилсульфонилалкильная группа является низшей алкильной группой такой, какая описана здесь выше, к которой присоединена арилсульфонильная группа такая, какая описана здесь выше, и к такой группе относятся,например, бензолсульфонилметильная группа,толуолсульфонилметильная группа, нафталинсульфонилметильная группа и т.п. Арилсульфониламиногруппа является аминогруппой, к которой присоединена арилсульфонильная группа такая, какая описана здесь выше, и к этой группе относятся, например, бензолсульфониламиногруппа, толуолсульфониламиногруппа, нафталинсульфониламиногруппа и т.п. Арилоксигруппа представляет арильную группу, какая описана здесь выше, к которой присоединен атом кислорода, и к этой группе относятся,например, феноксигруппа, 1 нафтоксигруппа, 2-нафтоксигруппа и т.п. Арилкарбонильная группа является карбонильной группой, к которой присоединена арильная группа, какая описана здесь выше, и к этой группе относятся, например, фенилкарбонильная группа, нафтилкарбонильная группа и т.п. Арилкарбониламиногруппа является аминогруппой, к которой присоединена арилкарбонильная группа, описанная здесь выше, и к такой группе относятся, например, фенилкарбониламиногруппа, нафтилкарбониламиногруппа и т.п. 24 Низшая арилалкенильная группа является алкенильной группой, содержащей 6 или менее атомов углерода, которая замещена арильной группой такой, какая описана здесь выше, и к этой группе относятся, например, фенилэтенильная группа, нафтилэтенильная группа и т.п. К гетероциклической группе относятся,например, пиридильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, тиазолильная группа, тиадиазолильная группа, бензофуранильная группа, дибензофуранильная группа,тианафталенильная группа, 1H-1,2,3-тиазолильная группа, 1,2,4-триазолильная группа, тетразолильная группа, фурильная группа, тиенильная группа, пирролильная группа, имидазолильная группа, пиримидинильная группа, индолильная группа, бензимидазолильная группа и т.п. Гетероциклическая группа может быть замещена, необязательно, одним или несколькими заместителями из числа атомов галогена и низших алкильных групп, описанных здесь выше, и к замещенной гетероциклической группе такого типа относятся, например, галогеноизохинолильная группа, метилизохинолильная группа и т.п. Низшая гетероциклоалкильная группа означает низшую алкильную группу, которая описана здесь выше, замещенную гетероциклической группой, которая описана здесь выше. К такой группе относится, например, пиридилметильная группа. Низшая галогеногетероциклоалкильная группа является низшей гетроциклоалкильной группой, упомянутой выше, в которой гетероциклическая составляющая замещена одним или несколькими атомами галогена. Низшая гетероциклоалкиламиногруппа является аминогруппой, замещенной низшей гетероциклоалкильной группой, которая описана здесь выше, и к такой группе относится, например, пиридилметиламиногруппа и т.п. Низшая гетероциклоалкилкарбамоильная группа является карбамоильной группой, замещенной низшей гетероциклоалкильной группой, которая описана здесь выше, и к такой группе относится, например, пиридилметилкарбамоильная группа и т.п. Использованный здесь термин "пиридил" включает 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, для которых положение связывания конкретно не определяется. То же самое можно отнести к другим гетероциклическим группам, которые здесь упоминаются, или иначе положения связывания упомянутых здесь гетероциклических групп конкретно не определяются. К низшей алкилендиоксибензильной группе относятся, например, метилендиоксибензильная группа, этилендиоксибензильная группа, пропилендиоксибензильная группа и т.п. Используемая здесь подходящая гетероциклическая группа означает насыщенное или ненасыщенное, моно- или полициклогетерогенное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один 25 гетероатом, такой как атом кислорода, атом серы, атом азота и т.п. Предпочтительными примерами такой группы являются следующие гетероциклические группы: 7-12-членная, предпочтительно 9- или 10 членная, ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа (предпочтительно бициклическая группа) с 1-5 атомами азота, такая как индолил, изоиндолил, индолидинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридил, тетразолопиридазинил (например, тетразоло[1,5-b]пиридазинил,и т.п.), дигидротриазолопиридазинил, или подобные группы; 7-12-членная, предпочтительно 9- или 10 членная, ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа (предпочтительно бициклическая группа) с 1-3 атомами серы или ее S,Sдиоксид, такая как дитианафталенил (например,4 Н-1,3-дитианафталенил, 1,4-дитианафталенил,и т.п.), бензотиофенил или его S,S-диоксид (например, бензо[а]тиофенил или его S,S-диоксид,бензо[и]тиофенил или его S,S-диоксид и т.п.),или подобные группы; 3-8-членная, предпочтительно 5- или 6 членная, ненасыщенная гетеромоноциклическая группа с 1-4 атомами азота, такая как пирролил,пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил и его N-оксид, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4 Н-1,2,3-триазолил,1 Н-1,2,3-триазолил, 2 Н-1,2,3-триазолил и т.п.),дигидротриазинил (например, 4,5-дигидро-1,2,4 триазинил, 2,5-дигидро-1,2,4-триазинил и т.п.),или подобные группы; 3-8-членная, предпочтительно 5- или 6 членная, насыщенная гетеромоноциклическая группа с 1-4 атомами азота, такая как азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиразолидинил, пиперазинил, или подобные группы; 7-12-членная, предпочтительно 9- или 10 членная, ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа (предпочтительно бициклическая группа) с 1-2 атомами кислорода и 1-3 атомами азота, такая как бензооксазолил, бензооксадиазолил, или подобные группы; 3-8-членная, предпочтительно 5- или 6 членная, ненасыщенная гетеромоноциклическая группа с 1-2 атомами кислорода и 1-3 атомами азота, такая как оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4 оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.п.), или подобные группы; 3-8-членная, предпочтительно 5- или 6 членная, насыщенная гетеромоноциклическая группа с 1-2 атомами кислорода и 1-3 атомами азота, такая как морфолинил, или подобные группы; 7-12-членная, предпочтительно 9- или 10 членная, ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа (предпочтительно бицик 002357 26 лическая группа) с 1-2 атомами серы и 1-3 атомами азота, такая как бензотиазолил, бензотиадиазолил, или подобные группы; 3-8-членная, предпочтительно 5- или 6 членная, ненасыщенная гетеромоноциклическая группа с 1-2 атомами серы и 1-3 атомами азота,такая как тиазолил, 1,2-тиазолил, тиадиазолил(например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил и т.п.), или подобные группы; 3-8-членная, предпочтительно 5- или 6 членная, насыщенная гетеромоноциклическая группа с 1-2 атомами серы и 1-3 атомами азота,такая как тиазолидинил; 3-8-членная, предпочтительно 5- или 6 членная, ненасыщенная гетеромоноциклическая группа с одним атомом серы, такая как тиенил,или подобные группы и т.п. Примеры подходящих "этерифицированных карбоксильных групп" приводятся ниже. Эфирная часть этерифицированной карбоксильной группы представляет, подходящим образом, низший алкиловый эфир, как, например, метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, третичный бутиловый эфир, пентиловый эфир или гексиловый эфир, которые могут содержать, по меньшей мере, один подходящий заместитель. Примерами низших алкиловых эфиров являются низший(низший алканоилокси)алкиловый эфир, такой как ацетоксиметиловый эфир, пропионилоксиметиловый эфир, бутирилоксиметиловый эфир,валерилоксиметиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, гексаноилоксиметиловый эфир,1-(или 2-)ацетоксиэтиловый эфир, 1-(2- или 3-) ацетоксипропиловый эфир, 1-(2-, 3- или 4-) ацетоксибутиловый эфир, 1-(или 2-)пропионилоксиэтиловый эфир, 1-(2- или 3-)пропионилоксипропиловый эфир, 1-(или 2-)бутирилоксиэтиловый эфир, 1-(или 2-)изобутирилоксиэтиловый эфир, 1-(или 2-)пивалоилоксиэтиловый эфир, 1-(или 2-)гексаноилоксиэтиловый эфир, изобутирилоксиметиловый эфир, 2-этилбутирилоксиметиловый эфир, 3,3 диметилбутирилоксиметиловый эфир или 1(или 2-)пентаноилоксиэтиловый эфир, низший(низший алкансульфонил)алкиловый эфир, такой как 2-мезилетиловый эфир, низший моно(ди- или три)галогеноалкиловый эфир, такой как 2-иодэтиловый эфир, 2,2,2-трихлорэтиловый эфир, низший (низший алкоксикарбонилокси)алкиловый эфир, такой как метоксикарбонилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилоксиметиловый эфир, пропоксикарбонилоксиметиловый эфир, третичный бутоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1-(или 2-)метоксикарбонилоксиэтиловый эфир, 1-(или 2-)этоксикарбонилоксиэтиловый эфир или 1-(или 2-)изопропоксикарбонилоксиэтиловый эфир, низший фтализилиденалкиловый эфир или низший (5(низший алкил)-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)алки 27 ловый эфир, такой как (5-метил-2-оксо-1,3 диоксол-4-ил)метиловый эфир, (5-этил-2-оксо 1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир или (5 пропил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)этиловый эфир,низший алкениловый эфир, такой как виниловый эфир или аллиловый эфир, низший алкиниловый эфир, такой как этиниловый эфир или пропиниловый эфир, низший аралкиловый эфир, который может содержать, по меньшей мере, один подходящий заместитель, такой как бензиловый эфир, 4-метоксибензиловый эфир,4-нитробензиловый эфир, фенетиловый эфир,тритиловый эфир, бензгидриловый эфир,бис(метоксифенил)метиловый эфир,3,4 диметоксибензиловый эфир или 4-гидрокси-3,5 ди-трет-бутилбензиловый эфир, ариловый эфир,который может содержать, по меньшей мере,один подходящий заместитель, такой как фениловый эфир, 4-хлорфениловый эфир, толиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, ксилиловый эфир, мезитиловый эфир или кумениловый эфир, фталидиловый эфир и т.п. Предпочтительными примерами карбоксильных групп, защищенных этерификацией,являются низший алкоксикарбонил и фенил(или нитрофенил)(C1-C4)алкоксикарбонил. Наиболее предпочтительны метоксикарбонил, этоксикарбонил и бензилоксикарбонил. Подходящими амидированными карбоксильными группами являются следующие группы: карбамоильная группа; моно- или ди-(низший алкил)карбамоильная группа (в качестве низшей алкильной группы можно использовать низшие алкильные группы, описанные выше), такая как метилкарбамоил, диметилкарбамоил, изопропилкарбамоил, н-бутилкарбамоил, трет-бутилкарбамоил, Nметил-N-(пиридилметил)карбамоил или подобные группы; арил(низший алкил)карбамоил (в качестве арильной группы и низшей алкильной группы можно использовать соответствующие группы,описанные выше), такой как бензилкарбамоил,3,4-метилендиоксибензилкарбамоил, диаминобензилкарбамоил или фенетилкарбамоил; цикло(низший алкил)карбамоил с 3-7 атомами углерода (в качестве низшей циклоалкильной группы можно использовать описанные выше соответствующие группы), такой как циклопропилкарбамоил,циклобутилкарбамоил,циклопентилкарбамоил, циклогексилкарбамоил,или подобные группы; арилкарбамоильная группа (в качестве арильной группы можно использовать арильные группы, описанные выше), такая как фенилкарбамоил, нафтилкарбамоил или подобные группы; гетероциклокарбамоильная группа (в качестве гетероциклической группы можно использовать соответствующие группы, описанные выше), такая как тиазолилкарбамоил, тиадиазо 002357 28 лилкарбамоил, пиридилкарбамоил, триазолилкарбамоил, тетразолилкарбамоил, N-метил-Nпиридинкарбамоил, морфолинокарбамоил или подобные группы;(низший гетероциклоалкил)карбамоильная группа (в качестве низшей гетероциклоалкильной группы можно использовать соответствующие группы, описанные выше), такая как морфолиноэтилкарбамоил, пиридилметилкарбамоил, метилендиоксибензилкарбамоил или подобные группы;N-дизамещенная карбамоильная группа,содержащая азот в качестве члена азотсодержащего гетероциклического кольца, такая как морфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил,1-пергидроазепинилкарбонил, 1,1-диоксотиазолидинкарбонил, пиперидинокарбонил, 1-пиперазинилкарбонил, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилкарбонил, 4-метил-1-пиперазинилкарбонил, карбоксипирролидинокарбонил или подобные группы; замещенная сульфонилкарбамоильная группа и т.п. Заместителем для замещенной сульфонилкарбамоильной группы являются описанные выше группы, такие как алкильная группа, содержащая до 8 атомов углерода, низшая галогеноалкильная группа, низшая арилалкильная группа, низшая гидроксиалкильная группа,три(низший алкил)силил-низшая алкильная группа, (низший алкокси)-низшая алкильная группа, (низший алкилтио)-низшая алкильная группа, гетероциклическая группа, арильная группа и подобные группы. Арильная группа может быть замещена атомом галогена, низшей алкильной группой, низшей галогеноалкильной группой, низшей алкоксигруппой, нитрогруппой или подобной группой. Конкретными примерами замещенной сульфонилкарбамоильной группы являются нафтилсульфонилкарбамоил,бензолсульфонилкарбамоил, нитробензолсульфонилкарбамоил,тригалогенобензолсульфонилкарбамоил, низший алкоксибензолсульфонилкарбамоил, галогенобензолсульфонилкарбамоил, моно- или ди(низший алкил)бензолсульфонилкарбамоил, алкансульфонилкарбамоил с 1-8 атомами углерода, такой как третбутилсульфонилкарбамоил,бутилсульфонилкарбамоил, пропилсульфонилкарбамоил, изопропилсульфонилкарбамоил, метилсульфонилкарбамоил, октилсульфонилкарбамоил, пентилсульфонилкарбамоил, изопентилсульфонилкарбамоил, гексилсульфонилкарбамоил или подобные группы, низший тригалогеноалкилсульфонилкарбамоил, низший фенилалкилсульфонилкарбамоил, низший триалкилсульфонилкарбамоил, низший (низший алкилтио)алкилсульфонилкарбамоил, (низший алкокси)-низший алкилсульфонилкарбамоил, хинолинсульфонилкарбамоил или подобные группы. Подходящими ацильными группами являются алифатический ацил, ароматический ацил, 29 гетероциклический ацил и алифатический ацил,замещенный ароматической группой или гетероциклической группой, которые образовались от карбоновой кислоты, угольной кислоты,сульфоновой кислоты, карбаминовой кислоты и подобных кислот. Примерами алифатического ацила являются насыщенные или ненасыщенные, нециклические или циклические ацилы, например, алканоил, такой как низший алканоил (например,формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил и т.п.), алкилсульфонил, такой как низший алкилсульфонил (например, мезил, этилсульфонил,пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, пентилсульфонил, гексилсульфонил и т.п.), карбамоил, Nалкилкарбамоил (например, метилкарбамоил,этилкарбамоил и т.п.), алкоксикарбонил, такой как низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил пропоксикарбонил,бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.),алкенилоксикарбонил, такой как низший алкенилоксикарбонил (например, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил и т.п.), алкеноил, такой как низший алкеноил (например, акрилоил, метакрилоиол, хлотоноил и т.п.), циклоалканкарбонил, такой как низший циклоалканкарбонил(например, циклопропанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил и т.п.), и подобные ацилы. Примерами ароматического ацила являются (С 6-С 10)ароил (например, бензоил, толуоил,ксилоил и т.п.), N-(C6-C10)арилкарбамоил (например, N-фенилкарбамоил, N-толилкарбамоил,N-нафтилкарбамоил и т.п.), (С 6-С 10)аренсульфонил (например, бензолсульфонил, тозил и т.п.) и подобные ацилы. Примерами гетероциклического ацила являются гетероциклический карбонил, низший гетероциклалканоил (например, гетероциклоацетил, гетероциклопропаноил, гетероциклобутаноил, гетероциклопентаноил, гетероциклогексаноил и т.п.), низший гетероциклоалкеноил(например, гетероциклопропеноил, гетероциклобутеноил, гетероциклопентеноил, гетероциклогексеноил и т.п.), гетероциклоглиоксилоил,гетероциклосульфинил, гетероциклосульфонил и т.п. Алифатический ацил, связанный с ароматической группой, включает аралкоксикарбонил, такой как низший фенилалкоксикарбонил(например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил и т.п.). Эти ацильные группы могут быть замещены одним или несколькими подходящими заместителями, такими как нитрогруппа. Примером является нитроаралкоксикарбонил (например, нитробензилоксикарбонил и т.п.). Предпочтительными солями производных бензимидазола настоящего изобретения являются их нетоксичные обычные фармацевтически 30 приемлемые соли. Например, можно упомянуть соли производных с основаниями, а также соли присоединения кислот к производным, к которым относятся, например, их соли неорганических оснований, такие как соли щелочных металлов (например, натрия, калия); соли щелочно-земельных металлов (например, кальция,магния); аммониевые соли; соли органических аминов (например, триэтиламина, пиридина,пиколина, этаноламина, триэтаноламина, дициклогексиламина, N,N'-дибензилэтилендиамина); соли неорганических кислот (например,хлористо-водородной кислоты,бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты); соли органических карбоновых кислот (например, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты); соли сульфоновых кислот (например, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, птолуолсульфоновой кислоты); соли основных или кислых аминокислот (например, аргинина,аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты) и т.п. Соединения данного изобретения могут содержать один или несколько хиральных центров, поэтому они могут представлять энантиомеры или диастереомеры. Некоторые из соединений, содержащих алкенильную группу, могут являться также цис- или транс-изомерами. В обоих случаях каждый из таких изомеров, а также их смесь входят в объем данного изобретения. Соединения изобретения могут также существовать в виде таутомеров, и каждый из таких таутомеров по отдельности и их смеси входят в объем данного изобретения. Соединения данного изобретения и их соли могут образовывать сольваты, которые также входят в объем изобретения. Растворителем в случае такого сольвата является предпочтительно вода или этанол. Конкретными примерами производных бензимидазола формулы (IX) являются 6 бензолсульфонилкарбамоил-1-(2-хлорбензил)-2 метилбензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-этилбензимидазол,5-бензолсульфонилкарбамоил-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол, 5-(4-хлорбензолсульфонилкарбамоил)-1-(2-хлорбензил)-2 метилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-2-метил 5-(2-нафталинсульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-6-метансульфонилкарбамоил-2-метилбензимидазол, 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол,1-(2-хлорбензил)-2-метил-6-(1-октансульфонилкарбамоил)бензимидазол,1-(2 хлорбензил)-2-метил-6-(2-пропансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1-(бифенил-4-илметил)6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол,6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол,1 31 32 тиобензимидазол,6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-н-пропилтиобензимидазол,6-бензолсульфонилкарбамоил-1(бифенил-4-илметил)-2-н-гексилтиобензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил 4-илметил)бензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(2,4-дифторбензил)-2-метилбензимидазол,6-бензолсульфонилкарбамоил-1(бифенил-4-илметил)-2-фенилбензимидазол, 6 бензолсульфонилкарбамоил-2-метил-1-(2 нитробензил)бензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-2-метил-1-бензилбензимидазол,6 бензолсульфонилкарбамоил-2-метил-1-(4 нитробензил)бензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(4-бензилоксибензил)-2-метилбензимидазол, 6-бензолсульфониламинометил-1-(2 хлорбензил)-2-метилбензимидазол,N-бензолсульфонил-3-[1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол-6-ил]-пропионамид, 6-бензолсульфонилкарбамоил-2-метил-1-[4-(1,2,3-тиадиазол-4 ил)бензил]бензимидазол,1-(2-хлорбензил)-2 метил-6-(8-хинолинсульфонилкарбамоил)бензимидазол, 6-(4-трет-бутилбензолсульфонилкарбамоил)-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-2-метил-1-[4 трифторметил)бензил]бензимидазол, 5-бензолсульфонилкарбамоил-2-метилбензимидазол, 1(бифенил-4-илметил)-6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метоксиметилбензимидазол,1-(4 бензилоксибензил)-6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метоксиметилбензимидазол,6-(1 бутансульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метоксиметилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-2-метил-6-(1-пропансульфонилкарбамоил)бензимидазол,6-этансульфонилкарбамоил-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол, 6(пропансультам-1-илкарбонил)-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол, 6-бензолсульфонилкарбамоил-1-(бифенил-4-илметил)-2-циклопропилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-2-метил-6(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 1(2-хлорбензил)-2-метил-6-[(3-метилбутан)сульфонилкарбамоил]бензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-6-(1-гексансульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол, 7-(1-бутансульфонилкарбамоил)1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол, 1(2-хлорбензил)-2-метил-6-[1-[3-(триметилсилил) пропан]сульфонилкарбамоил]бензимидазол, 4(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол, 1-(4-бензилоксибензил)-6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2 метилбензимидазол, 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2 метилбензимидазол, 6-(1-этансульфонилкарбамоил)-1-[(2'-фторбифенил-4-ил)-метил]-2 метилбензимидазол, 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-[(3-фторбифенил-4-ил)метил]-2 метилбензимидазол,1-(2-хлорбензил)-6-[(2 метоксиэтан)сульфонилкарбамоил]-2-метилбензимидазол,1-(2-хлорбензил)-6-(1-гексансульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол, 1(2,4-дихлорбензил)-2-метил(1-пентансульфо 33 нилкарбамоил)бензимидазол,1-(бифенил-4 илметил)-2-этил-6-[1-[3-(метилтио)пропан]сульфонилкарбамоил]бензимидазол, 1-(4-бифенилметил)-2-этил-6-(1-пентансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-этилбензимидазол, 1-(4-бифенилметил)-2-этил-6-[1-(3-метил) бутансульфонилкарбамоил]бензимидазол, 5-(1 бутансульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол, 1-(4-бифенилметил)5-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-этилбензимидазол, 1-(4-бифенилметил)-2-этил-6-(2-метоксиэтансульфонилкарбамоил)бензимидазол, 6-(1 бутансульфонилкарбамоил)-2-этил-1-[4-(4 фторбензилокси)бензил]бензимидазол,6-(1 бутансульфонилкарбамоил)-1-[4-(3,4-дихлорбензилокси)бензил]-2-этилбензимидазол, 6-(1 бутансульфонилкарбамоил)-1-[втор-(2,4-дихлорфенетил)]-2-метилбензимидазол,6-(1 бутансульфонилкарбамоил)-1-[4-(2-пиридил) бензил]-2-метилбензимидазол, 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2,4 диметилбензимидазол, 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метил-1-(4-феноксибензил)бензимидазол, 6-(бутансульфонилкарбамоил)-2-метил-1(2-пиридилметил)бензимидазол, 1-[(4-бензоиламино)бензил]-6-(1-бутансульфонилкарбамоил)2-метилбензимидазол, 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метил-[4-(2-фенилэтил)бензил]бензимидазол, 1-[(4-бензоил)бензил]-6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол, 6-(1 бутансульфонилкарбамоил)-2-метил-[4-(2-фенилэтенил)бензил]бензимидазол, 1-(дибензофуран-2-илметил)-6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метилбензимидазол, 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-гидроксибензимидазол, 6-(1-бутансульфонилкарбамоил)2-метил-1-(2-хинолилметил)бензимидазол и 6(1-бутансульфонилкарбамоил)-2-метил-1-[3-(4 бромизохинолил)метил]-бензимидазол и т.п. Конкретными примерами соединений формулы (X) являются 1-(2-цианобензил)-6 этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазол,6 этоксикарбонил-2-N-пропил-1-(2-пиридилметил)бензимидазол, 6-этоксикарбонил-1-метил-2 н-пропилбензимидазол, 1-н-бутил-6-этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазол, 1-(бифенил-4 илметил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 6-этоксикарбонил-1-(2-метоксибензил)-2 метилбензимидазол,6-этоксикарбонил-1-(4 метоксибензил)-2-метилбензимидазол,1-[2(бензолсульфонилметил)бензил]-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 1-(2-цианобензил)-6(2-цианобензилоксикарбонил)-2-метилбензимидазол, 1-(бифенил-2-ил-метил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 6-этоксикарбонил 2-метил-1-(2-нафтилметил)бензимидазол,1(бифенил-4-илметил)-6-этоксикарбонил-2-этилбензимидазол, 6-этоксикарбонил-2-н-пропил-1 изопропилбензимидазол, 2-бензил-6-этоксикарбонил-1-метилбензимидазол,6-карбокси-1 метил-2-н-пропилбензимидазол, 6-карбокси-2-н 002357 36 бензимидазол,1-[(4-бензоиламино)бензил]-6 этоксикарбонил-2-метилбензимидазол,1-[(4 бензоиламино)бензил]-6-карбокси-2-метилбензимидазол, 6-этоксикарбонил-2-метил-1-[4-(2 фенилэтенил)бензил]бензимидазол,6-этоксикарбонил-2-метил-1-[4-(2-фенилэтил)бензил] бензимидазол,6-карбокси-2-метил-1-[4-(2 фенилэтил)бензил]бензимидазол, 1-[(4-бензоил) бензил]-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 1-[(4-бензоил)бензил]-6-карбокси-2-метилбензимидазол, 6-карбокси-2-метил-[4-(2-фенилэтенил)бензил]бензимидазол, 1-(дибензофуран 2-илметил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 6-карбокси-1-(дибензофуран-2-илметил)2-метилбензимидазол,6-этоксикарбонил-2 метил-1-(2-хинолилметил)бензимидазол,6 карбокси-2-метил-1-(2-хинолилметил)бензимидазол,1-(2,4-дихлорбензил)-2-гидрокси-6 этоксикарбонилбензимидазол, 6-этоксикарбонил-2-метил-1-[3-(4-бромизохинолил)метил] бензимидазол и 6-карбокси-2-метил-1-[3-(4 бромизохинолил)метил]бензимидазол и т.п. Конкретными примерами производных бензимидазола формулы (XI) являются 1-(2 хлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-фенилбензимидазол, 2-бензил-5-карбокси-1-(2-хлорбензил) бензимидазол, 2-бензил-6-карбокси-1-(2-хлорбензил)бензимидазол, 2-бензил-5-карбокси-1(2,4-дихлорбензил)бензимидазол,2-бензил-6 карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)бензимидазол, 2 бензил-1-(2-хлорбензил)-6-этоксикарбонилбензимидазол, 2-бензил-1-(2-хлорбензил)-5-этоксикарбонилбензимидазол, 2-бензил-1-(2,4-дихлорбензил)-6-этоксикарбонилбензимидазол, 2-бензил-1-(2,4-дихлорбензил)-5-этоксикарбонилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол-6-уксусная кислота,метил-1-(2 хлорбензил)-2-метилбензимидазол-6-акрилат, 1(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол-6-акриловая кислота, 1-(2-хлорбензил)-6-[2-(пиридилметил)карбамоил]бензимидазол,1-(бифенил-4 илметил)-6-этоксикарбонил-2-метоксиметилбензимидазол,1-(бифенил-4-илметил)-6 карбокси-2-метоксиметилбензимидазол,1-(4 бензилоксибензил)-6-этоксикарбонил-2-метоксиметилбензимидазол, 1-(4-бензилоксибензил)6-карбокси-2-метоксиметилбензимидазол,1(2,4-дихлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-метоксиметилбензимидазол и 6-карбокси-1-(2,4 дихлорбензил)-2-метоксиметилбензимидазол и т.п. Конкретными примерами производных бензимидазола формулы (XII) являются 6-третбутоксикарбониламино-1-(2-хлорбензил)-2-нпропилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-6-мезиламино-2-н-пропилбензимидазол, 6-ацетиламино-1-(2-хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазол,6-амино-1-(2-хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-2-н-пропил-6-уреидобензимидазол, 6-трет-бутоксикарбониламино-1(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол, 6-амино 1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол и 6-(1 37 бутансульфониламино)-1-(2-хлорбензил)-2 метилбензимидазол и т.п. Конкретными примерами производных бензимидазола формулы (XIII) являются 1-(2 хлорбензил)-6-циано-2-циклопропилбензимидазол и 1-(2-хлорбензил)-6-циано-2-н-пропилбензимидазол и т.п. Конкретными примерами производных бензимидазола формулы (IV) являются 1-(2-хлорбензил)-6-(4-диметиламинофенилметилкарбамоил)-2-н-пропилбензимидазол, 1(2-хлорбензил)-2-н-пропил-6-тиоморфолинокарбонилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-2-циклопропил-6-(2-пиридилкарбамоил)бензимидазол,6-(2-карбокси-1-пирролидинокарбонил)-1-(2 хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазол,1-(2 хлорбензил)-6-[N-метил-N-(2-пиридилметил) карбамоил]-2-н-пропилбензимидазол,1-(2 хлорбензил)-6-пиперонилкарбамоил-2-н-пропилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-6-(гомопиперидинокарбонил)-2-н-пропилбензимидазол, 1(2-хлорбензил)-6-[N-метил-N-(2-пиридил)карбамоил]-2-н-пропилбензимидазол, 2-н-бутил-1-(2 фторбензил)-6-[N-метил-N-(2-пиридилметил) карбамоил]бензимидазол, 2-циклопропил-1-(2 фторбензил)-6-(пиперонилкарбамоил)бензимидазол,2-1-(2-хлорбензил)-2-этилбензимидазол-6-ил]карбониламинометил]пиридин-1-оксид и 1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-(2-пиридилкарбамоил)бензимидазол и т.п. Настоящее изобретение также включает в свой объем следующие новые производные бензимидазола: 1-(2-бромбензил)-6-этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазол,6-этоксикарбонил-1-(2-фторбензил)-2-н-пропилбензимидазол,6-этоксикарбонил-1-(4-фторбензил)-2-н-пропилбензимидазол, 6-этоксикарбонил-1-(3-фторбензил)-2-н-пропилбензимидазол,1-(2,6-дихлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазoл, 1-(3-метилбензил)-6-этоксикарбонил-2-нпропилбензимидазол, 2-циклопропил-6-этоксикарбонил-1-(2-фторбензил)бензимидазол, 1-(2 хлорбензил)-2-циклобутил-6-этоксикарбонилбензимилазол, 1-(2-хлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-н-пентилбензимидазол, 5-карбокси-1-(2 хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазол,6-карбокси-1-(3-метилбензил)-2-н-пропилбензимидазол, 2-н-бутил-7-карбокси-1-(2-хлорбензил)бензимидазол,6-карбокси-1-(2-фторбензил)-2 циклопропилбензимидазол,2-н-бутил-6-карбокси-1-(2-фторбензил)бензимидазол,1-(2 хлорбензил)-6-хлоркарбонил-2-циклопропилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-6-морфолинокарбамоил-2-н-пропилбензимидазол, 2-н-бутил 1-(2-хлорбензил)-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 2-н-бутил-5-карбамоил-1(2-хлорбензил)бензимидазол, 1-(2-хлорбензил)2-циклопропил-6-морфолинокарбонилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-2-циклопропил-6-[(2 пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 1-(2 хлорбензил)-2-циклобутил-6-[(2-пиридилметил) карбамоил]бензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-2-нпропил-5-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензи 002357 38 мидазол, 1-(2-хлорбензил)-6-фенилкарбамоил-2 н-пропилбензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-2-нпропил-6-[(4-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол,1-(2-хлорбензил)-2-н-пропил-6-[(3 пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 1-(3 метилбензил)-2-н-пропил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-2 этил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 2-н-бутил-1-(2-хлорбензил)-7-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 2-н-бутил 1-(2-фторбензил)-6-(2-пиридилметилкарбамоил) бензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 1-(3-хлорбензил)-6 этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазол,1 бензил-6-этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазол, 1-(4-хлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-нпропилбензимидазол,6-этоксикарбонил-2 метил-1-[2-(трифторметил)бензил]бензимидазол, 6-этоксикарбонил-2-метил-1-[4-(трифторметил)бензил]бензимидазол, 1-(3,4-дихлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 6 этоксикарбонил-2-метил-1-(2-метилбензил)бензимидазол,1-бензил-6-этоксикарбонил-2 метилбензимидазол, 1-(4-трет-бутилбензил)-6 этоксикарбонил-2-метилбензимидазол,1-(2 хлорбензил)-5-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 1-(2,6-дихлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол,1-(2,4-дихлорбензил)-6-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 6 карбокси-1-(4-хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазол,6-карбокси-1-(2,6-дихлорбензил)-2 метилбензимидазол, 6-карбокси-2-метил-1-[2(трифторметил)бензил]бензимидазол, 6-карбокси-2-метил-1-[4-(трифторметил)бензил]бензимидазол,6-карбокси-1-(3,4-дихлорбензил)-2 метилбензимидазол, 1-бензил-6-карбокси-2-нпропилбензимидазол,6-карбокси-1-(3-хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазол, 6-карбокси-1(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол, 1-(4 трет-бутилбензил)-6-карбокси-2-метилбензимидазол, 6-карбокси-2-метил-1-(2-метилбензил) бензимидазол,1-бензил-6-карбокси-2-метилбензимидазол, 5-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2 метилбензимидазол, 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2-метилбензимидазол,1-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазол, 1-(2-хлорбензил)-2-метил-6-[(2 пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 1-(3 хлорбензил)-2-н-пропил-6-[(2-пиридилметил) карбамоил]бензимидазол, 1-бензил-2-н-пропил 6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол,1-(4-хлорбензил)-2-пропил-6-[(2-пиридилметил) карбамоил]бензимидазол, 1-(2,6-дихлорбензил)2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил] бензимидазол,2-метил-6-[(2-пиридилметил) карбамоил]-1-[2-(трифторметил)бензил]бензимидазол, 2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]-1-[4-(трифторметил)бензил]бензимидазол,1-(3,4-дихлорбензил)-2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 2-метил-1-(2 метилбензил)-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 1-бензил-2-метил-6-[(2-пиридил 39 метил)карбамоил]бензимидазол,1-(4-третбутилбензил)-2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 6-карбамоил-1-(2,4 дихлорбензил)-2-метилбензимидазол,1-(2,4 дифторбензил)-2-метил-6-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол, 1-(2,4-дифторбензил)2-метил-5-[(2-пиридилметил)карбамоил]бензимидазол,1-(2,4-дифторбензил)-7-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 7-карбокси-1-(2,4 дихлорбензил)-2-метилбензимидазол,1-(2,4 дихлорбензил)-4-этоксикарбонил-2-метилбензимидазол, 4-карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2 метилбензимидазол,1-(2,4-дихлорбензил)-5 этоксикарбонил-2-метилбензимидазол,5 карбокси-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол и 6-(н-бутилкарбамоил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилбензимидазол. Производные бензимидазола и их фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения, упомянутые здесь, эффективны для предупреждения и лечения различных нарушений, например, ослабленной толерантности к глюкозе, диабета (диабета типа II), диабетических осложнений (например, диабетической нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии и т.п.), синдрома резистентности к инсулину (например, нарушений инсулиновых рецепторов, синдрома РабсонаМенденхолла, лепрешонизма, синдрома Кобберлинга-Даннигана, синдрома Сейпа, синдрома Лоуренса, синдрома Кушинга, акромегалии и т.п.), гиперлипидемии, атеросклероза, сердечнососудистых нарушений (например, стенокардии,сердечной недостаточности и т.п.), гипергликемии (например, аномального сахарного обмена,такого как нарушения питания и т.п.) и гипертензии, что основано на их активности снижения содержания сахара в крови, а также стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии,застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии (например, диабетического гломерулосклероза и т.п.), тубулоинтерстициальных нарушений (например, нефропатии, вызваннойFK506, циклоспорином и т.п.), почечной недостаточности, атеросклероза, ангиостеноза (например, после чрескожной артериопластики),дистальной ангиопатии, кровоизлияния в мозг,хронических реверсивных обструкций (например, бронхита, астмы (хронической астмы, гиперчувствительной астмы) и т.п.), аллергического ринита, крапивницы, глаукомы, болезней,характеризующихся нарушениями кишечной перистальтики (например, синдрома аллергической энтеропатии и т.п.), импотенции (например, органической импотенции, психической импотенции и т.п.) и диабетических осложнений(например, диабетической гангрены, диабетической артропатии, диабетического гломерулосклероза, диабетической дерматопатии, диабетической невропатии, диабетической катаракты,диабетической ретинопатии и т.п.), нефрита,опухолевой кахексии или рестеноза после 40 РТСА, что основано на их ингибирующем действии на cGMP-PDE (в особенности, на PDE-V),релаксирующем действии на гладкие мышцы,бронхолитической активности, сосудорасширяющем действии, подавляющем действии на клетки гладких мышц и антиаллергической активности. Кроме того, авторы данного изобретения также обнаружили, что производные бензимидазола, которые описаны ими в выложенной заявке на патент Японии 5-222000 как ингибиторы cGMP-фосфодиэстеразы, также обладают указанными выше действиями, и теперь подтвердилось, что эти производные бензимидазола также эффективны для предупреждения и лечения перечисленных выше заболеваний и нарушений, как и указанные здесь соединения. Соответственно, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента любое из производных бензимидазола формулы (III) и их фармацевтически приемлемые соли, которые эффективны для предупреждения и лечения ослабленной толерантности к глюкозе, диабета (диабета типа II), диабетических осложнений (например, диабетической нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии и т.п.), синдрома резистентности к инсулину (например, нарушений инсулиновых рецепторов, синдрома РабсонаМенденхолла, лепрешонизма, синдрома Кобберлинга-Даннигана, синдрома Сейпа, синдрома Лоуренса, синдрома Кушинга, акромегалии и т.п.), гиперлипидемии, атеросклероза, сердечнососудистых нарушений (например, стенокардии,сердечной недостаточности и т.п.), гипергликемии (например, аномального сахарного обмена,такого как нарушения питания и т.п.) или гипертензии; или стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии (например,диабетического гломерулосклероза и т.п.), тубулоинтерстициальных нарушений (например,нефропатии, вызванной FK506, циклоспорином и т.п.), почечной недостаточности, атеросклероза, ангиостеноза (например, после чрескожной артериопластики), дистальной ангиопатии, кровоизлияния в мозг, хронических реверсивных обструкций (например, бронхита, астмы (хронической астмы, аллергической астмы) и т.п.),аллергического ринита, крапивницы, глаукомы,болезней, характеризующихся нарушениями кишечной перистальтики (например, синдрома гиперчувствительной энтеропатии и т.п.), импотенции (например, органической импотенции,психической импотенции и т.п.) и диабетических осложнений (например, диабетической гангрены, диабетической артропатии, диабетического гломерулосклероза, диабетической дермопатии, диабетической невропатии, диабетической катаракты, диабетической ретинопатии и 41 т.п.), нефрита, опухолевой кахексии или рестеноза после РТСА. Для применения производных бензимидазола настоящего изобретения для лечения заболеваний или нарушений, например, упомянутых выше, их можно ввести в фармацевтические композиции обычных форм, которые содержат в качестве активного ингредиента любое из производных, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как органические или неорганические твердые или жидкие наполнители, и которые подходят для перорального введения, парентерального введения или наружного применения. Фармацевтическая композиция может находиться в любой твердой форме таблеток, гранул, порошков, капсул и т.п. или может находиться в любой жидкой форме растворов, суспензий, сиропа, эмульсий, лимонадов и т.п. Если желательно, фармацевтические композиции также могут содержать фармацевтическое вспомогательное средство, стабилизатор,смачиватель, а также любую обычную добавку,например, лактозу, лимонную кислоту, винную кислоту, стеариновую кислоту, стеарат магния,терра альба, сахарозу, кукурузный крахмал,тальк, желатин, агар, пектин, архисовое масло,оливковое масло, масло какао, этиленгликоль и т.п. Количество используемого указанного выше производного настоящего изобретения может меняться в зависимости от возраста и состояния пациентов, типа и стадии заболеваний или нарушений и типа производного, которое используют. Вообще, в случае перорального введения доза производного может составлять от 1 до 100 мг/кг; а в случае внутримышечной инъекции или внутривенной инъекции она может составлять от 0,1 до 10 мг/кг. Такая стандартная доза может вводиться пациенту одинчетыре раза в сутки. Краткое описание чертежей На фиг. 1 приводятся химические формулы соединений с (42) по (47); на фиг. 2 приводятся химические формулы соединений с (48) по (53); на фиг. 3 приводятся химические формулы соединений с (54) по (59); на фиг. 4 приводятся химические формулы соединений с (60) по (65); на фиг. 5 приводятся химические формулы соединений с (66) по (71); на фиг. 6 приводятся химические формулы соединений с (72) по (77); на фиг. 7 приводятся химические формулы соединений с (78) по (83); на фиг. 8 приводятся химические формулы соединений с (84) по (89); на фиг. 9 приводятся химические формулы соединений с (90) по (95); на фиг. 10 приводятся химические формулы соединений с (96) по (101); 42 на фиг. 11 приводятся химические лы соединений со (102) по (107); на фиг. 12 приводятся химические лы соединений со (108) по (113); на фиг. 13 приводятся химические лы соединений со (114) по (119); на фиг. 14 приводятся химические лы соединений со (120) по (125); на фиг. 15 приводятся химические лы соединений со (126) по (131); на фиг. 16 приводятся химические лы соединений со (132) по (137); на фиг. 17 приводятся химические лы соединений со (138) по (143); на фиг. 18 приводятся химические лы соединений со (144) по (149); на фиг. 19 приводятся химические лы соединений со (150) по (155); на фиг. 20 приводятся химические лы соединений со (156) по (161); на фиг. 21 приводятся химические лы соединений со (162) по (167); на фиг. 22 приводятся химические лы соединений со (168) по (173); на фиг. 23 приводятся химические лы соединений со (174) по (179); на фиг. 24 приводятся химические лы соединений со (180) по (185); на фиг. 25 приводятся химические лы соединений со (186) по (191); на фиг. 26 приводятся химические лы соединений со (192) по (197); на фиг. 27 приводятся химические лы соединений со (198) по (203); на фиг. 28 приводятся химические лы соединений с (204) по (209); на фиг. 29 приводятся химические лы соединений с (210) по (215); на фиг. 30 приводятся химические лы соединений с (216) по (221); на фиг. 31 приводятся химические лы соединений с (222) по (227); на фиг. 32 приводятся химические лы соединений с (228) по (233); на фиг. 33 приводятся химические лы соединений с (234) по (239); на фиг. 34 приводятся химические лы соединений с (240) по (245); на фиг. 35 приводятся химические лы соединений с (246) по (251); На фиг. 36 приводятся химические лы соединений с (252) по (257). на фиг. 37 приводятся химические лы соединений с (258) по (263); на фиг. 38 приводятся химические лы соединений с (264) по (269); на фиг. 39 приводятся химические лы соединений с (270) по (275); на фиг. 40 приводятся химические лы соединений с (276) по (281); на фиг. 41 приводятся химические лы соединений с (282) по (287); формуформуформуформуформуформуформуформуформуформуформуформуформуформуформуформуформуформуформуформуформуформуформуформуформуформуформуформуформуформуформу 43 на фиг. 42 приводятся химические формулы соединений с (288) по (293); на фиг. 43 приводятся химические формулы соединений с (294) по (299); на фиг. 44 приводятся химические формулы соединений с (300) по (305); на фиг. 45 приводятся химические формулы соединений с (306) по (311); на фиг. 46 приводятся химические формулы соединений с (312) по (316); На фиг. 47 приводятся химические формулы соединений с (317) по (322); на фиг. 48 приводятся химические формулы соединений с (323) по (328); на фиг. 49 приводятся химические формулы соединений с (329) по (334); на фиг. 50 приводятся химические формулы соединений с (335) по (340); на фиг. 51 приводятся химические формулы соединений с (341) по (346); на фиг. 52 приводятся химические формулы соединений с (347) по (352); на фиг. 53 приводятся химические формулы соединений с (353) по (358); на фиг. 54 приводятся химические формулы соединений с (359) по (364); на фиг. 55 приводятся химические формулы соединений с (365) по (370); на фиг. 56 приводятся химические формулы соединений с (371) по (376); на фиг. 57 приводятся химические формулы соединений с (377) по (382); на фиг. 58 приводятся химические формулы соединений с (383) по (386). Наилучший вариант осуществления изобретения Данное изобретение более конкретно поясняется приведенными ниже примерами. Однако настоящее изобретение ими не ограничивается. Пример получения 1. Получение этил-3[N-(2-бромбензил)бутириламино]-4-нитробензоата. К раствору 247 мг этил-3-бутириламино-4 нитробензоата в 10 мл N,N-диметилформамида в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют несколькими порциями 100 мг гидрида натрия (60% суспензия "вода в масле"). Реакционную суспензию перемешивают при той же температуре в течение 1 ч и постепенно, по каплям, в течение 10 мин добавляют к ней раствор 244 мг 2-бромбензилбромида в 2 мл N,Nдиметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и выливают в ледяную воду. Осевшее маслянистое вещество экстрагируют метиленхлоридом. Слой органического растворителя промывают водой, сушат и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной флэш-хроматографии на силикагеле и элюируют смесью 25% этилацетата и нгексана и получают 540 мг этил-3-[N-(2 002357(3 Н, t, J=8Hz), 1.68 (2 Н, sextet, J=8Hz), 2.03 (2 Н,t, J=8Hz), 4.30-4.46 (2 Н, m), 4.70 (1H, d, J=15Hz),5.40 (1H, d, J=15Hz), 7.08-7.34 (2H, m), 7.43 (1H,dd, J=1, 8Hz), 7.58 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.66 (1H, d,J=1Hz), 7.96 (1H, d, J=8Hz) 8.16 (1H, dd, J=1,8Hz). Здесь и далее в спектрах ЯМР следующие обозначения сигналов соответственно обозначают:and - и, unknown - неизвестно. Пример получения 2. Получение этил-3[N-(2-хлорбензил)бензоиламино]-4-нитробензоата. Тем же способом, что в примере получения 1, из 450 мг этил-3-бензоиламино-4 нитробензоата и 243 мг 2-хлорбензилбромида получают 480 мг желтых кристаллов этил-3-[N(2-хлорбензил)бензоиламино]-4-нитробензоата. Свойства соединения 1(3 Н, t, J=8Hz), 1.56-1.76 (2H, m), 1.96-2.04 (2H,m), 4.32-4.46 (2H, m), 4.40 (1H, d, J=14Hz),5.23(1H, d, J=14Hz), 6.95 (2H, t, J=8Hz), 7.10 (2H,dd, J=5, 8Hz), 7.47 (1H, d, J=1Hz), 7.95 (1H, d,J=8Hz), 8.16 (1H, dd, J=1, 8Hz). Пример получения 5. Получение этил-3[N-(2-цианобензил)бутириламино]-4-нитробензоата. К раствору 200 мг этил-3-бутириламино-4 нитробензоата и 154 мг 2-цианобензилбромида в N,N-диметилформамиде добавляют карбонат калия (296 мг) и смесь перемешивают при 20 С в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой и водным раствором хлорида натрия и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 330 мг этил-3-[N-(2 цианобензил)бутириламино]-4-нитробензоата в виде желтого масла. Свойства соединения 1(1H, dt, J=1, 8Hz), 7.70 (1H, d, J=lHz), 7.74 (1H,dd, J=1, 8Hz), 8.02 (1H, d, J=10Hz), 8.22 (1H, dd,J=1, 10Hz). Пример получения 6. Перечисленные далее соединения получают таким же способом,как в примере получения 5. Пример получения 6-1. Этил-3-[N-(3 фторбензил)бутириламино]-4-нитробензоат. Свойства соединения Желтое масло. 1(1H, d, J=15Hz), 6.85-7.28 (4 Н, m), 7.60 (1H, d,J=1.5Hz), 7.97 (1H, d, J=10Hz), 8.16 (1H, dd,J=10, 1.5Hz). Пример получения 6-2. Этил-4-нитро-3-[N(2-пиридилметил)-н-бутириламино]бензоат. Это соединение сразу же используют на последующей стадии. Свойства соединения Желтое масло. Пример получения 6-3. Этил-3-[N-(2,6 дихлорбензил)бутириламино]-4-нитробензоат. Свойства соединения 1 46 Это соединение сразу же используют на последующей стадии. Свойства соединения Желтое масло. Пример получения 6-5. Этил-3-[N-(2 фторбензил)циклопропанкарбониламино]-4 нитробензоат. Свойства соединения Желтое масло. 1(1H, m), 4.43 (2H, q, J=7.5Hz), 7.80 (1H, dd, J=10,2Hz), 8.26 (1H, d, J=10Hz), 9.45 (1H, d, J=2Hz). Т.пл. 94-96C. Пример получения 7. Получение 3 ацетиламино-4-нитробензамида. К раствору 7,00 г 3-ацетиламино-4 нитробензойной кислоты в 50 мл дихлорметана в атмосфере азота, при охлаждении льдом, добавляют по каплям оксалилхлорид (3,91 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом, а затем в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Растворитель из реакционной смеси отгоняют при пониженном давлении и остаток затем растворяют в 50 мл тетрагидрофурана. Этот раствор добавляют по каплям к 28% водному раствору аммиака в атмосфере азота и при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивают в течение 1 ч и добавляют к нему воду и этилацетат. С помощью фильтрации собирают примерно 8 г выпавшего в осадок твердого вещества. После отделения фильтрата органический слой промывают водой и сушат над сульфатом магния. Затем отгоняют растворитель при пониженном давлении и получают остаток. Выпавшее твердое вещество и этот остаток объединяют, промывают горячим этилацетатом и собирают с помощью фильтрации. Получают 4,94 г 3-ацетиламино-4 нитробензамида. Свойства соединения(1H, br s), 7.78 (1 Н, dd, J=9, 2Hz), 7.94-8.05 (2 Н,m), 8.23 (1H, brs). Масс спектр (МС) (FAB): 224. Пример получения 8. Получение 3-[N-(2 хлорбензил)ацетиламино]-4-нитробензамида. 3-[N-(2-Хлорбензил)ацетиламино]-4 нитробензамид получают из соединения тем же способом, что в примере получения 7. Свойства соединения 1(1H, dd, J=9, 2Hz), 8.14 (1H, d, J=9Hz), 8.22 (1H,br s). Пример получения 9. Получение 3-[N-(2 хлорбензил)ацетиламино]-4-нитробензнитрила. К раствору 1,70 мл тетрахлорида титана в 4 мл дихлорметана в атмосфере азота при охлаждении льдом добавляют по каплям 30 мл 1,4 диоксана. Затем к этой смеси добавляют по каплям раствор 2,70 г 3-[N-(2-хлорбензил)ацетиламино]-4-нитробензамида в 65 мл 1,4-диоксана. После перемешивания смеси в течение 15 мин добавляют к смеси 3,14 г триэтиламина и смесь перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток экстрагируют этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой и сушат над сульфатом магния. Затем отгоняют растворитель при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии [200 мл,смесь н-гексана и этилацетата в соотношении 4:1] и получают 1,21 г 3-[N-(2-хлорбензил) ацетиламино]-4-нитробензнитрила. Свойства соединения 1MC (FAB): 300. ИК (нуйол): 2250 см-1. Пример получения 10. Получение 3-[N-(2 хлорбензил)амино]-4-нитробензнитрила. К раствору 850 мг 3-[N-(2-хлорбензил) ацетиламино]-4-нитробензамида в 10 мл 1,4 диоксана добавляют 1 мл 35% соляной кислоты и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 суток. После отгонки из реакционной смеси растворителя при пониженном давлении остаток разделяют, выливая его в смесь воды и хлороформа. Органический слой промывают водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают посредством колоночной хроматографии [50 мл, хлороформ] и получают 230 мг 3-[N-(2-хлорбензил)амино]-4-нитробензнитрила. Свойства соединения 1MC (FAB): 258. ИК (нуйол) : 2220 см-1. Пример получения 11. Получение 4-амино 3-[N-(2-хлорбензил)амино]бензнитрила. К смешанному раствору 261 мг 3-[N-(2 хлорбензил)амино]-4-нитробензнитрила, 15 мл метанола и 3 мл 1,4-диоксана добавляют 50 мг 10% палладия-на-угле и проводят каталитическое восстановление в атмосфере водорода при 3 атм. После завершения реакции реакционный раствор фильтруют через целит и из фильтрата отгоняют растворитель при пониженном давлении. Получающееся в результате твердое вещество промывают эфиром и собирают фильтрацией и получают 196 мг 4-амино-3-[N-(2 хлорбензил)амино]бензнитрила. Свойства соединения 1H ЯМР (ДМСО-d6, ): 4.39 (2 Н, d, J=5Hz),5.57 (1H, t, J=5Hz), 5.69 (2H, s), 6.46 (1H, d,J=2Hz), 6.61 (1H, d, J=9Hz), 6.88 (1H, dd, J=9,2Hz), 7.25- 7.41 (3 Н, m), 7.44-7.54 (1H, m). Пример 1. Синтез 1-(2-бромбензил)-6 этоксикарбонил-2-н-пропил-бензимидазола (42). Суспензию, полученную посредством добавления 390 мг этил-3-[N-(2-бромбензил)бутириламино]-4-нитробензоата и 210 мг восстановленного железа к смеси 1 мл уксусной кислоты и 2 мл этанола, кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч при энергичном перемешивании. После завершения реакции реакционный раствор охлаждают и фильтруют через целит и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток разделяют посредством добавления этилацетата и водного раствора гидрокарбоната натрия. После осушения органического слоя растворитель отгоняют при пониженном давлении, и получают коричневый остаток. Этот остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, и получают 160 мг желтых кристаллов 1-(2-бромбензил)-6-этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазола (42). Свойства соединения (42) 1(1H, t, J=8Hz), 7.00 (1H, t, J=8Hz), 7.13 (1H, t,J=8Hz), 7.28 (1H, t, J=8Hz), 7.78 (1H, d, J=10Hz),7.99 (1H, d, J=10Hz), 8.02 (1H, s). Т.пл. 134-135 С. Пример 2. Синтез 1-(2-цианобензил)-6 этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазола (43). Тем же способом, что в примере 1, из 390 мг этил-3-[N-(2-цианобензил)бутириламино]-4 нитробензоата получают 160 мг бесцветных кристаллов 1-(2-цианобензил)-6-этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазола (43). Свойства соединения (43) 1t, J=8Hz), 4.38 (2H, q, J=8Hz), 5.62 (2H, s), 6.576.63 (1H, m), 7.38-7.50 (2 Н, m), 7.78 (1 Н, dd, J=1,8Hz), 7.79 (1H, d, J=8Hz), 7.94 (1H, d, J=1Hz),8.03 (1H, dd, J=1, 8Hz). Т.пл. 132-134C. Пример 3. Синтез 1-(2-хлорбензил)-6 этоксикарбонил-2-фенилбензимидазола (44). Тем же способом, что в примере 1, из 460 мг этил-3-[N-(2-хлорбензил)бензоиламино]-4 нитробензоата получают 220 мг желтых кристаллов 1-(2-хлорбензил)-6-этоксикарбонил-2 фенилбензимидазола (44). Свойства соединения (44) 1 Н ЯМР (CDCl3, ): 1.40 (3 Н, t, J=8Hz), 4.38(1H, d, J=1Hz), 7.90 (1H, d, J=10Hz), 7.95 (1H, s). Т.пл. 140-142 С. Пример 4. Синтез 6-этоксикарбонил-1-(2 фторбензил)-2-н-пропилбензимидазола (45). Тем же способом, что в примере 1, из 390 мг этил-3-[N-(2-фторбензил)бутириламино]-4 нитробензоата получают 160 мг бесцветных кристаллов 6-этоксикарбонил-1-(2-фторбензил)2-н-пропилбензимидазола (45). Свойства соединения (45) 1(1 Н, t, J=8Hz), 7.00 (1H, t, J=8Hz), 7.13 (1H, t,J=8Hz), 7.28 (1H, t, J=8Hz), 7.78 (1H, d, J=10Hz),7.99 (1H, d, J=10Hz), 8.02 (1H, s). Т.пл. 134-135C. Пример 5. Синтез 6-этоксикарбонил-1-(4 фторбензил)-2-н-пропилбензимидазола (46). Тем же способом, что в примере 1, из 400 мг этил-3-[N-(4-фторбензил)бутирил)амино]-4 нитробензоата получают 160 мг бесцветных кристаллов 6-этоксикарбонил-1-(4-фторбензил)2-н-пропилбензимидазола (46). Свойства соединения (46) 1(4 Н, d, J=7Hz), 7.77 (1H, d, J=8Hz), 7.98 (1H, d,J=1Hz), 8.00 (1H, dd, J=1, 8Hz). Т.пл. 134-135C. Пример 6. Перечисленные далее соединения получают тем же способом, что в примере 1. Пример 6-1. 6-Этоксикарбонил-2-нпропил-1-(2-пиридилметил)бензимидазол (47). Свойства соединения (47) 1(1H, dd, J=9, 2Hz), 7.08 (1H, td, J=9, 2Hz), 7.197.33 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J=9, 2Hz), 7.79 (1H, d,J=9Hz), 7.94 (1H, d, J=2Hz), 8.00 (1H, dd, J=9,2Hz). Пример 7. 5-Карбокси-1-(2-хлорбензил)-2 н-пропилбензимидазол (55). К 2,8 г 1-(2-хлорбензил)-5-этоксикарбонил-2-н-пропилбензимидазола добавляют 20 мл этанола и 10,4 г 10% водного раствора гидроксида натрия и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционный раствор охлаждают и затем доводят рН до 6 с помощью 10% соляной кислоты. Кристаллы собирают,промывают водой и сушат при пониженном давлении. Получают 2,46 г 5-карбокси-1-(2 хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола (55) в виде бесцветного твердого вещества. Свойства соединения (55) 1(2H, s), 6.49 (1H, d, J=7.5Hz), 7.21 (1H, t,J=7.5Hz), 7.33 (1H, t, J=7.5Hz), 7.46 (1H, d,J=7.5Hz), 7.56 (1H, d, J=7.5Hz), 7.80 (1H, d,J=7.5Hz), 8.20 (1H, s). Пример 8. Перечисленные далее соединения получают тем же способом, что в примере 7. Пример 8-1. 6-Карбокси-1-(3-метилбензил)-2-н-пропилбензимидазол (56). Свойства соединения (56) Бесцветное твердое вещество. 1H ЯМР (ДМСО-d6, ): 0.87 (3 Н, t,J=7.5Hz), 1.26-1.48 (2 Н, m), 1.60-1.80 (2 Н, m),2.90 (2 Н, t, J=7.5Hz), 5.63 (2H, s), 6.89 (1H, td,J=9, 2Hz), 7.13 (1H, td, J=9, 2Hz), 7.20-7.44 (2H,m), 7.64 (1H, d, J=9Hz), 7.80 (1H, dd, 3=9, 2Hz),8.08 (1H, d, J=2Hz). Т.пл. 216-219C. Пример 9. Синтез гидрохлорида 1-(2 хлорбензил)-6-хлоркарбонил-2-циклопропилбензимидазола (60). К суспензии, полученной посредством добавления 390 мг 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2 циклопропилбензимидазола к 10 мл метиленхлорида, содержащего 1 каплю N,N-диметилформамида, при комнатной температуре в течение нескольких минут добавляют по каплям оксалилхлорид (0,208 мл). Смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют изопропиловый эфир и смесь распыляют и получают 450 мг гидрохлорида 1(2-хлорбензил)-6-хлоркарбонил-2-циклопропилбензимидазола (60) в виде белого порошка. Так как этот продукт неустойчив, его используют в качестве исходного вещества на последующей стадии без очистки. Пример 10. Синтез 1-(2-хлорбензил)-6-(4 диметиламинофенилметилкарбамоил)-2-н-пропилбензимидазола (61). Растворяют 400 мг 6-карбокси-1-(2 хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола в 3 мл метиленхлорида, содержащего 1 каплю N,Nдиметилформамида. К этому раствору при 5 С добавляют оксалилхлорид (28 мг). Полученный таким образом раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 3 мл метиленхлорида и эту смесь добавляют при перемешивании при комнатной температуре к раствору, полученному посредством добавления 271 мг гидрохлорида 4 диметиламинобензиламина и 1 мл триэтиламина к 10 мл метиленхлорида. Получающуюся в результате реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч, промывают водой, сушат и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают и очищают посредством тонкослойной хроматографии и получают 215 мг 1-(2-хлорбензил)-6(4-диметиламинофенилметилкарбамоил)-2-нпропилбензимидазола (61). Свойства соединения (61) Бесцветные кристаллы. 1(2 Н, sextet, J=8Hz), 2.62 (4 Н, bs), 2.72 (2 Н, t,J=8Hz), 3.85 (4H, bs), 5.42 (2 Н, s), 6.42 (1H, dd,J=1, 8Hz), 7.08 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.20-7.28 (3H,m), 7.47 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.78 (1H, dd, J=1,8Hz). Т.пл. 195-197 С. Пример 12. Синтез 1-(2-хлорбензил)-2-нпропил-6-тиоморфолинокарбонилбензимидазола (63). Тем же способом, что в примере 10, из 200 мг 6-карбокси-1-(2-хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола и 125 мг тиоморфолина получают 160 мг 1-(2-хлорбензил)-2-н-пропил-6-тиоморфолинокарбонилбензимидазола (63). Свойства соединения (63) Бесцветные кристаллы. 1(1H, dt, J=1, 8Hz), 7.42 (1H, d, J=10Hz), 7.56 (1H,dd, J=1, 8Hz), 7.74 (1H, dd, J=1, 10Hz), 7.96 (1H,bs), 8.20 (1H, d, J=1Hz). Т.пл. 195-198C. Пример 15. Синтез 1-(2-хлорбензил)-2 циклопропил-6-морфолинокарбонилбензимидазола (66). К раствору, полученного посредством добавления 298 мг морфолина (30% раствор в метаноле) к 10 мл метиленхлорида, при комнатной температуре добавляют гидрохлорид 1-(2 хлорбензил)-6-хлоркарбонил-2-циклопропилбензимидазола (140 мг). Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч, затем промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из эфира и получают 20 мг 1-(2-хлорбензил)-2-циклопропил-6-морфолинокарбонилбензимидазола (66). Свойства соединения (66) Бесцветные кристаллы. 1H ЯМР (CDCl3, ): 1.02-1.13 (2 Н, m), 1.241.32 (2 Н, m), 1.82-1.95 (1H, m), 4.76 (2 Н, d,J=5Hz), 5.59 (2 Н, s), 7.11 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.207.26 (2H, m), 7.34 (1H, d, J=8Hz), 7.46 (1H, dd,J=1, 8Hz), 7.60 (1H, t, J=5Hz), 7.66 (1H, dd, J=1,8Hz), 7.73 (1H, s), 7.88 (1H, s). Т.пл. 134-135 С. Пример 17. Перечисленные далее соединения получают тем же способом, что в примере 15. Пример 17-1. 1-(2-Хлорбензил)-2-циклопропил-6-(2-пиридилкарбамоил)бензимидазол(1H, t, J=9Hz), 7.00 (1H, t, J=9Hz), 7.13 (1H, t,J=9Hz), 7.19-7.31 (2H, m), 7.33 (1H, d, J=9Hz),7.60 (1H, br peak), 7.65-7.74 (2H, m), 7.79 (1H, d,J=9Hz), 7.97 (1H, d, J=2Hz), 8.58 (1H, d, J=5Hz). Т.пл. 154-155 С. Пример 18. Синтез 6-трет-бутоксикарбониламино-1-(2-хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола (86). Суспендируют 200 мг 6-карбокси-1-(2 хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола в 5 мл трет-бутилового спирта и добавляют к суспензии 0,19 мл дифенилфосфорилазида и 0,21 мл диизопропилэтиламина при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем разделяют с помощью этилацетата и воды. Органический слой промывают водой, сушат и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают и очищают посредством колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетата с гексаном (в соотношении от 1:10 до 1:3) и затем перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана. Получают 165 мг 6-третбутоксикарбониламино-1-(2-хлорбензил)-2-нпропилбензимидазола (86). Свойства соединения (86) Бесцветные кристаллы. 1(1H, dt, J=1, 8Hz), 7.28 (1H, d, J=1Hz), 7.45 (1H,dd, J=1, 8Hz), 7.66 (1H, d, J=10Hz). Т.пл. 166-168C. Пример 19. Синтез 1-(2-хлорбензил)-6 циано-2-н-пропилбензимидазола (87). Раствор 1 моль тетрахлорида титана в 0,14 мл дихлорметана и 0,36 мл триэтиламина при 0 С добавляют к раствору 200 мг 6-карбамоил 1-(2-хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола в 4 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают при 20 С в течение 2 ч. Реакционную смесь разделяют, добавляя этилацетат и воду. Органический слой промывают водой, сушат и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают и очищают посредством колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетата с гексаном (в соотношении от 1:10 до 1:3) и затем перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана. Получают 140(150 мг) и 61 мг триэтиламина растворяют в 3 мл метиленхлорида и добавляют к раствору 70 мг метансульфонилхлорида при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 1 ч,затем промывают разбавленной соляной кислотой, промывают водой и сушат. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Оставшееся твердое вещество собирают с помощью эфира посредством фильтрации и получают 124 мг 1-(2-хлорбензил)-6-мезиламино-2-н-пропилбензимидазола (88). Свойства соединения (88) 1(3 Н, s), 5.36 (2 Н, s), 6.40 (1H, d, J=7.5Hz), 6.987.22 (4 Н, m), 7.40 (1H, d, J=7.5Hz), 7.59 (1H, d,J=7.5Hz). Т.пл. 191-193C. Пример 21. Синтез 6-ацетиламино-1-(2 хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола (89). К раствору 150 мг 6-амино-1-(2 хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола и 61 мг триэтиламина в 3 мл метиленхлорида при комнатной температуре добавляют уксусный ангидрид (62 мг) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь промывают водой и затем сушат. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют с эфиром и получают 143 мг 6-ацетиламино-1-(2 хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола (89). Свойства соединения (89) 1H ЯМР (CDCl3, ): 1.00 (3 Н, t, J=7.5Hz),1.86 (2 Н, m), 2.17 (3 Н, s), 2.73 (2 Н, t, J=7.5Hz),5.39 (2H, s), 6.43 (1H, d, J=7.5Hz), 6.98-7.11 (2H,m), 7.22 (1H, t, J=7.5Hz), 7.45 (1H, d, J=7.5Hz),7.59 (1H, brs), 7.68 (1H, d, J=7.5Hz), 7.84 (1H, d,J=1.5Hz). Т.пл. 180-182C. Пример 22. Синтез 6-амино-1-(2-хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола (90). Растворяют 700 мг 6-трет-бутоксикарбониламино-1-(2-хлорбензил)-2-н-пропилбензимидазола в смеси 10 мл метиленхлорида и 1 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционному раствору добавляют небольшое количество метиленхлорида. Смесь 60 промывают водным раствором карбоната натрия и сушат. Затем растворитель отгоняют. Остаток кристаллизуют из смеси н-гексана с эфиром и получают 455 мг 6-амино-1-(2-хлорбензил)-2-нпропилбензимидазола (90). Свойства соединения (90) 1(1H, d, J=7.5Hz). Т.пл. 121-122C. Пример 23. Синтез 1-(2-хлорбензил)-2-нпропил-6-уреидобензимидазола (91). 1-(2-Хлорбензил)-2-н-пропил-6-уреидобензимидазол (91) получают таким же способом,как в примере 21. Свойства соединения (91) 1(1H, dd, J=7.5 and 1.5Hz), 8.50 (1H, s). Т.пл. 198C. Пример получения 12. Получение этил-3 ацетиламино-4-нитробензоата. К смеси 18,4 г этил-3-амино-4 нитробензоата и 200 мл N,N-диметиланилина при охлаждении льдом добавляют 9 мл ацетилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем в течение 2 ч при 50 С. Реакционный раствор выливают в холодную 1 н. соляную кислоту и смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1 н. соляной кислотой, а затем водой и сушат. Затем отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент смесь этилацетата с гексаном в соотношении от 1:10 до 1:4) и получают 19,6 г этил-3 ацетиламино-4-нитробензоата. Свойства соединения 1
МПК / Метки
МПК: C07D 235/08, A61K 31/4184, A61P 3/06
Метки: производные, бензимидазола
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-2357-proizvodnye-benzimidazola.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производные бензимидазола.</a>
Предыдущий патент: Идентификационная карта и способ расчетов с помощью идентификационной карты
Следующий патент: Замещенные n-[(аминоиминометил или аминометил)фенил] пропиламиды
Случайный патент: Вентильная электрическая машина