Активаторы глюкокиназы

или их фармацевтически приемлемые соли, где переменные являются такими, как определено в описании. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые содержат эти соединения. Данное изобретение касается также применения соединений согласно настоящему изобретению в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, ассоциированного с активностью глюкокиназы, для получения лекарственного средства для активации глюкокиназы,для получения лекарственного средства для лечения гипергликемии, сахарного диабета,дислипидемии, ожирения, инсулинорезистентности, метаболического синдрома X, сниженной толерантности к глюкозе, поликистоза яичников, сердечно-сосудистого заболевания. Область техники Настоящее изобретение касается соединений, которые могут быть использованы для активации гексокиназ в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, ассоциированного с активностью глюкокиназы, так же как и фармацевтических композиций, которые содержат эти соединения. Данное изобретение касается также применения соединений согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для активации глюкокиназы, для получения лекарственного средства для лечения гипергликемии, сахарного диабета, дислипидемии, ожирения, инсулинорезистентности, метаболического синдрома X, сниженной толерантности к глюкозе, поликистоза яичников, сердечно-сосудистого заболевания. Раскрыты также способы получения соединений настоящего изобретения, так же как и промежуточных соединений, используемых в таких способах, наборы и изделия, содержащие эти соединения. В частности, настоящее изобретение касается активаторов глюкокиназы и фармацевтических композиций,которые содержат эти соединения. Уровень техники Глюкокиназа (ГК, гексокиназа IV) представляет собой одну из четырех гексокиназ, которые найдены у млекопитающих (Colowick, S.P., in The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York,N.Y., pages 1-48, 1973). Гексокиназы катализируют первую стадию метаболизма глюкозы, т.е. превращение глюкозы в глюкоза-6-фосфат. Глюкокиназа находится, главным образом, в панкреатических клетках и паренхиматозных клетках печени, двух типах клеток, которые, как известно, играют критические роли в глюкозном гомеостазе целостного организма. Конкретно, ГК является контролирующим скорость ферментом для метаболизма глюкозы в этих двух типах клеток (Chipkin, S.R., Kelly, K.L. andRuderman, N.В. in Joslin's Diabetes (С.R. Khan and G.С. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, Pa., pages 97-115, 1994). Концентрация глюкозы, при которой ГК проявляет половину максимальной активности, составляет приблизительно 8 мМ. Другие три гексокиназы насыщаются глюкозой при гораздо меньших концентрациях (1 мМ). Таким образом, поток глюкозы через ГК путь возрастает с повышением концентрации глюкозы в крови от уровней натощак (5 мМ) до уровней после приема углеводсодержащей пищи (около 10-15 мМ) (Printz, R.G., Magnuson, M.A. and Granner, D.K. in Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M.Bier and D.B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, Calif., pages 463-496, 1993). Эти заключения предполагают, что ГК действует как глюкозный сенсор в -клетках и гепатоцитах (Meglasson, M.D.and Matschinsky, F.М. Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984). В более поздних работах исследования на трансгенных животных подтвердили, что ГК действительно играет критическую роль в глюкозном гомеостазе целостного организма. Животные, которые не экспрессируют ГК, погибают в течение нескольких дней после рождения от тяжелого диабета, тогда как животные, гиперэкспрессирующие ГК, улучшают толерантность к глюкозе (Grupe, A., Hultgren, В., Ryan,A. et al., Cell. 83, 69-78, 1995; Ferrie, Т., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996). Увеличение воздействия глюкозы приводит через ГК в -клетках к повышенной секреции инсулина и в гепатоцитах к повышенному осаждению гликогена и, возможно, к сниженной выработке глюкозы. Выводы о том, что юношеский сахарный диабет II типа (MODY-2) обусловлен потерей функциональных мутаций в ГК гене, предполагают, что ГК также действует как сенсор глюкозы в человеческом организме (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995). Дополнительное свидетельство, которое подтверждает важную роль ГК в регуляции метаболизма глюкозы у людей, было получено путем идентификации пациентов, которые экспрессируют мутантную форму ГК с повышенной ферментативной активностью. Эти пациенты проявляют гипогликемию натощак, связанную с неадекватно повышенным уровнем инсулина в плазме (Glaser, В., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J.Med. 338, 226-230, 1998). Соответственно, соединения, которые активируют ГК и, таким образом, повышают чувствительность ГК сенсорной системы, как предполагается, будут использоваться в лечении гипергликемии, характерной для всех видов диабета типа II. Активаторы глюкокиназы должны усиливать протекание метаболизма глюкозы в -клетках и гепатоцитах, что приведет к повышенной секреции инсулина. Имеется постоянная потребность в поиске новых терапевтических агентов для лечения болезней человека. Гексокиназы, конкретно, но не ограничиваясь глюкокиназой, являются особенно привлекательными мишенями для открытия новых терапевтических агентов в связи с их важной ролью в диабете,гипергликемии и других болезнях. Сущность изобретения Настоящее изобретение касается соединений, которые активируют глюкокиназу, формулы или их фармацевтически приемлемой соли, гдеR1 выбирается из группы, состоящей из тиазолила, пиразинила, пиразолила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила и тиазоло[5,4-b]пиридинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя R14;R6 выбирается из группы, которая включает водород, галоген, (C1-10)алкил и -L1-R22; или R5 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или пиридил, каждый из которых замещен одним R8 и необязательно замещен вторым R8, где первый R8 представляет собой L1-R22, и второй R8 выбирается из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, гидроксикарбонил, амино, (С 1-10)алкил и (С 1-6)алкокси, необязательно замещенный галогеном;-NHSO2-; каждый R14 независимо выбирается из группы, которая включает галоген, циано, (С 1-5)алкокси, карбоксамидо, (C1-5)алкилсульфонил и (C1-10)алкил;R22 выбирается из группы, которая включает (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил и фенил, необязательно замещенный галогеном. Настоящее изобретение также представляет фармацевтические композиции, содержащие эти соединения и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В одном варианте представлена фармацевтическая композиция, которая включает активатор глюкокиназы согласно настоящему изобретению как активный ингредиент. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут, при необходимости, содержать 0,001-100% одного или нескольких активаторов этого изобретения. Эти фармацевтические композиции могут вводиться отдельно или совместно с применением широкой разновидности способов, включая, например, пероральный, парентеральный, интраперитонеальный, внутривенный, внутриартериальный, трансдермальный, сублингвальный, внутримышечный, ректальный, трансбуккальный, интраназальный, липосомный, ингаляторный, вагинальный, внутриглазной, путем локальной доставки (например, с помощью катетера или стента), подкожный, интраадипозальный, интраартикулярный или интратекальный. Композиции могут также вводиться отдельно или совместно в виде дозированных форм медленного высвобождения. Также представлены применения соединений согласно настоящему изобретению. В одном варианте соединения используются для получения лекарственного средства для активации глюкокиназы. В другом варианте соединения используются в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, ассоциированного с активностью глюкокиназы. В другом варианте соединения согласно настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения гипергликемии. В другом варианте соединения согласно настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения сахарного диабета. В другом варианте соединения согласно настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения дислипидемии. В другом варианте соединения согласно настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения ожирения. В другом варианте соединения согласно настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения инсулинорезистентности. В другом варианте соединения согласно настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения метаболического синдрома X. В другом варианте соединения согласно настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечениясниженной толерантности к глюкозе. В другом варианте соединения согласно настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения поликистоза яичников. В отношении всех рассмотренных выше вариантов следует отметить, что настоящее изобретение,-2 018988 как предполагается, охватывает все фармацевтически приемлемые ионизированные формы (например,соли) и сольваты (например, гидраты) данных соединений независимо от того, являются ли такие ионизированные формы и сольваты определенными, поскольку в данной области хорошо известно применение фармацевтических агентов в ионизированной или сольватированной формах. Следует также отметить, что если конкретная стереохимия не определена, перечень соединений, как предполагается, охватывает все возможные стереоизомеры (например, энантиомеры или диастереомеры, в зависимости от числа хиральных центров), независимо от того, присутствует ли данное соединение как индивидуальный изомер или смесь изомеров. Кроме того, если не оговорено иное, перечень соединений, как предполагается, охватывает все возможные резонансные формы и таутомеры. Что касается пунктов формулы изобретения, выражение "соединение, включающее формулу", как представляется, охватывает данное соединение и все фармацевтически приемлемые ионизированные формы и сольваты, все возможные стереоизомеры и все возможные резонансные формы и таутомеры, если в данном конкретном пункте специально не оговорено иное. Следует дополнительно отметить, что могут использоваться также пролекарства, которые изменяются in vivo и становятся соединением согласно настоящему изобретению. Предполагаются различные способы применения соединений настоящего изобретения, независимо от того, определена ли доставка пролекарства, охватывающие применение пролекарства, которое превращается in vivo в соединение согласно настоящему изобретению. Следует также отметить, что некоторые соединения настоящего изобретения могут быть изменены in vivo до активации глюкокиназы и таким образом могут сами служить пролекарствами для другого соединения. Такие пролекарства другого соединения могут или не могут сами, независимо, обладать глюкокиназной активностью. Краткое описание чертежа Чертеж иллюстрирует последовательность SEQ. ID No. 1, на которую ссылаются в этой заявке. Определения Если не оговорено иное, следующие термины, используемые в данном описании и пунктах формулы изобретения, будут иметь следующие значения для целей данной заявки. Следует отметить, что, как используется в данном описании и прилагаемых пунктах формулы изобретения, ссылки на единственное число включают также ссылки на множественное число, если в контексте четко не указано иное. Кроме того, определения стандартных химических терминов можно найти в базовых работах, включая Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and В(2001), Plenum Press, New York. Кроме того, если не указано иное, в рамках, принятых в данной области,используются обычные методы масс-спектроскопии, ЯМР, эффективной жидкостной хроматографии,химии белков, биохимии, методы рекомбинатной ДНК и фармакологии."Алкокси" означает кислородную составляющую, которая имеет дополнительный алкильный заместитель. Алкоксигруппы настоящего изобретения могут быть, при необходимости, замещены."Алкил", сам по себе, означает прямой или разветвленный, насыщенный алифатический радикал,имеющий цепь из углеродных атомов, при необходимости, где один или несколько углеродных атомов заменены кислородом (см. "оксаалкил"), карбонильной группой (см. "оксоалкил"), серой (см. "тиоалкил") и/или азотом (см. "азаалкил"). Обычно используются (CX)алкил и (СХ-Y)алкил, где X и Y указывают на число углеродных атомов в цепи. Например, (С 1-6)алкил включает алкилы, которые имеют цепь в интервале 1 и 6 углеродных атомов (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил,трет-бутил и т.п.). Алкил, представленный совместно с другим радикалом (например, как в арилалкиле,гетероарилалкиле и т.п.), означает прямой или разветвленный, насыщенный алифатический двухвалентный радикал, имеющий указанное число атомов, или, когда атомы не указаны, это означает связь (например, (С 6-10)арил(C1-3)алкил включает бензил, фенетил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-тиенилметил,2-пиридинилметил и т.п.). В отдельных вариантах "алкил," один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой (С 1-20)алкил, (C1-15)алкил, (C1-10)алкил, (C1-5)алкил или (C1-3)алкил. Как альтернатива, "алкил", один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой (C1)алкил, (С 2)алкил или (С 3)алкил."Алкилен", если не указано иное, означает прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический двухвалентный радикал. Обычно используются (СХ)алкилен и (CX-Y)алкилен, гдеX и Y указывают на число углеродных атомов в цепи. Например, (C1-6)алкилен включает метилен(-СН 2-),этилен(-СН 2 СН 2-), триметилен(-СН 2 СН 2 СН 2-), тетраметилен(-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-), 2-бутенилен(-СН 2 СН= СНСН 2-), 2-метилтетраметилен(-СН 2 СН(СН 3)СН 2 СН 2-), пентаметилен(-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-) и т.п. В отдельных вариантах "алкилен", один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой (С 1-20)алкилен, (C1-15)алкилен, (C1-10)алкилен, (C1-5)алкилен или (C1-3)алкилен. Как альтернатива, "алкилен", один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собойR и R' является независимо водородом или дополнительным заместителем."Амино" означает азотную составляющую, имеющую два дополнительных заместителя, где, например, водородный или углеродный атом присоединен к азоту. Например, репрезентативные амино-3 018988 группы включают -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC1-10)алкил), -NC1-10)алкил)2, -NH(арил), -NH(гетероарил), -N(арил)2, N(гетероарил)2 и т.п. При необходимости, два данных заместителя совместно с азотом могут также образовывать кольцо. Если не оговорено иное, соединения данного изобретения, содержащие аминосоставляющие, могут включать их защищенные производные. Подходящие защитные группы для аминосоставляющих включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п."Животное" включает людей, млекопитающих, не относящихся к человеку (например, собак, кошек, кроликов, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, оленей и т.п.), и животных, не являющихся млекопитающими (например, птиц и т.п.)."Ароматический" означает составляющую, в которой составляющие атомы образуют ненасыщенную кольцевую систему, все атомы в данной кольцевой системе sp2 гибридизированы, и общее числоэлектронов равняется 4+2. Ароматическое кольцо может быть таким, что атомами кольца являются только углеродные атомы или они могут включать углеродные и неуглеродные атомы (см. "гетероарил")."Арил" отвечает моноциклическому или полициклическому кольцевому образованию, в котором каждое кольцо является ароматическим, или в случае конденсации с одним или несколькими кольцами образует ароматическое кольцевое образование. Если один или несколько атомов в кольце не являются углеродом (например, N, S), данный арил является гетероарилом. Обычно используются (СХ)арил и (СХ-Y) арил, где X и Y указывают на число углеродных атомов в данном кольце. В отдельных вариантах "арил",один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой (С 3-14)арил, (С 3-10) арил, (С 3-7)арил, (С 8-10)арил или (С 5-7)арил. Как альтернатива, "арил", один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой (С 5)арил, (С 6)арил, (С 7)арил, (С 8)арил, (С 9)арил или"Азаалкил" означает алкил, как определено выше, за исключением того, что один или несколько углеродных атомов, образующих алкильную цепь, заменены замещенными или незамещенными атомами азота (-NR- или -NRR', где каждая из R и R1 является, независимо, водородом или дополнительными заместителями). Например, (C1-10)азаалкил касается цепи, включающей 1-10 углеродных атомов и один или несколько атомов азота."Карбамоил" означает радикал -OC(O)NRR', где каждая из R и R' является, независимо, водородом или дополнительными заместителями."Карбоцикл" означает кольцо, состоящее из углеродных атомов."Карбонил" означает радикал -С(=O)- и/или -C(=O)R, где R представляет собой водород или дополнительный заместитель. Отметим, что карбонильный радикал может быть дополнительно замещен различными заместителями с образованием разных карбонильных групп, включая кислоты, галоидангидриды, альдегиды, амиды, эфиры и кетоны."Карбокси" означает радикал -С(=O)-O- и/или -C(=O)-OR, где R представляет собой водород или дополнительный заместитель. Отметим, что соединения данного изобретения, содержащие карбоксисоставляющие, могут включать их защищенные производные, т.е. где кислород замещен защитной группой. Подходящие защитные группы для карбоксисоставляющих включают бензил, трет-бутил и т.п."Циклоалкил" отвечает неароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному, моноциклическому, бициклическому или полициклическому кольцевому образованию. Обычно используются(CX)циклоалкил и (CX-Y)циклоалкил, где X и Y указывают на число углеродных атомов в данном кольцевом образовании. Например, (С 3-10)циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 2,5-циклогексадиенил, бицикло[2.2.2]октил, адамантан-1-ил, декагидронафтил,оксоциклогексил, диоксоциклогексил, тиоциклогексил, 2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил и т.п. В отдельных вариантах "циклоалкил", один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой (С 3-14)циклоалкил, (С 3-10)циклоалкил, (С 3-7)циклоалкил, (С 8-10)циклоалкил или (С 5-7)циклоалкил. Как альтернатива, "циклоалкил", один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой (С 5)циклоалкил, (С 6)циклоалкил, (С 7)циклоалкил, (С 8)циклоалкил, (С 9)циклоалкил или"Циклоалкилен" отвечает двухвалентному, насыщенному или частично ненасыщенному, моноциклическому, бициклическому или полициклическому кольцевому образованию. Обычно используются(СХ)циклоалкилен и (СХ-Y)циклоалкилен, где X и Y указывают на число углеродных атомов в данном кольцевом образовании. В отдельных вариантах "циклоалкилен", один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой (С 3-14)циклоалкилен, (С 3-10)циклоалкилен, (С 3-7)циклоалкилен, (С 8-10) циклоалкилен или (С 5-7)циклоалкилен. Как альтернатива, "циклоалкилен", один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой (С 5)циклоалкилен,(С 6)циклоалкилен, (С 7)циклоалкилен, (С 8)циклоалкилен, (С 9)циклоалкилен или (С 10)циклоалкилен."Болезнь" включает, конкретно, любое нездоровое состояние животного или его части и включает нездоровое состояние, которое может быть вызвано или может быть присущим медицинской или ветеринарной терапии, применяемой к этому животному, т.е. "побочным эффектам" такой терапии. кольцом с образованием соединения, имеющего бициклическую структуру, где данные атомы кольца,которые являются общими для обоих колец, прямо связаны друг с другом. Неэксклюзивные примеры обычных конденсированных колец включают декалин, нафталин, антрацен, фенантрен, индол, фуран,бензофуран, хинолин и т.п. Соединения, имеющие конденсированные кольца, могут быть насыщенными,частично насыщенными, карбоциклическими, гетероциклическими, ароматическими, гетероароматическими и т.подобными."Гетероалкил" означает алкил, как определено в этой заявке, при условии, что один или несколько атомов внутри данной алкильной цепи является гетероатомом. В отдельных вариантах "гетероалкил",один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С 1-20)алкил,гетеро(C1-15)алкил, гетеро(C1-10)алкил, гетеро(C1-5)алкил, гетеро(C1-3)алкил или гетеро(C1-2)алкил. Как альтернатива, "гетероалкил", один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой гетеро(C1)алкил, гетеро(С 2)алкил или гетеро(С 3)алкил."Гетероарил" означает моноциклическую, бициклическую или полициклическую ароматическую группу, в которой по меньшей мере один атом кольца является гетероатомом и остальные атомы кольца являются атомами углерода. Моноциклические гетероарильные группы включают, однако, не ограничиваясь этим, циклические ароматические группы, имеющие пять или шесть атомов в кольце, где по меньшей мере один атом кольца является гетероатомом и остальные атомы кольца являются атомами углерода. Атомы азота могут быть, при необходимости, кватернизированы, и атомы серы могут быть, при необходимости, окислены. Гетероарильные группы этого изобретения включают, однако, не ограничиваясь этим, полученные из фурана, имидазола, изотиазола, изоксазола, оксадиазола, оксазола, 1,2,3 оксадиазола, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пирролина, тиазола, 1,3,4 тиадиазола, триазола и тетразола. "Гетероарил" также включает, однако, не ограничиваясь этим, бициклические или трициклические кольца, где данное гетероарильное кольцо конденсировано с одним или двумя кольцами, которые выбираются, независимо, из группы, состоящей из арильного кольца, циклоалкильного кольца, циклоалкенильного кольца и другого моноциклического гетероарильного или гетероциклоалкильного кольца. Эти бициклические или трициклические гетероарилы включают, однако, не ограничиваясь этим, полученные из бензо[b]фурана, бензо[b]тиофена, бензимидазола, имидазо[4,5 с]пиридина, хиназолина, тиено[2,3-c]пиридина, тиено[3,2-b]пиридина, тиено[2,3-b]пиридина, индолизина, имидазо[1,2 а]пиридина, хинолина, изохинолина, фталазина, хиноксалина, нафтиридина, хинолизина,индола, изоиндола, индазола, индолина, бензоксазола, бензопиразола, бензотиазола, имидазо[1,5 а]пиридина, пиразоло[1,5-а]пиридина, имидазо[1,2-а]пиримидина, имидазо[1,2-с]пиримидина, имидазо[1,5-а]пирамидина, имидазо[1,5-c]пиримидина, пирроло[2,3-b]пиридина, пирроло[2,3-с]пиридина, пирроло[3,2-c]пиридина, пирроло[3,2-b]пиридина, пирроло[2,3-d]пиримидина, пирроло[3,2-d]пиримидина,пирроло[2,3-b]пиразина, пиразоло[1,5-а]пиридина, пирроло[1,2-b]пиридазина, пирроло[1,2-c]пиримидина, пирроло[1,2-а]пиримидина, пирроло[1,2-а]пиразина, триазо[1,5-а]пиридина, птеридина, пурина,карбазола, акридина, феназина, фенотиазена, феноксазина, 1,2-дигидропирроло[3,2,1-hi]индола, индолизина, пиридо[1,2-а]индола и 2(1 Н)-пиридинона. Бициклические или трициклические гетероарильные кольца могут быть присоединены к родительской молекуле через саму гетероарильную группу или арил,циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклоалкильную группу, с которой оно конденсировано. Гетероарильные группы этого изобретения могут быть замещенными или незамещенными. В отдельных вариантах "гетероарил", один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой гетеро (C1-13)арил, гетеро(С 2-13)арил, гетеро(С 2-6)арил, гетеро(С 3-9)арил или гетеро(С 5-9)арил. Как альтернатива "гетероарил", один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С 3)арил, гетеро(С 4)арил, гетеро(С 5)арил, гетеро(С 6)арил, гетеро(С 7)арил, гетеро(С 8)арил или гетеро(С 9)арил."Гетероатом" касается атома, который не является углеродным атомом. Отдельные примеры гетероатомов включают, однако, не ограничиваясь этим, азот, кислород и серу."Гетероатомная составляющая" включает составляющую, где атом, по которому присоединена данная составляющая, не является углеродным атомом. Примеры гетероатомных составляющих включают-NR-, -N+(O-)=, -O-, -S- или -S(O)2-, где R является водородом или дополнительным заместителем."Гетеробициклоарил" означает бициклоарил, как определено в этой заявке, при условии, что один или несколько атомов в данном кольце является гетероатомом. Например, гетеро(С 4-12)бициклоарил, как используется в этой заявке, включает, однако, не ограничиваясь этим, 2-амино-4-оксо-3,4 дигидроптеридин-6-ил, тетрагидроизохинолинил и т.п. В отдельных вариантах "гетеробициклоарил",один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой гетеро(C1-14)бициклоарил, гетеро(C4-14)бициклоарил, гетеро(С 4-9)бициклоарил или гетеро(С 5-9)бициклоарил. Как альтернатива "гетеробициклоарил", один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С 5)бициклоарил, гетеро(С 6)бициклоарил, гетеро(С 7)бициклоарил, гетеро(С 8)бициклоарил или гетеро(С 9)бициклоарил."Гетероциклоалкил" означает циклоалкил, как определено в этой заявке, при условии, что один или несколько атомов, образующих данное кольцо, является гетероатомом, который выбирается, независимо,-5 018988 из N, О или S. Неэксклюзивные примеры гетероциклоалкила включают пиперидил, 4-морфолил, 4 пиперазинил, пирролидинил, пергидропирролизинил, 1,4-диазапергидроэпинил, 1,3-диоксанил, 1,4 диоксанил и т.п. В отдельных вариантах "гетероциклоалкил", один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой гетеро(C1-13)циклоалкил, гетеро(C1-9)циклоалкил, гетеро(C1-6) циклоалкил, гетеро(С 5-9)циклоалкил или гетеро(С 2-6)циклоалкил. Как альтернатива, "гетероциклоалкил",один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой гетеро"IC50" отвечает молярной концентрации ингибитора, которая дает 50% ингибирование ферментамишени."Имино" отвечает радикалу -CR(=NR') и/или -C(=NR')-, где каждая из R и R' является, независимо,водородом или дополнительным заместителем."Изомеры" отвечают соединениям, которые имеют идентичные молекулярные формулы, но отличаются по свойствам или последовательности связывания своих атомов, или по расположению своих атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются по расположению своих атомов в пространстве,называются "стереоизомерами." Стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга, называются "диастереомерами", и стереоизомеры, являющиеся зеркальными изображениями, которые не накладываются друг на друга, называются "энантиомерами" или иногда "оптическими изомерами." Углеродный атом, связанный с четырьмя неидентичными заместителями, называется "хиральным центром". Соединение с одним хиральным центром имеет две энантиоморфные формы противоположной хиральности. Смесь указанных двух энантиомерных форм называется "рацемической смесью". Соединение, которое имеет более одного хирального центра, имеет 2n-1 энантиомерных пар, где n равняется числу хиральных центров. Соединения с больше чем одним хиральным центром могут существовать как или индивидуальный диастереомер или как смесь диастереомеров, называемая "диастереомерной смесью". Когда присутствует один хиральный центр, стереоизомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией этого хирального центра. Абсолютная конфигурация касается пространственного расположения заместителей, присоединенных к данному хиральному центру. Энантиомеры характеризуются абсолютной конфигурацией своих хиральных центров и описываются R- и S-правилами упорядочения Кана, Ингольда и Прелога (Cahn, Ingold and Prelog). Соглашения относительно стереохимической номенклатуры, методы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области (например, см. "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John WileySons, New"Отщепляемая группа" отвечает группе со значением, которое обычно ассоциируется с таковым в синтетической органической химии, т.е. атом или группа, которая может перемещаться при условиях реакции (например, алкилирования). Примеры отщепляемых групп включают, однако, не ограничиваясь этим, галоген (например, F, Cl, Br и I), алкил (например, метил и этил) и сульфонилокси (например, мезилокси, этансульфонилокси, бензолсульфонилокси и тозилокси), тиометил, тиенилокси, дигалофосфиноилокси, тетрагалофосфокси, бензилокси, изопропилокси, ацилокси и т.п."Составляющая, обеспечивающая Х-атомный интервал" и "линкер, обеспечивающий Х-атомный интервал" между двумя другими составляющими означает, что цепь атомов, прямо соединяющая другие составляющие, имеет длину в X атомов. Когда X задан в виде интервала (например, Х 1-Х 2), то данная цепь атомов имеет длину по меньшей мере X1 и не более Х 2 атомов. Понятно, что данная цепь атомов может быть образована из комбинации атомов, включая, например, атомы углерода, азота, серы и кислорода. Кроме того, каждый атом может, при необходимости, быть связанным с одним или несколькими заместителями, насколько позволяют валентности. Кроме того, данная цепь атомов может составлять часть кольца. Соответственно, в одном варианте составляющая, обеспечивающая Х-атомный интервал между двумя другими составляющими (R и R'), может быть представлена как R-(L)x-R', где каждая L выбирается, независимо, из группы, состоящей из CRR, NR, О, S, CO, CS, C=NR, SO, SO2 и т.п., где любые две или более из R, R, R и R могут быть взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного кольца."Оксаалкил" означает алкил, как определено выше, за исключением того, что один или несколько углеродных атомов, образующих алкильную цепь, заменены кислородными атомами (-O- или -OR, где R является водородом или дополнительным заместителем). Например, окса(C1-10)алкил относится к цепи,включающей от 1 до 10 углеродных и один или несколько кислородных атомов."Оксоалкил" означает алкил, как определено выше, за исключением того, что один или несколько углеродных атомов, образующих алкильную цепь, заменены карбонильными группами (-С(=O)- или-C(=O)-R, где R является водородом или дополнительным заместителем). Данная карбонильная группа может представлять собой альдегид, кетон, эфир, амид, кислоту или галогенангидрид. Например, оксо(C1-10)алкил относится к цепи, содержащей от 1 до 10 углеродных атомов, и одной или нескольких кар-6 018988"Окси" означает радикал -О- или -OR, где R является водородом или дополнительным заместителем. Соответственно, следует отметить, что оксирадикал может быть дополнительно замещен множеством заместителей с образованием различных оксигрупп, включая гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси или карбонилокси."Фармацевтически приемлемый" означает то, что используется в получении фармацевтической композиции, которая, в общем, безопасна, нетоксична и ни биологически, ни иным образом не является нежелательной и включает то, что приемлемо для ветеринарного применения и фармацевтического использования для человека."Фармацевтически приемлемые соли" отвечают солям соединений настоящего изобретения, как определено выше, и которые обладают желательной фармакологической активностью. Такие соли включают кислые соли присоединения, образованные неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота,фумаровая кислота,винная кислота,лимонная кислота,бензойная кислота,о-(4 гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота,этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, камфарсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3 фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота,стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п. Фармацевтически приемлемые соли также включают основные соли присоединения, которые могут быть образованы, когда присутствующие кислотные протоны способны реагировать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия,карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п."Пролекарство" означает соединение, которое может превращаться in vivo метаболическим путем в ингибитор согласно настоящему изобретению. Само по себе пролекарство также может или не может иметь активность в отношении данного белка-мишени. Например, соединение, включающее гидроксигруппу, может использоваться как сложный эфир, который превращается путем гидролиза in vivo в данное гидроксисоединение. Подходящие сложные эфиры, которые могут превращаться in vivo в гидроксисоединения, включают ацетаты, цитраты, лактаты, фосфаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты,пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-b-гидроксинафтоаты, гентизаты, изэтионаты,ди-п-толуолтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы, хинаты, эфиры аминокислот и т.п. Подобно этому, соединение, включающее аминогруппу, может использоваться как амид, который превращается путем гидролиза in vivo в аминосоединение. Термин "защищенные производные" отвечает производным ингибиторов, где реакционный центр или центры блокированы защитными группами. Защищенные производные полезны при получении ингибиторов или сами могут быть активными как ингибиторы. Обширный перечень подходящих защитных групп можно найти в работе T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley"Кольцо" и "кольцевое образование" означает карбоциклическую или гетероциклическую систему и включает ароматические и неароматические системы. Данная система может быть моноциклической,бициклической или полициклической. Кроме того, для бициклической и полициклической систем отдельные кольца, включающие полициклическое кольцо, могут быть конденсированными, спиро или мостиковыми кольцами."Субъект" и "пациент" включают людей, млекопитающих, не являющихся людьми (например, собаки, кошки, кролики, скот, лошади, овцы, козы, свиньи, олени и т.п.), и животных, не являющихся млекопитающими (например, птицы и т.п.)."Заместитель, превращаемый в водород in vivo", означает любую группу, которая превращается в атом водорода с помощью ферментативных или химических средств, включая, однако, не ограничиваясь этим, гидролиз и гидрогенолиз. Примеры включают гидролизуемые группы, такие как ацильные группы,группы, имеющие оксикарбонильную группу, аминокислотные остатки, пептидные остатки, онитрофенилсульфенил, триметилсилил, тетрагидропиранил, дифенилфосфенил и т.п. Примеры ацильных групп включают формил, ацетил, трифторацетил и т.п. Примеры групп, имеющих оксикарбонильную группу, включают этоксикарбонил, t-бутоксикарбонил [(СН 3)3 С-ОСО-], бензилоксикарбонил, пметоксибензилоксикарбонил, винилоксикарбонил, -(п-толуолсульфонил)этоксикарбонил и т.п. Примеры подходящих аминокислотных остатков включают аминокислотные остатки per se и аминокислотные остатки, которые защищены защитной группой. Подходящие аминокислотные остатки включают, однако, не ограничиваясь этим, остатки Gly (глицин), Ala (аланин; СН 3 СН(NH2)СО-), Arg (аргинин), Asn (аспарагин), Asp (аспарагиновая кислота), Cys (цистеин), Glu (глутаминовая кислота), His(норвалин), Hse (гомосерин), 4-Нур (4-гидроксипролин), 5-Hyl (5-гидроксилизин), Orn (орнитин) и -Ala. Примеры подходящих защитных групп включают те, что обычно применяются в пептидном синтезе,включая ацильные группы (такие как формил и ацетил), арилметилоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и п-нитробензилоксикарбонил), t-бутоксикарбонильные группы [(СН 3)3 С-ОСО-] и т.п. Подходящие пептидные остатки включают пептидные остатки, содержащие от двух до пяти и, при необходимости, от двух до трех вышеупомянутых аминокислотных остатков. Примеры таких пептидных остатков включают, однако, не ограничиваясь этим, остатки таких пептидов, как Ala-Ala[CH3CH(NH2)CO-NHCH(CH3)CO-], Gly-Phe, Nva-Nva, Ala-Phe, Gly-Gly, Gly-Gly-Gly, Ala-Met, Met-Met,Leu-Met и Ala-Leu. Остатки этих аминокислот или пептидов могут быть представлены в стереохимических конфигурациях D-формы, L-формы или их смесей. Кроме того, данные аминокислотные или пептидные остатки могут иметь асимметричный углеродный атом. Примеры подходящих аминокислотных остатков, имеющих асимметричный атом углерода, включают остатки Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met,Ser, Lys, Thr и Tyr. Пептидные остатки, имеющие асимметричный углеродный атом, включают пептидные остатки с одним или несколькими составляющими аминокислотными остатками, которые имеют асимметричный атом углерода. Примеры подходящих аминокислотных протекторных групп включают те, что обычно применяются в пептидном синтезе, включая ацильные группы (такие как формил и ацетил), арилметилоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и п-нитробензилоксикарбонил), t-бутоксикарбонильные группы [(СН 3)3 С-ОСО-] и т.п. Другие примеры заместителей "превращаемых в водород in vivo" включают элиминируемые восстановлением гидрогенолизуемые группы. Примеры подходящих элиминируемых восстановлением гидрогенолизуемых групп включают, однако,не ограничиваясь этим, арилсульфонильные группы (такие как о-толуолсульфонил); метильные группы,замещенные фенилом или бензилокси (такие как бензил, тритил и бензилоксиметил); арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и о-метоксибензилоксикарбонил) и галогеноэтоксикарбонильные группы (такие как -трихлорэтоксикарбонил и -йодоэтоксикарбонил). "Замещенная или незамещенная" означает, что данная составляющая может содержать только водородные заместители по имеющимся валентностям (незамещенная) или может дополнительно включать один или несколько неводородных заместителей по имеющимся валентностям (замещенная), которые иным способом не определены по названию данной составляющей. Например, изопропил служит примером этиленовой составляющей, которая замещена -СН 3. В общем, неводородным заместителем может быть любой заместитель,который может быть связан с атомом данной составляющей, которая по определению является замещенной. Примеры заместителей включают, однако, не ограничиваясь этим, альдегидную, алициклическую,алифатическую, (C1-10)алкильную, алкиленовую, алкилиденовую, амидную, аминную, аминоалкильную,ароматическую, арильную, бициклоалкильную, бициклоарильную, карбамоильную, карбоцикличную,карбоксильную, карбонильную группу, циклоалкильную, циклоалкиленовую, эфирную, галоген, гетеробициклоалкильную, гетероциклоалкиленовую, гетероарильную, гетеробициклоарильную, гетероциклоалкильную, оксо, гидрокси, иминокетоновую, кетоновую, нитро, оксаалкильную и оксоалкильную составляющие, каждая из которых может, при необходимости, также быть замещенной или незамещенной. В одном отдельном варианте примеры заместителей включают, однако, не ограничиваясь этим, водород,галоген, нитро, циано, тио, оксо, гидрокси, карбонилокси, (C1-10)алкокси, (С 4-12)арилокси, гетеро(C1-10) арилокси, карбонил, оксикарбонил, амидо, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонил,сульфинил, (C1-10)алкил, гало(C1-10)алкил, гидрокси(C1-10)алкил, карбонил(C1-10)алкил, тиокарбонил(C1-10) алкил, сульфонил(C1-10)алкил, сульфинил(C1-10)алкил, (C1-10)азаалкил, имино(C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил(C1-5)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(C1-10)алкил, арил(C1-10)алкил, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкил, (С 9-12) бициклоарил(C1-5)алкил, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкил, (С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил,(С 9-12)бициклоалкил, гетеро(С 3-12)бициклоалкил, (С 4-12)арил, гетеро(C1-10)арил, (С 9-12)бициклоарил и гетеро(С 4-12)бициклоарил. Кроме того, данный заместитель сам, при необходимости, замещен дополнительным заместителем. В одном отдельном варианте примеры дополнительного заместителя включают, однако, не ограничиваясь этим, водород, галоген, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, (C1-10) алкокси, (С 4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонил, оксикарбонил, амидо, амино, (С 1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонил, сульфинил, (С 1-10)алкил, гало(C1-10)алкил, гидрокси(С 1-10)алкил,карбонил(C1-10)алкил, тиокарбонил(C1-10)алкил, сульфонил(С 1-10)алкил, сульфинил(C1-10)алкил, (С 1-10)азаалкил, имино(C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил(C1-5)алкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил(C1-10)алкил, арил(C1-10) алкил, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил(C1-5)алкил, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкил,(С 3-12)циклоалкил, гетеро(С 3-12)циклоалкил, (С 9-12)бициклоалкил, гетеро(С 3-12)бициклоалкил, (С 4-12)арил,-8 018988"Сульфинил" означает радикал -SO- и/или -SO-R, где R является водородом или дополнительным заместителем. Следует отметить, что сульфинильный радикал может быть дополнительно замещен разнообразными заместителями с образованием различных сульфинильных групп, включая сульфиновые кислоты, сульфинамиды, сульфиниловые эфиры и сульфоксиды."Сульфонил" означает радикал -SO2- и/или -SO2-R, где R является водородом или дополнительным заместителем. Следует отметить, что сульфонильный радикал может быть дополнительно замещен разнообразными заместителями с образованием различных сульфонильных групп, включая сульфоновые кислоты, сульфонамиды, сульфонатные эфиры и сульфоны."Терапевтически эффективное количество" отвечает такому количеству, которое, при введении животному для лечения заболевания, является достаточным для осуществления такого лечения данного заболевания."Тио" означает замену кислорода серой и включает, однако, не ограничиваясь этим, -SR, -S- и =S содержащие группы."Тиоалкил" означает алкил, как определено выше, за исключением того, что один или несколько углеродных атомов, образующих алкильную цепь, заменены атомами серы (-S- или -S-R, где R является водородом или дополнительным заместителем). Например, тио(C1-10)алкил относится к цепи, включающей 1-10 углеродных атомов и один или несколько атомов серы."Тиокарбонил" означает радикал -C(=S)- и/или -C(=S)-R, где R является водородом или дополнительным заместителем. Следует отметить, что тиокарбонильный радикал может быть дополнительно замещен разнообразными заместителями с образованием различных тиокарбонильных групп, включая тиокислоты, тиоамиды, тиоэфиры и тиокетоны."Лечение" означает любое применение соединения настоящего изобретения и включает:(1) предупреждение болезни у животного, которое может быть предрасположено к данной болезни,но еще не испытало или не проявило патологии или симптоматологии данной болезни,(2) ингибирование данной болезни у животного, которое испытывает или проявляет патологию или симптоматологию больного (т.е. остановка дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии),или(3) ослабление болезни у животного, которое испытывает или проявляет патологию или симптоматологию больного (т.е. реверсирование данной патологии и/или симптоматологии). В отношении всех представленных здесь определений следует отметить, что данные определения нужно интерпретировать как неокончательные в смысле того, что помимо определенных здесь заместителей могут быть включены и дополнительные. Так, (С 1)алкил указывает на наличие одного углеродного атома, но не указывает, какие заместители имеются на этом атоме углерода. Так, (С 1)алкил включает метил (т.е. -СН 3), также как и -CRR'R, где каждая R, R' и R может быть, независимо, водородом или дополнительным заместителем, где данный атом, присоединенный к углеродному атому, является гетероатомом или циано. Так, CF3, СН 2 ОН и CH2CN, например, все являются (С 1)алкилами. Подобно этому, выражения, такие как алкиламино и схожие, включают диалкиламино и подобные. Соединение, имеющее формулу, которая приведена с пунктирной связью, как представляется,включает формулы, имеющие, при необходимости, ноль, одну или несколько двойных связей, как иллюстрируется ниже: Кроме того, атомы, составляющие соединения настоящего изобретения, как представляется, включают все изотопные формы таких атомов. Изотопы, как здесь используется, включают такие атомы, которые имеют одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без каких-либо ограничений изотопы водорода включают тритий и дейтерий, а изотопы углерода включают 13 С и 14 С. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение касается соединений, которые могут быть использованы для модуляции гексокиназы и, в частности, соединений, которые активируют глюкокиназу (на которую здесь ссылаются как "ГК"). Настоящее изобретение также касается фармацевтических композиций, которые содержат такие соединения. Вдобавок, раскрыты способы и промежуточные соединения, полезные для получения данных соединений. Кроме того, настоящее изобретение касается применения указанных соединений. Следует отметить, что соединения настоящего изобретения могут также обладать активностью в отношении других членов гексокиназного семейства и поэтому могут быть использованы относительно болезненных состояний, которые ассоциируются с этими другими членами семейства. Активаторы глюкокиназы В одном варианте активаторы глюкокиназы настоящего изобретения представляют собой соединения формулы или их фармацевтически приемлемую соль, гдеR1 выбирается из группы, состоящей из тиазолила, пиразинила, пиразолила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила и тиазоло[5,4-b]пиридинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя R14;R6 выбирается из группы, которая включает водород, галоген, (C1-10)алкил и -L1-R22; или R5 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или пиридил, каждый из которых замещен одним R8 и необязательно замещен вторым R8, где первый R8 представляет собой L1-R22 и второй R8 выбирается из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, гидроксикарбонил,амино, (C1-10)алкил и (C1-6)алкокси, необязательно замещенный галогеном;L1 в каждом случае независимо выбирается из группы, состоящей из -СО-, -C(O)NH-, -SO2- и-NHSO2-; каждый R14 независимо выбирается из группы, которая включает галоген, циано, (C1-5)алкокси, карбоксамидо, (С 1-5)алкилсульфонил и (C1-10)алкил;R22 выбирается из группы, которая включает (C1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил и фенил, необязательно замещенный галогеном. В одной вариации R5 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или пиридил, каждый из которых замещен одним R8 и необязательно замещен вторым R8, где первый R8 представляет собой L1-R22 и второй R8 выбирается из группы, включающей галоген, циано, гидрокси,гидроксикарбонил, амино, (C1-10)алкил и (C1-6)алкокси, необязательно замещенный галогеном. В одном варианте активаторы глюкокиназы настоящего изобретения являются соединениями формулы или их фармацевтически приемлемой солью, где n' равно 1 или 2. В еще одном варианте активаторы глюкокиназы настоящего изобретения являются соединениями формулы или их фармацевтически приемлемой солью, где n равно 1 или 2. В еще одном варианте активаторы глюкокиназы настоящего изобретения представляют собой соединения формулы или их фармацевтически приемлемую соль, где n' равно 1 или 2. В одном варианте осуществления изобретения необязательный второй R8 выбирается из группы,которая включает галоген и (C1-3)алкил, и первый R8 выбирается из группы, которая включает (С 1-3)алкилсульфонил и (С 3-12)циклоалкилсульфонил. В другом варианте осуществления изобретения первый R8 выбирается из группы, которая включает метилсульфонил, циклопропилсульфонил и циклопентилсульфонил. В еще одном варианте осуществления изобретения первый R8 является -SO2-R22-. Предпочтительно первый R8 является циклопропилсульфонилом. В одном варианте осуществления изобретения R5 выбирается из группы, которая включает водород и (С 1-3)алкил. В другом варианте осуществления изобретения R6 выбирается из группы, которая включает водород, галоген, (С 1-3)алкил, (C1-3)алкилсульфонил и (С 3-6)циклоалкилсульфонил. В еще одном варианте осуществления изобретения R6 представляет собой -L1-R22. Предпочтительно R7 выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и (C1-3)алкила. В одном из вариантов осуществления изобретения R7 представляет собой -L1-R22. В другом варианте осуществления изобретения R1 имеет формулу В еще одном из вариантов осуществления изобретения R1 имеет формулу и t выбирается из группы, состоящей из 0, 1 и 2. В другом варианте осуществления изобретения R1 имеет формулу где t выбирается из группы, состоящей из 0, 1 и 2. Предпочтительно R22 выбирается из группы, которая включает (С 1-5)алкил и (С 3-6) иклоалкил. Наиболее предпочтительно R22 является циклопропилом. В одном из вариантов осуществления изобретения L1 представляет собой -SO2-. В следующем варианте осуществления изобретения соединение находится в форме фармацевтически приемлемой соли. Наиболее предпочтительные соединения настоящего изобретения выбирают из группы, которая включает 2-(3-(циклопропилсульфонил)-1 Н-пиразол-1-ил)-N-(5-метокситиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)-3(тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)пропанамид;(R)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1 Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)-N-(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)пропанамид,и фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений. Следует отметить, что соединения настоящего изобретения могут быть в форме фармацевтически приемлемой соли. Следует также отметить, что данное соединение может присутствовать в смеси стереоизомеров, или данное соединение может включать один стереоизомер. Настоящее изобретение также представляет фармацевтическую композицию, которая содержит в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из вышеприведенных вариантов и вариаций. В одном отдельном варианте данная композиция является твердым препаратом, адаптированным к пероральному введению. В другом отдельном варианте данная композиция является жидким препаратом,адаптированным к пероральному введению. В еще одном отдельном варианте данная композиция является таблеткой. В еще одном отдельном варианте композиция является жидким препаратом, адаптированным к парентеральному введению. В другом своем аспекте представлена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение согласно любому из вышеприведенных вариантов и вариаций, где данная композиция адаптирована к введению способом, который выбирается из группы, включающей пероральный, парентеральный, интраперитонеальный, внутривенный, внутриартериальный, трансдермальный, сублингвальный, внутримышечный, ректальный, трансбуккальный, интраназальный, липосомный, ингаляторный, вагинальный,внутриглазной, путем локальной доставки (например, с помощью катетера или стента), подкожный, интраадипозальный, интраартикулярный или интратекальный способ. В еще одном аспекте представлено применение соединений согласно настоящему изобретению. В одном варианте настоящее изобретение относится к применению соединения для получения лекарственного средства для активации глюкокиназы. В другом варианте настоящее изобретение относится к применению соединения для лечения заболевания, ассоциированного с активностью глюкокиназы. В другом варианте настоящее изобретение относится к применению соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения гипергликемии. В другом варианте настоящее изобретение относится к применению соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения сахарного диабета. В другом варианте соединения согласно настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения дислипидемии. В другом варианте настоящее изобретение относится к применению соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения ожирения. В другом варианте настоящее изобретение относится к применению соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения инсулинорезистентности. В другом варианте соединения согласно настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения метаболического синдрома X. В другом варианте соединения согласно настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения сниженной толерантности к глюкозе. В другом варианте соединения согласно настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения поликистоза яичников. В другом варианте соединения согласно настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания. Соединения, которые полезны как активаторы глюкокиназы, могут быть получены с использованием следующих способов. В одном варианте данные способы включают стадии взаимодействия соединения, имеющего формулу с образованием первого реакционного продукта, имеющего формулу взаимодействия первого реакционного продукта с соединением, имеющим формулу с образованием второго реакционного продукта, имеющего формулу обработки второго реакционного продукта с образованием третьего реакционного продукта, имеющего формулу взаимодействия третьего реакционного продукта с соединением, имеющим формулу с образованием четвертого реакционного продукта, имеющего формулу где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R22 имеют вышеуказанные значения. В другом варианте данные способы включают стадии взаимодействия соединения, имеющего формулу с образованием первого реакционного продукта, имеющего формулу взаимодействия первого реакционного продукта ссоединением, имеющим формулу с образованием второго реакционного продукта, имеющего формулу обработки второго реакционного продукта с образованием третьего реакционного продукта, имеющего формулу взаимодействия третьего реакционного продукта с соединением, имеющим формулу с образованием четвертого реакционного продукта, имеющего формулу где R1, R2, R3, R4, R5, R7 и R22 имеют вышеуказанные значения. В еще одном варианте данные способы включают стадии взаимодействия соединения, имеющего формулу с соединением, имеющим формулу с образованием первого реакционного продукта, имеющего формулу взаимодействия первого реакционного продукта с соединением, имеющим формулу с образованием второго реакционного продукта, имеющего формулу взаимодействия второго реакционного продукта с соединением, имеющим формулу с образованием третьего реакционного продукта, имеющего формулу где R2, R3, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанные значения, R27 означает водород, R28 имеет значения, указанные dsit для R22; N,Z,X5,X6-содержащий цикл имеет значения, указанные выше для R1. В еще одном варианте данные способы включают стадии взаимодействия соединения, имеющего формулу с образованием первого реакционного продукта, имеющего формулу обработки первого реакционного продукта с образованием второго реакционного продукта, имеющего формулу взаимодействия второго реакционного продукта с соединением, имеющим формулу с образованием третьего реакционного продукта, имеющего формулу взаимодействия третьего реакционного продукта с соединением, имеющим формулу с образованием четвертого реакционного продукта, имеющего формулу где R1 R2, R3, R4, R5, R7 и R22 имеют вышеуказанные значения. В еще одном варианте данные способы включают стадии взаимодействия соединения, имеющего формулу с образованием первого реакционного продукта, имеющего формулу взаимодействия первого реакционного продукта с соединением, имеющим формулу с образованием второго реакционного продукта, имеющего формулу взаимодействия второго реакционного продукта с соединением, имеющим формулу с образованием третьего реакционного продукта, имеющего формулу где R1, R2, R3, R4 и R22 имеют вышеуказанные значения X1,X2-содержащий цикл представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых замещен одним R8 и необязательно замещен вторым R8, где первый R8 представляет собой L1-R22 и второй R8 выбирается из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, гидроксикарбонил, амино, (C1-10)алкил и (C1-6)алкокси, необязательно замещенный галогеном. В другом варианте данные способы включают стадию обработки первого реакционного продукта, имеющего формулу при условиях, достаточных для образования второго реакционного продукта, имеющего формулу где R3, R4, R5, R6 и R7 имеют вышеуказанные значения. В одной вариации рассмотренного выше варианта данные способы дополнительно включают стадию взаимодействия соединения, имеющего формулу с образованием первого реакционного продукта, где G2 является отщепляемой группой. В другой вариации рассмотренного выше варианта данные способы дополнительно включают стадию взаимодействия второго реакционного продукта с соединением, имеющим формулу где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют вышуказанные значения. В еще одном варианте данные способы включают стадии взаимодействия соединения, имеющего формулу с образованием первого реакционного продукта, имеющего формулу с образованием третьего реакционного продукта, имеющего формулу обработки первого реакционного продукта при условиях, достаточных для образования второго реакционного продукта, имеющего формулу взаимодействия второго реакционного продукта с соединением, имеющим формулу с образованием третьего реакционного продукта, имеющего формулу взаимодействия третьего реакционного продукта с соединением, имеющим формулу с образованием четвертого реакционного продукта, имеющего формулу взаимодействия четвертого реакционного продукта с соединением, имеющим формулу с образованием пятого реакционного продукта, имеющего формулу где R1, R2, R3, R4 и R22 имеют вышуказанные значения; X1,X2,X3-содержащий цикл представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых замещен одним R8 и необязательно замещен вторым R8, где первый R8 представляет собой L1-R22 и второй R8 выбирается из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, гидроксикарбонил, амино, (С 1-10)алкил и (C1-6)алкокси, необязательно замещенный галогеном. В еще одном варианте данные способы включают стадии взаимодействия соединения, имеющего формулу с образованием первого реакционного продукта, имеющего формулуобработки первого реакционного продукта при условиях, достаточных для образования второго реакционного продукта, имеющего формулу обработки второго реакционного продукта при условиях, достаточных для образования третьего реакционного продукта, имеющего формулу взаимодействия третьего реакционного продукта с соединением, имеющим формулу с образованием четвертого реакционного продукта, имеющего формулу взаимодействия четвертого реакционного продукта с соединением, имеющим формулу с образованием пятого реакционного продукта, имеющего формулу взаимодействия пятого реакционного продукта с соединением, имеющим формулу с образованием шестого реакционного продукта, имеющего формулу где R1, R2, R3, R4, R8 и R22 имеют вышеуказанные значения; Х 1 Х 2-содержащий цикл представляет собой фенил или пиридил. Раскрыт набор, который включает соединение согласно любому из вышеприведенных вариантов и вариаций; и инструкции, включающие одну или несколько форм информации, которые выбираются из группы, состоящей из указания болезненного состояния, для которого должна применяться данная композиция, информации о хранении данной композиции, информации о дозировке и инструкций, касающихся способов введения этой композиции. В одной отдельной вариации данный набор включает соединение в виде многожественной дозированной формы. Раскрыто изделие, которое включает соединение согласно любому из вышеприведенных вариантов и вариаций; и упаковочные материалы. В одной вариации данный упаковочный материал включает контейнер для размещения данного соединения. В одной отдельной вариации данный контейнер содержит вкладыш, указывающий на один или несколько элементов группы, включая болезненное состояние, для которого должно применяться данное соединение, информацию о хранении, информацию о дозировке и/или инструкции, касающиеся способов введения этого соединения. В другой вариации данное изделие включает соединение в виде многожественной дозированной формы. Раскрыт также способ лечения, включающий введение соединения согласно любому из вышеприведенных вариантов и вариаций субъекту. Раскрыт способ активации глюкокиназы, который включает контактирование глюкокиназы с соединением согласно любому из вышеприведенных вариантов и вариаций. Раскрыт способ активации глюкокиназы, который включает необходимость присутствия соединения согласно любому из вышеприведенных вариантов и вариаций в субъекте для активации глюкокина- 23018988 зы in vivo. Раскрыт также способ активации глюкокиназы, который включает введение первого соединения субъекту, которое превращается in vivo во второе соединение, где данное второе соединение активирует глюкокиназу in vivo, причем второе соединение является соединением согласно любому из вышеприведенных вариантов и вариаций. Раскрыт также способ лечения болезненного состояния, для которого повышение активности глюкокиназы улучшает патологию и/или симптоматологию данного болезненного состояния, включающий необходимость присутствия соединения согласно любому из вышеприведенных вариантов и вариаций в субъекте в терапевтически эффективном количестве для данного болезненного состояния. Кроме того, представлен способ лечения болезненного состояния, для которого увеличение активности глюкокиназы улучшает патологию и/или симптоматологию данного болезненного состояния,включающий введение соединения согласно любому из рассмотренных выше вариантов и вариаций субъекту, где данное соединение присутствует у субъекта в терапевтически эффективном количестве для данного болезненного состояния. Раскрыт также способ лечения болезненного состояния, для которого увеличение активности глюкокиназы улучшает патологию и/или симптоматологию данного болезненного состояния, включающий введение первого соединения субъекту, которое превращается in vivo во второе соединение, где данное второе соединение активирует глюкокиназу in vivo, причем второе соединение является соединением согласно любому из вышеприведенных вариантов и вариаций. В одной вариации всех рассмотренных выше способов данное болезненное состояние выбирается из группы, которая включает гипергликемию, диабет, дислипидемию, ожирение, инсулинорезистентность, метаболический синдром X, сниженную толерантность к глюкозе, поликистоз яичников и сердечно-сосудистое заболевание. Соли, гидраты и пролекарства активаторов глюкокиназы Следует признать, что соединения настоящего изобретения могут присутствовать и, при необходимости, использоваться в форме солей, гидратов и пролекарств, которые превращаются in vivo в соединения настоящего применения. Например, в объем настоящего изобретения входит превращение соединений настоящего изобретения и их применение в форме фармацевтически приемлемых солей, полученных из различных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии с процедурами, хорошо известными в данной области. Когда соединения настоящего изобретения имеют форму свободного основания, они могут быть получены в виде фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей путем реакции формы свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой, например галоидоводородов, таких как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид; другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат, фосфат и т.д.; и алкил и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат и аскорбат. Другие кислотно-аддитивные соли настоящего изобретения включают, однако, не ограничиваясь этим адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бисульфат, бисульфит, бромид, бутират,камфарат, камфарасульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрогенофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат,гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изо-бутират, лактат, лактобионат, малат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрогенфосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, памоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат и фталат. Следует признать, что формы свободного основания обычно отличаются от их соответствующих солей по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в иных отношениях данные соли эквивалентны своим соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения. Когда соединения настоящего изобретения имеют форму свободной кислоты, фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль может быть получена путем реакции формы свободной кислоты данного соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксиды калия, натрия и лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксиды бария и кальция; алкоксиды щелочных металлов, например калий этанолат и натрий пропанолат; и различные органические основания, такие как гидроксид аммония, пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Включены также соли алюминия соединений настоящего изобретения. Дополнительные основные соли настоящего изобретения включают, однако, не ограничиваясь этим, соли меди, соли железа, железистые соли, соли лития, магния, марганцовистые, марганцовые соли, соли натрия и цинка. Соли органических оснований включают, однако, не ограничиваясь этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например аргинина, бетаина, кофеина, хлорпрокаина, холина, N,N'-дибензилэтилендиамина (бензатина), дициклогексиламина, диэтаноламина, 2-диэтиламиноэтанола, 2-диметиламиноэтанола, этаноламина, этилендиамина, N-этилморфолина, N-этилпиперидина, глюкамина, глюкозамина, гистидина, гидрабамина, изопропиламина, лидокаина, лизина, меглумина, N-метил-D-глюкамина, морфолина, пиперазина, пиперадина, полиаминовых смол, прокаина, пурина, теобромина, триэтаноламина, триэтиламина,триметиламина, трипропиламина и трис-(гидроксиметил)метиламина (трометамина). Следует признать,что формы свободной кислоты обычно отличаются от своих соответствующих солевых форм по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в иных отношениях данные соли эквивалентны своим соответствующим формам свободной кислоты для целей настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизованы такими агентами, как (C1-4)алкилгалогениды, например метил, этил, изопропил и трет-бутил хлориды, бромиды и йодиды; ди(С 1-4)алкилсульфаты, например диметил, диэтил и диамил сульфаты; (С 10-18)алкилгалогениды, например децил, додецил, лаурил, миристил и стеарил хлориды,бромиды и йодиды; и арил(C1-4)алкилгалогениды, например бензилхлорид и фенетилбромид. Такие соли позволяют получать как водорастворимые, так и маслорастворимые соединения настоящего изобретения.N-оксиды соединений согласно настоящему изобретению могут быть получены с помощью способов, известных обычным специалистам в данной области. Например, N-оксиды могут быть получены путем обработки неокисленной формы данного соединения агентом-окислителем (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, метахлорпероксибензойной кислотой, или т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан) приблизительно при 0 С. Как альтернатива N-оксиды данных соединений могут быть получены из N-оксида соответствующего исходного материала. Производные-пролекарства соединений согласно настоящему изобретению могут быть получены путем модификации заместителей соединений настоящего изобретения, которые затем превращаются invivo в другой заместитель. Отметим, что во многих случаях сами пролекарства также подпадают под объем соединений, которые отвечают настоящему изобретению. Например, пролекарства могут быть получены путем реакции соединения с карбамилирующим агентом (например, 1,1 ацилоксиалкилкарбонохлоридатом, паранитрофенилкарбонатом или т.п.) или агентом ацилирования. Дополнительные примеры способов получения пролекарств описаны в работе Saulnier et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985. Могут быть также получены защищенные производные соединений настоящего изобретения. Примеры методик, применяемых к созданию защитных групп и их удалению, можно найти в работе T.W.Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John WileySons, Inc. 1999. Соединения настоящего изобретения могут также быть удобно получены или образованы в процессе данного изобретения как сольваты (например, гидраты). Гидраты соединений настоящего изобретения могут быть удобно получены путем перекристаллизации из смеси водный/органический растворитель, с использованием органических растворителей, таких как диоксин, тетрагидрофуран или метанол. Выражение "фармацевтически приемлемая соль", как здесь используется, предназначено для охвата любого соединения согласно настоящему изобретению, которое применяется в форме его соли, особенно, где данная соль обеспечивает улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой соединения или другой солевой формой данного соединения. Данная фармацевтически приемлемая солевая форма может также первоначально придавать желательные фармакокинетические свойства соединению, которое ранее ими не обладало, и может даже положительно влиять на фармакодинамику данного соединения в отношении его терапевтической активности в организме. Примером фармакокинетики, на которое может быть оказано благоприятное воздействие, является способ, с помощью которого данное соединение транспортируется через клеточные мембраны, что, в свою очередь, может непосредственно и положительным образом влиять на абсорбцию, распределение, биотрансформацию и экскрецию данного соединения. Хотя способ введения данной фармацевтической композиции играет важную роль, и различные анатомические, физиологические и патологические факторы могут критическим образом влиять на биодоступность, растворимость данного соединения обычно зависит от свойств его конкретной солевой формы, которая используется. Специалисту в этой области понятно, что водный раствор данного соединения даст наиболее быструю абсорбцию соединения в теле субъекта, который подвергается лечению, тогда как липидные растворы и суспензии, также как и твердые дозированные формы дадут менее быструю абсорбцию указанного соединения. Композиции, включающие активаторы глюкокиназы Широкое разнообразие композиций и способов введения может быть использовано в сочетании с соединениями настоящего изобретения. Такие композиции могут включать, в дополнение к соединениям настоящего изобретения, обычные фармацевтические эксципиенты и другие обычные, фармацевтически неактивные агенты. Кроме того, данные композиции могут включать активные агенты в дополнение к соединениям настоящего изобретения. Эти дополнительные активные агенты могут включать дополни- 25018988 тельные соединения согласно данному изобретению и/или один или несколько других фармацевтически активных агентов. Данные композиции могут быть в газовой, жидкой, полужидкой или твердой формах, составленные с применением способов, пригодных для предполагаемого способа введения. Для перорального введения обычно применяются капсулы и таблетки. Для парентерального введения обычно применяется восстановление лиофилизированного порошка, полученного, как здесь описано. Композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, могут вводиться или совместно вводиться с применением различных способов, включая пероральный, парентеральный, интраперитонеальный, внутривенный, внутриартериальный, трансдермальный, сублингвальный, внутримышечный,ректальный, трансбуккальный, интраназальный, липосомный, ингаляторный, вагинальный, внутриглазной, путем локальной доставки (например, с помощью катетера или стента), подкожный, интраадипозальный, интраартикулярный или интратекальный. Соединения и/или композиции могут также вводиться или совместно вводиться с примененением дозированных форм замедленного высвобождения. Активаторы глюкокиназы и композиции, которые их содержат, могут вводиться или совместно вводиться в любой удобной дозированной форме. Совместное введение в контексте этого изобретения,как предполагается, означает введение более одного терапевтического агента, один из которых включает активатор глюкокиназы, в ходе координированного лечения для достижения улучшенного клинического результата. Такое совместное введение может также быть коэкстенсивным, т.е. иметь место в перекрывающиеся периоды времени. Растворы или суспензии, применяемые для парентерального, интрадермального, подкожного или местного введения, могут, при необходимости, включать один или несколько следующих компонентов: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, солевой раствор, жирное масло, полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль или другой синтетический растворитель; противомикробные агенты,такие как бензиловый спирт и метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота и бисульфит натрия; хелатообразующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК); буферы, такие как ацетаты, цитраты и фосфаты; агенты для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза, и агенты для регулирования кислотности или щелочности данной композиции,такие как щелочной или подкисляющий агенты или буферы, подобные карбонатам, бикарбонатам, фосфатам, хлористо-водородной кислоте, и органические кислоты, подобные уксусной и лимонной кислоте. Парентеральные препараты могут, при необходимости, заключаться в ампулы, одноразовые шприцы или одно- или многодозовые пузырьки, изготовленные из стекла, пластика или других подходящих материалов. Когда соединения согласно настоящему изобретению проявляют недостаточную растворимость,могут использоваться методы для их солюбилизации. Такие методы известны специалистам в данной области и включают, однако, не ограничиваясь этим, использование сорастворителей, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), использование поверхностно-активных веществ, таких как TWEEN, или растворение в водном бикарбонате натрия. Производные данных соединений, такие как пролекарства соединений, могут также использоваться в составлении эффективных фармацевтических композиций. При смешивании или добавлении соединений согласно настоящему изобретению к композиции,может образоваться раствор, суспензия, эмульсия или нечто подобное. Форма результирующей композиции будет зависеть от ряда факторов, включая предполагаемый способ введения и растворимость данного соединения в выбранном носителе или наполнителе. Эффективная концентрация, которая необходима для ослабления болезни, которую лечат, может быть определена эмпирически. Композиции согласно настоящему изобретению, при необходимости, вводятся людям и животным в виде единичных дозированных форм, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, сухие порошки для ингаляторов, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, и пероральные растворы или суспензии, и эмульсии типа масло-вода, содержащие подходящие количества соединений, в частности их фармацевтически приемлемых солей, лучше солей натрия. Фармацевтически и терапевтически активные соединения и их производные обычно составляются и вводятся в виде единичных дозированных форм и множественных дозированных форм. Единичные дозированные формы, как здесь используется, касаются физически дискретных единиц, подходящих для человека и животных и упакованных отдельно, как это известно в данной области. Каждая единичная доза содержит предварительно установленное количество терапевтически активного соединения, достаточное для продуцирования желательного терапевтического эффекта, совместно с необходимым фармацевтическим носителем, наполнителем или разбавителем. Примеры единичных дозированных форм включают ампулы и шприцы, отдельно упакованные таблетки или капсулы. Единичные дозированные формы могут вводиться в виде их частей или кратных порций. Множественная дозированная форма представляет собой множество идентичных единичных дозированных форм, упакованных в один контейнер, которая предназначена для введения в виде единичных дозированных форм. Примеры множественных дозированных форм включают пузырьки, бутылочки с таблетками или капсулами, или бутылки емкостью от пинты до нескольких галлонов. Таким образом, множественная дозированная форма представляет собой множество единичных доз, которые не разделены в упаковке. В дополнение к одному или нескольким соединениям согласно настоящему изобретению данная композиция может включать разбавитель, такой как лактоза, сахароза, дикальций фосфат, или карбоксиметилцеллюлоза; лубрикант, такой как стеарат магния, стеарат кальция и тальк; и лубрикант, такой как крахмал, природные смолы, такие как аравийская камедь, глюкоза, меласса, поливинилпирролидон, целлюлозы и их производные, повидон, кросповидоны и другие подобные связывающие вещества, известные специалистам в данной области. Жидкие фармацевтически приемлемые композиции могут быть получены, например, путем растворения, диспергирования или другого смешения активного соединения,как определено выше, и дополнительных фармацевтических адъювантов в носителе, таком как, например, вода, солевой раствор, водная декстроза, глицерин, гликоли, этанол и т.п., с образованием раствора или суспензии. При желании, данная фармацевтическая композиция, которая должна вводиться, может также содержать малые количества вспомогательных веществ, таких как смачивающие агенты, эмульсификаторы или солюбилизаторы, агенты-буферы, регулирующие величину рН, и т.п., например ацетат,цитрат натрия, производные циклодекстрина, сорбитанмонолаурат, триэтаноламиннатрийацетат, триэтаноламинолеат и другие такие агенты. Актуальные методы получения таких дозированных форм известны в данной области или будут очевидны специалистам в данной области, например, см. работу Remington'sPharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975. Вводимые композиция или препарат, в любом случае, будут содержать достаточное количество активатора настоящего изобретения для повышения активности глюкокиназы in vivo, обеспечивая тем самым лечение болезненного состояния данного субъекта. Дозированные формы или композиции могут, при необходимости, содержать одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению в интервале от 0,005 до 100% (вес./вес.) с балансом, учитывающим дополнительные вещества, такие, как здесь описаны. Для перорального введения фармацевтически приемлемая композиция может, при необходимости, включать любой один или несколько обычно применяемых эксципиентов, таких как, например, маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк,производные целлюлозы, натрий кросскармеллоза, глюкоза, сахароза, карбонат магния, сахарин натрия(фармацевтической чистоты). Такие композиции включают растворы, суспензии, таблетки, капсулы, порошки, сухие порошки для ингаляторов и препараты замедленного высвобождения, такие как, однако, не ограничиваясь этим, имплантаты и микрокапсулированные системы доставки, и биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как коллаген, этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота,полиортоэфиры, полимолочная кислота и другие. Способы получения этих препаратов известны специалистам в данной области. Данные композиции могут, при необходимости, содержать 0,01-100%(вес./вес.) одного или нескольких активаторов глюкокиназы, при необходимости, 0,1-95% и, при необходимости, 1-95%. Соли, лучше соли натрия данных активаторов, могут быть получены с носителями, которые защищают данное соединение от быстрой элиминации из тела, например препараты или покрытия с высвобождением в зависимости от времени. Эти препараты могут дополнительно включать другие активные соединения для получения желательных комбинаций свойств. Препараты для перорального введения Фармацевтические дозированные формы для перорального введения могут быть твердыми, гелевыми или жидкими. Примеры твердых дозированных форм включают, однако, не ограничиваясь этим, таблетки, капсулы, гранулы и нефасованные порошки. Более конкретные примеры таблеток для перорального введения включают пресованные, жевательные пастилки и таблетки, которые могут иметь энтеросолюбильное покрытие, покрытие из сахара или пленочное покрытие. Примеры капсул включают твердые или мягкие желатиновые капсулы. Гранулы и порошки могут быть в шипучей или нешипучей формах. Каждая может быть объединена с другими ингредиентами, известными специалистам в данной области. В некоторых вариантах соединения согласно настоящему изобретению представлены в виде твердых дозированных форм, преимущественно капсул или таблеток. Таблетки, пилюли, капсулы, лепешки и т.п. могут, при необходимости, содержать один или несколько следующих ингредиентов или соединений схожей природы: связывающее вещество; разбавитель; дезинтегрант; лубрикант; вещество, способствующее скольжению; подсластитель и ароматизатор. Примеры связывающих веществ, которые могут использоваться, включают, однако, не ограничиваясь этим, микрокристаллическую целлюлозу, трагакантовую камедь, раствор глюкозы, акациевый клей,желатиновый раствор, сахарозу и крахмальную пасту. Примеры лубрикантов, которые могут использоваться, включают, однако, не ограничиваясь этим,тальк, крахмал, стеараты магния и кальция, ликоподий и стеариновую кислоту. Примеры разбавителей, которые могут использоваться, включают, однако, не ограничиваясь этим,лактозу, сахарозу, каолин, соль, маннит и дикальцийфосфат. Примеры веществ, способствующих скольжению, которые могут использоваться, включают, однако, не ограничиваясь этим, коллоидный диоксид кремния. Примеры дезинтегрантов, которые могут использоваться, включают, однако, не ограничиваясь этим, натрийкросскармелозу, натрийкрахмалгликолят, альгиновую кислоту, кукурузный крахмал, карто- 27018988 фельный крахмал, бентонит, метилцеллюлозу, агар и карбоксиметилцеллюлозу. Примеры красителей, которые могут использоваться, включают, однако, не ограничиваясь этим,любой из разрешенных сертифицированных водорастворимых FD и С красителей, их смеси; и водонерастворимые FD и С красители, суспендированные на гидрате окиси алюминия. Примеры подсластителей, которые могут использоваться, включают, однако, не ограничиваясь этим, сахарозу, лактозу, маннит и подсластители искусственного происхождения, такие как цикламат натрия и сахарин, и некоторое количество полученных методом распылительной сушки отдушек. Примеры ароматизаторов, которые могут использоваться, включают, однако, не ограничиваясь этим, природные ароматизаторы, экстрагированные из растений, таких как фрукты, и синтетические смеси соединений, которые придают чувство приятного вкуса, такие как, однако, не ограничиваясь этим,перечная мята и метилсалицилат. Примеры смачивающих агентов, которые могут использоваться, включают, однако, не ограничиваясь этим, пропиленгликольмоностеарат, сорбитанмоноолеат, диэтиленгликольмонолаурат и полиоксиэтиленлауриловый эфир. Примеры противорвотных покрытий, которые могут использоваться, включают, однако, не ограничиваясь этим, жирные кислоты, жиры, воски, шеллак, аммонизированный шеллак и целлюлозаацетатные фталаты. Примеры пленочных покрытий, которые могут использоваться, включают, однако, не ограничиваясь этим, гидроксиэтилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 4000 и целлюлозаацетатный фталат. Если желательно пероральное введение, соль данного соединения может быть представлена, при необходимости, в композиции, которая защищает ее от кислотной среды желудка. Например, данная композиция может быть составлена в энтеросолюбильном покрытии, которое сохраняет ее целостность в желудке и выделяет активное соединение в кишечнике. Данная композиция может также быть составлена в комбинации с антацидом или другим таким ингредиентом. Когда данная единичная дозированная форма является капсулой, она может, при необходимости,дополнительно содержать жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, единичные дозированные формы могут, при необходимости, дополнительно содержать различные другие материалы, которые модифицируют физическую форму данной дозированной единицы, например покрытия из сахара или других энтеросолюбильных агентов. Соединения согласно настоящему изобретению могут также вводиться как компонент эликсира,суспензии, сиропа, облатки, присыпки, жевательной резинки или т.п. Сироп может, при необходимости,включать кроме активных соединений сахарозу в качестве подсластителя и некоторые консерванты, красители и ароматизаторы. Соединения настоящего изобретения могут также смешиваться с другими активными материалами,которые не влияют на желательное действие, или с материалами, которые дополняют желаемое действие,такими как антациды, Н 2 блокаторы и диуретики. Например, если соединение используется для лечения астмы или гипертензии, оно может применяться с другими бронходилататорами и антигипертензивными агентами соответственно. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые могут быть включены в таблетки, содержащие соединения настоящего изобретения, включают, однако, не ограничиваясь этим, связывающие вещества, лубриканты, разбавители, дезинтегранты, красители, ароматизаторы и смачивающие агенты. Таблетки с энтеросолюбильным покрытием из-за этого энтеросолюбильного покрытия противостоят действию желудочного сока и растворяются или дезинтегрируются в нейтральном или щелочном кишечнике. Таблетки с покрытием из сахара могут быть прессованными таблетками, на которые наносятся различные слои фармацевтически приемлемых веществ. Таблетки с пленочным покрытием могут быть прессованными таблетками, которые покрыты полимерами или другим подходящим покрытием. Многократно прессованные таблетки могут быть прессованными таблетками, изготовленными посредством более одного цикла прессования с использованием ранее упомянутых фармацевтически приемлемых веществ. В таблетках могут также использоваться красители. Ароматизаторы и подсластители могут использоваться в таблетках, и они особенно полезны при формировании жевательных таблеток и пастилок. Примеры жидких пероральных дозированных форм, которые могут использоваться, включают, однако, не ограничиваясь этим, водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстановленные из нешипучих гранул и шипучих препаратов, восстановленных из шипучих гранул. Примеры водных растворов, которые могут использоваться, включают, однако, не ограничиваясь этим, эликсиры и сиропы. Как здесь используется, эликсиры касаются прозрачных, подслащенных водоспиртовых препаратов. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые могут использоваться в эликсирах, включают, однако, не ограничиваясь этим, растворители. Конкретные примеры растворителей, которые могут использоваться, включают глицерин, сорбит, этиловый спирт и сироп. Как здесь используется, сироп касается концентрированных водных растворов сахара, например сахарозы. Сиропы могут, при необходимости, дополнительно содержать консервант. Эмульсии касаются двухфазных систем, в которых одна жидкость диспергирована в форме малых глобул в другой жидкости. Эмульсии могут, при необходимости, быть эмульсиями типа масло-в-воде или вода-в-масле. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые могут использоваться в эмульсиях, включают, однако, не ограничиваясь этим, неводные жидкости, эмульсификаторы и консерванты. Примеры фармацевтически приемлемых веществ, которые могут использоваться в нешипучих гранулах, которые восстанавливаются в жидкую пероральную дозированную форму, включают разбавители,подсластители и смачивающие агенты. Примеры фармацевтически приемлемых веществ, которые могут использоваться в шипучих гранулах, которые восстанавливаются в жидкую пероральную дозированную форму, включают органические кислоты и источник диоксида углерода. Красители и ароматизаторы могут, при необходимости, использоваться во всех рассмотренных выше дозированных формах. Конкретные примеры консервантов, которые могут использоваться, включают глицерин, метил и пропилпарабен, бензойную кислоту, бензоат натрия и спирт. Конкретные примеры неводных жидкостей, которые могут использоваться в эмульсиях, включают минеральное масло и хлопковое масло. Конкретные примеры эмульсификаторов, которые могут использоваться, включают желатин, гуммиарабик, трагакант, бентонит и поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Конкретные примеры суспендирующих агентов, которые могут использоваться, включают натрийкарбоксиметилцеллюлозу, пектин, трагакант, Veegum и гуммиарабик. Разбавители включают лактозу и сахарозу. Подсластители включают сахарозу, сиропы, глицерин и подсластители искусственного происхождения, такие как цикламат натрия и сахарин. Конкретные примеры смачивающих агентов, которые могут использоваться, включают пропиленгликольмоностеарат, сорбитанмоноолеат, диэтиленгликольмонолаурат и полиоксиэтиленлауриловый эфир. Конкретные примеры органических кислот, которые могут использоваться, включают лимонную и винную кислоты. Источники диоксида углерода, которые могут использоваться в шипучих композициях, включают бикарбонат натрия и карбонат натрия. Красители включают любой из утвержденных сертифицированных водорастворимых FD и С красителей и их смеси. Конкретные примеры ароматизаторов, которые могут использоваться, включают природные ароматизаторы, экстрагированные из растений, таких как фрукты, и синтетические смеси соединений, которые придают чувство приятного вкуса. Для твердой дозированной формы раствор или суспензия, например, в пропиленкарбонате, растительных маслах или триглицеридах предпочтительно капсулируется в желатиновой капсуле. Такие растворы и их получение и капсулирование раскрыты в патентах США 4328245, 4409239 и 4410545. Для жидкой дозированной формы раствор, например, в полиэтиленгликоле может быть разбавлен достаточным количеством фармацевтически приемлемого жидкого носителя, например воды, количество которого легко измеряется для введения. Как альтернатива жидкие или полужидкие препараты для перорального введения могут быть получены путем растворения или диспергирования данного активного соединения или соли в растительных маслах, гликолях, триглицеридах, пропиленгликолевых эфирах (например, пропиленкарбонат) и других таких носителях и капсулирования этих растворов или суспензий в твердых или мягких желатиновых капсульных оболочках. Другие полезные препараты включают те, что представлены в патентах СШАRe 28819 и 4358603. Инъекционные формы, растворы и эмульсии Настоящее изобретение направлено также на композиции, разработанные для введения соединений настоящего изобретения с помощью парентерального введения, которое характеризуется, в общем, подкожными, внутримышечными или внутривенными инъекциями. Инъекционные формы могут быть получены в любой удобной форме, например, как жидкие растворы или суспензии, твердые формы, подходящие для растворения или суспендирования в жидкости перед инъектированием, или как эмульсии. Примеры эксципиентов, которые могут использоваться в сочетании с инъекционными формами согласно настоящему изобретению, включают, однако, не ограничиваясь этим, воду, солевой раствор, декстрозу, глицерин или этанол. Композиции для инъекций могут также, при необходимости, содержать малые добавки нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие агенты или эмульсификаторы, агенты-буферы, регулирующие величину рН, стабилизаторы, усилители растворимости и другие такие агенты, как, например, ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат и циклодекстрины. Также здесь предусмотрено введение системы медленного или замедленного высвобождения, так что этим поддерживается постоянный уровень дозировки (см., например, патент США 3710795). Процентное содержание активного соединения, которое имеется в таких парентеральных композициях, в значительной мере зависит от его конкретной природы, так же как от активности данного соединения и