Производные 2,4-диоксотиазолидинилиденметана

Изобретение относится к производным 2,4-диоксотиазолидинилиденметана и их солям. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к ингибиторам или модуляторам активности PIM-1, и/или PIM-2, и/или PIM-3 протеинкиназы или функции фермента. В других вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединения, описанные в настоящей заявке, и к их применению для предотвращения и лечения состояний и заболеваний, связанных с PIM киназой, предпочтительно злокачественного новообразования. Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к производным 2,4-диоксотиазолидинилиденметана и их солям. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к ингибиторам или модуляторам активности PIM1, и/или PIM-2, и/или PIM-3 протеинкиназы или функции фермента. В других вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединения, описанные в настоящей заявке, и к их применению для предотвращения и лечения состояний и заболеваний, связанных с PIM киназой, предпочтительно злокачественного новообразования. Предпосылки создания изобретенияPIM-1 ген изначально был идентифицирован в качестве провирусного инсерционного сайта в Тклеточной лимфоме, индуцированной вирусом мышиного лейкоза Молони. PIM-1 ген транслируетSer/Thr протеинкиназу. Известное семейство PIM киназ также включает PIM-2 и PIM-3. Исследования на мышах свидетельствуют о том, что физиологически PIM киназы вовлечены в передачу сигналов факторами роста и цитокинами. Нарушение регуляции экспрессии PIM происходит при различных гемопоэтических опухолях, таких как миелоидные и лимфобластные лейкозы и лимфомы. PIM киназы также экспрессируются в солидных опухолях, таких как рак предстательной железы и рак поджелудочной железы,и у трансгенных мышей, которые экспрессируют PIM-1, развивается Т-клеточная лимфома. Dhanasekaran и др. (2001), Nature 412: 822-826 и Li и др. (2006) Cancer Res 66: 6741-6747. Следовательно, полагают, что ингибиторы PIM киназ будут пригодными для лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования. Таким образом, существует потребность в идентификации ингибиторов PIM киназ. Сущность изобретения Изобретение относится к производным 2,4-диоксотиазолидинилиденметана и его солям. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к ингибиторам или модуляторам активности PIM1, и/или PIM-2, и/или PIM-3 протеинкиназы или функции фермента. В других вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединения, описанные в настоящей заявке, и к их применению для предотвращения и лечения состояний и заболеваний, связанных с PIM киназой, предпочтительно злокачественного новообразования. Подробное описание изобретения Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из(Z)-5-(2-амино-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион,или к его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединению, которое представляет собой (R,Z)-5-2-(3-аминопиперидин-1-ил)бифенил-3-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион, или к его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из соединений, раскрытых в настоящей заявке, которые представляют собой (Z)-изомер. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из соединений, раскрытых в настоящей заявке, которые представляют собой (Е)-изомер. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции,которая содержит соединение, раскрытое в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль. Соединения по изобретению могут использоваться в способе ингибирования PIM киназы, который включает обеспечение соединения, определенного в настоящей заявке, и смешивание PIM киназы и указанного соединения в условиях таким образом, что ингибируется фосфорилирование PIM киназы. Указанный способ может представлять собой способ в условиях in vitro. Указанный способ может представлять собой способ в условиях in vivo. Соединения по изобретению также могут использоваться в способе ингибирования PIM киназы у субъекта, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения,описанного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли. Указанную PIM киназу выбирают из PIM-1, PIM-2 и PIM-3. В дальнейших вариантах осуществления изобретение относится к применению соединения, определенного выше, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для получения ингибирующего действия по отношению к PIM киназе у субъекта. В дальнейших вариантах осуществления изобретение относится к применению соединения, определенного выше, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для получения противоракового действия у субъекта. В заявке WO 2001002377 описан 5-2-дипропиламино-5-нитрофенил)метилен)-2,4-тиазолидиндион, 5-5-нитро-2-(1-пиперидинил)фенил)метилен)-2,4-тиазолидиндион и 5-2-(4-морфолинил)-5 нитрофенил)метилен)-2,4-тиазолидиндион. В заявке WO 9814433 описан 5-2-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]метилен]-2,4-тиазолидиндион. В патенте US6211209 описан 5-2-[(2,6-дихлор-3-метилфенил)амино]фенил]метилен]-2,4 тиазолидиндион. В заявке WO 9705135 описан [2S-[2(Z),4-1-([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил)-N-[2-[(2,4-диоксо-5 тиазолидинилиден)метил]фенил]-4-(метилтио)-2-пирролидинметанамин, 1,1-диметилэтиловый эфир 2S-[2(Z),4-3-1-([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил)-4-(метилтио)-2-пирролидинил]метил]амино]-4[(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)метил]фенил]карбаминовой кислоты и [2S-[2(Z),4-N-[5-амино-2[(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)метил]фенил]-1-([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил)-4-(метилтио)-2 пирролидинметанамин. Приведенные выше сведения не предназначены для того, чтобы считаться признанными. Соединения, описанные в настоящей заявке, могут использоваться в клинических условиях либо самостоятельно в виде единственного средства или в комбинации с другими клинически релевантными средствами. Это соединение также может предотвращать потенциальные механизмы резистентности злокачественного новообразования, которые могут развиваться вследствие мутаций в наборе генов. Противораковое лечение, описанное в изобретении, может применяться в виде монотерапии, или дополнительно к соединению по изобретению можно также применять обычные хирургические методы,или радиотерапию, или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать один или несколько следующих классов противоопухолевых средств:(i) антипролиферативные/противоопухолевые лекарственные средства и их комбинации, которые применяются в онкологии, такие как алкилирующие средства (например, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотный иприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан и нитрозомочевины); антиметаболиты(например, антифолаты, такие как фторпиримидины, такие как 5-фторурацил и тегафур, ралтитрексед,метотрексат, арабинозид цитозина и гидроксимочевина); противоопухолевые антибиотики (например,антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин,митомицин-С, дактиномицин и митрамицин); антимитотические средства (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин и таксоиды, такие как таксол и таксотер); и ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие этопозид и тенипозид, амсакрин,топотекан и камптотецин); и ингибиторы протеосомы (например, бортезомиб [Velcade]); и средство анегрилид [Agrylin]; и средство -интерферон;(ii) цитостатические средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), ингибиторы рецептора эстрогена (например, фульвестрант); антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротерон ацетат), антагонисты LHRH или агонисты LHRH (например, гозерелин, лейпрорелин и бузерелин), прогестогены (например, мегестрол ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5-редуктазы, такие как финастерид;(iii) средства, которые ингибируют инвазию злокачественных клеток (например, ингибиторы металлопротеиназы, такие как маримастат, и ингибиторы функции рецептора урокиназного активатора плазминогена);(iv) ингибиторы действия фактора роста, например, такие ингибиторы включают антитела к фактору роста, антитела к рецептору фактора роста (например, анти-erbb2 антитело трастузумаб [Herceptin] и анти-erbb1 антитело цетуксимаб [С 225]), ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серинтреонинкиназы, например ингибиторы семейства фактора роста эпидермиса (например, ингибиторы EGFR семейства тирозинкиназ, такие как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3 морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, А 201839), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI-774) и 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (CI 1033), например ингибиторы семейства фактора роста производных тромбоцитов и, например, ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов, например ингибиторы или фосфотидилинозитол 3-киназы (PI3K), и, например, ингибиторы киназы митогенактивированной протеинкиназы (MEK1/2), и, например, ингибиторы протеинкиназы В (PKB/Akt), например ингибиторы семейства Src тирозинкиназ и/или семейства Abelson (Abl) тирозинкиназ, такие как AZD0530 и дазатиниб(v) антиангиогенные вещества, такие как те, которые ингибируют действие фактора роста эндотелия сосудов (например, антитело к фактору роста клеток эндотелия сосудов бевацизумаб [Avastin], соединения, которые описаны в международных заявках на патент WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354), и соединения, которые действуют по другому механизму (например, линомид,ингибиторы действия интегрина avp3 и ангиостатин);(vi) вещества, повреждающие сосуды, такие как комбретастатин А 4, и соединения, описанные в международных заявках на патент WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 и WO 02/08213;(vii) антисмысловая терапия, например, такая, которая направлена на вышеперечисленные мишени,такие как ISIS 2503, антисмысловая терапия на основе гена ras;(viii) способы генной терапии, включая, например, способы замены аберрантных генов, такие как способы аберрации р 53 или аберрации BRCA1 или BRCA2, GDEPT (пролекарственная терапия, направленная на ген фермента) способы с использованием деаминазы цитозина, тимидинкиназы или бактериальной нитроредуктазы и способы повышения устойчивости пациента к химиотерапии или радиотерапии, такие как генная терапия резистентности ко многим лекарственным средствам;(ix) способы иммунотерапии, включая, например, способы повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента в условиях ex vivo и in vivo, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или фактор стимуляции колоний гранулоцитов-макрофагов, способы снижения активности Т-клеток, способы с использованием трансфектированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфектированные дендритные клетки,способы с использованием цитокинтрансфектированных линий опухолевых клеток и способы с использованием антиидиотипичных антител,и подходы с использованием иммуномодулирующих лекарственных средств талидомид и леналидомид Такое комбинированное лечение можно осуществлять путем одновременного, последовательного или раздельного введения отдельных компонентов для лечения. Такие комбинированные продукты содержат соединения в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемые соли в пределах применяемых доз, описанных в данном изобретении ранее, и другое фармацевтически активное вещество в пределах применяемых доз. Изобретение относится к ингибиторам фосфорилирования PIM киназ. В других вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединения, описанные в настоящей заявке, и к их применению для предотвращения и лечения злокачественного новообразования. Подразумевается, что композиции, описанные в настоящей заявке, могут существовать в твердой и растворенной форме таутомеров. Например, имидазол и гетероциклы, содержащие имидазол, могут быть представлены формулой таким образом, что один или остальные азоты содержат атом водорода. Тем не менее, как обеспечивается в настоящей заявке, варианты осуществления такой формулы рассматриваются как охватывающие альтернативные таутомерные формы. Как используется в настоящей заявке, термины "предотвращать" и "предотвращение" включают предотвращение рецидива, распространения или начала. Не следует понимать, что настоящее изобретение ограничивается полным предотвращением. В некоторых вариантах осуществления замедляется начало или уменьшается тяжесть заболевания. Как используется в настоящей заявке, термины "лечить" и "лечение" не ограничиваются случаем,где субъекта (например, пациента) излечивают и заболевание ликвидируют. Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения также охватывают лечение, при котором только уменьшаются симптомы и/или замедляется прогрессирование заболевания. Как используется в настоящей заявке, "соли" относятся к производным раскрытых соединений, в которых исходное соединение модифицировано с получением его кислотной или щелочной соли. Примерами солей являются, но не ограничиваясь только ими, соли минеральных или органических кислот щелочных остатков, таких как амины, алкиламины или диалкиламины; щелочные или органические соли кислотных остатков, такие как карбоновые кислоты; и другие. В предпочтительном варианте осуществления соли представляют собой общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые соли, включая четвертичные аммонийные соли образованного исходного соединения и нетоксичных неорганических или органических кислот. Предпочтительные соли те, которые являются производными неорганических кислот, такие как соляная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и другие; и соли, приготовленные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная,гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоевая, малеиновая,гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2 ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая,изэтиновая и другие. Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит щелочную или кислотную часть, с помощью общепринятых химических методов. Обычно такие соли могут быть приготовлены путем взаимодействия форм свободной кислоты или основания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде, или в органическом растворителе, или в смеси двух растворителей; как правило,предпочтительной является неводная среда, такая как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни подходящих солей можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17-е изд., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, с. 1418, раскрытие которого, таким образом, включено в качестве ссылки."Субъект" относится к любому животному, предпочтительно пациенту-человеку, сельскохозяйственному животному или домашнему животному."Злокачественное новообразование" относится к любым различным клеточным заболеваниям со злокачественными опухолями, которые характеризуются пролиферацией клеток. Не следует понимать,что больные клетки должны в действительности инвазировать в окружающую ткань и метастазировать в новые участки организма. Злокачественное новообразование может вовлекать любую ткань организма и может иметь различные формы в любой части организма. В контексте определенных вариантов осуществления, где указано, что "злокачественное новообразование подавляется", это может быть идентифицировано с помощью различных диагностических методов, известных специалисту в данной области техники, включая, но не ограничиваясь только ими, наблюдение уменьшения размера или количества опухолевой массы, или если наблюдается повышение апоптоза раковых клеток, например, если наблюдается повышение свыше 5% апоптоза раковых клеток для образца с соединением по сравнению с контролем без соединения. Также это может быть идентифицировано путем изменения релевантного биомаркера или профиля экспрессии гена, такого как PSA для рака предстательной железы, her2 для рака молочной железы или других. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут находиться в форме растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, пеллет, капсул, капсул, содержащих жидкости, порош-7 018989 ков, препаратов с замедленным высвобождением, суппозиториев, эмульсий, аэрозолей, спреев, суспензий или любой другой формы, пригодной для применения. Введение может быть местным, то есть вещество наносят непосредственно в область его желательного действия, энтерально или орально, то есть вещество вводят через пищеварительный тракт, парентерально, то есть вещество вводят другими путями, минуя пищеварительный тракт, например путем инъекции. В предпочтительном варианте осуществления активное соединение и необязательно другое терапевтическое или профилактическое средство приготавливают в соответствии с общепринятыми процедурами в виде фармацевтических композиций, адаптированных для внутривенного введения людям. Обычно активное соединение для внутривенного введения представляет собой растворы в стерильном изотоничном водном буфере. При необходимости, композиции также включают солюбилизирующее средство. Композиции для внутривенного введения необязательно могут включать местное обезболивающее средство, такое как лидокаин, для облегчения боли в месте инъекции. В целом, ингредиенты поставляются либо отдельно, либо смешанными вместе в стандартной дозированной форме, например в виде безводного лиофилизированного порошка или безводного концентрата в герметически запечатанном контейнере, таком как ампула. Если активное соединение вводят путем инфузии, то оно может быть диспергировано, например, с инфузионного сосуда, содержащего стерильную воду или солевой раствор фармацевтической категории. Если активное соединение вводят путем инъекции, то может обеспечиваться ампула со стерильной водой или солевым раствором таким образом, что ингредиенты можно смешивать перед введением. Композиции для пероральной доставки могут находиться, например, в форме таблеток, лепешок,водных или масляных суспензий, гранул, порошков, эмульсий, капсул, сиропов или эликсиров. Композиции для перорального введения могут содержать один или несколько необязательных средств, например подсластители, такие как фруктоза, аспартам или сахарин; ароматизаторы, такие как мята перечная,масло гаультерии или вишни; красители и консерванты, обеспечивая фармацевтический препарат с привлекательным вкусом. Также можно использовать материал с задержкой во времени, такой как моностеарат глицерина или стеарат глицерина. Пероральные композиции могут включать стандартные наполнители, такие как маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, натрий сахарин, целлюлоза, карбонат магния и другие. Такие наполнители предпочтительно имеют фармацевтическую категорию. Композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены в виде препарата общепринятым образом, используя один или несколько физиологически приемлемых носителей или наполнителей. Таким образом, соединение и необязательно другое терапевтическое или профилактическое средство и их физиологически приемлемые соли и сольваты могут быть приготовлены в виде фармацевтических композиций для введения путем ингаляции или инсуффляции (через рот или нос) или перорального, парентерального или слизистого (такого как буккальное, вагинальное, ректальное, подъязычное) введение. В одном варианте осуществления используют местное или системное парентеральное введение. Для перорального введения композиции могут находиться в форме, например, таблеток или капсул,приготовленных общепринятым образом с фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как связующие средства (например, прежелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропил метилцеллюлоза); вспомогательные вещества (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); дезинтеграторы (например, картофельный крахмал или натрий крахмал гликолят) или смачивающие средства (например, натрий лаурил сульфат). Таблетки могут быть покрыты оболочкой с помощью методов, хорошо известных в данной области техники. Жидкие препараты для перорального введения могут находиться в форме, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде безводного продукта для восстановления водой или другим подходящим наполнителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут быть приготовлены общепринятыми методами с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, такими как суспендирующие средства (например, сорбитный сироп, производные целлюлозы или гидрированные пищевые жиры); эмульгаторы (например, лецитин или гуммиарабик); неводные наполнители (например, миндальное масло, маслянистые сложные эфиры, этиловый спирт или фракционированные растительные масла); и консерванты (например, метил или пропил-n-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Препараты также могут содержать буферные соли, ароматизаторы, красители и подсластители, если это является подходящим. Экспериментальная часть Далее представлены примеры способов получения и вариантов применения согласно изобретению. Они не предназначены для ограничения объема изобретения. В сосуд объемом 40 мл с магнитной мешалкой загружали 3-хлор-2-фтор-5-(трифторметил)бензальдегид (0,134 мл, 1,10 ммоль), ацетонитрил (2,76 мл), (S)-трет-бутилпиперидин-3-илкарбамат (0,221 г, 1,10 ммоль) и K2CO3 (0,229 г, 1,66 ммоль). Сосуд нагревали до 70 С при перемешивании в течение 2 ч. Сосуд охлаждали до кт и смесь разводили ДХМ и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая замещенный альдегид, который растворяли в EtOH (2,76 мл). Затем добавляли тиазолидин-2,4-дион(0,155 г, 1,32 ммоль) и пиперидин (9,40 мг, 0,11 ммоль). Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч, после этого позволяли охладиться до кт и смесь концентрировали в вакууме. Продукт растворяли в ДХМ (2 мл) и ТФУ (1 мл) и перемешивали при кт в течение 1 ч, после этого концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДМСО (2 мл) и очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой,получая (S,Z)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион трифторацетат (0,214 г, 37,3%). 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6)ч. на млн 12,78 (s, 1 Н), 7,95 (m, 3 Н), 7,79 (s, 1 Н), 7,62 (s, 1 Н), 3,403,20 (s, 5 Н), 2,12-2,06 (m, 1H), 1,79-1,70 (m 1H), 1,65-1,60 (m, 1 Н), 1,52-1,41 (m, 1 Н); m/z 406. Следующие примеры приготовлены в соответствии с процедурой примера 1, используя подходящие исходные вещества. Последующие родоначальные соединения, полученные после хроматографии, могут быть превращены в их соответствующие гидрохлоридные соли, используя процедуру в примере 6 или аналогичную процедуру. В сосуд объемом 40 мл с магнитной мешалкой загружали 3-хлор-2-фтор-5-(трифторметил)бензальдегид (0,134 мл, 1,10 ммоль), ацетонитрил (2,76 мл), 1-циклопентилпиперазин (0,213 г, 1,38 ммоль) иK2CO3 (0,229 г, 1,66 ммоль). Сосуд нагревали до 70 С при перемешивании в течение 2 ч. После этого сосуд охлаждали до кт и смесь разводили ДХМ и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме,получая замещенный альдегид, который растворяли в EtOH (2,76 мл). Затем добавляли тиазолидин-2,4 дион (0,155 г, 1,32 ммоль) и пиперидин (9,40 мг, 0,11 ммоль) и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч, после этого позволяли охладиться до кт. После этого смесь концентрировали в вакууме, получая продукт, который растворяли в ДМСО (2 мл) и очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой, получая фракции, которые концентрировали в вакууме, суспендировали в метаноле (5 мл) и 1 н.HCl в простом диэтиловом эфире (2 мл). Эту смесь концентрировали в вакууме, получая (Z)-5-(3-хлор 2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион гидрохлорид (0,215 г, 39,3%). 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6)ч. на млн 12,78 (s, 1 Н), 7,96 (s, 1 Н), 7,83 (s, 1 Н), 7,63 (s, 1 Н), 3,773,50 (m, 5 Н), 3,30-3,22 (m, 2 Н), 3,08-2,99 (m, 2 Н), 2,03-1,99 (m, 2 Н), 1,84-1,61 (m, 4 Н), 1,60-1,50 (m, 2H);m/z 461. Следующие примеры приготовлены в соответствии с процедурой примера 6, используя подходящие исходные вещества. Последующие родоначальные соединения, полученные после хроматографии, могут быть превращены в их соответствующую гидрохлоридную соль с помощью способа, аналогичного описанному в примере 6. В круглодонную колбу объемом 100 мл с магнитной мешалкой загружали (S)-3-бром-2-(3(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензальдегид (метод 1) (0,370 г, 1,24 ммоль), тиазолидин-2,4-дион(0,146 г, 1,24 ммоль) и этанол (4,15 мл). Затем добавляли пиперидин (0,012 мл, 0,12 ммоль) и реакцию нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч. После завершения реакции, что оценивали с помощью жидкостной хроматомасс-спектрометрии (ЖХМС), ей позволяли охладиться до кт и концентрировали в вакууме, получая продукт, который очищали на 40 г силикагеля, используя этилацетат/метанол (3:1) в качестве элюента, получая свободное основание, которое суспендировали в метаноле(5 мл) и 1 н. HCl в простом диэтиловом эфире (2 мл) и концентрировали в вакууме, получая (S,Z)-5-(3 бром-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион гидрохлорид (0,141 г,26,2%). 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6)ч. на млн 12,68 (s, 1 Н), 7,91 (s, 1 Н), 7,77 (d, 1 Н), 7,48 (d, 1 Н), 7,33 (t,1 Н), 4,10-4,02 (m, 1 Н), 3,62 (t, 2 Н), 3,50-3,45 (m, 2 Н). 2,81 (s, 6 Н), 2,42-2,38 (m, 1 Н), 2,31-2,21 (m, 1 Н); m/z 398. Следующие примеры приготовлены в соответствии с процедурой примера 33, используя подходящие исходные вещества. Последующие родоначальные соединения, полученные после хроматографии,(нормальная или обращенная фаза) могут быть превращены в их соответствующую гидрохлоридную соль, как описано в примере 33, или с помощью аналогичной методики. В круглодонную колбу объемом 100 мл с магнитной мешалкой загружали (S,Z)-трет-бутил 1-(5 хлор-2-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-илкарбамат (метод 33) (1,300 г,3,07 ммоль), МеОН (10,22 мл) и 1 н. раствор HCl в простом диэтиловом эфире (2,294 мл, 46,00 ммоль). Реакционной смеси позволяли перемешиваться в течение ночи при кт, после этого концентрировали в вакууме, получая продукт в виде его гидрохлоридной соли. Этот материал растворяли в ДМСО и очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой, получая фракции, которые концентрировали в вакууме, суспендировали в метаноле (5 мл) и 1 н. HCl в простом диэтиловом эфире (2 мл). Эту смесь концентрировали в вакууме, получая (S,Z)-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион гидрохлорид (0,710 г, 64,3%). 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6)ч. на млн 12,51 (s, 1 Н), 8,36 (s, 2 Н), 7,85 (s, 1 Н), 7,35 (d, 1 Н), 6,96(m, 1 Н), 2,10-1,96 (m, 1 Н); m/z 325. Следующие примеры приготовлены в соответствии с процедурой примера 85, используя подходящие исходные вещества. Последующие родоначальные соединения, полученные после хроматографии,могут быть превращены в их соответствующую гидрохлоридную соль с помощью способа, аналогичного описанному в примере 85, или с помощью аналогичной методики.