Производные 2,4-диоксотиазолидинилиденметана
Номер патента: 18989
Опубликовано: 30.12.2013
Авторы: Лемб Мишелл, Рид Джон, Дейкин Лесли, Су Цибинь, Чжэн Сяолань, Даулинг Джеймс Эдуард
Формула / Реферат
1. Соединение, выбранное из группы, содержащей
(S,Z)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(R,Z)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(3-(аминометил)пиперидин-1-ил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-(1,4-диазепан-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S,Z)-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)пиперазин-1-ил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-(4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-(4-изобутилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S,Z)-5-(3-хлор-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-(4-(4-хлор-2-фторфенил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-(3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-(4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-(4-(2-хлорбензил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-(4-(2-морфолиноэтил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-(4-морфолинопиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-((3-(диметиламино)пропил)(метил)амино)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-(4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(4-бутил-1,4-диазепан-1-ил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-морфолино-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S,Z)-5-(3-бром-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-3-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S,Z)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-3-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S,Z)-5-(3-хлор-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(R,Z)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S,Z)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(5Z)-5-{2-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-4,5-диметоксибензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Z)-5-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден]-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Z)-5-{2-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-метоксибензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Z)-5-{2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-5-метоксибензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Z)-5-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден]-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Z)-5-(4,5-диметокси-2-пирролидин-1-илбензилиден)-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Z)-5-{2-[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Z)-5-{2-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Z)-5-{2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Z)-5-[2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензилиден]-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Z)-5-{2-[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]-4,5-диметоксибензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Z)-5-{2-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-4,5-диметоксибензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Z)-5-{2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден}тиазолидин-2,4-дион;
(5Z)-5-{2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден}тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-трет-бутил 4-(2-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат;
(Z)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-нитробензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-4-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)бензамид;
(Z)-трет-бутил 4-(2-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат;
(Z)-5-(3-метокси-4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(2-гидроксиэтокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(5-метокси-2-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(5-метокси-2-(2-морфолиноэтокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(2-(диэтиламино)этокси)-5-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(2-(диэтиламино)этокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(4,5-диметокси-2-(пиридин-3-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(4,5-диметокси-2-(пиридин-4-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(5Z)-5-(3,4-диметоксибензилиден)-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Z)-5-{2-[3-(диметиламино)пропокси]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Z)-5-(2-морфолин-4-илбензилиден)-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Z)-5-(3-морфолин-4-илбензилиден)-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Z)-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-2-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)ацетамид;
(Z)-5-(3-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-N-(2-(диметиламино)этил)-2'-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-N-метилбифенил-4-сульфонамид;
(S)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S)-5-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4-метилбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-фторбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-метилбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S)-5-(5-бром-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-3-фторбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S)-5-(2-хлор-6-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S,Z)-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S,Z)-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S,Z)-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(4-(пиперидин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(4-(пиперидин-3-карбонил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(4-(3-аминопропаноил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(4-(3-аминопропаноил)пиперазин-1-ил)-3-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(4-(3-аминопропаноил)пиперазин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S,Z)-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-3-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-метокси-2-(пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-(пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(3-(аминометил)пирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(R,Z)-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S,Z)-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(4-(пиперидин-3-карбонил)-1,4-диазепан-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(4-(5-аминопентаноил)-1,4-диазепан-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(4-(4-аминобутаноил)-1,4-диазепан-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(4-(3-аминопропаноил)-1,4-диазепан-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(1,4-диазепан-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(4-(4-аминобутаноил)пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(4-(5-аминопентаноил)пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(4-(4-(пиперазин-1-илметил)бензоил)пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(4-(3-(аминометил)бензоил)пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(3-(2-аминоэтиламино)пирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(4,5-диметокси-2-(3-(2-(метиламино)этиламино)пирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(4-(2-(метиламино)этил)пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(5Z)-5-(2-пиперазин-1-илбензилиден)-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
5-(2-(4-(пиперидин-3-карбонил)пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(5Z)-5-{2-[4-(азетидин-3-илкарбонил)пиперазин-1-ил]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Z)-5-[2-(3-аминопирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден]-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(R,Z)-5-амино-N-(1-(2-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-4,5-диметоксифенил)пирролидин-3-ил)пентанамид;
(S,Z)-5-амино-N-(1-(2-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-4,5-диметоксифенил)пирролидин-3-ил)пентанамид;
(S,Z)-5-(2-(3-(3-аминопропиламино)пирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(R,Z)-5-(2-(3-(3-аминопропиламино)пирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(R,Z)-5-(2-(3-(аминометил)пирролидин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S,Z)-5-(2-(3-(аминометил)пирролидин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(R,Z)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(R,Z)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(R,Z)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-бромбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(R,Z)-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S,Z)-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-3-бромбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(R,Z)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-этоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(R,Z)-трет-бутил 1-(2-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-6-изобутоксифенил)пиперидин-3-илкарбамат;
(R,Z)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(циклогексилметокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(R,Z)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(циклогексилокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(±)-(Z)-5-(2-(3-амино-4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-(1,4-диазепан-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(R,Z)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-изопропоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S,Z)-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-3-изопропоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S,Z)-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-3-этоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(R,Z)-5-(2-(3-(4-(аминометил)бензиламино)пиперидин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(R,Z)-5-(3-хлор-2-(3-(2-(метиламино)этиламино)пиперидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-((3S,4S)-3-амино-4-гидроксипирролидин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(3-хлор-2-(4-метил-3-(метиламино)пиперидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(3-амино-4-метилпиперидин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(R,Z)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S,Z)-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(R,Z)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S,Z)-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(R,Z)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-метоксиэтокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S,Z)-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-3-(2-метоксиэтокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(R,Z)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(циклопентилокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(R,Z)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-циклобутоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(R,Z)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)бензамид;
(S,Z)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)бензамид;
(R,Z)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)бензойная кислота;
(S,Z)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)бензойная кислота;
(R,Z)-5-((2-(3-аминопиперидин-1-ил)бифенил-3-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион;
(S,Z)-5-(2-(3-(3-аминопропиламино)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S,Z)-5-(2-(3-(3-аминопропиламино)пирролидин-1-ил)-3-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S,Z)-5-(2-(3-(3-аминопропиламино)пирролидин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(3-(3-аминопропиламино)пирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(2-(4-(3-аминопропил)пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-3-амино-N-(1-(2-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-4,5-диметоксифенил)пирролидин-3-ил)пропанамид;
(5Z)-5-{2-[4-(3-аминопропаноил)пиперазин-1-ил]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(R,Z)-5-(2-(3-(3-аминопропиламино)пиперидин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
5-(2-(3-аминопропокси)-5-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(5Z)-5-[2-(4-ацетилпиперазин-l-ил)бензилиден]-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
N-(1-{2-[(Z)-(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-4,5-диметоксифенил}пирролидин-3-ил)ацетамид;
(Z)-N-(4-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)ацетамид;
(Z)-5-(2-(3-(2-гидроксиэтиламино)пирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(R,Z)-5-(3-хлор-2-(3-(2-гидроксиэтиламино)пиперидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(R,Z)-5-(3-хлор-2-(3-(3-гидроксипропиламино)пиперидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(S,Z)-N-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-1-метил-1Н-имидазол-2-карбоксамид;
(S,Z)-N-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-2-метоксиацетамид;
(S,Z)-N-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
(S,Z)-N-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-2-уреидоацетамид;
(S,Z)-N-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)ацетамид;
(S,Z)-N-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-2-(пиридин-4-ил)ацетамид;
(S,Z)-N-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид;
(S,Z)-N-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-2-(оксидотиоморфолин-4-ил)ацетамид;
(S,Z)-N-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-4-сульфамоилбутанамид;
(S,Z)-N-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-N4,N4-диметилсукцинамид;
(S,Z)-N-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-2-(диметиламино)ацетамид;
(S,Z)-N-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-2-цианоацетамид;
(S,Z)-2-ацетамидо-N-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)ацетамид;
(R,Z)-5-(3-хлор-2-(3-(дипропиламино)пиперидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(R,Z)-5-(3-хлор-2-(3-(3,3,3-трифторпропиламино)пиперидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
5-(2-(3-(изопропиламино)пропокси)-5-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Z)-5-(5-амино-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион и
(Z)-5-(2-амино-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (R,Z)-5-((2-(3-аминопиперидин-1-ил)бифенил-3-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
4. Применение соединения по п.1 или 2 для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования.
5. Применение соединения по п.1 или 2 для приготовления лекарственного средства для ингибирования PIM киназы.
Текст
Изобретение относится к производным 2,4-диоксотиазолидинилиденметана и их солям. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к ингибиторам или модуляторам активности PIM-1, и/или PIM-2, и/или PIM-3 протеинкиназы или функции фермента. В других вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединения, описанные в настоящей заявке, и к их применению для предотвращения и лечения состояний и заболеваний, связанных с PIM киназой, предпочтительно злокачественного новообразования. Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к производным 2,4-диоксотиазолидинилиденметана и их солям. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к ингибиторам или модуляторам активности PIM1, и/или PIM-2, и/или PIM-3 протеинкиназы или функции фермента. В других вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединения, описанные в настоящей заявке, и к их применению для предотвращения и лечения состояний и заболеваний, связанных с PIM киназой, предпочтительно злокачественного новообразования. Предпосылки создания изобретенияPIM-1 ген изначально был идентифицирован в качестве провирусного инсерционного сайта в Тклеточной лимфоме, индуцированной вирусом мышиного лейкоза Молони. PIM-1 ген транслируетSer/Thr протеинкиназу. Известное семейство PIM киназ также включает PIM-2 и PIM-3. Исследования на мышах свидетельствуют о том, что физиологически PIM киназы вовлечены в передачу сигналов факторами роста и цитокинами. Нарушение регуляции экспрессии PIM происходит при различных гемопоэтических опухолях, таких как миелоидные и лимфобластные лейкозы и лимфомы. PIM киназы также экспрессируются в солидных опухолях, таких как рак предстательной железы и рак поджелудочной железы,и у трансгенных мышей, которые экспрессируют PIM-1, развивается Т-клеточная лимфома. Dhanasekaran и др. (2001), Nature 412: 822-826 и Li и др. (2006) Cancer Res 66: 6741-6747. Следовательно, полагают, что ингибиторы PIM киназ будут пригодными для лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования. Таким образом, существует потребность в идентификации ингибиторов PIM киназ. Сущность изобретения Изобретение относится к производным 2,4-диоксотиазолидинилиденметана и его солям. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к ингибиторам или модуляторам активности PIM1, и/или PIM-2, и/или PIM-3 протеинкиназы или функции фермента. В других вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединения, описанные в настоящей заявке, и к их применению для предотвращения и лечения состояний и заболеваний, связанных с PIM киназой, предпочтительно злокачественного новообразования. Подробное описание изобретения Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из(Z)-5-(2-амино-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион,или к его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединению, которое представляет собой (R,Z)-5-2-(3-аминопиперидин-1-ил)бифенил-3-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион, или к его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из соединений, раскрытых в настоящей заявке, которые представляют собой (Z)-изомер. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из соединений, раскрытых в настоящей заявке, которые представляют собой (Е)-изомер. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции,которая содержит соединение, раскрытое в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль. Соединения по изобретению могут использоваться в способе ингибирования PIM киназы, который включает обеспечение соединения, определенного в настоящей заявке, и смешивание PIM киназы и указанного соединения в условиях таким образом, что ингибируется фосфорилирование PIM киназы. Указанный способ может представлять собой способ в условиях in vitro. Указанный способ может представлять собой способ в условиях in vivo. Соединения по изобретению также могут использоваться в способе ингибирования PIM киназы у субъекта, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения,описанного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли. Указанную PIM киназу выбирают из PIM-1, PIM-2 и PIM-3. В дальнейших вариантах осуществления изобретение относится к применению соединения, определенного выше, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для получения ингибирующего действия по отношению к PIM киназе у субъекта. В дальнейших вариантах осуществления изобретение относится к применению соединения, определенного выше, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для получения противоракового действия у субъекта. В заявке WO 2001002377 описан 5-2-дипропиламино-5-нитрофенил)метилен)-2,4-тиазолидиндион, 5-5-нитро-2-(1-пиперидинил)фенил)метилен)-2,4-тиазолидиндион и 5-2-(4-морфолинил)-5 нитрофенил)метилен)-2,4-тиазолидиндион. В заявке WO 9814433 описан 5-2-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]метилен]-2,4-тиазолидиндион. В патенте US6211209 описан 5-2-[(2,6-дихлор-3-метилфенил)амино]фенил]метилен]-2,4 тиазолидиндион. В заявке WO 9705135 описан [2S-[2(Z),4-1-([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил)-N-[2-[(2,4-диоксо-5 тиазолидинилиден)метил]фенил]-4-(метилтио)-2-пирролидинметанамин, 1,1-диметилэтиловый эфир 2S-[2(Z),4-3-1-([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил)-4-(метилтио)-2-пирролидинил]метил]амино]-4[(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)метил]фенил]карбаминовой кислоты и [2S-[2(Z),4-N-[5-амино-2[(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)метил]фенил]-1-([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил)-4-(метилтио)-2 пирролидинметанамин. Приведенные выше сведения не предназначены для того, чтобы считаться признанными. Соединения, описанные в настоящей заявке, могут использоваться в клинических условиях либо самостоятельно в виде единственного средства или в комбинации с другими клинически релевантными средствами. Это соединение также может предотвращать потенциальные механизмы резистентности злокачественного новообразования, которые могут развиваться вследствие мутаций в наборе генов. Противораковое лечение, описанное в изобретении, может применяться в виде монотерапии, или дополнительно к соединению по изобретению можно также применять обычные хирургические методы,или радиотерапию, или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать один или несколько следующих классов противоопухолевых средств:(i) антипролиферативные/противоопухолевые лекарственные средства и их комбинации, которые применяются в онкологии, такие как алкилирующие средства (например, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотный иприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан и нитрозомочевины); антиметаболиты(например, антифолаты, такие как фторпиримидины, такие как 5-фторурацил и тегафур, ралтитрексед,метотрексат, арабинозид цитозина и гидроксимочевина); противоопухолевые антибиотики (например,антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин,митомицин-С, дактиномицин и митрамицин); антимитотические средства (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин и таксоиды, такие как таксол и таксотер); и ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие этопозид и тенипозид, амсакрин,топотекан и камптотецин); и ингибиторы протеосомы (например, бортезомиб [Velcade]); и средство анегрилид [Agrylin]; и средство -интерферон;(ii) цитостатические средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), ингибиторы рецептора эстрогена (например, фульвестрант); антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротерон ацетат), антагонисты LHRH или агонисты LHRH (например, гозерелин, лейпрорелин и бузерелин), прогестогены (например, мегестрол ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5-редуктазы, такие как финастерид;(iii) средства, которые ингибируют инвазию злокачественных клеток (например, ингибиторы металлопротеиназы, такие как маримастат, и ингибиторы функции рецептора урокиназного активатора плазминогена);(iv) ингибиторы действия фактора роста, например, такие ингибиторы включают антитела к фактору роста, антитела к рецептору фактора роста (например, анти-erbb2 антитело трастузумаб [Herceptin] и анти-erbb1 антитело цетуксимаб [С 225]), ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серинтреонинкиназы, например ингибиторы семейства фактора роста эпидермиса (например, ингибиторы EGFR семейства тирозинкиназ, такие как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3 морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, А 201839), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI-774) и 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (CI 1033), например ингибиторы семейства фактора роста производных тромбоцитов и, например, ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов, например ингибиторы или фосфотидилинозитол 3-киназы (PI3K), и, например, ингибиторы киназы митогенактивированной протеинкиназы (MEK1/2), и, например, ингибиторы протеинкиназы В (PKB/Akt), например ингибиторы семейства Src тирозинкиназ и/или семейства Abelson (Abl) тирозинкиназ, такие как AZD0530 и дазатиниб(v) антиангиогенные вещества, такие как те, которые ингибируют действие фактора роста эндотелия сосудов (например, антитело к фактору роста клеток эндотелия сосудов бевацизумаб [Avastin], соединения, которые описаны в международных заявках на патент WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354), и соединения, которые действуют по другому механизму (например, линомид,ингибиторы действия интегрина avp3 и ангиостатин);(vi) вещества, повреждающие сосуды, такие как комбретастатин А 4, и соединения, описанные в международных заявках на патент WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 и WO 02/08213;(vii) антисмысловая терапия, например, такая, которая направлена на вышеперечисленные мишени,такие как ISIS 2503, антисмысловая терапия на основе гена ras;(viii) способы генной терапии, включая, например, способы замены аберрантных генов, такие как способы аберрации р 53 или аберрации BRCA1 или BRCA2, GDEPT (пролекарственная терапия, направленная на ген фермента) способы с использованием деаминазы цитозина, тимидинкиназы или бактериальной нитроредуктазы и способы повышения устойчивости пациента к химиотерапии или радиотерапии, такие как генная терапия резистентности ко многим лекарственным средствам;(ix) способы иммунотерапии, включая, например, способы повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента в условиях ex vivo и in vivo, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или фактор стимуляции колоний гранулоцитов-макрофагов, способы снижения активности Т-клеток, способы с использованием трансфектированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфектированные дендритные клетки,способы с использованием цитокинтрансфектированных линий опухолевых клеток и способы с использованием антиидиотипичных антител,и подходы с использованием иммуномодулирующих лекарственных средств талидомид и леналидомид Такое комбинированное лечение можно осуществлять путем одновременного, последовательного или раздельного введения отдельных компонентов для лечения. Такие комбинированные продукты содержат соединения в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемые соли в пределах применяемых доз, описанных в данном изобретении ранее, и другое фармацевтически активное вещество в пределах применяемых доз. Изобретение относится к ингибиторам фосфорилирования PIM киназ. В других вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединения, описанные в настоящей заявке, и к их применению для предотвращения и лечения злокачественного новообразования. Подразумевается, что композиции, описанные в настоящей заявке, могут существовать в твердой и растворенной форме таутомеров. Например, имидазол и гетероциклы, содержащие имидазол, могут быть представлены формулой таким образом, что один или остальные азоты содержат атом водорода. Тем не менее, как обеспечивается в настоящей заявке, варианты осуществления такой формулы рассматриваются как охватывающие альтернативные таутомерные формы. Как используется в настоящей заявке, термины "предотвращать" и "предотвращение" включают предотвращение рецидива, распространения или начала. Не следует понимать, что настоящее изобретение ограничивается полным предотвращением. В некоторых вариантах осуществления замедляется начало или уменьшается тяжесть заболевания. Как используется в настоящей заявке, термины "лечить" и "лечение" не ограничиваются случаем,где субъекта (например, пациента) излечивают и заболевание ликвидируют. Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения также охватывают лечение, при котором только уменьшаются симптомы и/или замедляется прогрессирование заболевания. Как используется в настоящей заявке, "соли" относятся к производным раскрытых соединений, в которых исходное соединение модифицировано с получением его кислотной или щелочной соли. Примерами солей являются, но не ограничиваясь только ими, соли минеральных или органических кислот щелочных остатков, таких как амины, алкиламины или диалкиламины; щелочные или органические соли кислотных остатков, такие как карбоновые кислоты; и другие. В предпочтительном варианте осуществления соли представляют собой общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые соли, включая четвертичные аммонийные соли образованного исходного соединения и нетоксичных неорганических или органических кислот. Предпочтительные соли те, которые являются производными неорганических кислот, такие как соляная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и другие; и соли, приготовленные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная,гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоевая, малеиновая,гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2 ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая,изэтиновая и другие. Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит щелочную или кислотную часть, с помощью общепринятых химических методов. Обычно такие соли могут быть приготовлены путем взаимодействия форм свободной кислоты или основания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде, или в органическом растворителе, или в смеси двух растворителей; как правило,предпочтительной является неводная среда, такая как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни подходящих солей можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17-е изд., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, с. 1418, раскрытие которого, таким образом, включено в качестве ссылки."Субъект" относится к любому животному, предпочтительно пациенту-человеку, сельскохозяйственному животному или домашнему животному."Злокачественное новообразование" относится к любым различным клеточным заболеваниям со злокачественными опухолями, которые характеризуются пролиферацией клеток. Не следует понимать,что больные клетки должны в действительности инвазировать в окружающую ткань и метастазировать в новые участки организма. Злокачественное новообразование может вовлекать любую ткань организма и может иметь различные формы в любой части организма. В контексте определенных вариантов осуществления, где указано, что "злокачественное новообразование подавляется", это может быть идентифицировано с помощью различных диагностических методов, известных специалисту в данной области техники, включая, но не ограничиваясь только ими, наблюдение уменьшения размера или количества опухолевой массы, или если наблюдается повышение апоптоза раковых клеток, например, если наблюдается повышение свыше 5% апоптоза раковых клеток для образца с соединением по сравнению с контролем без соединения. Также это может быть идентифицировано путем изменения релевантного биомаркера или профиля экспрессии гена, такого как PSA для рака предстательной железы, her2 для рака молочной железы или других. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут находиться в форме растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, пеллет, капсул, капсул, содержащих жидкости, порош-7 018989 ков, препаратов с замедленным высвобождением, суппозиториев, эмульсий, аэрозолей, спреев, суспензий или любой другой формы, пригодной для применения. Введение может быть местным, то есть вещество наносят непосредственно в область его желательного действия, энтерально или орально, то есть вещество вводят через пищеварительный тракт, парентерально, то есть вещество вводят другими путями, минуя пищеварительный тракт, например путем инъекции. В предпочтительном варианте осуществления активное соединение и необязательно другое терапевтическое или профилактическое средство приготавливают в соответствии с общепринятыми процедурами в виде фармацевтических композиций, адаптированных для внутривенного введения людям. Обычно активное соединение для внутривенного введения представляет собой растворы в стерильном изотоничном водном буфере. При необходимости, композиции также включают солюбилизирующее средство. Композиции для внутривенного введения необязательно могут включать местное обезболивающее средство, такое как лидокаин, для облегчения боли в месте инъекции. В целом, ингредиенты поставляются либо отдельно, либо смешанными вместе в стандартной дозированной форме, например в виде безводного лиофилизированного порошка или безводного концентрата в герметически запечатанном контейнере, таком как ампула. Если активное соединение вводят путем инфузии, то оно может быть диспергировано, например, с инфузионного сосуда, содержащего стерильную воду или солевой раствор фармацевтической категории. Если активное соединение вводят путем инъекции, то может обеспечиваться ампула со стерильной водой или солевым раствором таким образом, что ингредиенты можно смешивать перед введением. Композиции для пероральной доставки могут находиться, например, в форме таблеток, лепешок,водных или масляных суспензий, гранул, порошков, эмульсий, капсул, сиропов или эликсиров. Композиции для перорального введения могут содержать один или несколько необязательных средств, например подсластители, такие как фруктоза, аспартам или сахарин; ароматизаторы, такие как мята перечная,масло гаультерии или вишни; красители и консерванты, обеспечивая фармацевтический препарат с привлекательным вкусом. Также можно использовать материал с задержкой во времени, такой как моностеарат глицерина или стеарат глицерина. Пероральные композиции могут включать стандартные наполнители, такие как маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, натрий сахарин, целлюлоза, карбонат магния и другие. Такие наполнители предпочтительно имеют фармацевтическую категорию. Композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены в виде препарата общепринятым образом, используя один или несколько физиологически приемлемых носителей или наполнителей. Таким образом, соединение и необязательно другое терапевтическое или профилактическое средство и их физиологически приемлемые соли и сольваты могут быть приготовлены в виде фармацевтических композиций для введения путем ингаляции или инсуффляции (через рот или нос) или перорального, парентерального или слизистого (такого как буккальное, вагинальное, ректальное, подъязычное) введение. В одном варианте осуществления используют местное или системное парентеральное введение. Для перорального введения композиции могут находиться в форме, например, таблеток или капсул,приготовленных общепринятым образом с фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как связующие средства (например, прежелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропил метилцеллюлоза); вспомогательные вещества (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); дезинтеграторы (например, картофельный крахмал или натрий крахмал гликолят) или смачивающие средства (например, натрий лаурил сульфат). Таблетки могут быть покрыты оболочкой с помощью методов, хорошо известных в данной области техники. Жидкие препараты для перорального введения могут находиться в форме, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде безводного продукта для восстановления водой или другим подходящим наполнителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут быть приготовлены общепринятыми методами с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, такими как суспендирующие средства (например, сорбитный сироп, производные целлюлозы или гидрированные пищевые жиры); эмульгаторы (например, лецитин или гуммиарабик); неводные наполнители (например, миндальное масло, маслянистые сложные эфиры, этиловый спирт или фракционированные растительные масла); и консерванты (например, метил или пропил-n-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Препараты также могут содержать буферные соли, ароматизаторы, красители и подсластители, если это является подходящим. Экспериментальная часть Далее представлены примеры способов получения и вариантов применения согласно изобретению. Они не предназначены для ограничения объема изобретения. В сосуд объемом 40 мл с магнитной мешалкой загружали 3-хлор-2-фтор-5-(трифторметил)бензальдегид (0,134 мл, 1,10 ммоль), ацетонитрил (2,76 мл), (S)-трет-бутилпиперидин-3-илкарбамат (0,221 г, 1,10 ммоль) и K2CO3 (0,229 г, 1,66 ммоль). Сосуд нагревали до 70 С при перемешивании в течение 2 ч. Сосуд охлаждали до кт и смесь разводили ДХМ и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая замещенный альдегид, который растворяли в EtOH (2,76 мл). Затем добавляли тиазолидин-2,4-дион(0,155 г, 1,32 ммоль) и пиперидин (9,40 мг, 0,11 ммоль). Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч, после этого позволяли охладиться до кт и смесь концентрировали в вакууме. Продукт растворяли в ДХМ (2 мл) и ТФУ (1 мл) и перемешивали при кт в течение 1 ч, после этого концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДМСО (2 мл) и очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой,получая (S,Z)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион трифторацетат (0,214 г, 37,3%). 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6)ч. на млн 12,78 (s, 1 Н), 7,95 (m, 3 Н), 7,79 (s, 1 Н), 7,62 (s, 1 Н), 3,403,20 (s, 5 Н), 2,12-2,06 (m, 1H), 1,79-1,70 (m 1H), 1,65-1,60 (m, 1 Н), 1,52-1,41 (m, 1 Н); m/z 406. Следующие примеры приготовлены в соответствии с процедурой примера 1, используя подходящие исходные вещества. Последующие родоначальные соединения, полученные после хроматографии, могут быть превращены в их соответствующие гидрохлоридные соли, используя процедуру в примере 6 или аналогичную процедуру. В сосуд объемом 40 мл с магнитной мешалкой загружали 3-хлор-2-фтор-5-(трифторметил)бензальдегид (0,134 мл, 1,10 ммоль), ацетонитрил (2,76 мл), 1-циклопентилпиперазин (0,213 г, 1,38 ммоль) иK2CO3 (0,229 г, 1,66 ммоль). Сосуд нагревали до 70 С при перемешивании в течение 2 ч. После этого сосуд охлаждали до кт и смесь разводили ДХМ и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме,получая замещенный альдегид, который растворяли в EtOH (2,76 мл). Затем добавляли тиазолидин-2,4 дион (0,155 г, 1,32 ммоль) и пиперидин (9,40 мг, 0,11 ммоль) и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч, после этого позволяли охладиться до кт. После этого смесь концентрировали в вакууме, получая продукт, который растворяли в ДМСО (2 мл) и очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой, получая фракции, которые концентрировали в вакууме, суспендировали в метаноле (5 мл) и 1 н.HCl в простом диэтиловом эфире (2 мл). Эту смесь концентрировали в вакууме, получая (Z)-5-(3-хлор 2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион гидрохлорид (0,215 г, 39,3%). 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6)ч. на млн 12,78 (s, 1 Н), 7,96 (s, 1 Н), 7,83 (s, 1 Н), 7,63 (s, 1 Н), 3,773,50 (m, 5 Н), 3,30-3,22 (m, 2 Н), 3,08-2,99 (m, 2 Н), 2,03-1,99 (m, 2 Н), 1,84-1,61 (m, 4 Н), 1,60-1,50 (m, 2H);m/z 461. Следующие примеры приготовлены в соответствии с процедурой примера 6, используя подходящие исходные вещества. Последующие родоначальные соединения, полученные после хроматографии, могут быть превращены в их соответствующую гидрохлоридную соль с помощью способа, аналогичного описанному в примере 6. В круглодонную колбу объемом 100 мл с магнитной мешалкой загружали (S)-3-бром-2-(3(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензальдегид (метод 1) (0,370 г, 1,24 ммоль), тиазолидин-2,4-дион(0,146 г, 1,24 ммоль) и этанол (4,15 мл). Затем добавляли пиперидин (0,012 мл, 0,12 ммоль) и реакцию нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч. После завершения реакции, что оценивали с помощью жидкостной хроматомасс-спектрометрии (ЖХМС), ей позволяли охладиться до кт и концентрировали в вакууме, получая продукт, который очищали на 40 г силикагеля, используя этилацетат/метанол (3:1) в качестве элюента, получая свободное основание, которое суспендировали в метаноле(5 мл) и 1 н. HCl в простом диэтиловом эфире (2 мл) и концентрировали в вакууме, получая (S,Z)-5-(3 бром-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион гидрохлорид (0,141 г,26,2%). 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6)ч. на млн 12,68 (s, 1 Н), 7,91 (s, 1 Н), 7,77 (d, 1 Н), 7,48 (d, 1 Н), 7,33 (t,1 Н), 4,10-4,02 (m, 1 Н), 3,62 (t, 2 Н), 3,50-3,45 (m, 2 Н). 2,81 (s, 6 Н), 2,42-2,38 (m, 1 Н), 2,31-2,21 (m, 1 Н); m/z 398. Следующие примеры приготовлены в соответствии с процедурой примера 33, используя подходящие исходные вещества. Последующие родоначальные соединения, полученные после хроматографии,(нормальная или обращенная фаза) могут быть превращены в их соответствующую гидрохлоридную соль, как описано в примере 33, или с помощью аналогичной методики. В круглодонную колбу объемом 100 мл с магнитной мешалкой загружали (S,Z)-трет-бутил 1-(5 хлор-2-2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-илкарбамат (метод 33) (1,300 г,3,07 ммоль), МеОН (10,22 мл) и 1 н. раствор HCl в простом диэтиловом эфире (2,294 мл, 46,00 ммоль). Реакционной смеси позволяли перемешиваться в течение ночи при кт, после этого концентрировали в вакууме, получая продукт в виде его гидрохлоридной соли. Этот материал растворяли в ДМСО и очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой, получая фракции, которые концентрировали в вакууме, суспендировали в метаноле (5 мл) и 1 н. HCl в простом диэтиловом эфире (2 мл). Эту смесь концентрировали в вакууме, получая (S,Z)-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион гидрохлорид (0,710 г, 64,3%). 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6)ч. на млн 12,51 (s, 1 Н), 8,36 (s, 2 Н), 7,85 (s, 1 Н), 7,35 (d, 1 Н), 6,96(m, 1 Н), 2,10-1,96 (m, 1 Н); m/z 325. Следующие примеры приготовлены в соответствии с процедурой примера 85, используя подходящие исходные вещества. Последующие родоначальные соединения, полученные после хроматографии,могут быть превращены в их соответствующую гидрохлоридную соль с помощью способа, аналогичного описанному в примере 85, или с помощью аналогичной методики.
МПК / Метки
МПК: A61K 31/427, C07D 277/34, A61P 35/00, A61K 31/426
Метки: производные, 2,4-диоксотиазолидинилиденметана
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-18989-proizvodnye-24-dioksotiazolidinilidenmetana.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производные 2,4-диоксотиазолидинилиденметана</a>
Предыдущий патент: Активаторы глюкокиназы
Следующий патент: Фунгицидные смеси, содержащие замещенные 1-метилпиразол-4-илкарбоксанилиды
Случайный патент: Новое применение пептидных соединений для лечения боли при болезненной диабетической нейропатии