Гетероариламидные производные

где значения X, Y, W, T, U, V, Z1, Z2 и Z3 раскрыты в формуле изобретения. Изобретение также включает фармацевтическую композицию на основе заявленных соединений, модулирующую активность рецептора P2X7, и применение соединений для получения медикамента для лечения состояний, чувствительных к модулированию рецептора P2X7. Перекрестная ссылка на родственные заявки Заявка на данное изобретение устанавливает приоритет временной заявки на патент США 60/867248, зарегистрированной 27 ноября 2006 г., которая включена в описание полностью в качестве ссылки. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение в целом относится к гетероариламидным производным, которые имеют полезные фармакологические свойства. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению таких соединений для лечения состояний, связанных с активированием рецептора P2X7, для идентификации других агентов, которые связываются с рецептором P2X7, и в качестве зондов для детектирования и локализации рецепторов P2X7. Уровень техники Чувствительность или нечувствительность к боли медиируется периферийными окончаниями группы конкретных сенсорных нейронов, называемых "ноцицепторы или болевые рецепторы". Множество физических и химических стимулов индуцируют активирование таких нейронов у млекопитающих, приводя к распознаванию потенциально вредного стимула. Однако несоответствующее или избыточное активирование ноцицепторов может приводить к изнуряющей острой или хронической боли. Невропатическая боль, которая, как правило, возникает в результате повреждения нервной системы, включает в себя передачу сигнала боли в отсутствие стимула, боли от обычно переносимого стимула(аллодиния) и усиленной боли от обычно болезненного стимула (гиперальгезия). В большинстве случаев считается, что невропатическая боль возникает из-за сенсибилизации периферийной и центральной нервной систем после начального повреждения периферической системы (например, посредством прямого повреждения или системного заболевания). Невропатическая боль, как правило, является жгучей,стреляющей и невыносимой по своей интенсивности и может иногда быть более изнуряющей, чем начальная травма или болезненный процесс, который ее вызывает. Существующие способы лечения невропатической боли, как правило, являются субоптимальными. Опиаты, такие как морфин, являются сильнодействующими анальгетиками, но их применение ограничено из-за отрицательных побочных воздействий, таких как физическая зависимость и свойства синдрома отмены, а также респираторная депрессия, изменения настроения и пониженная интерстициальная подвижность с сопутствующим запором, тошнотой, рвотой и изменениями в эндокринной и автономной нервной системе. В дополнение к этому, невропатическая боль часто является нечувствительной или только частично чувствительной к обычным режимам лечения опиоидными анальгетиками или к лечению другими лекарственными средствами, такими как габапентин. Способы лечения, использующие антагонист N-метил-D-аспартата кетамин или агонист альфа(2)-адренергических рецепторов клонидин,могут уменьшить острую или хроническую боль и сделать возможным уменьшение потребления опиоидов, но эти агенты часто плохо переносятся из-за побочных воздействий. Другое распространенное состояние, для которого существующие виды терапии являются недостаточными или проблематичными, представляет собой воспаление. Временное воспаление представляет собой полезный защитный механизм, который защищает млекопитающих от вторжения патогенов. Неконтролируемое воспаление, однако, вызывает повреждение ткани и боль и представляет собой основную причину многих заболеваний, включая астму, а также другие аллергические, инфекционные, аутоиммунные, дегенеративные и идиопатические заболевания. Существующие виды лечения часто демонстрируют низкую, замедленную или только временную эффективность, нежелательные побочные эффекты и/или отсутствие селективности. Имеется непреходящая необходимость в новых лекарственных средствах, которые преодолеют один или несколько недостатков лекарственных средств, используемых в настоящее время для иммуносупрессии или для лечения или профилактики воспалительных расстройств,включая аллергические расстройства, аутоиммунные расстройства, фиброгенные расстройства и нейродегенеративные заболевания, такие как амиотропный латеральный склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона. Рецептор P2X7 представляет собой управляемый лигандами ионный канал, который активируется АТФ и присутствует на множестве типов клеток, включая микроглию в центральной нервной системе и клетки, вовлеченные в воспаление и функционирование иммунной системы, такие как иммунные клетки. В частности, P2X7 вовлечен в активирование лимфоцитов и моноцитов/макрофагов, приводящее к увеличению высвобождения провоспалительных цитокинов (например, TNF альфа и IL-1 бета) из этих клеток. Последние исследования показывают, что ингибирование активирования рецептора P2X7 в ситуациях воспаления (например, ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний, остеоартрита,увеита, астмы, хронического обструктивного легочного заболевания и воспалительного заболевания желудка) или интерстициального фиброза приводит к терапевтическому воздействию. Эти и другие исследования показывают, что антагонисты рецептора P2X7 могут найти применение при лечении и профилактике боли, включая острую, хроническую и невропатическую боль, а также множество других состояний, включая остеоартрит, ревматоидный артрит, артросклероз, воспалительное заболевание желудка, болезнь Альцгеймера, травматическое повреждение мозга, астму, хроническое обструктивное легочное заболевание и фиброз внутренних органов (например, интерстициальный фиброз). Низкомолекулярные антагонисты рецептора P2X7 являются желательными для таких видов терапии. Настоящее изобретение удовлетворяет эту потребность и обеспечивает дополнительные связанные с этим преимущества. Сущность изобретения Настоящее изобретение предусматривает гетероариламидные производные формулы А Формула А а также фармацевтически приемлемые соли, сольваты (например, гидраты), амиды и сложные эфиры таких соединений,где Т, U и V независимо выбираются из CR3, CRA и N; в определенных вариантах осуществления один и только один из Т, U и V представляет собой CRA;W представляет собой -C(=O)NR4-, -NR4C(=O)- или -NR4-NR4-C(=O)- и присоединяется через атом углерода на Z1, Z2 или Z4;X отсутствует или представляет собой C1-C6-алкилен, который является замещенным 0-4 заместителями, независимо выбранными из: (i) C1-C4-алкила, (C3-C8-циклоалкил)-C0-C2-алкила, (4-10-членного гетероцикл)-C0-C4-алкила и фенил-C0-C2-алкила; (ii) заместителей, которые взятые вместе с атомом, к которому они присоединяются, или с атомами, через которые они связываются, образуют 3-8-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо; и (iii) заместителя, который, взятый вместе с R4 и атомами, через которые они связываются, образует 4-7-членный гетероциклоалкил;Y представляет собой C1-C8-алкил, C3-C16-циклоалкил, 4-16-членный гетероциклоалкил,6-16-членный арил или 5-16-членный гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным и каждый из которых является предпочтительно замещенным 0-6 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, циано, амино, нитро, оксо, аминокарбонила, аминосульфонила, COOH,C1-C6-алкила,C2-C6-алкенила,C2-C6-алкинила,C1-C6-галогеналкила,C1-C6-гидроксиалкила,C1-C6-аминоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галогеналкокси, простого C2-C6-алкилового эфира,C1-C6-алканоила,C1-C6-алкилсульфонила,(C3-C7-циклоалкил)-C0-C4-алкила,моноили ди(C1-C6-алкил)амино, C1-C6-алканоиламино, моно- или ди(C1-C6-алкил)аминокарбонила, моно- или ди(C1-C6-алкил)аминосульфонила и (C1-C6-алкил)сульфониламино; илиY является замещенным по меньшей мере двумя заместителями, которые, взятые вместе с атомами,через которые они связываются, образуют мостик формулы - (CH2)q-P-(CH2)r-, где q и r независимо представляют собой 0 или 1 и Р представляет собой СН 2, O, NH или S, мостик является необязательно замещенным 0-2 заместителями, независимо выбранными из C1-C4-алкила; илиY является замещенным по меньшей мере двумя заместителями, которые, взятые вместе с атомом, к которому они присоединяются, образуют спиро 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклоалкильное кольцо;Z1, Z3 и Z4 независимо представляют собой N, CH или замещенный атом углерода (например, CR2);Z2 представляет собой N, СН или замещенный атом углерода (например, CRA или CR2); каждый R2 и каждый R3 независимо выбираются из водорода, галогена, циано, амино,нитро, аминокарбонила, аминосульфонила, COOH, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила,C1-C6-галогеналкила, C1-C6-гидроксиалкила, C1-C6-аминоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галогеналкокси,C1-C6-алканоила, простого C2-C6-алкилового эфира, (C3-C7-циклоалкил)-C0-C4-алкила, моно- или ди(C1-C6-алкил)амино, C1-C6-алкилсульфонила, C1-C6-алканоиламино, моно- или ди(C1-C6-алкил)аминокарбонила, моно- или ди(C1-C6-алкил)аминосульфонила и (C1-C6-алкил)сульфониламино; каждый R4 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил или (C3-C8-циклоалкил)-C0-C2 алкил илиR4, взятый вместе с заместителем X и атомами, через которые они связываются, образует 4-7 членный гетероциклоалкил;RA представляет собой группу формулы -L-A не отсутствует, гдеL отсутствует или представляет собой C1-C6-алкилен, который является необязательно модифицированным посредством замены одинарной связи углерод-углерод двойной или тройной связью углеродуглерод, этот алкилен является необязательно замещенным оксо; и А отсутствует или представляет собой СО, О, NR6, S, SO, SO2, CONR6, NR6CO,(C4-C12-циклоалкил), (4-7-членный гетероцикл), фенил-E- или (5- или 6-членный гетероцикл)-E-; где R6 представляет собой водород или C1-C6-алкил и E представляет собой О, S, SO2 или NH; так что каждый -L-A является замещенным 0-6 или 1-6 группами, независимо выбранными из M; и каждый M представляет собой:C2-C6-алкиловый эфир,C1-C6-алканоил,C1-C6-алканоилокси, C1-C6-алканоиламино, C1-C6-алкилсульфонил, C1-C6-алкилсульфонил-C0-C4-алкил,C1-C6-алкилсульфониламино, C1-C6-алкилсульфониламино-C0-C4-алкил, C1-C6-алкилсульфонилокси, моно- или ди(C1-C6-алкил)амино-C0-C4-алкил, моно- или ди(C1-C6-алкил)аминосульфонил, моно- или ди(C1-C6-алкил)аминокарбонил-C0-C4-алкил или C1-C6-алкилсилилокси; каждый из которых является замещенным 0-6 заместителями, независимо выбранными из оксо, амино, галогена, гидрокси, циано,аминокарбонила, аминосульфонила, COOH, C1-C6-алкила, необязательно замещенного COOH, амино,циано, C1-C6-алкоксикарбонилом или C1-C6-алкокси, C1-C6-гидроксиалкилом, C1-C6-галогеналкилом,имино,гидроксиимино,C1-C6-алкокси,который является необязательно замещеннымC1-C6-алканоилокси, C1-C6-галогеналкокси, C1-C6-алкокси, простым C2-C6-алкиловым эфиром,C1-C6-алканоилом, C1-C6-алканоилокси, C1-C6-алкоксикарбонилом, C1-C6-алканоиламино, моно- или ди(C1-C6-алкил)амино,C1-C6-алкилсульфонилом,C1-C6-алкилсульфониламино,моноили ди(C1-C6-алкил)аминосульфонилом, моно- или ди(C1-C6-алкиламино)карбонилом, фенилом, необязательно замещенным галогеном или C1-C6-галогеналкилом, циклоалкилом и 4-7-членным гетероциклом; или(iii) два M, взятые вместе с атомами, через которые они связываются, образуют мостик формулы-(CH2)q-P-(CH2)r-, где q и r независимо представляют собой 0 или 1 и Р представляет собой СН 2, О, NH или S, мостик является необязательно замещенным 0-2 заместителями, независимо выбранными из оксо и C1-C4-алкила; или(iv) когда -L-A- является замещенным по меньшей мере двумя М на одном и том же атоме -L-A-,два M, взятые вместе с атомом, к которому они присоединяются, образуют спиро 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклоалкильное кольцо, которое является замещенным 0-2 заместителями, независимо выбранными из оксо и C1-C4-алкила;o представляет собой целое число от 0 до 4; р равно 0 или 1;(a) водорода,(b) C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C1-C6-галогеналкила, простого C2-C6-алкилового эфира, (C3-C7-циклоалкил)-C0-C4-алкила и фенил-C0-C2-алкила, каждый из которых является замещенным 0-4 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, циано, амино, аминокарбонила,аминосульфонила,COOH,оксо,C1-C6-алкила,C1-C6-галогеналкила,C1-C6-гидроксиалкила,C1-C6-алкокси, простого C2-C6-алкилового эфира, моно- или ди(C1-C6-алкил)амино-C0-C4-алкила, моноили ди(C1-C6-алкил)аминокарбонила, C1-C6-алкилсульфонила, C1-C6-алкилсульфониламино, 4-7 членного гетероциклоалкила, который является необязательно замещенным одной или двумя метильными группами, и 5- или 6-членного гетероарила; или(ii) взятые вместе, они образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, который является замещенным 0-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, амино, аминокарбонила, аминосульфонила, COOH, оксо, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C1-C6-галогеналкила,C1-C6-гидроксиалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галогеналкокси, простого C2-C6-алкилового эфира,(C3-C7-циклоалкил)-C0-C4-алкила, моно- или ди(C1-C6-алкил)амино-C0-C4-алкила, моно- или ди(C1-C6-алкил)аминокарбонила, C1-C6-алкилсульфонила, C1-C6-алкилсульфониламино, 4-7-членного гетероциклоалкила, который является необязательно замещенным одной или двумя метильными группами, и 5- или 6-членного гетероарила. В определенных аспектах настоящее изобретение предусматривает гетероариламидные производные формулы I а также фармацевтически приемлемые соли, сольваты (например, гидраты), амиды и сложные эфиры таких соединений,где T, U и V независимо выбираются из CR3, CRA и N, так что один и только один из Т, U и V представляет собой CRA;W, X и Y являются такими, как описано для формулы А; в определенных вариантах осуществленияY представляет собой C3-C16-циклоалкил, 4-16-членный гетероциклоалкил, 6-16-членный арил или (5-16 членный гетероарил, каждый из которых является замещенным 0-6 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, циано, амино, нитро, оксо, аминокарбонила, аминосульфонила, COOH,C1-C6-алкила,C2-C6-алкенила,C2-C6-алкинила,C1-C6-галогеналкила,C1-C6-гидроксиалкила,C1-C6-аминоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галогеналкокси, простого C2-C6-алкилового эфира,C1-C6-алканоила,C1-C6-алкилсульфонила,(C3-C7-циклоалкил)-C0-C4-алкила,моноили ди(C1-C6-алкил)амино, C1-C6-алканоиламино, моно- или ди(C1-C6-алкил)аминокарбонила, моно- или ди(C1-C6-алкил)аминосульфонила и (C1-C6-алкил)сульфониламино;Z1 и Z3 независимо представляют собой N или CR2;Z2 представляет собой N, CR2 или CRA; в определенных вариантах осуществления Z2 представляет собой N или CR2; каждый R2, R3 и R4 является таким, как описано выше для формулы А; иRA является таким, как описано выше для формулы А; в определенных вариантах осуществления:(i) RA не представляет собой C1-C6-алкокси; (ii) RA представляет собой группу формулы -L-A и L не отсутствует, если группа, представленная М, является ароматической и Y является ароматическим или представляет собой 6-членный гетероциклоалкил; и (iii) если Y представляет собой необязательно замещенный фенил, тогда RA не представляет собой C1-C4-алкоксикарбонил. В определенных аспектах настоящее изобретение предусматривает гетероариламидные производные формулы II а также фармацевтически приемлемые соли, сольваты (например, гидраты), амиды и сложные эфиры таких соединений,где Т, U и V независимо выбираются из CR3 и N;W и X являются такими, как описано для формулы А;Y представляет собой C3-C16-циклоалкил или 4-16-членный гетероциклоалкил, каждый из которых является замещенным 0-6 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, циано, амино,нитро, оксо, аминокарбонила, аминосульфонила, COOH, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила,C1-C6-галогеналкила, C1-C6-гидроксиалкила, C1-C6-аминоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галогеналкокси,простого C2-C6-алкилового эфира, C1-C6-алканоила, C1-C6-алкилсульфонила, (C3-C7-циклоалкил)-C0-C4 алкила,моноили ди(C1-C6-алкил)амино,C1-C6-алканоиламино,моноили ди(C1-C6 алкил)аминокарбонила, моно- или ди(C1-C6-алкил)аминосульфонила и (C1-C6-алкил)сульфониламино;Z1 и Z3 независимо представляют собой N или CR2; каждый R2, R3 и R4 является таким, как описано выше для формулы А; иRA является таким, как описано выше для формулы А. В дополнительных аспектах настоящее изобретение предусматривает гетероариламидные производные формулы III а также фармацевтически приемлемые соли, сольваты (например, гидраты), амиды и сложные эфиры таких соединений,где Т, U и V независимо выбираются из CR3, CRA и N, так что один и только один из Т, U и V представляет собой CRA;W, X и Y являются такими, как описано для формулы А; в определенных вариантах осуществленияY представляет собой C3-C16-циклоалкил, 4-16-членный гетероциклоалкил, 6-16-членный арил или 5-16 членный гетероарил, каждый из которых является замещенным 0-6 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, циано, амино, нитро, оксо, аминокарбонила, аминосульфонила, COOH,C1-C6-алкила,C2-C6-алкенила,C2-C6-алкинила,C1-C6-галогеналкила,C1-C6-гидроксиалкила,C1-C6-аминоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галогеналкокси, простого C2-C6-алкилового эфира,C1-C6-алканоила,C1-C6-алкилсульфонила,(C3-C7-циклоалкил)-C0-C4-алкила,моноили ди(C1-C6-алкил)амино, C1-C6-алканоиламино, моно- или ди(C1-C6-алкил)аминокарбонила, моно- или ди(C1-C6-алкил)аминосульфонила и (C1-C6-алкил)сульфониламино;Z2, Z3 и Z4 независимо представляют собой N или CR2; каждый R2, R3 и R4 является таким, как описано выше для формулы А; иRA является таким, как описано выше для формулы А. В дополнительных аспектах настоящее изобретение предусматривает гетероариламидные производные формулы IV а также фармацевтически приемлемые соли, сольваты (например, гидраты), амиды и сложные эфиры таких соединений,где T, U и V независимо выбираются из CR3, CRA и N, так что один и только один из Т, U и V представляет собой CRA;W, X и Y являются такими, как описано для формулы А; в определенных вариантах осуществленияY представляет собой C3-C16-циклоалкил, 4-16-членный гетероциклоалкил, 6-16-членный арил или 5-16 членный гетероарил, каждый из которых является замещенным 0-6 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, циано, амино, нитро, оксо, аминокарбонила, аминосульфонила, COOH,C2-C6-алкенила,C2-C6-алкинила,C1-C6-галогеналкила,C1-C6-гидроксиалкила,C1-C6-алкила,C1-C6-аминоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галогеналкокси, простого C2-C6-алкилового эфира,C1-C6-алканоила,C1-C6-алкилсульфонила,(C3-C7-циклоалкил)-C0-C4-алкила,моноили ди(C1-C6-алкил)амино, C1-C6-алканоиламино, моно- или ди(C1-C6-алкил)аминокарбонила, моно- или ди(C1-C6-алкил)аминосульфонила и (C1-C6-алкил)сульфониламино;Z1, Z3 и Z4 независимо представляют собой N или CR2; каждый R2, R3 и R4 является таким, как описано выше для формулы А; иRA является таким, как описано выше для формулы А. В определенных аспектах гетероариламидные производные формул А, I-III или IV представляют собой антагонисты рецептора P2X7 и демонстрируют значение IC50 не более 20, 10, 5, 1 мкмоль, 500 или 100 нмоль в анализе in vitro для определения активности антагонистов рецептора P2X7. В определенных вариантах осуществления такие антагонисты рецептора P2X7 не демонстрируют детектируемой активности агониста в анализе in vitro активности рецептора P2X7 (т.е. в анализе, предусмотренном здесь в примере 4) при концентрации, равной IC50, 10IC50 или 100IC50, и/или при концентрации 2500 нМ. В определенных аспектах гетероариламидные производные, предусмотренные здесь, метятся детектируемым маркером (например, радиоактивно меченым или конъюгированным с флюоресцеином). Настоящее изобретение, кроме того, предусматривает в других аспектах фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно гетероариламидное производное, предусмотренное здесь, в сочетании с физиологически приемлемым носителем или наполнителем. В других аспектах предусматриваются способы модулирования (например, уменьшения) активации или активности клеточного рецептора P2X7, включающие в себя приведение в контакт клетки (например,микроглии, астроцита или периферического макрофага или моноцита), которая экспрессирует рецепторP2X7 по меньшей мере с одним модулятором рецептора P2X7, как здесь описывается. Такой контакт может осуществляться in vivo или in vitro и, как правило, осуществляется с использованием концентрации модулятора рецептора P2X7, которая является достаточной для детектируемого изменения активности рецептора P2X7 in vitro (как определяется с использованием анализа, предусмотренного в примере 4). Настоящее изобретение, кроме того, предусматривает способы лечения состояния, чувствительного к модулированию рецептора P2X7, у пациента, включающие в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного антагониста рецептора P2X7, как здесь описывается. В других аспектах предусматриваются способы лечения боли у пациента, включающие в себя введение пациенту, страдающему от боли (или имеющему риск ее появления), терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного антагониста рецептора P2X7, как здесь описывается. В других аспектах предусматриваются способы лечения воспаления у пациента, включающие в себя введение пациенту, страдающему от воспаления (или имеющему риск его появления), терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного антагониста рецептора P2X7, как здесь описывается. Кроме того, предусматриваются способы лечения остеоартрита, ревматоидного артрита, красной волчанки, множественного склероза, артросклероза, воспалительного заболевания желудка, болезни Альцгеймера, травматического повреждения мозга, астмы, хронического обструктивного легочного заболевания, офтальмологических состояний (например, глаукомы) или фиброза внутренних органов (например, интерстициального фиброза) у пациента, включающие в себя введение пациенту, страдающему от одного или нескольких указанных выше состояний (или имеющему риск их появления), терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного антагониста рецептора P2X7, как здесь описывается. Кроме того, предусматриваются способы идентификации агента, который связывается с рецептором P2X7, включающие в себя: (а) приведение в контакт рецептора P2X7 с меченым соединением, которое представляет собой гетероариламидное производное, как здесь описывается, при условиях, которые делают возможным связывание соединения с рецептором P2X7, генерируя при этом связанное меченое соединение; (b) детектирование сигнала, который соответствует количеству связанного меченого соеди-5 018036 нения в отсутствие исследуемого агента; (c) приведение в контакт связанного меченого соединения с исследуемым агентом; (d) детектирование сигнала, который соответствует количеству связанного меченого соединения в присутствии исследуемого агента; и (e) детектирование уменьшения сигнала, детектируемого на стадии (d), по сравнению с сигналом, детектируемым на стадии (b). В дополнительных аспектах настоящее изобретение предусматривает способы определения присутствия или отсутствия рецептора P2X7 в образце, включающие в себя: (а) приведение в контакт образца с соединением, как здесь описывается, при условиях, которых делают возможным модулирование с помощью соединения активности рецептора P2X7; и (b) детектирование сигнала, показывающего уровень соединения, модулирующего активность рецептора P2X7. Настоящее изобретение также предусматривает упакованные фармацевтические препараты, содержащие: (а) фармацевтическую композицию, как здесь описывается, в контейнере и (b) инструкции для использования композиции для лечения одного или нескольких состояний, чувствительных к модулированию рецептора P2X7, таких как боль, остеоартрит, ревматоидный артрит, красная волчанка, множественный склероз, артросклероз, воспалительное заболевание желудка, болезнь Альцгеймера, травматическое повреждение мозга, астма, хроническое обструктивное легочное заболевание и/или фиброз внутренних органов (например, интерстициальный фиброз). Еще в одном аспекте настоящее изобретение предусматривает способы получения соединений,описанных здесь, включая промежуточные соединения. Также здесь предусматриваются способы лечения или предотвращения цирроза у пациента, включающие в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества антагониста P2X7. Эти и другие аспекты настоящего изобретения станут понятны при обращении к следующему далее подробному описанию. Подробное описание Как отмечено выше, настоящее изобретение предусматривает гетероариламидные производные. Такие соединения могут использоваться in vitro или in vivo для модулирования активности рецептораP2X7 в разнообразных контекстах. Терминология. Соединения, как правило, описываются здесь с использованием стандартной номенклатуры. Для соединений, имеющих асимметричные центры, должно быть понятно (если не указано иного), что охватываются все их оптические изомеры и их смеси. В дополнение к этому, соединения с двойной связью углерод-углерод могут существовать в Z- и Е-формах, при этом все изомерные формы соединений включаются в настоящее изобретение, если не указано иного. Когда соединения существуют в различных таутомерных формах, упоминаемое соединение не является ограниченным каким-либо конкретным таутомером, но скорее, как предполагается, охватывает все таутомерные формы. Определенные соединения описываются здесь с использованием общей формулы, которая включает в себя переменные (например,R1, A, X). Если не указано иного, каждая переменная в такой формуле определяется независимо от любой другой переменной и любая переменная, которая присутствует в формуле более одного раза, определяется независимо в каждом случае. Фраза "гетероариламидное производное", как здесь используется, охватывает все соединения формулы А, а также соединения формул I-III или IV, включая соединения других формул, предусмотренных здесь (и включая любые энантиомеры, рацематы и стереоизомеры и включая различные кристаллические формы и полиморфы), и фармацевтически приемлемые соли, сольваты (например, гидраты, включая гидраты солей), амиды и сложные эфиры таких соединений."Фармацевтически приемлемая соль" соединения, упоминаемого здесь, представляет собой соль с кислотой или основанием, которая является пригодной для использования в контакте с тканями человеческих существ или животных без излишней токсичности или канцерогенности и, предпочтительно без раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения. Такие соли включают соли с минеральными и органическими кислотами основных остатков, таких как амины, а также щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты. Конкретные фармацевтически приемлемые анионы для использования при образовании соли включают в себя, но не ограничиваясь этим, ацетат, 2-ацетоксибензоат, аскорбат, бензоат, бикарбонат, бромид, эдетат кальция, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, дифосфат, дитартрат, эдетат, эстолят (этилсукцинат), формиат, фумарат,глюцептат, глюконат, глютамат, гликолят, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидройодид, гидроксималеат, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат,памоат, пантотенат, фенилацетат, фосфат, полиглактуронат, пропионат, салицилат, стеарат, субацетат,сукцинат, сульфамат, сульфанилят, сульфат, сульфонаты, включая бесилат (бензолсульфонат), камсилат(камфорсульфонат), эдисилат (этан-1,2-дисульфонат), эзилат (этансульфонат) 2-гидроксиэтилсульфонат,мезилат (метансульфонат), трифлат (трифторметансульфонат) и тозилат (п-толуолсульфонат), таннат,тартрат, теоклат и триэтилйодид. Подобным же образом, фармацевтически приемлемые катионы для использования при образовании соли включают в себя, но не ограничиваясь этим, аммоний, бензатин,хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин, прокаин и металлы, такие как алюминий,-6 018036 кальция, литий, магний, калий, натрий и цинк. Специалисты в данной области распознают другие фармацевтически приемлемые соли для соединений, предусмотренных здесь. Как правило, фармацевтически приемлемая соль с кислотой или основанием может синтезироваться из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный остаток, с помощью любого обычного химического способа. Вкратце,такие соли могут быть получены посредством взаимодействия форм свободной кислоты или основания этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси их обоих; как правило, использование неводных сред, таких как простой эфир, этилацетат, этанол, метанол, изопропанол или ацетонитрил, является предпочтительным. Будет понятно, что каждое соединение, предусмотренное здесь, необязательно может получаться в виде сольвата (например, гидрата) или нековалентного комплекса. В дополнение к этому, различные кристаллические формы и полиморфы находятся в рамках настоящего изобретения. Также предусмотренными здесь являются пролекарства соединений упоминаемых формул. "Пролекарство" представляет собой соединение, которое может не полностью удовлетворять структурным требованиям к соединениям, предусмотренным здесь, но модифицируется in vivo после введения пациенту, с получением соединения формулы, предусмотренной здесь. Например, пролекарство может представлять собой ацилированное производное соединения, как здесь предусмотрено. Пролекарства включают в себя соединения,где гидрокси, аминовые или сульфгидрильные группы связываются с любой группой, и они, при введении субъекту млекопитающему, отщепляются с образованием свободной гидрокси, амино или сульфгидрильной группы соответственно. Примеры пролекарств включают в себя, но не ограничиваясь этим, ацетатные, формиатные, бензоатные и пептидные производные спиртовых и аминовых функциональных групп в соединениях, предусмотренных здесь. Пролекарства соединений, предусмотренных здесь, могут быть получены посредством модифицирования функциональных групп, присутствующих в соединениях,таким образом, что модификации расщепляются in vivo, с получением исходных соединений. Как здесь используется, термин "алкил" относится к насыщенному алифатическому углеводороду с прямой или разветвленной цепью. Алкильные группы включают в себя группы, имеющие от 1 до 8 атомов углерода (C1-C8-алкил), от 1 до 6 атомов углерода (C1-C6-алкил) и от 1 до 4 атомов углерода(C1-C4-алкил), такие как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил,2-пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил и 3-метилпентил. "C0-Cn-алкил" относится к одинарной ковалентной связи (C0) или к алкильной группе, имеющей от 1 до n атомов углерода; например, "C0-C4-алкил" относится к одинарной ковалентной связи или к C1-C4-алкильной группе. В некоторых случаях конкретно указывается заместитель алкильной группы. Например, "гидроксиалкил" относится к алкильной группе, замещенной по меньшей мере одной -OH; "аминоалкил" относится к алкильной группе, замещенной по меньшей мере одной -NH2."Алкенил" относится к алкеновым группам с прямой или разветвленной цепью, которые содержат по меньшей мере одну ненасыщенную двойную связь углерод-углерод. Алкенильные группы включают в себя C2-C8-алкенильную, C2-C6-алкенильную и C2-C4-алкенильную группы, которые имеют от 2 до 8, от 2 до 6 или от 2 до 4 атомов углерода соответственно, такие как этенил, аллил или изопропенил. "Алкинил" относится к алкинильным группам с прямой или разветвленной цепью, которые имеют одну или несколько ненасыщенных связей углерод-углерод, по меньшей мере одна из которых представляет собой тройную связь. Алкинильные группы включают в себя C2-C8-алкинильную, C2-C6-алкинильную иC2-C4-алкинильную группы, которые имеют от 2 до 8, от 2 до 6 или от 2 до 4 атомов углерода соответственно."Алкилен" относится к двухвалентной алкильной группе, как определено выше. C1-C2-алкилен представляет собой метилен или этилен; C0-C4-алкилен представляет собой одинарную ковалентную связь или алкиленовую группу, имеющую 1, 2, 3 или 4 атома углерода; C0-C2-алкилен представляет собой одинарную ковалентную связь, метилен или этилен."C1-C6-алкилен, который является необязательно модифицированным посредством замены одинарной связи углерод-углерод двойной или тройной связью углерод-углерод" представляет собой"Циклоалкил" представляет собой группу, которая содержит одно или несколько насыщенных и/или частично насыщенных колец, в которых все элементы кольца представляют собой атомы углерода,такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил, и частично насыщенные варианты указанных выше групп, такие как циклогексенил. циклоалкильные группы не включают в себя ароматического кольца или гетероциклического кольца. Определенные циклоалкильные группы представляют собой C3-C7-циклоалкил, в котором циклоалкильная группа содержит одинарное кольцо, имеющее от 3 до 7 элементов кольца, все они представляет собой атомы углерода."(C3-C7-циклоалкил)-C0-C4-алкил" представляет собой C3-C7-циклоалкильную группу, связанную через одинарную ковалентную связь, или C1-C4-алкиленовую группу."(C4-C7-Циклоалкил)-C0-C4-алкилен" представляет собой двухвалентную (C3-C7-циклоалкил)-C0-C4 алкильную группу, которая связывается посредством двух одинарных ковалентных связей с двумя указанными остатками. Как правило, одна такая одинарная ковалентная связь располагается в циклической части, а другая располагается на алкиленовой части, если она присутствует; альтернативно, если не присутствует никакой алкиленовой группы, обе такие одинарные ковалентные связи располагаются на различных элементах кольца. Например, по отношению к группе RA, если А представляет собой(C6-циклоалкил)-C2-алкилен и M представляет собой COOH, один из остатков RA, полученных таким образом, представляет собой Под "алкокси", как здесь используется, подразумевается алкильная группа, как описано выше, присоединенная через кислородный мостик. Алкоксигруппы включают в себя C1-C6-алкокси иC1-C4-алкоксигруппы, которые имеют от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода соответственно. Метокси,этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, 2-пентокси,3-пентокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси представляют собой репрезентативные алкоксигруппы. Подобным же образом, "алкилтио" группа представляет собой алкильную группу, присоединенную через серный мостик. Термин "оксо" используется здесь для упоминания кислородного заместителя атома углерода, который приводит к образованию карбонильной группы (С=O). Оксогруппа, которая представляет собой заместитель неароматического атома углерода, приводит к преобразованию -СН 2- в -C(=O)-. Оксогруппа,которая представляет собой заместитель ароматического атома углерода, приводит к преобразованию СН- в -C(=O)- и может привести к потере ароматичности. Термин "имино" относится к заместителю атома углерода, который приводит к образованию имино(C=NH) группы. "Гидроксиимино" группы представляют собой заместители атома углерода, которые приводят к образованию группы C=N-OH. Термин "алканоил" относится к ацильной группе (например, -(С=O)алкилу), в которой атомы углерода находятся в расположении линейного или разветвленного алкила и где присоединение осуществляется через атом углерода кетогруппы. Алканоильные группы имеют указанное количество атомов углерода, при этом атом углерода кетогруппы включается в пронумерованные атомы углерода. Например,C2-алканоильная группа представляет собой ацетильную группу, имеющую формулу -(С=О)-CH3. Алканоильные группы включают в себя, например, C2-C8-алканоильные, C2-C6-алканоильные иC2-C4-алканоильные группы, которые имеют от 2 до 8, от 2 до 6 или от 2 до 4 атомов углерода соответственно. "C1-Алканоил" относится к -(С=О)Н, который (вместе с C2-C8-алканоилом) охватывается термином "C1-C8-алканоил.""Простой алкиловый эфир" относится к линейному или разветвленному заместителю на основе простого эфир (т.е. к алкильной группе, которая замещена алкоксигруппой). Группы простых алкиловых эфиров включают в себя группы простого C2-C8-алкилового эфира, простого C2-C6-алкилового эфира и простого C2-C4-алкилового эфира, которые имеют от 2 до 8, 6 или 4 атома углерода соответственно. Простой С 2-алкиловый эфир имеет структуру -СН 2-O-CH3."Простой алкиловый тиоэфир" относится к линейной или разветвленной алкильной группе, которая замещена алкилтиогруппой. Группы простых алкиловых тиоэфиров включают в себя группы простогоC2-C8-алкилового тиоэфира, простого C2-C6-алкилового тиоэфира и простого C2-C4-алкилового тиоэфира,которые имеют от 2 до 8, 6 или 4 атома углерода соответственно. Простой С 2-алкиловый тиоэфир имеет структуру -CH2-S-CH3. Термин "алкоксикарбонил" относится к алкоксигруппе, присоединенной через кето (-(C=O)-) мостик (т.е. к группе, имеющей общую структуру -C(=O)-O-алкил). Алкоксикарбонильные группы включают в себя C1-C8, C1-C6 и C1-C4-алкоксикарбонильные группы, которые имеют от 1 до 8, 6 или 4 атома углерода соответственно в алкильной части группы (т.е. атом углерода кетомостика не включается в указанное количество атомов углерода). "C1-Алкоксикарбонил" относится к -C(=O)-O-СН 3; С 3-алкоксикарбонил означает -C(=O)-O-(CH2)2 СН 3 или -C(=O)-O-(CH)(CH3)2."Алканоилокси," как здесь используется, относится к алканоильной группе, связанной через кислородный мостик (т.е. к группе, имеющей общую структуру -O-C(=O)алкил). Алканоилоксигруппы включают в себя C1-C8-, C1-C6- и C1-C4-алканоилоксигруппы, которые имеют от 1 до 8, 6 или 4 атома углерода соответственно в алкильной части группы. Например, "C1-алканоилокси" относится к -O-C(=O)-СН 3. Группа "алкилсилилокси" имеет общую структуру -O-Si-алкил. Алкилсилилоксигруппы включают в себя C1-C8-, C1-C6- и C1-C4-алкилсилилоксигруппы, которые имеют от 1 до 8, 6 или 4 атома углерода соответственно в алкильной части группы. Подобным же образом, "алканоиламино", как здесь используется, относится к алканоильной группе, связанной через азотный мостик (т.е. к группе, имеющей общую структуру -N(R)-C(=O)алкил), в которой R представляет собой водород или C1-C6-алкил. Алканоиламиногруппы включают в себя C1-C8,C1-C6- и C1-C4-алканоиламиногруппы, которые имеют от 1 до 8, 6 или 4 атома углерода в алканоильной группе соответственно в алкильной части группы."Алкилсульфонил" относится к группам формулы -(SO2)алкил, в которых атом серы представляет собой точку присоединения. Алкилсульфонильные группы включают в себя C1-C6-алкилсульфонильные и C1-C4-алкилсульфонильные группы, которые имеют от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода соответственно. Метилсульфонил представляет собой одну из представленных алкилсульфонильных групп."C1-C4-Галогеналкилсульфонил" представляет собой алкилсульфонильную группу, которая имеет от 1 до 4 атомов углерода и является замещенной по меньшей мере одним атомом галогена (например, трифторметилсульфонил)."Алкилсульфониламино" относится к группам формулы -N(R)-(SO2)алкил, в которых R представляет собой водород или C1-C6-алкил и атом азота представляет собой точку присоединения. Алкилсульфониламиногруппы включают в себя C1-C6-алкилсульфониламино и C1-C4-алкилсульфониламиногруппы,которые имеют от 1 до 6 или 1 до 4 атомов углерода соответственно. Метилсульфониламино представляет собой репрезентативную алкилсульфониламиногруппу. "C1-C6-Галогеналкилсульфониламино" представляет собой алкилсульфониламиногруппу, которая имеет от 1 до 6 атомов углерода и является замещенной по меньшей мере одним атомом галогена (например, трифторметилсульфониламино)."Аминосульфонил" относится к группам формулы -(SO2)-NH2, в которых атом серы представляет собой точку присоединения. Термин "моно- или ди(C1-C6-алкил)аминосульфонил" относится к группам, которые удовлетворяют формуле -(SO2)-NR2, в которой атом серы представляет собой точку присоединения и в которой один R представляет собой C1-C6-алкил, а другой R представляет собой водород или независимо выбранный"Алкиламиноалкил" относится к алкиламиногруппе, связанной через алкиленовую группу (т.е. к группе, имеющей общую структуру -алкилен-N-алкил или -алкилен-N(алкил)-(алкил, в которой каждый алкил выбирается независимо из алкильных, циклоалкильных и (циклоалкил)алкильных групп. Алкиламиноалкильные группы включают в себя, например, моно- и ди(C1-C8-алкил)амино-C1-C8 алкил, моно- и ди(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил и моно- и ди(C1-C6-алкил)амино-C1-C4-алкил. "Моноили ди(C1-C8-алкил)амино-C0-C6-алкил" относится к моно- или ди(C1-C8-алкил)аминогруппе, связанной через одинарную ковалентную связь или через C1-C6-алкиленовую группу. Следующее далее представляет собой алкиламиноалкильные группы: Будет понятно, что определение "алкил", как используется в терминах "алкиламино" и "алкиламиноалкил", отличается от определения "алкил", используемого для других алкилсодержащих групп, при включении циклоалкильных и (циклоалкил)алкильных групп (например, (C3-C7-циклоалкил)-C0-C4 алкил). Термин "аминокарбонил" относится к амидной группе (т.е. -(C=O)NH2). "Моно- или ди(C1-C6-алкил)аминокарбонил" относится к группам формулы -(C=O)-N(R)2, в которых карбонил представляет собой точку присоединения, один R представляет собой C1-C6-алкил, а другой R представляет собой водород или независимо выбранный C1-C6-алкил."Моно- или ди(C1-C8-алкил)аминокарбонил-C0-C4-алкил" представляет собой аминокарбонильную группу, в которой один или оба атома водорода заменяются C1-C8-алкильной, C3-C8-циклоалкильной или содержащей 4-8 атомов углерода (циклоалкил)алкильной группой и которая связывается посредством одинарной ковалентной связи (т.е. моно- или ди(C1-C8-алкил)аминокарбонил) или C1-C4-алкиленовой группы (т.е. -(C0-C4-алкил)-(C=O)N(C1-C6-алкил)2). Если оба атома водорода заменяются таким образом,C1-C8-алкильные группы могут быть одинаковыми или различными. Как и для алкиламиногрупп, обсуждаемых выше, будет понятно, что определение "алкил", как используется в этом термине, отличается от определения "алкил", используемого для других алкилсодержащих групп, при включении циклоалкильных и (циклоалкил)алкильных групп. Термин "аминосульфонил" относится к сульфонамидной группе (т.е. -(SO2)NH2). "Моно- или ди(C1-C8-алкил)аминосульфонил" относится к группам формулы -(SO2)-N(R)2, в которых атом серы представляет собой точку присоединения, один R представляет собой C1-C8-алкил, а другой R представляет собой водород или независимо выбранный C1-C6-алкил. Термин "ароматический" относится к любой группе, которая содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо, независимо от точки присоединения. Дополнительные кольца, которые могут быть ароматическими или неароматическими, могут (но необязательно должны) также присутствовать. Например, при использовании в контексте фразы "группа, представленная М, является ароматической", М может представлять собой любую группу, которая содержит ароматическое кольцо где-либо в М без относительно от его точки присоединения к группе "-L-A". Неограничивающие примеры, где группа, представленная М, является ароматической, включают в себя группу, где М представляет собой фенил,-9 018036"Моно- или ди(C1-C6-алкил)аминосульфонил-C0-C4-алкил" представляет собой аминосульфонильную группу, в которой один или оба атома водорода заменяются C1-C6-алкилом и которая связывается посредством одинарной ковалентной связи (т.е. моно- или ди(C1-C6-алкил)аминосульфонил) илиC1-C4-алкиленовой группы (т.е. -(C1-C4-алкил)-(SO2)N(C1-C6-алкил)2). Если оба атома водорода заменяются таким образом, C1-C6-алкильные группы могут быть одинаковыми или различными. Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду."Галогеналкил" представляет собой алкильную группу, которая замещена 1 или несколькими независимо выбранными атомами галогена (например, "C1-C6-галогеналкильные" группы имеют от 1 до 6 атомов углерода). Примеры галогеналкильных групп включают в себя, но не ограничиваясь этим, моно-,ди или трифторметил; моно-, ди или трихлорметил; моно-, ди, три-, тетра- или пентафторэтил; моно-, ди,три-, тетра- или пентахлорэтил и 1,2,2,2-тетрафтор-1-трифторметилэтил. Типичные галогеналкильные группы представляют собой трифторметил и дифторметил. Термин "галогеналкокси" относится к галогеналкильной группе, как определено выше, которая связывается через кислородный мостик. Тире ("-"), которое не находится между двумя буквами или символами, используется для обозначения точки присоединения к заместителю. Например, -CONH2 присоединяется через атом углерода."Карбоцикл" или "карбоциклическая группа" содержит по меньшей мере одно кольцо, образованное полностью с помощью связей углерод-углерод (упоминается здесь как карбоциклическое кольцо), и оно не содержит гетероцикла. Если не указано иного, каждое кольцо в карбоцикле может независимо быть насыщенным, частично насыщенным или ароматическим и необязательно является замещенным,как указано. Карбоцикл, как правило, имеет от 1 до 3 конденсированных, боковых или спироколец и,кроме того, необязательно содержит один или несколько алкиленовых мостиков; карбоциклы в определенных вариантах осуществления имеют одно кольцо или два конденсированных кольца. Как правило,каждое кольцо содержит от 3 до 8 элементов кольца (т.е. представляют собой C3-C8 кольца); C5-C7 кольца упоминаются в определенных вариантах осуществления. Карбоциклы, содержащие конденсированные,боковые или спирокольца, как правило, содержат от 9 до 16 элементов кольца. Определенные карбоциклы представляют собой циклоалкил, как описано выше (например, циклогексил, циклогептил или адамантил). Другие карбоциклы представляют собой арил (т.е. содержат по меньшей мере одно ароматическое карбоциклическое кольцо, с дополнительным одним или несколькими ароматическими и/или циклоалкильными кольцами или без них). Такие арильные карбоциклы включают в себя, например, фенил,нафтил (например, 1-нафтил и 2-нафтил), флуоренил, инданил и 1,2,3,4-тетрагидронафтил. Определенные карбоциклы, упоминаемые здесь, представляют собой C6-C10-арил-C0-C8-алкильные группы (т.е. группы, в которых 6-10-членная карбоциклическая группа, содержащая по меньшей мере одно ароматическое кольцо, связывается посредством одинарной ковалентной связи илиC1-C8-алкиленовой группы). Фенильные группы, связанные посредством одинарной ковалентной связи или C1-C2-алкиленовой группы, обозначаются фенил-C0-C2-алкил (например, бензил, 1-фенилэтил и 2-фенил-этил)."Гетероцикл" или "гетероциклическая группа" имеют от 1 до 3 конденсированных, боковых или спироколец, по меньшей мере одно из которых представляет собой гетероциклическое кольцо (т.е. один или несколько атомов кольца представляют собой гетероатом, независимо выбранный из О, S и N, при этом остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода). Дополнительные кольца, если присутствуют, могут быть гетероциклическими или карбоциклическими. Как правило, гетероциклическое кольцо содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома; в определенных вариантах осуществления каждое гетероциклическое кольцо имеет 1 или 2 гетероатома в кольце. Каждое гетероциклическое кольцо, как правило,содержит от 3 до 8 элементов кольца (кольца, имеющие от 4 или от 5 до 7 элементов кольца, упоминаются в определенных вариантах осуществления) и гетероциклы, содержащие конденсированные, боковые или спирокольца, как правило, содержат от 9 до 14 элементов кольца. Определенные гетероциклы содержат атом серы в качестве элемента кольца; в определенных вариантах осуществления атом серы окисляется до SO или SO2. Если не указано иного, гетероцикл может представлять собой гетероциклоалкильную группу (т.е. каждое кольцо является насыщенным или частично насыщенным), такую как 4-7 членный гетероциклоалкил, который, как правило, содержит 1, 2, 3 или 4 кольцевых атомов, которые независимо выбираются из С, О, N и S; или гетероарильную группу (т.е. по меньшей мере одно кольцо в группе является ароматическим), такую как 5-10-членный гетероарил (который может быть моноциклическим или бициклическим) или 6-членный гетероарил (например, пиридил или пиримидил).N-связанные гетероциклические группы связываются через компонент - атом азота."Гетероцикл-C0-C4-алкил" представляет собой гетероциклическую группу, связанную посредством одинарной ковалентной связи или C1-C4-алкиленовой группы. "(4-7-членный гетероциклоалкил)-C1-C4 алкил" представляет собой гетероциклоалкильное кольцо с 4-7 элементами кольца, которые связываются посредством C1-C4-алкиленовой группы. Термин "гетероарил, который является замещенным 1 или 2 оксо" относится к любому гетероциклическому кольцу, имеющему одну или две амидные функциональные группы в кольце, где таутомерная форма или формы амида (амидов) образуют структуру, в которой кольцо может классифицироваться специалистом в данной области как ароматическое. Неограничивающие примеры гетероарила, который является замещенным 1 или 2 оксо, включают в себя"(4-7-членный гетероциклоалкил)-C0-C4-алкилен" представляет собой двухвалентную (4-7-членный гетероциклоалкил)-C0-C4-алкильную группу, которая связывается посредством двух одинарных ковалентных связей с двумя указанными остатками. Как правило, одна такая одинарная ковалентная связь располагается на циклической части, а другая располагается на алкиленовой части, если присутствует; альтернативно, если алкиленовая группа не присутствует, обе такие одинарные ковалентные связи располагаются на различных элементах кольца. Например, по отношению к группе RA, если А представляет собой (пиперидинил)С 2-алкилен и М представляет собой COOH, один RA, образованный таким образом,представляет собой"Заместитель", как здесь используется, относится к молекулярному фрагменту, который ковалентно связывается с атомом в молекуле, представляющей интерес. Например, кольцевой заместитель может представлять собой остаток, такой как галоген, алкильная группа, галогеналкильная группа или другая группа, которая ковалентно связывается с атомом (предпочтительно с атомом углерода или азота), который представляет собой элемент кольца. Заместители ароматических групп, как правило, ковалентно связываются с кольцевым атомом углерода. Термин "замещение" относится к замещению атома водорода в молекулярной структуре заместителем, так что валентность обозначенного атома не превышается и так что в результате замещения получается химически стабильное соединение (т.е. соединение, которое может выделяться, характеризоваться и исследоваться на биологическую активность). Группы, которые являются "необязательно замещенными", являются незамещенными или являются замещенными, чем-то иным, чем водород, на одном или нескольких доступных положениях, как правило, на положениях 1, 2, 3, 4 или 5, одной или несколькими соответствующими группами (которые могут быть одинаковыми или различными). Необязательное замещение также показывается фразой "замещенный 0-Х заместителями," где X представляет собой максимальное количество возможных заместителей. Определенные необязательно замещенные группы являются замещенными 0-2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями (т.е. являются незамещенными или замещенными некоторым количеством заместителей до указанного максимального количества). Другие необязательно замещенные группы являются замещенными по меньшей мере одним заместителем (например, замещенными от 1 до 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями). Термин "рецептор P2X7" относится к любому рецептору P2X7, предпочтительно к рецептору млекопитающего, такого как человек, или к рецептору P2X7 крысы, описанному в патенте США 6133434,а также к их гомологам, обнаруженных у других видов."Модулятор рецептора P2X7", также упоминаемый здесь как "модулятор", представляет собой соединение, которое модулирует активирование рецептора P2X7 и/или активность, медиируемую рецептором P2X7 (например, передачу сигнала). Модуляторы рецептора P2X7, конкретно предусмотренные здесь, представляют собой соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сложные эфиры. Модулятор может представлять собой агонист или антагонист рецептора P2X7. Модулятор рассматривается как "антагонист", если детектируемо ингибирует передачу сигнала,медиируемую рецептором P2X7 (используя, например, репрезентативный анализ, предусмотренный в примере 4); как правило, такой антагонист ингибирует активирование рецептора P2X7 со значением IC50 меньше чем 20 мкмоль, предпочтительно меньше чем 10 мкмоль, более предпочтительно меньше чем 5 мкмоль, более предпочтительно меньше чем 1 мкмоль, еще более предпочтительно меньше чем 500 нмоль и наиболее предпочтительно меньше чем 100 нмоль в анализе, предусмотренном в примере 4. Антагонисты рецептора P2X7 включают в себя нейтральные антагонисты и обратные агонисты."Обратный агонист" рецептора P2X7 представляет собой соединение, которое уменьшает активность рецептора P2X7 ниже его уровня базовой активности в отсутствие добавленного лиганда. Обратные агонисты рецептора P2X7 могут также ингибировать активность лиганда на рецепторе P2X7 и/или связывание лиганда с рецептором P2X7. Базовая активность рецептора P2X7, также как понижение активности рецептора P2X7 из-за присутствия антагониста рецептора P2X7, может определяться из анализа мобилизации кальция (например, анализ примера 4). тивность лиганда на рецепторе P2X7, но не изменяет значительно базовой активности рецептора (например, в анализе мобилизации кальция, как описано в примере 4, осуществляемом в отсутствие лиганда,активность рецептора P2X7 уменьшается не более чем на 10%, предпочтительно не более чем на 5% и более предпочтительно не более чем на 2%; наиболее предпочтительно детектируемого уменьшения активности нет). Нейтральные антагонисты рецептора P2X7 могут ингибировать связывание лиганда с рецептором P2X7. Как здесь используется, "агонист рецептора P2X7" представляет собой соединение, которое повышает активность рецептора P2X7 выше базового уровня активности рецептора (т.е. увеличивает активирование рецептора P2X7 и/или активность, медиируемую рецептором P2X7, такую как передача сигнала). Активность агониста рецептора P2X7 может детектироваться с использованием репрезентативного анализа, предусмотренного в примере 4, агонисты рецептора P2X7 включают в себя АТФ и 2'(3')-O-(4 бензоил-бензоил)аденозин 5'-трифосфат (Bz-АТФ)."Терапевтически эффективное количество" (или доза) представляет собой количество, которое при введении пациенту приводит к видимому улучшению для пациента (например, обеспечивает детектируемое улучшение по меньшей мере одного состояния, которое лечится). Такое облегчение может детектироваться при использовании любых соответствующих критериев, включая ослабление одного или нескольких симптомов, таких как боль. Терапевтически эффективное количество или доза, как правило,приводит к получению концентрации соединения в клеточной жидкости (такой как кровь, плазма, сыворотка, CSF (спинномозговая жидкость), синовиальная жидкость, лимфа, внутриклеточная жидкость, слезы или моча), которая является достаточной для изменения передачи сигнала, медиируемой рецепторомP2X7 (используя анализ, предусмотренный в примере 4). Будет понятно, что видимая выгода для пациента может быть видна после введения одной дозы или может стать видна после многократного введения терапевтически эффективной дозы в соответствии с заданным режимом, в зависимости от показания, для которого вводится соединение. Под "статистически значимым", как здесь используется, подразумеваются результаты, отличающиеся от контроля на уровне значимости p0,1, как измеряется с использованием стандартного параметрического анализа статистической значимости, такого как Т-критерий Стьюдента."Пациент" представляет собой любой индивидуум, который лечится с помощью соединения, предусмотренного здесь. Пациенты включают в себя людей, а также других животных, таких как домашние животные (например, собаки и кошки) и сельскохозяйственные животные. Пациенты могут испытывать один или несколько симптомов состояния, чувствительного к модулированию рецептора P2X7, или могут не испытывать таких симптомов (т.е. лечение может быть профилактическим для пациента, который, как считается, имеет риск развития таких симптомов). Гетероариламидные производные. Как отмечено выше, настоящее изобретение предусматривает гетероариламидные производные формулы А и формулы I. В определенных аспектах такие соединения являются модуляторами, которые могут использоваться в разнообразных контекстах, включая лечение состояний, чувствительных к модулированию рецептора P2X7, таких как боль. Такие модуляторы являются также пригодными для использования в качестве зондов для детектирования и локализации рецептора P2X7 и в качестве стандартов в анализах передачи сигнала, медиируемой рецепторами P2X7. В формулах А, I или II гетероарильные ядра содержат по меньшей мере один атом азота, как показано, и необязательно содержат дополнительный атом (атомы) азота на одном или нескольких из Т, U, V, Z1, Z2 и/или Z3. 5-Членная кольцевая часть ядра в определенных вариантах осуществления представляет собой. В определенных аспектах Когда они присутствуют, каждый из R3, как правило, является таким, как описано выше; в определенных соединениях каждый R3 независимо представляет собой водород или C1-C4-алкил. Переменная RA представляет собой заместитель на кольце, как описано выше. В определенных соединениях (формула II) RA располагается в положении Z2 (т.е. Z2 представляет собой CRA). В других соединениях (формула I) один и только один из Т, U и V представляет собой CRA (т.е. один и только один из Т, U и V представляет собой атом углерода, который замещен RA). В определенных вариантах осуществления RA представляет собой группу формулы -L-A-M с такими переменными, как описано выше (т.е. единственный заместитель М располагается на части "A" -L-A). Представленные группы RA включают в себя, например, гидрокси, галоген, C1-C6-гидроксиалкил,C1-C6-аминоалкил, C1-C6-цианоалкил, простой C2-C8-алкиловый эфир, простой C2-C8-алкиловый тиоэфир, (C3-C12-циклоалкил)-C0-C4-алкил, фенил, фенил-C1-C4-алкил, (4-10-членный гетероцикл)-C0-C4 алкил, фенил-E-C0-C4-алкил, (5- или 6-членный гетероцикл)-E-C0-C4-алкил, C1-C6-алкилсульфонил-C0-С 4 алкил, (C1-C8-алкилсульфониламино)-C0-C4-алкил, (C1-C8-алканоилокси)-C0-C4-алкил, (C1-C8-алкилсульфонилокси)-C0-C4-алкил, (моно- или ди-C1-C8-алкиламино)-C0-C4-алкил и (моно- или ди-C1-C8 алкиламинокарбонил)-C0-C4-алкил, где Е представляет собой О, S, SO2 или NH; каждый из них является замещенным 0-6 заместителями, независимо выбранными из:(ii) C1-C6-алкила, C1-C6-гидроксиалкила, C1-C6-алкокси, простого C2-C6-алкилового эфира,C1-C6-алканоиламино, моно- или ди(C1-C6-алкил)амино-C0-C4-алкила, C1-C6-алкилсульфонила,C1-C6-алкилсульфониламино,моноили ди-C1-C6-алкиламинокарбонила,моноили ди-C1-C6-алкиламиносульфонила,C1-C6-алкилсилилокси,(C3-C12-циклоалкил)-C0-C4-алкила,фенил-C0-C4-алкила и (4-7-членный гетероцикл)-C0-C4-алкила; каждый из которых (ii) замещен 0-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, оксо, аминокарбонила, аминосульфонила, COOH, C1-C6-алкила, C1-C6-галогеналкила, C1-C6-гидроксиалкила, C1-C6-алкокси, которая является необязательно замещенной C1-C6-алканоилокси, простым C2-C6-алкиловым эфиром,C1-C6-алканоилокси, C1-C6-алкоксикарбонилом, моно- или ди(C1-C6-алкил)амино и 5- или 6-членным гетероциклом. Как правило, как отмечено выше, в соединениях формулы I, RA представляет собойC1-C4-алкоксикарбонил, если Y представляет собой необязательно замещенный фенил. В определенных вариантах осуществления RA представляет собой C1-C6-гидроксиалкил,C1-C6-цианоалкил, простой C2-C6-алкиловый эфир, простой C2-C6-алкиловый тиоэфир, моно- или ди(C1-C6-алкил)амино-C0-C4-алкил,моноили ди(C1-C8-алкил)аминокарбонил-C0-C4-алкил,C1-C6-алкилсульфонил-C0-C4-алкил, (4-7-членный гетероциклоалкил)-C1-C4-алкил, (5-членный гетероарил)-C0-C4-алкил или фенил; каждый из которых является замещенным 0-4 заместителями, независимо выбранными из амино, гидрокси, галогена, циано, оксо, аминокарбонила, COOH, аминосульфонила,C1-C6-алкила, C1-C6-гидроксиалкила, C1-C6-алкокси, простого C2-C6-алкилового эфира, моно- или ди(C1-C6-алкил)амино,моноили ди(C1-C6-алкил)аминокарбонила,C1-C6-алкилсульфонила,C1-C6-алкилсульфониламино, 4-7-членного гетероциклоалкила, который является необязательно замещенным одной или двумя метильными группами, и 5- или 6-членного гетероарила. В определенных вариантах осуществления RA не является C1-C6-алкокси. В других вариантах осуществления часть "М" у RA представляет собой N-связанный гетероциклоалкил. Определенные такие группы RA удовлетворяют формуле где L отсутствует или представляет собой C1-C6-алкилен, который является необязательно замещенным оксо;(ii) C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галогеналкила, моно- или ди(C1-C6-алкил)амино-C0-C4 алкила, C1-C6-алкилсульфонил-C0-C4-алкила, C1-C6-алкилсульфониламино-C0-C4-алкила и 4-7-членного гетероцикла; каждый из которых является замещенным 0-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, оксо, аминокарбонила, аминосульфонила, COOH, C1-C6-алкила,C1-C6-алкокси, моно- или ди(C1-C6-алкил)амино и C1-C6-алкилсульфониламино;(iii) двух R7, взятых вместе с атомами, через которые они связываются, образующих мостик формулы -(CH2)q-P-(CH2)r-, где q и r независимо представляют собой 0 или 1 и Р представляет собой СН 2, О, NH или S; и(iv) двух R7, взятых вместе с атомом, к которому они присоединяются, образующих спиро 4-7 членное гетероциклоалкильное кольцо, которое является замещенным 0-2 заместителями, независимо выбранными из оксо и C1-C4-алкила. Определенные такие остатки RA, кроме того, удовлетворяют формуле где L представляет собой C1-C2-алкилен, который является необязательно замещенным оксо;G представляет собой СН или N;s и t независимо представляют собой 0, 1, 2, 3 или 4, так что сумма s и t находится в пределах от 2 до 5; иC1-C6-алкил, моно- или ди(C1-C6-алкил)амино-C0-C4-алкил, C1-C6-алкилсульфонил-C0-C4-алкил,C1-C6-алкилсульфониламино-C0-C4-алкил или 4-7-членный гетероцикл; каждый из которых является замещенным 0-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, оксо, аминокарбонила, аминосульфонила, COOH, C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, моно- или ди(C1-C6-алкил)амино иC1-C6-алкилсульфониламино. Другие такие остатки RA, кроме того, удовлетворяют одной из следующих формул: где R9 представляет собой: (i) C1-C6-алкил, который является необязательно замещенным COOH; или (ii) 5- или 6-членный гетероарил, который является незамещенным или замещенным 1 или 2 оксо; иR10 представляет собой ноль, один или два заместителя, выбранных из: (i) амино, COOH или аминокарбонила; (ii) C1-C6-алкила, который является необязательно замещенным COOH или C1-C6-алкокси;C1-C6-алкокси,C1-C6-галогеналкила,моноили ди(C1-C6-алкил)амино-C0-C2-алкила,C1-C6-алкилсульфонила и C1-C6-алкилсульфониламино; каждый из которых является замещенным 0-3 заместителями,независимо выбранными из гидрокси,оксо и(iv) C1-C6-галогеналкилсульфониламино. В других вариантах осуществления RA представляет собой C1-C6-алкил, простой C2-C6-алкиловый эфир или моно- или ди(C1-C6-алкил)амино-C0-C4-алкил, каждый из которых является замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, оксо, аминокарбонила, аминосульфонила, COOH, C1-C6-алкокси, моно- или ди(C1-C6-алкил)амино, C1-C6-алканоиламино,C1-C6-алкилсульфонила, C1-C6-алкилсульфонилокси, C1-C6-алкилсульфониламино и 4-7-членного гетероцикла. Такие группы RA включают в себя, например, (i) C1-C6-алкил, который является замещеннымCOOH; и (ii) моно(C1-C6-алкил)амино-C0-C2-алкил, который является замещенным 0-2 заместителями,независимо выбранными из гидрокси, оксо, COOH и C1-C4-алкилсульфониламино. Еще в других вариантах осуществления RA представляет собой группу формулы L-A, как описано выше, где L не отсутствует, если Y представляет собой фенил или 6-членный гетероарил; А отсутствует и М представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых является замещенным 0-4 заместителями, независимо выбранными из оксо, амино, галогена, гидрокси, циано, аминокарбонила, аминосульфонила, COOH, C1-C6-алкила, который является необязательно замещенным COOH или C1-C6-алкокси,C1-C6-гидроксиалкилом, C1-C6-галогеналкилом, имино, гидроксиимино,C1-C6-алкокси, которая является необязательно замещенной C1-C6-алканоилокси, C1-C6-галогеналкокси,C1-C6-алкокси, простым C2-C6-алкиловым эфиром, C1-C6-алканоилокси, C1-C6-алкоксикарбонилом,C1-C6-алканоиламино,моноили ди(C1-C6-алкил)амино,C1-C6-алкилсульфонилом,C1-C6-алкилсульфониламино,моноили ди(C1-C6-алкил)аминосульфонилом,моноили ди(C1-C6-алкиламино)карбонилом, фенилом, циклоалкилом и 4-7-членным гетероциклом. В определенных таких соединениях М представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, такой как пиридил или пиримидинил, каждый из которых является замещенным 0-4 заместителями, независимо выбранными из оксо, амино, галогена, гидрокси, циано, аминокарбонила, аминосульфонила, COOH,C1-C6-алкила, C1-C6-гидроксиалкила, C1-C6-галогеналкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галогеналкокси, простого Определенные такие 5- или 6-членные гетероарильные остатки включают в себя, например, группы,выбранные из каждый из которых является замещенным 0-2 заместителями, независимо выбранными из амино, галогена, гидрокси, циано, аминокарбонила, аминосульфонила, COOH, C1-C6-алкила,C1-C6-гидроксиалкила,C1-C6-галогеналкила,C1-C6-алкокси,C1-C6-галогеналкокси,простогоC2-C6-алкилового эфира,C1-C6-алканоиламино,моноили ди(C1-C6-алкил)амино,C1-C6-алкилсульфонила, C1-C6-алкилсульфониламино, моно- или ди(C1-C6-алкил)аминосульфонила, моно- или ди(C1-C6-алкиламино)карбонила и 4-7-членного гетероцикла. Как отмечено выше, каждая из переменных Z1, Z2 и Z3 в формуле А или формуле I, как правило,представляет собой N, СН или замещенный атом углерода. В определенных вариантах осуществления Z1,Z2 и Z3, каждый, представляют собой CR2; Z1 представляет собой N и Z2 и Z3, каждый, представляют собой CR2; Z2 представляет собой N и Z1 и Z3, каждый, представляют собой CR2; Z3 представляет собой N иCR2. Каждый R2 в определенных таких соединениях представляет собой водород или C1-C6-алкил. Определенные гетероарильные ядра формулы I В переменной "W", как отмечено выше, как правило, W представляет собой -C(=O)NR4-,-NR4C(=O)- или -NR4-NR4-C(=O)-. Будет понятно, что ориентация этих групп, как предполагается, сохраняется; например, в соединении, в котором W представляет собой -C(=O)NR4-, карбонил из W непосредственно связан с 6-членным кольцом бициклического ядра и азот из W непосредственно связан с X.R4, как правило, является таким, как описано выше; в определенных вариантах осуществления R4 представляет собой водород или метил. Переменная "X", как правило, является такой, как описано выше; в определенных вариантах осуществления X представляет собой C1-C4-алкилен (например, метилен или этилен), каждый из которых является замещенным 0-4 заместителями, независимо выбранными из C1-C4-алкила, (C3-C8-циклоалкил)-C0C2-алкила, фенила и заместителей, которые берутся вместе с образованием 3-7-членного циклоалкильного или гетероциклоалкильного кольца. В формулах I и II переменная "Y", как правило, представляет собой циклический остаток, необязательно замещенный. В определенных соединениях Y представляет собой циклоалкильную или гетероциклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил,пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 6,6-диметилбицикло[3,1,1]гептан-2-ил или адамантил, каждая из которых является необязательно замещенной, как описано выше; в определенных таких соединениях каждый остаток Y является замещенным 0-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, амино, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C1-C6-галогеналкила,C1-C6-гидроксиалкила, C1-C6-алкокси и моно- или ди(C1-C6-алкил)амино.R1 представляет собой 0-2 заместителя, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, аминокарбонила, аминосульфонила, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила,C1-C6-галогеналкила, C1-С 6-гидроксиалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галогеналкокси, (C3-С 7-циклоалкил)C0-C4-алкила и моно- или ди(C1-C6-алкил)амино; или два заместителя, представленные R1, взятые вместе,образуют (а) C1-C3-алкиленовый мостик, который является необязательно замещенным одним или двумяC1-C4-алкильными остатками, или (b) вместе с атомом, к которому они присоединяются, или с атомами,через которые они связываются, конденсированное или спиро 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо; и каждый R5 независимо представляет собой водород, C1-C4-алкил, (C3-C7-циклоалкил)-C0-C2-алкил или фенил-C0-C2-алкил или два R5, взятые вместе с атомом, к которому они присоединяются, образуют В других соединениях Y представляет собой ароматический остаток, такой как:(i) фенил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых является необязательно конденсированным с 5-7-членным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом; или(ii) представляет собой каждый из этих Y является замещенным 0-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, амино, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила,- 16018036 представляет собой 5-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;R1 представляет собой 0-2 заместителя, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, аминокарбонила, аминосульфонила, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила,C1-C6-галогеналкила, C1-C6-гидроксиалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галогеналкокси, (C3-С 7-циклоалкил)C0-C4-алкила и моно- или ди(C1-C6-алкил)амино; или два заместителя, представленные R1, взятые вместе с атомами, через которые они связываются, образуют конденсированное 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;R1a представляет собой 0-2 заместителя, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, амино, нитро, аминокарбонила, аминосульфонила, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила,C1-C6-галогеналкила, C1-C6-гидроксиалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галогеналкокси, (C3-C7-циклоалкил)C0-C4-алкила и моно- или ди(C1-C6-алкил)амино; каждый R5 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил или фенил или два R5, взятые вместе с атомом, к которому они присоединяются, образуют C3-C8-циклоалкил;Q представляет собой СН 2, СО, О, NH, S, SO или SO2 и Определенные гетероариламидные производные формулы I, кроме того, удовлетворяют формуле где о представляет собой целое число от 0 до 4;p равно 0 или 1; каждый R5 и Y несут любое из определений, упоминаемых выше; иR11 и R12 (i) являются независимо выбранными из (а) водорода и (b) C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила,C2-C6-алкинила, C1-C6-галогеналкила, простого C2-C6-алкилового эфира, (С 3-С 7-циклоалкил)-C0-C4 алкила и фенил-C0-C2-алкила, каждый из которых является замещенным 0-4 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, циано, амино, аминокарбонила, аминосульфонила, COOH, оксо,C1-C6-алкила, C1-C6-галогеналкила, C1-C6-гидроксиалкила, C1-C6-алкокси, простого C2-C6-алкилового эфира, моно- или ди(C1-C6-алкил)амино-C0-C4-алкила, моно- или ди(C1-C6-алкил)аминокарбонила,- 17018036C1-C6-алкилсульфонила, C1-C6-алкилсульфониламино, 4-7-членного гетероциклоалкила, который является необязательно замещенным одной или двумя метильными группами и 5- или 6-членным гетероарилом; или (ii) R11 и R12, взятые вместе, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил,который является замещенным 0-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, амино, аминокарбонила, аминосульфонила, COOH, оксо, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила,C2-C6-алкинила, С 1-C6-галогеналкила, C1-C6-гидроксиалкила, С 1-С 6 алкокси, C1-C6-галогеналкокси, простого C2-C6-алкилового эфира, (C3-C7-циклоалкил)-C0-C4-алкила, моно- или ди(C1-C6-алкил)амино-C0-C4 алкила, моно- или ди(C1-C6-алкил)аминокарбонила, C1-C6-алкилсульфонила, C1-C6-алкилсульфониламино, 4-7-членного гетероциклоалкила, который является необязательно замещенным одной или двумя метильными группами и 5- или 6-членным гетероарилом. В определенных таких соединениях каждый R5 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, (C3-C7-циклоалкил)-C0-C2-алкил или фенил-C0-C2-алкил; или два R5, взятые вместе с атомом, к которому они присоединяются, образуютC3-C8-циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил; и Y представляет собой циклопропил, циклобутил,циклопентил,циклогексил,циклогептил,пиперидинил,пиперазинил,морфолинил,6,6-диметилбицикло[3,1,1]гептан-2-ил, адамантил, фенил или 5- или 6-членный гетероарил; каждый из которых является замещенным 0-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, амино, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C1-C6-галогеналкила, C1-C6-гидроксиалкила,C1-C6-алкокси и моно- или ди(C1-C6-алкил)амино. Представленные гетероариламидные производные, предусмотренные здесь, включают в себя, но не ограничиваясь этим, те, которые описаны в примерах 1-3. Будет понятно, что конкретные соединения,упоминаемые здесь, являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения рамок настоящего изобретения. Кроме того, как отмечено выше, все соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в виде свободной кислоты или основания или в виде фармацевтически приемлемой соли. В дополнение к этому, другие формы, такие как гидраты и пролекарства таких соединений, являются конкретно предполагаемыми в настоящем изобретении. В определенных аспектах настоящего изобретения гетероариламидные производные, предусмотренные здесь, детектируемо изменяют (модулируют) активность рецептора P2X7, как определено с использованием анализа, такого как анализ, упоминаемый здесь в примере 4. Дополнительные анализы,которые могут использоваться для этой цели, включают в себя анализы, которые измеряют высвобождение IL-1; потребление не проникающего через мембраны флуоресцентного красителя, такого как YOPRO1; потребление люцифера желтого; потребление этидийбромида и получение кальциевых изображений для детектирования активности P2X7; все эти анализы хорошо известны в данной области. Определенные модуляторы, предусмотренные здесь, детектируемо модулируют активность рецептора P2X7 при микромолярных концентрациях, при наномолярных концентрациях или при субнаномолярных концентрациях. Как отмечено выше, соединения, которые представляют собой антагонисты рецептора P2X7, являются предпочтительными в определенных вариантах осуществления. Значения IC50 для таких соединений могут определяться с использованием стандартного анализа in vitro мобилизации кальция, медиируемой рецептором P2X7, как предусматривается в примере 4. Вкратце, клетки, экспрессирующие рецептор P2X7, приводятся в контакт с соединением, представляющим интерес, и с индикатором внутриклеточной концентрации кальция (например, проникающего через мембраны чувствительного к кальцию красителя, такого как Fluo-3, Fluo-4 или Fura-2 (Invitrogen, Carlsbad, CA), каждый из которых производит флуоресцентный сигнал, когда связывается с Ca). Такой контакт предпочтительно осуществляют с помощью одного или нескольких инкубирований клеток в буфере или в культурной среде, содержащей либо одно из соединений, либо их оба, и индикатор в растворе. Контакт поддерживают в течение количества времени, достаточного для того, чтобы дать возможность красителю для поступления в клетки (например, 1-2 ч). Клетки промывают или фильтруют для удаления избытка красителя, а затем приводят в контакт с агонистом рецептора P2X7 (например, АТФ или 2'(3')-O-(4-бензоил-бензоил)аденозин 5'-трифосфатом, например, при концентрации, равной концентрации ЕС 50) и измеряют флуоресцентную реакцию. Когда вступившие в контакт с агонистами клетки приводят в контакт с соединением, которое представляет собой антагонист рецептора P2X7, флуоресцентный отклик, как правило, уменьшается по меньшей мере на 20%, предпочтительно по меньшей мере на 50%, а более предпочтительно по меньшей мере на 80% по сравнению с клетками, которые вступают в контакт с агонистом в отсутствие исследуемого соединения. В определенных вариантах осуществления антагонисты рецептора P2X7, предусмотренные здесь, не демонстрируют детектируемой активности агониста при анализе in vitro агонизма к рецептору P2X7 при концентрации соединения, равной IC50. Определенные такие антагонисты не демонстрируют детектируемой активности агониста при анализе in vitro агонизма к рецептору P2X7 при концентрации соединения, которая в 100 раз больше, чем IC50. Активность модулирования рецептора P2X7 может также или альтернативно оцениваться с использованием анализа облегчения боли in vivo, как предусматривается в примере 5. Модуляторы, предусмотренные здесь, предпочтительно имеют статистически значимое специфичное воздействие на активность рецептора P2X7 при таком функциональном анализе. В определенных вариантах осуществления предпочтительные модуляторы являются неседативными. Другими словами, доза модулятора, которая в два раза превышает минимальную дозу, достаточную для обеспечения анальгезии на животной модели для определения облегчения боли (такой как модель,предусмотренная здесь в примере 5), вызывает только временную (т.е. длящуюся не более 1/2 от того времени, когда продолжается облегчение боли) седацию или предпочтительно не вызывает статистически значимой седации в анализе седации на животной модели (с использованием способа, описанногоFitzgerald et al. (1988), Toxicology. 49(2-3):433-9). Предпочтительно доза, которая в пять раз превышает минимальную дозу, достаточную для обеспечения анальгезии, не вызывает статистически значимой седации. Более предпочтительно модулятор, предусмотренный здесь, не вызывает седации при внутривенных дозах менее чем 25 мг/кг (предпочтительно менее чем 10 мг/кг) или при пероральных дозах менее чем 140 мг/кг (предпочтительно менее чем 50 мг/кг, более предпочтительно менее чем 30 мг/кг). Если это желательно, соединения, предусмотренные здесь, могут быть испытаны на определенные фармакологические свойства, включая, но не ограничиваясь этим, пероральную биологическую доступность (предпочтительные соединения являются перорально биологически доступными до степени, позволяющей получение терапевтически эффективных концентраций соединения при пероральных дозах менее чем 140 мг/кг, предпочтительно менее чем 50 мг/кг, более предпочтительно менее чем 30 мг/кг,еще более предпочтительно менее чем 10 мг/кг, еще более предпочтительно менее чем 1 мг/кг и наиболее предпочтительно менее чем 0,1 мг/кг), токсичность (предпочтительное соединение является нетоксичным, когда субъекту вводится терапевтически эффективное количество), побочные воздействия(предпочтительное соединение производит побочные воздействия, сравнимые с плацебо, когда субъекту вводится терапевтически эффективное количество соединения), связывание сывороточных белков и половинное время жизни in vitro и in vivo (предпочтительное соединение демонстрирует половинное время жизни in vivo, делающее возможным для дозирование Q.I.D. (четыре раза в день), предпочтительно дозирование T.I.D. (три раза в день), более предпочтительно дозирование B.I.D. (два раза в день), а наиболее предпочтительно дозирование один раз в день). В дополнение к этому, различное проникновение через гематоэнцефалический барьер может быть желательным для модуляторов, используемых для лечения боли или нейродегенеративного заболевания посредством модулирования активности рецептораP2X7 CNS (центральной нервной системы), так что полные ежедневные пероральные дозы, как описано выше, обеспечивают такое модулирование до терапевтически эффективной степени, в то время как низкие уровни модуляторов, используемых для лечения боли, медиируемой периферическими нервами, или определенных воспалительных заболеваний (например, ревматоидного артрита) в мозгу могут быть предпочтительными (т.е. такие дозы не создают в мозгу (например, в CSF) уровней соединения, достаточных для значимого модулирования активности рецептора P2X7). Рутинные анализы, которые хорошо известны в данной области, могут использоваться для оценки этих свойств и идентификации превосходных соединений для конкретного использования. Например, анализы, используемые для предсказания биологической доступности, включают в себя перенос через монослои интерстициальных клеток человека, включая монослои клеток Caco-2. Проникновение соединения через гематоэнцефалический барьер у людей может быть предсказано по уровням соединения в мозгу лабораторных животных, получающих соединение (например, внутривенно). Связывание с белками сыворотки может быть предсказано по анализам связывания альбумина. Половинное время жизни соединения обратно пропорционально частоте дозирования соединения. Половинные времена жизни соединений in vitro могут быть предсказаны по анализам микросомального половинного времени жизни, как описано, в частности, в примере 7 публикации заявки на патент США 2005/0070547. Как отмечено выше, предпочтительные соединения, предусмотренные здесь, являются нетоксичными. Как правило, термин "нетоксичный" должен пониматься в относительном смысле и предназначен для упоминания любого вещества, которое одобрено Администрацией Соединенных Штатов по пищевым продуктам и лекарственным средствам ("FDA") для введения млекопитающим (предпочтительно людям) или являются, в соответствии с установленными критериями, приемлемыми для одобрения FDA для введения млекопитающим (предпочтительно людям). В дополнение к этому, в высшей степени предпочтительное нетоксичное соединение, как правило, удовлетворяет одному или нескольким из следующих критериев: (1) по существу, не ингибирует клеточное продуцирование АТФ; (2) не увеличивает значительно интервалы QT сердечного ритма; (3) не вызывает существенного увеличения печени или (4) не вызывает существенного высвобождения ферментов печени. Как здесь используется, соединение, которое, по существу, не ингибирует клеточное продуцирование АТФ, представляет собой соединение, которое удовлетворяет критериям, приведенным в примере 8 публикации заявки на патент США 2005/0070547. Другими словами, клетки, обработанные, как там описано, 100 мкМ такого соединения демонстрируют уровни АТФ, которые составляют по меньшей мере 50% от уровней АТФ, детектируемых у необработанных клеток. В более предпочтительных вариантах осуществления такие клетки демонстрируют уровни АТФ, которые составляют по меньшей мере 80% от уровней АТФ, детектируемых в необработанных клетках. Соединение, которое не увеличивает значительно интервалы QT сердечных ритмов, представляет собой соединение, которое не приводит к статистически значимому увеличению QT интервалов сердеч- 19018036 ных ритмов (как определено с помощью электрокардиографии) у морских свинок, мини-свиней или собак при введении дозы, которая дает концентрацию в сыворотке, равную ЕС 50 или IC50 для соединения. В определенных предпочтительных вариантах осуществления доза 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 40 или 50 мг/кг, вводимая парентерально или перорально, не приводит к статистически значимому увеличению интервалов QT сердечных ритмов. Соединение не вызывает значительного увеличения печени, если ежедневное лечение лабораторных грызунов (например, мышей или крыс) в течение 5-10 дней дозой, которая дает концентрацию в сыворотке, равную ЕС 50 или IC50 для соединения, приводит к увеличению отношения массы печени к массе тела, которое не больше чем 100% по сравнению с отобранными контрольными группами. В более предпочтительных вариантах осуществления такие дозы не вызывают увеличения печени более чем на 75 или 50% по сравнению с отобранными контрольными группами. Если используют млекопитающих, иных,чем грызуны (например, собак), такие дозы не должны приводить к увеличению отношения массы печени к массе тела более чем на 50%, предпочтительно не более чем на 25% и более предпочтительно не более чем на 10% по сравнению с отобранными нелеченными контрольными группами. Предпочтительные дозы для таких анализов включают в себя 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 40 или 50 мг/кг, вводимых парентерально или перорально. Подобным же образом, соединение не способствуют существенному высвобождению ферментов печени, если введение двойной минимальной дозы, которое дает концентрацию в сыворотке, равнуюEC50 или IC50 в присутствии рецептора P2X7 для соединения, не поднимает уровни в сыворотке ALT(аланинаминотрансферазы), LDH (лактатдегидрогеназы) или AST (аспарагитрансферазы) у лабораторных животных (например, у грызунов) более чем на 100% по сравнению с лечеными плацебо отобранными контрольными группами. В более предпочтительных вариантах осуществления такие дозы не повышают такие уровни в сыворотке более чем на 75 или 50% по сравнению с отобранными контрольными группами. Альтернативно, соединение не способствует существенному высвобождению ферментов печени, если при анализе с гепатоцитами in vitro концентрации (в культурных средах или других таких растворах, которые вступают в контакт и инкубируются с гепатоцитами in vitro), которые равны EC50 илиIC50 для соединения, не вызывают детектируемого высвобождения любого из таких ферментов печени в среду для культивирования выше фоновых уровней, видимых в средах, по сравнению с лечеными плацебо отобранными контрольными группами клеток. В более предпочтительных вариантах осуществления нет детектируемого высвобождения любых таких ферментов печени в культурную среду выше фоновых уровней, когда такие концентрации соединения составляют пять, а предпочтительно десять ЕС 50 или IC50 для соединения. В других вариантах осуществления определенные предпочтительные соединения не ингибируют или не индуцируют активности фермента микросомального цитохрома Р 450, например активностьCYP1A2, активность CYP2A6, активность CYP2C9, активность CYP2C19, активность CYP2D6, активность CYP2E1 или активность CYP3A4, при концентрации, равной EC50 или IC50 на рецепторе P2X7 для соединения. Определенные предпочтительные соединения не являются кластогенными (например, как определено с использованием анализа микроядер клеток предшественников эритроцитов мышей, анализа микроядер Эймса, анализа спиральных участков микроядер или чего-либо подобного) при концентрации,равной ЕС 50 или IC50 для соединения. В других вариантах осуществления определенные предпочтительные соединения не индуцируют обмена сестринских хроматид (например, клеток яичников китайского хомячка) при таких концентрациях. Для целей детектирования, как обсуждается более подробно ниже, модуляторы, предусмотренные здесь, могут быть изотопно мечеными или радиоактивно мечеными. Например, соединения могут иметь один или несколько атомов, замененных атомом такого же элемента, имеющего атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут присутствовать в соединениях, предусмотренных здесь, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2 Н, 3 Н, 11C, 13C,14C, 15N, 18O, 17O, 31 Р, 32 Р, 35S, 18F и 36Cl. В дополнение к этому, замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. H), может давать определенные терапевтические преимущества, основанные на большей метаболической стабильности, например увеличивать время полураспада in vivo или понижать требования к дозе и, следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Получение гетероариламидных производных. Гетероариламидные производные могут, как правило, быть получены с использованием стандартных способов синтеза. Исходные материалы являются коммерчески доступными от поставщиков, таких как Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, МО), или могут синтезироваться из коммерчески доступных предшественников с использованием установленных протоколов. В качестве примера может использоваться путь синтеза, сходный с тем, который показан на любой из следующих далее схем, вместе со способами синтеза, известными в области синтетической органической химии. В некоторых случаях во время получения могут потребоваться защитные группы. Такие защитные группы могут удаляться с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области, таких как способы, описанные в Greene andWuts, "Protective Group in Organic Synthesis" (2nd Edition, John WileySons, 1991). В некоторых случаях дополнительные органические преобразования могут осуществляться с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области, таких как способы, описанные в Richard С. Larock, "Comprehensive Organic Transformation" (VCH Publisher, Inc. 1989). Каждая переменная в следующих далее схемах относится к любой группе, согласующейся с описанием соединений, предусмотренных здесь. Определенные сокращения, используемые в следующих далее схемах и в других местах здесь,включают в себя:EtOH - этанол; ч - час (часы); 1 Н ЯМР - протонный ядерный магнитный резонанс; Гц - герц; На схеме 1 азотсодержащий гетероциклический галогенид 1 преобразуется в аминогетероцикл 2 с использованием любого соответствующего способа, такого как аммоний в EtOH при комнатной температуре или при повышенной температуре. Аминогетероцикл 2 взаимодействует с альфагалогенкарбонильным соединением с получением замещенного имидазогетероцикла 4. Альфагалогенальдегид 5 взаимодействует с аминогетероциклом 2 с получением незамещенного имидазогетероцикла 6, который может впоследствии преобразовываться в замещенный имидазогетероцикл 7 посредством электрофильного замещения функциональной имидазогруппы (например, посредством бромирования с получением бромида), которая может преобразовываться в желаемый имидазогетероцикл 7. На схеме 2 2-амино-6-пиридинкарбоновая кислота 8 взаимодействует с амином 9 с использованием агента для связывания, такого как, но не ограничиваясь этим, ВОР или DMC, в органическом растворителе, таком как DCM или ДМФ, в присутствии органического основания, такого как основание Хенига. Полученный амид 10 взаимодействует с альфа-галогенкарбонилом 11 с получением имидазо[1,2a]пиридина 12. Альтернативно, 10 может взаимодействовать с альфа-галогенальдегидом 13 с получением имидазо[1,2-a]пиридина 14. Схема 3 На схеме 3 2,6-диаминопиридин 15 взаимодействует с альфа-галогенкарбонилом 16 с получением имидазо[1,2-a]пиридина 17. Полученная аминогруппа может взаимодействовать с карбоновой кислотой 18 с использованием реагента для связывания, такого как хлор-1,3 диметил-4,5-дигидро-3H имидазолий хлорид, в присутствии основания, такого как TEA, в растворителе, таком как ACN, или альтернативно,посредством взаимодействия амина 17 с хлорангидридом 18 при повышенной температуре в растворителе, таком как дихлорэтан, с получением соединения 19. Альтернативно, 2,6-диаминопиридин 15 взаимодействует с кислотой 20 с использованием агента для связывания, такого как, но не ограничиваясь этим,ВОР или DMC, в органическом растворителе, таком как DCM или ДМФ, в присутствии органического основания, такого как основание Хенига. Полученный амид 21 взаимодействует с альфагалогенкарбонилом 22 с получением имидазо[1,2-a]пиридина 23. Схема 4 На схеме 4 азотсодержащий гетероциклический галогенид 24 преобразуется в гидразиногетероцикл 25 с использованием любого соответствующего способа, такого, например, как взаимодействие с гидразином в EtOH при комнатной температуре или при повышенной температуре. Промежуточное соединение 25 преобразуется в триазологетероцикл 27 посредством взаимодействия с кислотой 26 без растворителя или с растворителем при комнатной температуре или при повышенной температуре. Конкретные гидразиногетероциклы 25, как показано на схемах 5-7, могут подвергаться перегруппировке Димрота,когда их нагревают при высокой температуре во время реакции с кислотой 26. Схема 5 На схеме 8 смесь аминогетероцикла и 3,3-диметоксипропионата или сложного -кетоэфира нагревают вместе с обратным холодильником в растворителе, таком как этанол, с получением пиримидинонового промежуточного соединения после очистки. Пиримидинон нагревают в присутствии POCl3 с получением пиримидинилхлорида. Этот продукт может взаимодействовать последовательно с аммонием, а затем с хлорангидридом с получением соединения формулы I, где W представляет собой -NR4(C=O)-. Пиримидинилхлорид может альтернативно взаимодействовать с дицианидом цинка в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd2(dba)3 и DPPF, с получением карбоновой кислоты, которая взаимодействует при стандартных условиях с амином, с получением соединения формулы А или формулы I,где W представляет собой -(C=O)-NR4-. Схема 9 На схеме 9 сложный -кетопируватный эфир или сложный 4-диметиловый эфир амино-2-оксо-3 бутеновой кислоты взаимодействует с аминогетероциклом при нагреве в растворителе, таком как этанол,с получением сложного пиримидинилового эфира, который преобразуется в кислоту посредством сапонификации в водном растворе основания, такого как NaOH. Карбоновая кислота взаимодействует при стандартных условиях с амином с получением продукта формулы А или формулы I, где W представляет собой -(C=O)-NR4-. Схема 10 На схеме 10 сульфимид или нитрозопиридин взаимодействуют с этилхлороксимидоацетатом с получением N-оксида. Деоксигенирование с помощью трихлорида фосфора дает триазол. Замещение галогенида цианидом, с последующим кислотным гидролизом, дает кислотное промежуточное соединение. Амидирование приводит к получению соединений формулы А, I и/или II. Альтернативно, перегруппировка Куртиуса с последующим амидированием дает соединения формулы А, I и/или II. Схема 11 На схеме 11 исходный сложный эфир восстанавливается, а затем защищается с получением простого силилового эфира. Депротонирование с последующим захватом в этилформиате дает альдегид, который окисляется до кислоты. Амидирование приводит к получению соединений формулы А или формулыI, в которых W представляет собой -C(=O)-NR4-. Альтернативно, перегруппировка Куртиуса с последующим амидированием дает соединения формулы I, в которых W представляет собой -NR4-C(=O)-. Схема 12 На схеме 12 5-замещенная 2-хлор-6-пиридинкарбоновая кислота связывается с 1-адамантилметиламином с помощью реагента для связывания, такого как 2-хлор-1,3-диметил-4,5 дигидро-3H-имидазолий хлорид, в присутствии основания, такого как TEA, в инертном растворителе,таком как DCM, с получением карбоксамидного промежуточного соединения, которое преобразуется в азидокарбоксамид посредством взаимодействия с азидом натрия в растворителе, таком как ДМФ, при повышенной температуре. Восстановление азидосоединения дает промежуточное аминосоединение, которое затем циклизируется с помощью альфа-галогенкарбонильного агента, с получением 6-замещенного имидазо[1,2-a]пиридин-5-карбоксамида. Схема 13 На схеме 13 сложный эфир преобразуется в спирт посредством взаимодействия с восстанавливающим агентом, таким как боргидрид лития, в растворителе, таком как ТГФ. После соответствующего извлечения полученный спирт дополнительно взаимодействует с тионилхлоридом или мезилхлоридом без растворителя или в растворителе, таком как DCM, в присутствии основания, такого как TEA, или без него. Полученный хлорид или мезилат взаимодействует с первичным или вторичным амином в присутствии основания, такого как карбонат натрия, в растворителе, таком как ДМФ, при комнатной температуре или при повышенной температуре с получением желаемого вторичного или третичного амина. На схеме 14 сложный эфир преобразуется в кислоту посредством гидролиза, например посредством взаимодействия с гидроксидом натрия в воде и MeOH при комнатной температуре или при повышенной температуре и посредством подкисления кислотой, такой как хлористо-водородная кислота. Кислота связывается с первичным или вторичным амином с помощью агента для связывания, такого как ВОР илиDMC, в инертном растворителе, таком как DCM или ДМФ, в присутствии органического основания, такого как основание Хенига и TEA. Схема 15 На схеме 15 гидразин получают либо посредством взаимодействия исходного материала хлорида с гидразином в растворителе, таком как этанол, при комнатной температуре или при повышенной температуре либо посредством обработки исходного материала амина с помощью нитрита натрия в присутствии кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, примерно при комнатной температуре или ниже, а затем взаимодействия с хлоридом олова(II). Гидразин преобразуется в ацилгидразид посредством взаимодействия с хлорангидридом или кислотой с помощью стандартных способов. В определенных вариантах осуществления соединение, предусмотренное здесь, может содержать один или несколько асимметричных атомов углерода, так что соединение может существовать в различных стереоизомерных формах. Такие формы могут представлять собой, например, рацематы или оптически активные формы. Как отмечено выше, все стереоизомеры охватываются настоящим изобретением. Тем не менее, может быть желательным получение отдельных энантиомеров (т.е. оптически активных форм). Стандартные способы получения отдельных энантиомеров включают в себя асимметричный синтез и разрешение рацематов. Разрешение рацематов может осуществляться, например, с помощью обычных способов, таких как кристаллизация, в присутствии разрешающего агента или хроматографией с использованием, например, хиральной колонки для ВЭЖХ. Соединения могут радиоактивно метиться посредством осуществления их синтеза с использованием предшественников, содержащих по меньшей мере один атом, который представляет собой радиоизотоп. Каждый радиоизотоп предпочтительно представляет собой углерод (например, 14C), водород (например, 3 Н), серу (например, 35S) или йод (например, 125I). Меченные тритием соединения также могут быть получены каталитически посредством катализируемого платиной обмена в тритированной уксусной кислоте, кислотно-катализируемого обмена в тритированной трифторуксусной кислоте или гетерогенно-катализируемого обмена с газообразным тритием, с использованием соединения как подложки. В дополнение к этому, определенные предшественники могут подвергаться тритий-галогеновому обмену с газообразным тритием, восстановлению ненасыщенных связей газообразным тритием или восстановлению с использованием бортритида натрия, по потребности. Получение радиоактивно меченых соединений может быть удобно осуществлено поставщиком радиоактивных изотопов, специализирующимся в конкретном синтезе соединений радиоактивно меченых зондов. Фармацевтические композиции. Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений, предусмотренных здесь, вместе по меньшей мере с одним физиологически приемлемым носителем или наполнителем. Фармацевтические композиции могут содержать, например,одну или несколько жидкостей из воды, буферов (например, бикарбонат натрия, нейтральный буферный солевой раствор или фосфатный солевой буфер), этанола, минерального масла, растительного масла, диметилсульфоксида, углеводов (например, глюкозу, маннозу, сахарозу, крахмал, маннит или декстраны),белков, вспомогательных веществ, полипептидов или аминокислот, таких как глицин, антиоксидантов,хелатирующих агентов, таких как EDTA или глютатион, и/или консервантов. В дополнение к этому, другие активные ингредиенты могут (но не обязательно должны) включаться в фармацевтические композиции, предусмотренные здесь. Фармацевтические композиции могут приготавливаться для соответствующего способа введения,включая, например, местное, пероральное, назальное, ректальное или парентеральное введение. Термин парентеральный, как здесь используется, включает в себя подкожную, чрескожную, интраваскулярную(например, внутривенную), внутримышечную, спинальную, интракраниальную, интратекальную и внутрибрюшинную инъекцию, а также любую сходную методику инъекции или вливания. В определенных вариантах осуществления предпочтительными являются композиции, пригодные для перорального использования. Такие композиции включают в себя, например, таблетки, пастилки, лепешки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсию, твердые или мягкие капсулы,или сиропы, или эликсиры. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции могут приготавливаться как лиофилизат. Препарат для местного введения может быть предпочтительным для определенных состояний (например, при лечении состояний кожи, таких как ожоги или зуд). Препарат для прямого введения в мочевой пузырь (интравезикулярного введения) может быть предпочтительным для лечения недержания мочи и сверхактивного мочевого пузыря. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут дополнительно содержать один или несколько компонентов, таких как подслащивающие агенты, ароматизирующие агенты, окрашивающие агенты и/или консервирующие агенты, для получения приятных на вид и съедобных препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с физиологически приемлемыми наполнителями,которые являются пригодными для получения таблеток. Такие наполнители включают в себя, например,инертные разбавители (например, карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция или фосфат натрия), гранулирующие и разрыхляющие агенты (например, кукурузный крахмал или альгиновую кислоту), связывающие агенты (например, крахмал, желатин или смолу акации) и смазывающие агенты(например, стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк). Таблетки могут формироваться с использованием стандартных технологий, включая сухое гранулирование, прямое прессование и влажное гранулирование. Таблетки могут не иметь покрытия или они могут снабжаться покрытием с помощью известных технологий. Препараты для перорального применения могут также быть представлены как твердые желатиновые капсулы, где активный ингредиент смешивается с инертным твердым разбавителем (например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином), или как мягкие желатиновые капсулы, где активный ингредиент смешивается с водной или масляной средой (например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом). Водные суспензии содержат активный материал (материалы) в смеси с соответствующими наполнителями, такими как суспендирующие агенты (например, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидропропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, смола трагаканта и смола акации); и диспергирующими или смачивающими агентами (например, с встречающимися в природе фосфатидами, такими как лецитин, продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, такими как полиоксиэтиленстеарат, продуктами конденсации этиленоксида с длинноцепными алифатическими спиртами, такими как гептадекаэтиленоксицетанол, продуктами конденсации этиленоксида со сложными частичными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такими как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продуктами конденсации этиленоксида со сложными частичными эфирами,полученными из жирных кислот и гекситолангидридов, такими как полиэтиленсорбитанмоноолеат). Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, таких как этил- или н-пропилп-гидроксибензоат, один или несколько окрашивающих агентов, один или несколько ароматизирующих агентов и/или один или несколько подслащивающих агентов, таких как сахароза или сахарин. Масляные суспензии могут приготавливаться посредством суспендирования активного ингредиента(ингредиент) в растительном масле (например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле) или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загущающий агент, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подслащивающие агенты, такие как те, которые приведены выше, и/или ароматизирующие агенты могут добавляться для получения съедобных пероральных препаратов. Такие суспензии могут консервироваться посредством добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота. Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для приготовления водной суспензии, посредством добавления воды дают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом,суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Соответствующие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты иллюстрируются теми, которые уже рассмотрены выше. Дополнительные наполнители, такие как подслащивающие, ароматизирующие и окрашивающие агенты, могут также присутствовать. Фармацевтические композиции могут также приготавливаться как эмульсии типа масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло (например, оливковое масло или арахисовое масло), минеральное масло (например, жидкий парафин) или их смесь. Соответствующие эмульсифицирующие агенты включают встречающиеся в природе смолы (например, смолу акации или смолу трагаканта), встречающиеся в природе фосфатиды (например, лецитин соевых бобов и сложные эфиры или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и гекситола), ангидриды (например, сорбитанмоноолеат) и продукты конденсации сложных частичных эфиров, полученных из жирных кислот и гекситола, с этиленоксидом (например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат). Эмульсия также может содержать один или несколько подслащивающих и/или ароматизирующих агентов. Сиропы и эликсиры могут приготавливаться вместе с подслащивающими агентами, такими как глицерол, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие препараты могут также содержать одно или несколько успокоительных средств, консервантов, ароматизирующих агентов и/или окрашивающих агентов. Препараты для местного введения, как правило, содержат связующее вещество для местного введения, объединенное с активным агентом (агентами), с дополнительными необязательными компонентами или без них. Соответствующие связующие вещества для местного введения и дополнительные компоненты хорошо известны в данной области, и будет понятно, что выбор связующего вещества будет зависеть от конкретной физической формы и от способа доставки. Связующие вещества для местного введения включают в себя воду; органические растворители, такие как спирты (например, этаноловый или изопропиловый спирт) или глицерин; гликоли (например, бутилен-, изопрен- или пропиленгликоль); алифатические спирты (например, ланолин); смеси воды и органических растворителей и смеси органических растворителей, таких как спирт и глицерин; материалы на основе липидов, такие как жирные кислоты, ацилглицеролы (включая масла, такие как минеральное масло, и жиры природного или синтетического происхождения), фосфоглицериды, сфинголипиды и воски; материалы на основе белков, такие как коллаген и желатин; материалы на основе силикона (как нелетучие, так и летучие) и материалы на основе углеводородов, такие как микрогубки и полимерные матрицы. Кроме того, композиция может содержать один или несколько компонентов, адаптированных для улучшения стабильности или эффективности наносимого препарата, таких как стабилизирующие агенты, суспендирующие агенты, эмульсифицирующие агенты, регуляторы вязкости, гелеобразующие агенты, консерванты, антиоксиданты, усилители проницаемости кожи, увлажнители и материалы с задержкой высвобождения. Примеры таких компонентов описаны в Martindale - The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993) и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21s' ed., Lippincott WilliamsWilkins, Philadelphia, PA(2005). Препараты могут содержать микрокапсулы, такие как микрокапсулы из гидроксиметилцеллюлозы или желатина, липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы или нанокапсулы. Препарат для местного введения может быть получен в любой из множества физических форм,включая, например, твердые продукты, пасты, крема, пены, лосьоны, гели, порошки, водные жидкости и эмульсии. Физический внешний вид и вязкость таких фармацевтически приемлемых форм можгут зависеть от присутствия и количества эмульгатора (эмульгаторов) и регулятора (регуляторов) вязкости, присутствующих в препарате. Твердые продукты, как правило, являются твердыми и невыливаемыми и обычно приготавливаются в виде батончиков или тюбиков для помады или в форме частиц; твердые продукты могут быть мутными или прозрачными и могут необязательно содержать растворители, эмульгаторы, увлажнители, умягчители, отдушки, красители/красящие вещества, консерванты и другие активные ингредиенты, которые увеличивают или усиливают эффективность конечного продукта. Кремы и лосьоны часто похожи друг на друга, различаясь в основном по своей вязкости; как лосьоны, так и крема могут быть мутными, полупрозрачными или прозрачными и часто содержат эмульгаторы, растворители и агенты для регулировки вязкости, а также увлажнители, умягчители, отдушки, красители/красящие вещества, консерванты и другие активные ингредиенты, которые увеличивают или усиливают эффективность конечного продукта. Гели могут быть получены в некотором диапазоне вязкостей, от густых или имеющих высокую вязкость до редких или имеющих низкую вязкость. Эти препараты, подобно препаратам лосьонов и кремов, могут также содержать растворители, эмульгаторы, увлажнители, умягчители, отдушки, красители/красящие вещества, консерванты и другие активные ингредиенты, которые увеличивают или усиливают эффективность конечного продукта. Жидкости являются более разреженными,чем крема, лосьоны или гели, и часто не содержат эмульгаторов. Жидкие продукты для местного введения часто содержат растворители, эмульгаторы, увлажнители, умягчители, отдушки, красители/красящие вещества, консерванты и другие активные ингредиенты, которые увеличивают или усиливают эффективность конечного продукта. Соответствующие эмульгаторы для использования в препаратах для местного введения включают в себя, но не ограничиваясь этим, ионные эмульгаторы, цетеариловый спирт, неионные эмульгаторы, подобные простому полиоксиэтиленолеиловому эфиру, стеарат PEG-40, цетеарет-12, цетеарет-20, цетеарет 30, цетеаретовый спирт, стеарат и глицерилстеарат PEG-100. Соответствующие агенты для регулировки вязкости включают в себя, но не ограничиваясь этим, защитные коллоиды или неионные смолы, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, ксантановая смола, магний-алюминий силикат, окись кремния, микрокристаллический воск, пчелиный воск, парафин и цетилпальмитат. Композиция геля может формироваться посредством добавления гелеобразующего агента, такого как хитозан, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза,поливиниловый спирт, поликватернии, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбомер или аммониированый глицирризинат. Соответствующие поверхностно-активные вещества включают в себя, но не ограничиваясь этим, неионные, амфотерные, ионные и анионные поверхностно-активные вещества. Например, одно или несколько веществ из диметиконсополиола, полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 80, лаурамида DEA, кокамида DEA и кокамида МЕА, олеилбетаина, кокамидопропилфосфатидил PG-диаммоний хлорида и аммоний лаурет- 27018036 сульфата могут использоваться в препаратах для местного введения. Соответствующие консерванты включают в себя, но не ограничиваясь этим, противомикробные препараты, такие как метилпарабен,пропилпарабен, сорбиновая кислота, бензойная кислота и формальдегид, а также физические стабилизаторы и антиоксиданты, такие как витамин Е, аскорбат натрия/аскорбиновая кислота и пропилгаллат. Соответствующие увлажнители включают в себя, но не ограничиваясь этим, молочную кислоту и другие гидроксикислоты и их соли, глицерин, пропиленгликоль и бутиленгликоль. Соответствующие умягчители включают в себя ланолиновый спирт, ланолин, производные ланолина, холестерин, петролят, изостеарилнеопентаноат и минеральные масла. Соответствующие отдушки и красящие вещества включают в себя, но не ограничиваясь этим, FDC Red No. 40 и FDC Yellow No. 5. Другие пригодные для использования дополнительные ингредиенты, которые могут включаться в препарат для местного введения, включают в себя, но не ограничиваясь этим, абразивы, поглотители, агенты против образования лепешки, противовспенивающие агенты, антистатические агенты, астрингенты (например, гамамелис виргинский, спирт и растительные экстракты, такие как экстракт ромашки), связующие/наполнители, буферные агенты, хелатирующие агенты, пленкообразующие агенты, кондиционирующие агенты, пропелленты, замутняющие агенты, регуляторы pH и защитные вещества. Пример соответствующего связующего вещества для местного введения для препарата геля представляет собой гидроксипропилцеллюлозу (2,1%); 70/30, изопропиловый спирт/вода (90,9%); пропиленгликоль (5,1%) и полисорбат 80 (1,9%). Пример соответствующего связующего вещества для местного введения для приготовления в виде пены представляет собой цетиловый спирт (1,1%); стеариловый спирт (0,5%;) Кватерниум 52 (1,0%); пропиленгликоль (2,0%); этанол 95 PGF3 (61,05%); деионизованная вода (30,05%); углеводородный пропеллент Р 75 (4,30%). Все проценты являются массовыми. Типичные режимы доставки для композиции для местного введения включают в себя нанесение с использованием пальцев; нанесение с использованием физического аппликатора, такого как ткань, материал, тампон, помада или кисть; распыление (включая распыление тумана, аэрозоля или пены); нанесение в виде капель; разбрызгивание; пропитку и промывку. Фармацевтическая композиция может приготавливаться как стерильная водная или масляная суспензия для инъекций. Соединение (соединения), предусмотренное здесь, в зависимости от используемого связующего вещества и его концентрации, может либо суспендироваться, либо растворяться в связующем веществе. Такая композиция может приготавливаться, как известно в данной области, с использованием соответствующих диспергирующих, смачивающих агентов и/или суспендирующих агентов, таких как те, которые рассмотрены выше. Среди приемлемых связующих веществ и растворителей, которые могут использоваться, находятся вода, 1,3-бутандиол, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение к этому, стерильные фиксированные масла могут использоваться в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может использоваться любое успокаивающее фиксированное масло, включая синтетические моно- или диглецириды. В дополнение к этому, в связующем веществе могут растворяться жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находящая применение при приготовлении композиций для инъекций, и вспомогательные вещества, такие как локальные анестетики, консерванты и/или буферные агенты. Фармацевтические композиции могут также приготавливаться в виде суппозиториев (например, для ректального введения). Такие композиции могут приготавливаться посредством смешивания лекарственного средства с соответствующим нераздражающим наполнителем, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, и по этой причине будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Соответствующие наполнители включают в себя, например, масло какао и полиэтиленгликоли. Композиции для ингаляций, как правило, могут предусматриваться в форме раствора, суспензии или эмульсии, которая может вводиться как сухой порошок, или в форме аэрозоля с использованием обычного пропеллента (например, дихлордифторметана или трихлорфторметана). Фармацевтические композиции могут приготавливаться для высвобождения с заданной скоростью. Непосредственное высвобождение может достигаться, например, посредством сублингвального введения(т.е. введения через рот таким образом, что активный ингредиент (ингредиенты) быстро поглощаются через кровеносные сосуды под языком, а не через пищеварительный тракт). Препараты с контролируемым высвобождением (т.е. такие препараты, как капсула, таблетка или таблетка с покрытием, которые замедляют и/или задерживают высвобождение активного ингредиента (ингредиентов) после введения) могут вводиться, например, посредством перорального, ректального или подкожного имплантирования,или посредством имплантирования в целевую область. Как правило, препарат с контролируемым высвобождением содержит матрицу и/или покрытие, которое замедляет разрыхление и поглощение в желудочно-кишечном тракте (или в области имплантирования) и тем самым обеспечивает замедление действия или поддерживаемое действие в течение продолжительного периода. Один из типов препаратов с контролируемым высвобождением представляет собой препарат с поддерживаемым высвобождением, в котором по меньшей мере один активный ингредиент непрерывно высвобождается в течение некоторого периода времени при постоянной скорости. Предпочтительно терапевтический агент высвобождается с такой скоростью, что концентрация в крови (например, в плазме) поддерживается в терапевтическом диапазоне, но ниже токсичных уровней, в течение периода времени, который составляет по меньшей мере 4 ч, предпочтительно по меньшей мере 8 ч, а более предпочтительно по меньшей мере 12 ч. Такие препараты могут, как правило, приготавливаться с использованием хорошо известной технологии и вводиться, например, с помощью перорального, ректального или подкожного имплантирования или посредством имплантирования в желаемую целевую область. Носители для использования в таких препаратах являются биологически совместимыми и могут также быть биологически деградируемыми; предпочтительно препарат обеспечивает относительно постоянный уровень высвобождения модулятора. Количество модулятора, содержащееся в препарате с поддерживаемым высвобождением, зависит, например, от области имплантирования, от скорости и ожидаемой продолжительности высвобождения и от природы состояния, которое должно лечиться или предотвращаться. Контролируемое высвобождение может достигаться посредством объединения активного ингредиента (ингредиентов) с материалом матрицы, который сам по себе изменяет скорость высвобождения,и/или посредством использования покрытия, контролирующего высвобождение. Скорость высвобождения может изменяться с использованием способов, хорошо известных в данной области, включая (а) изменение толщины или композиции покрытия, (b) изменение количества или способа добавления пластификатора в покрытие, (c) включение дополнительных ингредиентов, таких как агенты, модифицирующие высвобождение, (d) изменение композиции, размера частиц или формы частиц матрицы и (e) создание одного или нескольких путей прохода через покрытие. Количество модулятора, содержащегося в препарате с поддерживаемым высвобождением, зависит, например, от способа введения (например, от области имплантирования), от скорости и ожидаемой продолжительности высвобождения и от природы состояния, которое должно лечиться или предотвращаться. Материал матрицы, который сам по себе может служить или не служить для функции контролируемого высвобождения, как правило, представляет собой любой материал, который поддерживает активный ингредиент (ингредиенты). Например, может использоваться материал с задержкой времени,такой как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. Активный ингредиент (ингредиенты) может объединяться с материалом матрицы до формирования дозированной формы (например, таблетки). Альтернативно или в дополнение к этому, активный ингредиент (ингредиенты) может наноситься на поверхность частицы, гранулы, сферы, микросферы, шарика или гранулы, которая содержит материал матрицы. Такое покрытие может быть получено с помощью обычных средств, таких как растворение активного ингредиента (ингредиентов) в воде или в другом соответствующем растворителе и распыление. Необязательно, дополнительные ингредиенты добавляют перед нанесением покрытия (например, чтобы облегчить связывание активного ингредиента (ингредиентов) с материалом матрицы или для окрашивания раствора). Затем матрица может покрываться барьерным агентом перед нанесением покрытия с контролируемым высвобождением. Множество единиц матрицы с покрытием может, если это желательно, инкапсулироваться для генерирования конечной дозированной формы. В определенных вариантах осуществления контролируемое высвобождение достигается посредством использования покрытия с контролируемым высвобождением (т.е. покрытия, которое делает возможным высвобождение активного ингредиента (ингредиентов) с контролируемой скоростью в водной среде). Покрытие с контролируемым высвобождением должно представлять прочную, непрерывную пленку, которая является гладкой, способной поддерживать пигменты и другие добавки, нетоксичной,инертной и нелипкой. Покрытия, которые регулируют высвобождение модулятора, включают в себя pHнезависимые покрытия, pH-зависимые покрытия (которые могут использоваться для высвобождения модулятора в желудке) и энтеральные покрытия (которые позволяют препарату проходить интактно через желудок и в тонкий кишечник, где покрытие растворяется и содержимое поглощается организмом). Будет понятно, что может использоваться множество покрытий (например, чтобы сделать возможным высвобождение части дозы в желудке, а затем части в желудочно-кишечном тракте). Например, часть активного ингредиента (ингредиентов) может не покрываться энтеральным покрытием и при этом высвобождаться в желудке, в то время как остаток активного ингредиента (ингредиентов) в сердцевине матрицы защищается энтеральным покрытием и высвобождается позже в желудочно-кишечном тракте.pH-зависимые покрытия включают в себя, например, шеллак, ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимеры сложных эфиров метакриловой кислоты и зеин. В определенных вариантах осуществления покрытие представляет собой гидрофобный материал,предпочтительно используемый в количестве, эффективном для замедления гидратации гелеобразующего агента после введения. Соответствующие гидрофобные материалы включают в себя алкилцеллюлозы (например, этилцеллюлозу или карбоксиметилцеллюлозу), простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы, акриловые полимеры (например, сополимеры поли(акриловой кислоты), поли(метакриловой кислоты), акриловой кислоты и метакриловой кислоты, метилметакрилатные сополимеры, этоксиэтилметакрилаты, цианоэтилметакрилат, сополимер метакриловой кислоты и алкамида, поли(метилметакрилат),полиакриламид, сополимеры аммониометакрилата, сополимер аминоалкилметакрилата, сополимеры по- 29