4-амино-4-оксобутаноиловые пептиды как ингибиторы вирусной репликации

Номер патента: 17448

Опубликовано: 28.12.2012

Авторы: Агарвал Атул, Чжанг Суоминг, Фадке Авинаш, Ванг Ксиангчжу

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы

Рисунок 1

или его фармацевтически приемлемая соль,

где R1 и R2 соединяются с образованием необязательно замещенного 5-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 0 или 1 дополнительный атом N, S или О, либо необязательно замещенного 5-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 0 или 1 дополнительный атом N, S или О и конденсированного с необязательно замещенным 5-7-членным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом;

R3, R4, R5, R6, R7 и R8 независимо означают:

(a) водород либо

(b) C1-C6-алкил или (C3-C7-циклоалкил)-C0-C4-алкил, каждый из них при необходимости замещен;

либо R7 и R8 могут соединяться с образованием 3-7-членного циклоалкильного кольца или 3-7-членного гетероциклоалкильного кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо из N, S и О; причем каждый из этих колец замещен 0-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, циано, винила, C1-C2-алкила, C1-C2-алкокси, трифторметила и трифторметокси; или

R5 означает насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь C7-C11, которая (i) ковалентно связана с R7, причем R7 означает метиленовую группу; либо

R5 означает насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь C7-C11, которая (ii) ковалентно связана с необязательно замещенным циклоалкильным кольцом, образовавшимся при соединении R7 и R8 с образованием необязательно замещенного 3-7-членного циклоалкильного кольца;

R6 означает водород, C1-C6-алкил или (C3-C7-циклоалкил)-C0-C2-алкил;

R9 означает гидроксил, амино, -СООН, -NR10R11, -OR12, -NR10SO2R11, -(C=O)OR10 или-CONR10R11;

R10, R11 и R12 каждый раз независимо означают водород, или C1-C6-алкил, или (C3-C7-циклоалкил)-C0-C2-алкил, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, оксо, C1-C2-алкила, C1-C2-алкокси, трифторметила и трифторметокси;

n равно 0;

М представляет собой водород;

Y представляет собой О;

Z означает (бициклический гетероарил)-C0-C2-алкил, причем каждый из них замещен 0, 1 или несколькими заместителями, выбранными независимо из галогена, гидроксила, амино, циано, -CONH2, -COOH, C1-C4-алкила, C2-C4-алканоила, C1-C4-алкокси, моно- и ди-C2-C4-алкиламино, C1-C2-галоалкила и C1-C2-галоалкокси, где 1 заместитель представляет собой (фенил)-C0-C2-алкил, (5-6-членный гетероарил)-C0-C2-алкил, причем каждый из них замещен 0, 1 или 2 заместителями, выбранными независимо из галогена, гидроксила, амино, циано, нитро, -СООН, -CONH2, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, моно- и ди-C1-C4-алкиламино, трифторметила и трифторметокси;

R16 представляет собой 0 заместителей;

R18 и R19 представляют собой независимо Н, гидроксил, галоген, C1-C2-алкил, C1-C2-алкокси, C1-C2-галоалкил, C1-C2-галоалкокси.

2. Соединение или соль по п.1, в котором R1 и R2 соединяются с образованием 5-7-членного гетероциклоалкильного кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо из N, О, причем кольцо необязательно конденсировано с фенилом или 5-6-членным гетероарилом с образованием бициклической кольцевой системы, при этом 5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо или бициклическая кольцевая система необязательно замещены.

3. Соединение или соль по п.2, в котором R1 и R2 соединяются с образованием кольца пирролидина, пиперидина или пиперазина либо кольца пиперазина, конденсированного с фенилом, причем каждое из них необязательно замещено 0-2 заместителями, выбранными независимо из галогена, гидроксила, амино,
-CONH2, -СООН, C1-C2-алкила и C1-C2-алкокси.

4. Соединение или соль по п.1, в котором R3 и R4 независимо означают:

(a) водород либо

(b) C1-C4-алкил или (C3-C7-циклоалкил)-C0-C4-алкил, причем каждый из них замещен 0-3 заместителями, выбранными независимо из галогена, гидроксила, амино, циано, -CONH2, -СООН, C1-C4-алкила, C2-C4-алканоила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкилтио, моно- и ди-C1-C4-алкиламино, C1-C2-галоалкила и C1-C2-галоалкокси.

5. Соединение или соль по п.4, в котором R3 и R4 независимо означают водород, C1-C4-алкил или (C3-C7-циклоалкил)-C0-C4-алкил.

6. Соединение или соль по п.5, в котором R3 и R4 независимо означают водород или метил.

7. Соединение или соль по п.1, в котором R5 и R6 независимо означают:

(a) водород либо

(b) C1-C4-алкил или (C3-C7-циклоалкил)-C0-C4-алкил, причем каждый из них замещен 0-3 заместителями, выбранными независимо из галогена, гидроксила, амино, циано, -CONH2, -СООН, C1-C4-алкила, C2-C4-алканоила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкилтио, моно- и ди-C1-C4-алкиламино, C1-C2-галоалкила и C1-C2-галоалкокси.

8. Соединение или соль по п.7, в котором R5 и R6 независимо означают водород, C1-C4-алкил или (C3-C7-циклоалкил)-C0-C4-алкил.

9. Соединение или соль по п.1, в котором R7 и R8 независимо означают:

(a) водород либо

(b) C1-C4-алкил или (C3-C7-циклоалкил)-C0-C4-алкил, причем каждый из них замещен 0-3 заместителями, выбранными независимо из галогена, гидроксила, амино, циано, -CONH2, -СООН, C1-C4-алкила, C2-C4-алканоила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкилтио, моно- и ди-C1-C4-алкиламино, C1-C2-галоалкила и C1-C2-галоалкокси.

10. Соединение или соль по п.9, в котором R7 и R8 независимо означают водород, C1-C4-алкил или (C3-C7-циклоалкил)-C0-C4-алкил.

11. Соединение или соль по п.1, в котором R7 и R8 соединяются с образованием 3-7-членного циклоалкильного кольца или 5-6-членного гетероциклоалкильного кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо из N, S и О, причем каждое кольцо замещено 0-2 заместителями, выбранными независимо из галогена, гидроксила, C1-C2-алкила и C1-C2-алкокси.

12. Соединение или соль по п.1, в котором

R3, R4 и R6 независимо означают водород или метил;

R5 означает C1-C6-алкил или (C3-C7-циклоалкил)-C0-C4-алкил;

R7 и R8 соединяются с образованием 3-7-членного циклоалкильного кольца или 3-7-членного гетероциклоалкильного кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо из N, S и О, причем каждое из колец замещено 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, циано, винила, C1-C2-алкила, C1-C2-алкокси, трифторметила и трифторметокси.

13. Соединение или соль по п.12, в котором R5 означает C1-C6-алкил или (C3-C7-циклоалкил)-C0-C4-алкил, a R7 и R8 и R7 и R7 соединяются с образованием циклопропильного кольца, которое не замещено либо замещено 1 или 2 C1-C6-алкилом или винилом.

14. Соединение или соль по п.1 формулы

Рисунок 2

15. Соединение или соль п.1, в котором R3, R4, R6 и R8 независимо означают водород или метил, a R5 означает насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь C7-C11, которая ковалентно связана с R7, где R7 означает метиленовую группу.

16. Соединение или соль по п.15 формулы

Рисунок 3

где D означает алкил или алкенил, содержащий 6-10 атомов углерода.

17. Соединение или соль по п.16 формулы

Рисунок 4

18. Соединение или соль по п.1, в котором R3, R4 и R6 независимо означают водород или метил, a R5 означает насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь C7-C11, которая ковалентно связана с необязательно замещенным циклоалкильным кольцом, образовавшимся при соединении R7 и R8 с образованием 3-7-членного необязательно замещенного циклоалкильного кольца.

19. Соединение или соль по п.18 формулы

Рисунок 5

где D означает алкил или алкенил, содержащий 6-10 атомов углерода.

20. Соединение или соль по п.19 формулы

Рисунок 6

21. Соединение или соль по п.1, в котором R9 означает гидроксил, амино, -СООН, -NR10R11, -OR12,
-NR10SO2R11, -(C=O)OR10 или -CONR10R11.

22. Соединение или соль по п.21, в котором R9 означает -NR10SO2R11.

23. Соединение или соль по п.22, в котором R10 означает водород или метил, a R11 означает циклопропил.

24. Соединение или соль по п.1, в котором R10, R11 и R12 независимо означают водород или C1-C6-алкил или (C3-C7-циклоалкил)-C0-C2-алкил, каждый из них замещен 0-3 заместителями, выбранными независимо из галогена, гидроксила, оксо, C1-C2-алкила, C1-C2-алкокси, трифторметила и трифторметокси.

25. Соединение или соль по п.24, в котором R10, R11 и R12 независимо означают водород или C1-C6-алкил.

26. Соединение или соль по п.1, в котором Z означает хинолин формулы

Рисунок 7

где R21 представляет собой 0-3 группы, независимо выбранные из галогена, гидроксила, амино, циано,
-CONH2, -СООН, C1-C4-алкила, C2-C4-алканоила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкилтио, моно- и ди-C1-C4-алкиламино, C1-C2-галоалкила и C1-C2-галоалкокси; и

R22 представляет собой водород, галоген, гидроксил, амино, циано, -CONH2, -СООН, C1-C4-алкил, C2-C4-алканоил, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкилтио, моно- и ди-C1-C4-алкиламино, C1-C4-алкиловый сложный эфир, C1-C2-галоалкил и C1-C2-галоалкокси или

R22 представляет собой (C3-C7-циклоалкил)-C0-C2-алкил, (фенил)-C0-C2-алкил, (фенил)-C0-C2-алкокси, (5- или 6-членный гетероарил)-C0-C2-алкил, (5- или 6-членный гетероарил)-C0-C2-алкокси, нафтил, инданил, (5- или 6-членный гетероциклоалкил)-C0-C2-алкил или 9- или 10-членный бициклический гетероарил, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из:

(c) галогена, гидроксила, амино, циано, нитро, -COOH, -CONH2, CH3(C=O)NH-, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-гидроксиалкила, моно- и ди-C1-C4-алкиламино, -NR8SO2R11, -C(O)OR11, -NR8COR11, -NR8C(O)OR11, трифторметила, трифторметокси;

(d) фенила и 5- или 6-членного гетероарила, каждый из которых замещен 0, или 1, или более галогеном, гидроксилом, C1-C4-алкилом, C1-C2-алкокси, где R8, как указано ранее.

27. Соединение или соль по п.26, в котором R21 означает заместитель по положению 7 хинолина и от 0 до 2 дополнительных заместителей, выбранных независимо из галогена, гидроксила, амино, циано, -CONH2,
-СООН, C1-C4-алкила, C2-C4-алканоила, C1-C4-алкокси, моно- и ди-C1-C4-алкиламино, C1-C2-галоалкила и C1-C2-галоалкокси, a R22 означает (фенил)-C0-C2-алкил или (пиридил)-C0-C2-алкил, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 заместителями, выбранными независимо из галогена, гидроксила, амино, циано, -СООН, -CONH2, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, моно- и ди-C1-C4-алкиламино, трифторметила и трифторметокси.

28. Соединение или соль по п.26, в котором R21 означает метокси- или этоксизаместитель по положению 7 хинолина, a R22 означает фенил или пиридил.

29. Соединение или соль по п.1 формулы

Рисунок 8

где R1 и R2 соединяются с образованием кольца пирролидина, пиперидина или пиперазина либо кольца пиперазина, конденсированного с фенилом, причем каждое из них необязательно замещено 0-2 заместителями, выбранными независимо из галогена, гидроксила, амино, -CONH2, C1-C4-алкил-(C=O)-СООН, C1-C2-алкила и C1-C2-алкокси;

R3, R4, R6 и R8 выбраны независимо из водорода, C1-C4-алкила и (C3-C7-циклоалкил)-C0-C2-алкила;

R9 означает гидроксил, амино, -СООН, -NR10R11, -OR12, -NR10SO2R11, -(C=O)OR10 или -CONR10R11;

R10, R11 и R12 независимо означают водород, или C1-C6-алкил, или (C3-C7-циклоалкил)-C0-C2-алкил, причем каждый из них замещен 0-3 заместителями, выбранными независимо из галогена, гидроксила, оксо, C1-C2-алкила, C1-C2-алкокси, трифторметила и трифторметокси;

R16 означает 0 заместитель;

М означает водород, а

Z означает хинолин формулы

Рисунок 9

где R21 означает заместитель по положению 7 хинолина и от 0 до 2 дополнительных заместителей, выбранных независимо из галогена, гидроксила, амино, циано, -CONH2, -СООН, C1-C4-алкила, C2-C4-алканоила, C1-C4-алкокси, моно- и ди-C1-C4-алкиламино, C1-C2-галоалкила и C1-C2-галоалкокси; и

R22 означает (фенил)-C0-C2-алкил или (пиридил)-C0-C2-алкил, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 заместителями, выбранными независимо из галогена, гидроксила, амино, циано, -СООН, -CONH2, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, моно- и ди-C1-C4-алкиламино, трифторметила и трифторметокси.

30. Фармацевтическая композиция для предотвращения инфекции гепатита C, включающая терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений или солей по любому из пп.1-29 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

31. Фармацевтическая композиция по п.30, дополнительно включающая второе активное вещество.

32. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой второе активное вещество представляет собой рибавирин.

33. Фармацевтическая композиция по любому из пп.30-32, дополнительно включающая по меньшей мере один интерферон или конъюгат ПЭГ-α-интерферон.

34. Фармацевтическая композиция по любому из пп.30-33, которая составлена в виде жидкости для инъекций, аэрозоля, крема, геля, таблеток, пилюлей, капсул, сиропа, глазного раствора или трансдермального пластыря.

35. Упаковка, включающая фармацевтическую композицию по любому из пп.30-34 в контейнере, а также включающая инструкции по применению композиции для лечения пациентов, страдающих заболеванием гепатитом C.

36. Способ лечения или профилактики заболевания гепатитом C, включающий предоставление нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений по любому из пп.1-29.

37. Способ по п.36, в котором терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для значительного снижения уровня антител к HCV в крови или сыворотке пациента.

38. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, представляющие собой

(2R,6R,16aS,Z)-2-((7-метокси-2-фенилхинолин-4-ил)окси)-5,16-диоксо-6-(2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло­пентадецин-14а-карбоновую кислоту;

(2R,6R,16aS,Z)-этил-2-((7-метокси-2-фенилхинолин-4-ил)окси)-5,16-диоксо-6-(2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-a][1,4]диаза­циклопентадецин-14а-карбоксилат;

1-((2S,4R)-1-((S)-2-трет-бутил-4-оксо-4-(пирролидин-1-ил)бутаноил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоновая кислота;

этил 1-((2S,4R)-1-((S)-2-трет-бутил-4-оксо-4-(пирролидин-1-ил)бутаноил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоксилат;

этил 1-((2S,4R)-1-((S)-2-трет-бутил-4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутаноил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоксилат;

1-((2S,4R)-1-((S)-2-трет-бутил-4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутаноил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоновая кислота;

1-((2S,4R)-1-((2S)-2-трет-бутил-4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-4-оксобутаноил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоновая кислота;

1-((2S,4R)-1-((S)-2-трет-бутил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутаноил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоновая кислота;

1-((2S,4R)-1-((2S)-2-трет-бутил-4-(2-карбомоилпиперидин-1-ил)-4-оксобутаноил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоновая кислота;

этил 1-((2S,4R)-1-((2S)-2-трет-бутил-4-(2-карбамоилпиперидин-1-ил)-4-оксобутаноил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоксилат;

1-((2S,4R)-1-((S)-4-(4-((трет-бутоксикарбониламино)метил)пиперидин-1-ил)-2-трет-бутил-4-оксобутаноил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоновая кислота;

(2R,6S,16aS,Z)-этил-2-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)-5,16-диоксо-6-(2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-a][1,4]диазацик­лопентадецин-14а-карбоксилат;

(2R,6S,16aS,Z)-2-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)-5,16-диоксо-6-(2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентавусин-14а-карбоновая кислота;

(2S,4R)-1-((S)-2-трет-бутил-4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутаноил)-N-(1-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-винилциклопропил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-2-карбоксамид;

этил 1-((2S,4R)-1-((S)-2-трет-бутил-4-(3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)-4-оксобутаноил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоксилат;

этил 1-((2S,4R)-1-((S)-2-трет-бутил-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-4-оксобутаноил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоксилат;

(2R,6R,13aS,14,14aR,16aS,Z)-2-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)-5,16-диоксо-6-(2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоновая кислота;

(2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)-этил-2-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)-5,16-диоксо-6-(2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксилат;

1-((2S,4R)-1-((S)-2-трет-бутил-4-(3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)-4-оксобутаноил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоновая кислота;

1-((2S,4R)-1-((S)-2-трет-бутил-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-4-оксобутаноил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоновая кислота;

(2R,6R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-2-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)-5,16-диоксо-6-(2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид;

(2R,6R,13aR,14aS,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-2-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)-5,16-диоксо-6-(2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид; или

(2S,4R)-1-((S)-2-трет-бутил-4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутаноил)-N-((1R,2S)-1-(циклопропилсуль­фонилкарбомоил)-2-винилциклопропил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-2-карбоксамид; или

(2S,4R)-1-((S)-2-трет-бутил-4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутаноил)-N-((1R,2S)-1-(циклопропилсуль­фонилкарбамоил)-2-винилциклопропил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-2-карбоксамид.

39. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль формулы

Рисунок 10

40. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль формулы

Рисунок 11

41. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль формулы

Рисунок 12

42. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль формулы

Рисунок 13

43. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль формулы

Рисунок 14

44. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль формулы

Рисунок 15

Текст

Смотреть все

4-АМИНО-4-ОКСОБУТАНОИЛОВЫЕ ПЕПТИДЫ КАК ИНГИБИТОРЫ ВИРУСНОЙ РЕПЛИКАЦИИ В изобретении представлены соединения 4-амино-4-оксобутаноиловых пептидов формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и гидраты. Переменные R1-R9, R16, R18, R19, n, M, Y и Z определены в изобретении. Некоторые соединения формулы I применимы в качестве антивирусных средств. Некоторые раскрытые в изобретении соединения 4-амино-4-оксобутаноиловых пептидов являются сильными и/или избирательными ингибиторами вирусной репликации, в частности репликации вируса гепатита C. В изобретении также представлены фармацевтические композиции,включающие одно или несколько соединений 4-амино-4-оксобутаноиловых пептидов и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Такие фармацевтические композиции могут содержать соединение 4-амино-4-оксобутаноилового пептида в качестве единственного активного вещества или могут содержать комбинацию из соединения 4-амино-4-оксобутаноилового пептида с одним или несколькими другими фармацевтически активными веществами. В изобретении также представлены способы лечения вирусных инфекций, включая заболевания гепатитом C, у млекопитающих. 017448 Ссылки на родственные заявки Заявка на данное изобретение заявляет приоритет предварительных патентных заявок США 60/830488 от 13 июля 2006 г. и 60/945786 от 22 июня 2007 г., которые включены в настоящее изобретение путем ссылки во всей их полноте. Область техники, к которой относится изобретение В настоящем изобретении представлены 4-амино-4-оксобутаноиловые пептиды, применимые в качестве антивирусных средств. Приведенные в нем определенные 4-амино-4-оксобутаноиловые пептиды являются сильными и/или избирательными ингибиторами вирусной репликации, в частности репликации вируса гепатита C. В изобретении также представлены фармацевтические композиции, содержащие один или несколько 4-амино-4-оксобутаноиловых пептидов и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей. Такие фармацевтические композиции могут содержать 4-амино-4-оксобутаноиловый пептид в качестве единственного активного вещества или могут содержать комбинацию из 4-амино-4-оксобутаноилового пептида или родственного соединения с одним или несколькими другими фармацевтически активными веществами. В изобретении также представлены способы лечения вирусных инфекций, включая заболевания гепатитом C, у млекопитающих. Предшествующий уровень техники По оценкам 3% населения всего мира заражены вирусом гепатита C, из них 80% становятся хроническими пациентами, а по меньшей мере у 30% возникает цирроз печени и у 1-4% возникает печеночноклеточный рак. Вирус гепатита C (HCV) является одним из самых распространенных возбудителей хронических заболеваний печени в США, который по некоторым данным отвечает за 15% острого вирусного гепатита, 60-70% хронического гепатита и до 50% цирроза, терминальных стадий печеночной недостаточности и рака печени. Хроническая инфекция HCV является наиболее распространенной причиной пересадки печени в США, Австралии и большей части Европы. Считается, что гепатит C вызывает от 10000 до 12000 смертей за год в Соединенных Штатах. Хотя острая фаза инфекции HCV обычно связана с легкими симптомами, однако есть данные о том, что лишь 15-20% инфицированных навсегда избавляются от HCV.HCV представляет собой оболочечный РНК-содержащий вирус с однонитевой РНК, который содержит геном из положительной нити РНК примерно в 9,6 т.о. HCV относится к роду Hepacivirus семейства Flaviviridae. Охарактеризовано по меньшей мере 4 штамма HCV, от GT-1 до GT-4. Жизненный цикл HCV включает проникновение в клетки хозяина; трансляцию генома HCV, процессинг полипротеина и сборку репликазного комплекса; репликацию РНК и сборку вириона и его выделение. При трансляции РНК генома HCV образуется полипротеин из более чем 3000 аминокислот, который подвергается процессингу по меньшей мере двумя клеточными и двумя вирусными протеазами. Полипротеин HCV имеет следующий вид:NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH. Как сообщалось, клеточная сигнальная пептидаза и пептидаза сигнального пептида ответственны за отщепление N-концевой трети полипротеина (С-Е 1-Е 2-р 7) от неструктурных белков (NS2-NS3-NS4ANS4B-NS5A-NS5B). Протеаза NS2-NS3 реализует первое цис-расщепление по сайту NS2-NS3. Затем протеаза NS3-NS4A реализует второе цис-расщепление на стыке NS3-NS4A. Затем комплекс NS3-NS4A расщепляет по трем нижеследующим сайтам с отделением остальных неструктурных белков. Считается,что точный процессинг полипротеина необходим для образования активного комплекса репликазы HCV. После расщепления полипротеина происходит сборка репликазного комплекса, включающего, как минимум, неструктурные белки NS3-NS5B. Репликазный комплекс находится в цитоплазме и связан с мембраной. Основные энзиматические активности в репликазном комплексе включают активность сериновой протеазы и активность NTP-азы-геликазы в NS3 и активность РНК-зависимой РНК-полимеразы вNS5B. В процессе репликации РНК вырабатывается комплементарная копия отрицательной нити геномной РНК. Копия отрицательной нити используется в качестве матрицы для синтеза дополнительных положительных нитей геномной РНК, которые могут участвовать в трансляции, репликации, упаковке или том и другом для продукции потомства вируса. Сборка функционального репликазного комплекса описывается как компонент механизма репликации HCV. Предварительная заявка 60/669872 "Фармацевтические композиции и способы ингибирования репликации HCV" от 11 апреля 2005 г. включена в настоящее изобретение путем ссылки во всей полноте, поскольку е содержание касается сборки репликазного комплекса. В настоящее время лечение инфекции гепатита C, как правило, включает введение интерферона, к примеру пегилированного интерферона (IFN), в комбинации с рибавирином. Успех такого лечения, измеряемый по устойчивой вирусологической реакции (SVR), зависит от штамма HCV, которым заражен пациент, и соблюдения пациентом режима лечения. Только 50% больных, зараженных штаммом HCVGT-1, проявляют устойчивую вирусологическую реакцию. Клиническую разработку для лечения хронического HCV проходят такие антивирусные средства прямого действия, как АСН-806, VX-950 и NM 283(пролекарственная форма NM 107). Из-за отсутствия эффективных способов лечения для определенных штаммов HCV и высокой частоты мутаций у HCV необходимы новые способы лечения. Настоящее изобретение удовлетворяет эту потребность и обеспечивает дополнительные преимущества, которые в нем описаны.-1 017448 Сущность изобретения В изобретении представлены соединения формулы I (приведенной ниже), к которым относятся 4 амино-4-оксобутаноиловые пептиды и родственные им соединения. Приведенные в нем определенные 4 амино-4-оксобутаноиловые пептиды обладают антивирусной активностью. В изобретении представлены соединения формулы I, которые являются сильными и/или избирательными ингибиторами репликации вируса гепатита C. В изобретении также представлены фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений формулы I либо солей, сольватов или пролекарственных форм таких соединений, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей. Изобретение также включает способы лечения пациентов, страдающих некоторыми инфекционными заболеваниями, путем введения таким пациентам эффективного количества соединения формулы I для уменьшения признаков или симптомов заболевания или нарушения. К таким инфекционным заболеваниям относятся вирусные инфекции, в особенности инфекции HCV. В частности, изобретение включает способы лечения больных людей, страдающих инфекционными заболеваниями, а также охватывает способы лечения и других животных, в том числе домашнего скота и домашних животных, страдающих инфекционными заболеваниями. Способы лечения включают введение соединения формулы I в качестве единственного активного вещества или введение соединения формулы I в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами. Итак, в первом аспекте изобретение охватывает соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые солиR1 и R2 соединяются с образованием необязательно замещенного 5-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 0 или 1 дополнительный атом N, S или О, либо необязательно замещенного 5-7 членного гетероциклического кольца, содержащего 0 или 1 дополнительный атом N, S или О и конденсированного с необязательно замещенным 5-7-членным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом;(b) C1-C6-алкил или (C3-C7-циклоалкил)-C0-C4-алкил, каждый из них при необходимости замещен; либоR7 и R8 могут соединяться с образованием 3-7-членного циклоалкильного кольца либо 3-7-членного гетероциклоалкильного кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо из N, S и О; причем каждый из этих колец замещен 0-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, циано, винила, C1-C2-алкила, C1-C2-алкокси, трифторметила и трифторметокси; илиR5 означает насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь C7-C11, которая (i) ковалентно связана с R7, причем R7 означает метиленовую группу, либо R5 означает насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь C7-C11, которая (ii) ковалентно связана с необязательно замещенным циклоалкильным кольцом, образовавшимся при соединении R7 и R8 с образованием необязательно замещенного 3-7-членного циклоалкильного кольца;R10, R11 и R12 каждый раз независимо означают водород или C1-C6-алкил или (C3-C7-циклоалкил)C0-C2-алкил, каждый из который замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, оксо, C1-C2-алкила, C1-C2-алкокси, трифторметила и трифторметокси;Z означает (бициклический гетероарил)-C0-C2-алкил, причем каждый из них замещен 0, 1 или несколькими заместителями, выбранными независимо из галогена, гидроксила, амино, циано, -CONH2,-СООН, C1-C4-алкила, C2-C4-алканоила, C1-C4-алкокси, моно- и ди-C1-C4-алкиламино, C1-C2-галоалкила иC1-C2-галоалкокси, где один заместитель представляет собой (фенил)-C0-C2-алкил, (5-6-членный-2 017448 гетероарил)-C0-C2-алкил, причем каждый из них замещен 0, 1 или 2 заместителями, выбранными независимо из галогена, гидроксила, амино, циано, нитро, -СООН, -CONH2, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, монои ди-C1-C4-алкиламино, трифторметила и трифторметокси;R18 и R19 представляют собой независимо Н, гидроксил, галоген, C1-C2-алкил, C1-C2-алкокси,C1-C2-галоалкил, C1-C2-галоалкокси. Некоторые соединения формулы I, раскрытые в изобретении, проявляют хорошую активность при анализе репликации HCV, к примеру, репликоновым методом, изложенным далее в примере 3. Предпочтительные соединения формулы I проявляют значение ЕС 50 около 40 мкМ или меньше, более предпочтительно около 10 мкМ или меньше, еще более предпочтительно около 5 нМ или меньше при анализе репликации HCV репликоновым методом. Раскрытие изобретения Химическое описание и терминология. Перед подробным изложением изобретения может понадобиться определение некоторых используемых в нем терминов. Соединения настоящего изобретения описаны по стандартной номенклатуре. Если не оговорено иначе, все используемые в изобретении технические и научные термины имеют те же значения, которые обычно понимаются специалистами в той области, к которой оно относится. Если из контекста четко не следует иное, все наименования соединений охватывают их свободные кислоты или свободные основания, а также гидраты соединений и все фармацевтически приемлемые соли соединений. Термин "4-амино-4-оксобутаноиловые пептиды" охватывает все соединения, соответствующие формуле I, включая любые энантиомеры, рацематы и стереоизомеры, а также фармацевтически приемлемые соли таких соединений. Выражение "соединение формулы I" охватывает все формы таких соединений, включая соли и гидраты, если только из контекста, в котором употребляется это выражение, четко не следует иное. Форма единственного числа не означает ограничения количества, а скорее означает наличие по крайней мере одного из указанных предметов. Термин "или" означает "и/или". Термины "включающий","имеющий", "охватывающий" и "содержащий" следует понимать в расширительном смысле (т.е. означающие "в том числе"). Указание диапазона значений просто служит способом краткого представления всех отдельных значений, попадающих в этот диапазон, если только не оговорено иначе, а каждое отдельное значение включено в описание так, будто оно приводится индивидуально. Границы всех диапазонов включены в диапазон и могут сочетаться независимо. Все описанные способы могут выполняться в удобном порядке, если не указано иначе или из контекста четко не следует иное. Использование всех без исключения примеров или служащих для примера выражений (например, "как то") служит только для лучшего раскрытия изобретения и не накладывает ограничений на область действия изобретения,если только не оговорено иначе. Никакие выражения в описании не следует понимать так, будто какойнибудь не входящий в формулу изобретения элемент является необходимым для практического применения изобретения. Если не оговорено иначе, то используемые в изобретении технические и научные термины имеют те же значения, которые обычно понимаются специалистами в той области, к которой оно относится."Активное вещество" означает соединение (в том числе соединение по изобретению), элемент или смесь, которые при введении пациенту, самостоятельно или в комбинации с другим соединением, элементом или смесью, прямо или косвенно оказывает физиологический эффект на пациента. Косвенный физиологический эффект может совершаться через метаболит или другой косвенный механизм. Если активным веществом является соединение, то включаются и соли, сольваты (включая гидраты) свободного соединения, кристаллические формы, некристаллические формы и любые полиморфы соединения. Соединения могут содержать один или несколько асимметрических элементов типа стереогенных центров, стереогенных осей и т.п., например асимметрические атомы углерода, так что соединения могут существовать в различных стереоизомерных формах. Такие соединения могут представлять собой, к примеру, рацематы или оптически активные формы. Что касается соединений с двумя или несколькими асимметрическими элементами, то они дополнительно могут представлять собой смеси диастереомеров. Что касается соединений с асимметрическими центрами, то охвачены все оптические изомеры в чистом виде и их смеси. Кроме того, соединения с двойными связями C=C могут находиться в виде Z- и Е-форм по всем изомерным формам соединений. В таких случаях отдельные энантиомеры, т.е. оптически активные формы, могут быть получены методами асимметрического синтеза, синтеза из оптически чистых предшественников или разделением рацематов. Разделение рацематов также может осуществляться, к примеру, стандартными методами типа кристаллизации в присутствии разделяющего агента или хроматографии, к примеру, на хиральной колонке для HPLC. В настоящем изобретении предусмотрены все формы независимо от того, какие методы применяются для их получения. Черточка ("-"), которая не находится между двух букв или символов, применяется для обозначения точки присоединения замещающей группы. Например, -(CH2(C3-C8)-циклоалкил присоединяется через углерод метиленовой группы (CH2)."Алканоил" означает алкильную группу, как определено в настоящем изобретении, присоединенную через кетоновый мостик -(C=O)-. Алканоильные группы содержат указанное число атомов углерода,причем углерод кетогруппы входит в нумерацию атомов углерода. Например, C2-алканоил представляет собой ацетильный радикал, имеющий формулу CH3(C=O)-."Алкил" означает разветвленную или неразветвленную алифатическую углеводородную группу,содержащую указанное число атомов углерода, обычно от 1 до 12 атомов углерода. Термин"C1-C6-алкил" в настоящем изобретении обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Другие воплощения включают алкильные группы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода, от 1 до 4 атомов углерода или от 1 до 2 атомов углерода, например C1-C8-алкил, C1-C4-алкил и C1-C2-алкил. Если C0-Cn-алкил употребляется в сочетании с другой группой, например (арил)-C0-C4-алкил, то указанная группа, в данном случае арил, вступает в связь либо непосредственно по одной ковалентной связи(C0), либо присоединяется по алкильной цепи с указанным числом атомов углерода, в данном случае от 1 до 4 атомов углерода. C0-Cn-Алкил употребляется в сочетании с гетероарилом, арилом, фенилом, циклоалкилом и гетероциклоалкилом, например, (5-10-членный гетероарил)-C0-C2-алкил, (арил)-C0-C2-алкил,(фенил)-C0-C2-алкил, (C3-C7-циклоалкил)-C0-C4-алкил и (гетероциклоалкил)-C0-C4-алкил. Примеры алкилов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 3-метилбутил, трет-бутил, н-пентил и вторпентил."Алкокси" означает алкильную группу с указанным числом атомов углерода, как определено выше,присоединенную через кислородный мостик (-O-). Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси,н-пропокси, и-пропокси, н-бутокси, 2-бутокси, м-бутокси, н-пентокси, 2-пентокси, 3-пентокси, изопентокси, неопентокси, н-гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси. Если C0-Cn-алкокси употребляется в сочетании с другой группой, например (гетероарил)-C0-C4-алкокси, то указанная группа, в данном случае гетероарил, присоединяется либо через ковалентную связь кислородного мостика(C0-алкокси), либо присоединяется по алкоксигруппе с указанным числом атомов углерода, в данном случае от 1 до 4 атомов углерода, которая образует ковалентную связь с замещаемой группой через атом кислорода алкоксигруппы. Термин "алкилэфир" означает алкильную группу, как определено выше, присоединенную через сложноэфирную связь. Сложноэфирная связь может находиться в любой ориентации, например группа формулы -О(C=O)-алкил или группа формулы -(C=O)O-алкил."Алкилтио" означает алкил-S, где алкил означает алкильную группу с указанным числом атомов углерода, как определено выше, а точка присоединения замещающей алкилтиогруппы находится на атоме серы. Примером алкилтиогруппы является метилтио."Арил" означает ароматическую группу, содержащую только лишь углерод в ароматическом кольце или кольцах. Такие ароматические группы могут быть дополнительно замещены атомами углерода или другими атомами или группами. Типичные арильные группы содержат 1 или 2 раздельных, конденсированных или боковых кольца и от 6 до 12 входящих в кольца атомов, причем гетероатомы в них не входят. Арильные группы могут быть замещенными, если это оговорено. Такие замещения могут включать конденсацию с 5-7-членной насыщенной циклической группой, необязательно содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо из N, О и S, с образованием, к примеру, 3,4-метилендиоксифенильной группы. К арильным группам относятся, к примеру, фенил, нафтил, в том числе 1-нафтил и 2-нафтил, и бифенил. В термине "(арил)алкил" и арил, и алкил определены выше, а точка присоединения находится на алкильной группе. "(Арил)-C0-C4-алкил" означает арильную группу, непосредственно присоединенную через одинарную ковалентную связь, т.е. (арил)-C0-алкил, или присоединенную через алкильную группу,содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примеры (арил)алкильных групп включают пиперонил и такие(фенил)алкилы, как бензил и фенилэтил. Аналогичным образом термин "(арил)-C0-C4-алкокси" означает арильную группу, непосредственно присоединенную к замещаемой молекуле через кислородный мостик,т.е. (арил)-C0-алкокси, или ковалентно соединенную через алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода."Карбоциклическое кольцо" означает насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую циклическую группу, содержащую только лишь атомы углерода в кольце. "5-7-членное карбоциклическое кольцо" содержит от 5 до 7 атомов углерода в кольце. Если не указано иначе, карбоциклическое кольцо может присоединяться к своей боковой группе по любому атому углерода, образующему устойчивую структуру. Когда указано, описанные в настоящем изобретении карбоциклические кольца могут быть замещены по любому доступному атому углерода в кольце, если образующееся соединение будет устойчивым. Карбоциклические кольца включают такие циклоалкильные группы, как циклопропил и циклогексил, такие циклоалкенильные группы, как циклогексенил, циклоалкильные группы с внутренним мостиком и такие арильные группы, как фенил."Циклоалкил" означает насыщенную углеводородную кольцевую группу, содержащую указанное число атомов углерода. Моноциклические циклоалкильные группы обычно содержат от 3 до 8 атомов углерода в кольце или от 3 до 7 атомов углерода в кольце. Замещающие циклоалкильные группы могут отходить от замещенных атомов азота или углерода, а замещенный атом углерода с двумя замещающими-4 017448 группами может содержать циклоалкильную группу, присоединенную в виде спирогруппы. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, а также мостиковые и клатратные насыщенные кольцевые группы типа норборнана или адамантана. Аналогичным образом "циклоалкенил" означает углеводородную кольцевую группу, содержащую указанное число атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь С=С между атомами углерода в кольце. Термины "(циклоалкил)-C0-Cn-алкил" и "(циклоалкенил)-C0-Cn-алкил" обозначают такую замещающую группу, в которой циклоалкил или циклоалкенил и алкил определены выше, а точка присоединения (циклоалкил)алкильной или (циклоалкенил)алкильной группы к замещаемой молекуле либо представляет собой одинарную ковалентную связь, т.е. C0-алкил, либо находится на алкильной группе. К"Галоалкил" обозначает как разветвленные, так и неразветвленные алкильные группы, содержащие указанное число атомов углерода и замещенные 1 или несколькими атомами галогена, вплоть до максимально допустимого числа атомов галогена. Примеры галоалкилов включают трифторметил, дифторметил, 2-хлорэтил и пентафторэтил."Галоалкокси" означает галоалкильную группу, как определено выше, присоединенную через кислородный мостик (кислород спиртового радикала)."Гетероарил" означает устойчивое моноциклическое ароматическое кольцо, которое содержит указанное число атомов в кольце, содержащем от 1 до 3, а в некоторых воплощениях от 1 до 2 гетероатомов,выбранных из N, О и S, причем остальные атомы в кольце представлены углеродом, либо устойчивую бициклическую или трициклическую систему, содержащую по меньшей мере одно 5-7-членное ароматическое кольцо, которое содержит от 1 до 3, а в некоторых воплощениях от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем остальные атомы в кольце представлены углеродом. Моноциклические гетероарильные группы обычно содержат от 5 до 7 атомов в кольце. В некоторых воплощениях бициклические гетероарильные группы представляют собой 9-10-членные гетероарильные группы, т.е. группы,содержащие 9 или 10 атомов в ядре, в котором одно 5-7-членное ароматическое кольцо конденсировано со вторым ароматическим или неароматическим кольцом. "Трициклические гетероарильные" группы содержат три конденсированных кольца, из которых по меньшей мере одно является гетероарильным. Если общее число атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, то эти гетероатомы не находятся рядом друг с другом. Предпочтительно, чтобы общее число атомов S и О в гетероарильной группе не превышало 2. И особенно предпочтительно, чтобы общее число атомов S и О в ароматическом гетероцикле не превышало 1. Примеры гетероарильных групп включают оксазолил, пиранил, пиразинил, пиразолопиримидинил, пиразолил, пиридизинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тетразолил,тиазолил, тиенилпиразолил, тиофенил, триазолил, бензо[d]оксазолил, бензофуранил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензоксадиазолил, дигидробензодиоксинил, фуранил, имидазолил, индолил и изоксазолил. Термин "гетероциклоалкил" обозначает насыщенную моноциклическую группу, содержащую указанное число атомов в кольце, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем остальные атомы в кольце представлены углеродом, либо насыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один атом N, О или S в кольце, причем остальные атомы представлены углеродом. Моноциклические гетероциклоалкильные группы обычно содержат от 4 до 8 атомов в кольце. В некоторых воплощениях моноциклические гетероциклоалкильные группы содержат от 5 до 7 атомов в кольце. Бициклические гетероциклоалкильные группы обычно содержат от 5 до 12 атомов в ядре. Примеры гетероциклоалкильных групп включают морфолинил, пиперазинил, пиперидинил и пирролидинил. Термин "(гетероциклоалкил)алкил" обозначает такую насыщенную замещающую группу, в которой гетероциклоалкил и алкил определены выше, а точка присоединения (гетероциклоалкил)алкильной группы к замещаемой молекуле находится на алкильной группе. Этот термин охватывает пиперидилметил, пиперазинилметил и пирролидинилметил, не ограничиваясь этим. Термин "гетероциклическое кольцо" обозначает насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую циклическую группу, содержащую указанное число атомов в кольце, обычно от 5 до 8 атомов в кольце, которое содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем остальные атомы в кольце представлены углеродом, либо гетероциклическую насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую бициклическую или трициклическую кольцевую систему, содержащую в многокольцевой системе по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из N, О и S, и содержащую вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, в каждом кольце многокольцевой системы. Бициклические и трициклические кольца содержат указанное число атомов в ядре, причем бициклические гетероциклические кольцевые системы обычно содержат от 7 до 11 атомов в ядре, а трициклические системы содержат от 11 до 15 атомов в ядре. Примеры гетероциклических групп включают пиридил, индолил, пиримидинил,пиридизинил, пиразинил, имидазолил, оксазолил, фуранил, тиофенил, тиазолил, триазолил, тетразолил,изоксазолил, хинолинил, пирролил, пиразолил, бенз[b]тиофенил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиенил, изоиндолил, дигидроизоиндолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин, пиридинил, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил и-5 017448 пирролидинил. Дополнительные примеры гетероциклических групп включают 1,1-диоксотиенотетрагидротиопиранил, 1,1-диоксотиохроманил, 1,4-диоксанил, 5-птеридинил, тетрагидроиндазолил, азетидинил, бензимидазолил, бензизоксазинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензофуразанил, бензоизоксолил, бензопиранил, бензопиразолил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, бензотиопиранил, бензотриазолил, бензоксазинил, бензоксазолинонил, бензоксазолил, -карболинил, карбазолил, карболинил, хроманонил, хроманил, циннолинил, кумаринил, дигидроазетидинил, дигидробензизотиазинил,дигидробензизоксазинил, дигидробензодиоксинил, дигидробензофуранил, дигидробензоимидазолил,дигидробензотиофенил, дигидробензоксазолил, дигидрокумаринил, дигидроиндолил, дигидроизокумаринил, дигидроизоксазолил, дигидроизохинолинонил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинонил, дигидрохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, гексагидроазепинил, имидазопиразинил, имидазопиридазинил, имидазопиридинил, имидазопиридил, имидазопиримидинил, имидазотиадиазолил, имидазотиазолил, имидазотиофенил, индолинил, индолизинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, изохроманил, изокумаринил, изоиндолинонил, изоиндолинил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксибензил, нафтиридинил, оксадиазолил, оксазолопиридинил, оксазолил, оксетанил,оксопиперидинил, оксопиразолил, оксопиридинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пуринил,пиразинил, пиразолопиразинил, пиразолопиридазинил, пиразолопиридил, пиразолопиримидинил, пиразолотиофенил, пиразолотриазинил, пиридазинил, пиридопиридинил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроимидазопиразинил, тетрагидроимидазопиридазинил, тетрагидроимидазопиридинил, тетрагидроимидазопиримидил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидропиразолопиразинил, тетрагидропиразолопиридинил, тетрагидропиразолопиримидил, тетрагидрохинолинил, тетрагидротиенил, тетрагидротриазолопиримидил, тетрагидротриазолопиразинил, тетрагидротриазолопиридазинил, тетрагидротриазолопиридинил, тетразолопиридил, тетразолил, тиадиазолил,тиенотетрагидротиопиранил, тиенил, тиохроманил, триазинил, триазолопиразинил, триазолопиридазинил, триазолопиридил, триазолопиримидинил, триазолотиофенил и, где только возможно, их"Гидроксиалкил" означает алкильную группу, содержащую указанное число атомов углерода и замещенную по меньшей мере одной замещающей группой гидроксила. Если это указано, гидроксиалкильная группа может быть дополнительно замещена. Термин "моно- и/или диалкиламино" обозначает вторичные или третичные алкиламиногруппы, у которых алкильные группы выбраны независимо из алкильных групп, определенных выше и содержащих указанное число атомов углерода. Точка присоединения алкиламиногруппы находится на атоме азота. Примеры моно- и диалкиламиногрупп включают этиламино, диметиламино и метилпропиламино."Моно- и/или диалкилкарбоксамид" означает моноалкилкарбоксамидную группу формулы (алкил 1)-NH-(C=O)- или диалкилкарбоксамидную группу формулы (алкил 1) (алкил 2)-N-(C=O)-, у которой точка присоединения моно- или диалкилкарбоксамида к замещаемой молекуле находится на атоме углерода карбонильной группы. Термин "моно- и/или диалкилкарбоксамид" также охватывает группы формулы (алкил 1)(C=O)NH- и (алкил 1)(C=O)(алкил 2)N-, у которых точкой присоединения служит атом азота. Группы алкил 1 и алкил 2 выбраны независимо из алкильных групп, содержащих указанное число атомов углерода."Оксо" означает кетогруппу (C=O). Оксогруппа, служащая заместителем у неароматического атома углерода, ведет к превращению -CH2- в -С(=О)-. Оксогруппа, служащая заместителем у ароматического атома углерода, ведет к превращению -СН- в -С(=О)- и потере ароматичности. Термин "замещенный" в настоящем изобретении означает, что какой-нибудь один или несколько водородов на заданном атоме или группе заменяются выбранными из указанной группы при условии, что не превышается нормальная валентность данного атома. Если заместителем служит оксо (т.е. =O), то заменяются 2 водорода на атоме. Если оксогруппа замещает ароматические группировки, то ароматическое кольцо заменяется соответствующим частично ненасыщенным кольцом. Например, при замещении пиридила оксогруппой получается пиридон. Допустимы лишь такие комбинации заместителей и/или переменных, которые дают устойчивые соединения или полезные промежуточные продукты синтеза. Под устойчивым соединением или устойчивой структурой понимается такое соединение, которое является достаточно прочным, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси и последующее заключение в лекарственную форму в качестве эффективного лекарственного средства. Если не оговорено иначе,заместители получают названия по основной структуре. Например, если в качестве возможного заместителя приведен (циклоалкил)алкил, то имеется в виду, что точка присоединения этого заместителя к основной структуре находится на алкильной части. Подходящими группами, которые могут находиться в "замещенном" положении, являются в том числе, например, галоген; циано; гидроксил; нитро; азидо; алканоил (как то C2-C6-алканоил типа ацила и т.п.); карбоксамидо; алкильные группы (включая циклоалкильные группы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода); алкенильные и алкинильные группы (включая группы, содер-6 017448 жащие одну или несколько ненасыщенных связей и от 2 до 8 или от 2 до 6 атомов углерода); алкоксигруппы, содержащие одну или несколько кислородных связей и от 1 до 8 или от 1 до 6 атомов углерода; арилокси типа фенокси; алкилтиогруппы, в том числе содержащие одну или несколько тиоэфирных связей и от 1 до 8 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода; алкилсульфинильные группы, в том числе содержащие одну или несколько сульфинильных связей и от 1 до 8 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода; алкилсульфонильные группы, в том числе содержащие одну или несколько сульфонильных связей и от 1 до 8 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода; аминоалкильные группы, в том числе содержащие один или несколько атомов N и от 1 до 8 или от 1 до 6 атомов углерода; арилы, содержащие 6 или больше углеродов и одно или несколько колец (например, фенил, бифенил, нафтил и др., причем каждое кольцо либо замещенное, либо незамещенное ароматическое); арилалкилы, содержащие от 1 до 3 отдельных или слитых колец и от 6 до 18 атомов углерода в ядре, при этом типичной арилалкильной группой является бензил; арилалкокси, содержащие от 1 до 3 отдельных или слитых колец и от 6 до 18 атомов углерода в ядре, при этом типичной арилалкоксигруппой является бензилокси; либо насыщенные, ненасыщенные или ароматические гетероциклические группы, содержащие от 1 до 3 отдельных или слитых колец по 3-8 атомов в каждом кольце и один или несколько атомов N, О или S, например кумаринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, фуранил, пирролил,тиенил, тиазолил, триазинил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, индолил, бензофуранил, бензотиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил и пирролидинил. Такие гетероциклические группы могут быть дополнительно замещенными, например, гидрокси, алкилом, алкокси, галогеном и амино."Винильная" группа представляет собой заместитель формулы НС=."Дозовая форма" означает единицу введения активного вещества. Примеры дозовых форм включают таблетки, капсулы, инъекции, суспензии, жидкости, эмульсии, кремы, мази, свечи, ингаляционные формы, трансдермальные формы и т.п."Фармацевтические композиции" представляют собой композиции, содержащие по меньшей мере одно активное вещество, как то соединение формулы I или его соль, и по меньшей мере одно другое вещество, как то носитель, наполнитель или разбавитель. Фармацевтические композиции должны соответствовать стандартам GMP (хорошей практики производства) FDA США в отношении препаратов для человека или животных."Фармацевтически приемлемые соли" охватывают такие производные раскрытых соединений, у которых исходное соединение подверглось модификации путем получения неорганических и органических нетоксических солей с кислотами или основаниями. Соли настоящего изобретения могут быть синтезированы из исходного соединения, содержащего щелочную или кислотную группировку, стандартными химическими методами. В общем, такие соли могут быть получены при реакции свободных кислот этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (как то гидроокиси, карбоната, бикарбоната и т.п. Na, Ca, Mg или K) либо при реакции свободных оснований этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводятся в воде или органическом растворителе либо в их смеси. В общем, предпочтительны неводные среды типа эфира, этилацетата, этанола, изопропанола или ацетонитрила, если это возможно. Соли настоящего изобретения также охватывают сольваты самих соединений и их солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли минеральных или органических кислот с основными остатками типа аминов; соли щелочей или органических оснований с кислотными остатками типа карбоновых кислот и т.д. Фармацевтически приемлемые соли включают стандартные нетоксические соли и четвертичные аммониевые соли исходного соединения, полученные, к примеру, из нетоксических неорганических или органических кислот. Например, традиционные нетоксические соли с кислотами включают соли таких неорганических кислот, как соляная, бромоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и др., и соли таких органических кислот, как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, мезиловая, эзиловая,безиловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая,этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая, HOOC-(CH2)n-COOH, где n=0-4, и др. Списки других подходящих кислот можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack PublishingCompany, Easton, PA, p. 1418 (1985). Термин "носитель" в применении к фармацевтическим композициям изобретения означает разбавитель, наполнитель или носитель, вместе с которым поступает активное соединение."Фармацевтически приемлемый наполнитель" означает такой наполнитель, который полезен при приготовлении фармацевтической композиции, в общем безопасен, нетоксичен и не является нежелательным в биологическом или ином отношении, и к ним относятся наполнители, приемлемые как для ветеринарного применения, так и для фармацевтического применения на людях. "Фармацевтически приемлемый наполнитель" в настоящем изобретении охватывает как один, так и несколько таких наполнителей."Пациентом" является человек или животное, нуждающееся в медицинском лечении. Медицинское лечение может включать лечение существующего заболевания, как то болезни или нарушения, профилактическое или предупредительное лечение и диагностическое лечение. В некоторых воплощениях пациентом является человек."Пролекарство" означает любое соединение, которое превращается в соединение по изобретению при введении млекопитающим, например при метаболической обработке пролекарства. Примеры пролекарств включают в том числе ацетатные, формиатные, бензоатные и другие производные функциональных групп (как то спиртовых или аминогрупп) у соединений по изобретению."Предоставление соединения формулы I вместе по меньшей мере с одним дополнительным активным веществом" означает, что соединение формулы I и дополнительное активное вещество предоставляются одновременно в одной дозовой форме, предоставляются совместно в отдельных дозовых формах или предоставляются в отдельных дозовых формах для раздельного применения через определенный промежуток времени, но в пределах того времени, за которое и соединение формулы I, и по меньшей мере одно дополнительное активное вещество поступает в кровеносную систему пациента. Соединение формулы I и дополнительное активное вещество не обязательно должны назначаться пациенту одним и тем же медицинским работником. Дополнительное активное вещество или вещества могут и не требовать рецепта. Применение соединения формулы I и по меньшей мере одного дополнительного активного вещества может осуществляться любым подходящим способом, например через прием таблеток, капсул,жидкостей, путем ингаляции, инъекции, в виде свечей или при местном нанесении."Лечение" в настоящем изобретении включает предоставление соединения формулы I и по меньшей мере одного дополнительного активного вещества, достаточное для: (а) предотвращения заболевания или симптома заболевания у пациента, который может оказаться предрасположенным к нему, но которому такой диагноз еще не был поставлен (например, включая заболевания, которые могут быть связаны с или вызваны первичным заболеванием, как при циррозе печени, который может возникнуть в связи с хронической инфекцией HCV); (b) торможения заболевания, т.е. приостановки его развития; и (с) ослабления заболевания, т.е. регрессии заболевания. "Лечение" также означает предоставление терапевтически эффективного количества соединения формулы I и по меньшей мере одного дополнительного активного вещества пациенту, страдающему или подверженному заражению гепатитом C."Терапевтически эффективное количество" фармацевтической комбинации данного изобретения означает такое количество, которое при введении пациенту будет эффективным для оказания терапевтической пользы типа ослабления симптомов, например количество, эффективное для уменьшения симптомов заболевания гепатитом C. Так, у пациента, инфицированного вирусом гепатита C, может наблюдаться повышение уровня некоторых печеночных ферментов, в том числе AST и ALT. Нормальный уровень AST составляет от 5 до 40 единиц на 1 л сыворотки (жидкой части крови), а нормальный уровеньALT составляет от 7 до 56 единиц на 1 л сыворотки. Терапевтически эффективное количество, таким образом, означает такое количество, которое достаточно для значительного снижения повышенных уровней AST и ALT, либо такое количество, которое достаточно для возвращения уровней AST и ALT к норме. Терапевтически эффективное количество также означает такое количество, которое достаточно для предотвращения значительного повышения или для значительного снижения детектируемого уровня вируса или антител к вирусу в крови, сыворотке или тканях пациента. Один из способов определения эффективности лечения включает измерение уровня РНК HCV каким-либо стандартным методом определения уровня вирусной РНК типа метода TaqMan фирмы Roche. В некоторых предпочтительных воплощениях лечение приводит к снижению уровня РНК HCV ниже предела количественного определения(30 МЕ/мл при измерении методом TaqMan фирмы Roche) или более предпочтительно ниже предела обнаружения (10 МЕ/мл, TaqMan фирмы FLoche). Значительным повышением или снижением детектируемого уровня вируса или антител к вирусу является любое детектируемое изменение, которое будет статистически значимым по стандартному параметрическому критерию на статистическую значимость типа Т-критерия Стьюдента при р 0,05. Химическое описание. Формула I охватывает все разновидности этой формулы. В некоторых случаях соединения формулыI могут содержать один или несколько асимметрических элементов типа стереогенных центров, стереогенных осей и т.п., например асимметрические атомы углерода, так что соединения могут существовать в различных стереоизомерных формах. Такие соединения могут представлять собой, к примеру, рацематы или оптически активные формы. Что касается соединений с двумя или несколькими асимметрическими элементами, то они дополнительно могут представлять собой смеси диастереомеров. Что касается соединений с асимметрическими центрами, то следует понимать, что охвачены все оптические изомеры и их смеси. Кроме того, соединения с двойными связями C=C могут находиться в виде Z- и Е-форм, причем все изомерные формы соединений включены в настоящее изобретение. В таких случаях отдельные энантиомеры, т.е. оптически активные формы, могут быть получены методами асимметрического синте-8 017448 за, синтеза из оптически чистых предшественников или разделением рацематов. Разделение рацематов также может осуществляться, к примеру, стандартными методами типа кристаллизации в присутствии разделяющего агента или хроматографии, к примеру, на хиральной колонке для HPLC. Если соединение существует в различных таутомерных формах, изобретение не ограничивается каким-либо одним конкретным таутомером, а охватывает все таутомерные формы. Настоящим изобретением охвачены все изотопы атомов, встречающихся в данных соединениях. К изотопам относятся атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. В качестве общего примера, но не ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий, а изотопы углерода включают 11C, 13C и 14C. Определенные соединения описываются с помощью общей формулы, включающей переменные,например R1-R9, R16, R18, R19, n, M, Y и Z. Если не оговорено иначе, каждая переменная в такой формуле определяется независимо от других переменных. Так, если сказано, что группа замещена, например, 0-2R, то эта группа может быть замещена вплоть до двух группами R, причем в каждом случае R выбирается независимо из определения R. К тому же допустимы только такие комбинации заместителей и/или переменных, которые дают устойчивые соединения. Наряду с соединениями формулы I, описанными выше, изобретение также охватывает соединения формулы I, у которых выполняется одно или несколько из следующих условий в отношении переменныхR1-R9, R16, R18, R19, n, M, Y и Z. Изобретение включает соединения формулы I, соответствующие любой комбинации определений переменных, приведенных ниже, которая дает устойчивое соединение. Переменные R1 и R2. В некоторых воплощениях переменные R1 и R2 соответствуют одному из нижеприведенных определений:(1) R1 и R2 соединяются с образованием 5-7-членного гетероциклоалкильного кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо из N, О, причем кольцо необязательно конденсировано с фенилом или 5-6-членным гетероарилом с образованием бициклической кольцевой системы, при этом 5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо или бициклическая кольцевая система необязательно замещены;(2) R1 и R2 соединяются с образованием кольца пирролидина, пиперидина или пиперазина либо кольца пиперазина, конденсированного с фенилом, причем каждое из них необязательно замещено 0-2 заместителями, выбранными независимо из галогена, гидроксила, амино, -CONH2, -COOH, C1-C2-алкила и C1-C2-алкокси;-9 017448 Переменные R3-R8. В некоторых воплощениях переменные R3-R8 соответствуют одному из нижеприведенных определений:(2) C1-C4-алкил или (C3-C7-циклоалкил)-C0-C4-алкил, причем каждый из них замещен 0-3 заместителями, выбранными независимо из галогена, гидроксила, амино, циано, -CONH2, -СООН, C1-C4-алкила,C2-C4-алканоила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкилтио, моно- и ди-C1-C4-алкиламино, C1-C2-галоалкила и(4) R3 и R4 независимо означают водород или метил. Переменные R5 и R6 независимо означают:(2) C1-C4-алкил или (C3-C7-циклоалкил)-C0-C4-алкил, причем каждый из них замещен 0-3 заместителями, выбранными независимо из галогена, гидроксила, амино, циано, -CONH2, -СООН, C1-C4-алкила,C2-C4-алканоила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкилтио, моно- и ди-C1-C4-алкиламино, C1-C2-галоалкила и(2) C1-C4-алкил или (C3-C7-циклоалкил)-C0-C4-алкил, причем каждый из них замещен 0-3 заместителями, выбранными независимо из галогена, гидроксила, амино, циано, -CONH2, -СООН, C1-C4-алкила,C2-C4-алканоила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкилтио, моно- и ди-C1-C4-алкиламино, C1-C2-галоалкила и(4) R7 и R8 соединяются с образованием 3-7-членного циклоалкильного кольца или 5-6-членного гетероциклоалкильного кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо из N, S и О,причем каждое кольцо замещено 0-2 заместителями, выбранными независимо из галогена, гидроксила,C1-C2-алкила и C1-C2-алкокси. В некоторых вариантах осуществления в соединении или соли формулы 1R3, R4 и R6 независимо означают водород или метин;R7 и R8 соединяются с образованием 3-7-членного циклоалкильного кольца или 3-7-членного гетероциклоалкильного кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо из N, S и О, причем каждое из колец замещено 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила,амино, циано, винила, C1-C2-алкила, C1-C2-алкокси, трифторметила и трифторметокси. Предпочтительно в соединении или соли формулы I R5 означает C1-C6-алкил или(C3-C7-циклоалкил)-C0-C4-алкил, a R7 и R8 и R7 и R7 соединяются с образованием циклопропильного кольца, которое не замещено либо замещено 1 или 2 C1-C6-алкилом или винилом. В одном из вариантов соединение или соль представлены формулой Предпочтительно в соединениях формулы I R3, R4, R6 и R8 независимо означают водород или метил,a R5 означает насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь C7-C11, которая ковалентно связана с R7, где R7 означает метиленовую группу. В одном из вариантов соединение или соль представлены формулой где D означает алкил или алкенил, содержащий 6-10 атомов углерода,- 10017448 или формулой Предпочтительно в соединении или соли формулы I R3, R4 и R6 независимо означают водород или метил, a R5 означает насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь C7-C11, которая ковалентно связана с необязательно замещенным циклоалкильным кольцом, образовавшимся при соединении R7 иR8 с образованием 3-7-членного необязательно замещенного циклоалкильного кольца, и представлены формулой где D означает алкил или алкенил, содержащий 6-10 атомов углерода,или формулой В одном из вариантов в соединении или соли формулы I R9 означает гидроксил, амино, -COOH,-NR10R11, -OR12, -NR10SO2R11, -(C=O)OR10 или -CONR10R11, предпочтительно R9 означает -NR10SO2R11, aR10 означает водород или метил и R11 означает циклопропил. Предпочтительно в соединении или соли по изобретению R10, R11 и R12 независимо означают водород или C1-C6-алкил или (C3-C7-циклоалкил)-C0-C2-алкил, каждый из них замещен 0-3 заместителями,выбранными независимо из галогена, гидроксила, оксо, C1-C2-алкила, C1-C2-алкокси, трифторметила и трифторметокси; более предпочтительно R10, R11 и R12 независимо означают водород или C1-C6-алкил. В одном из вариантов осуществления изобретения в соединении или соли Z означает хинолин формулы ге R21 представляет собой 0-3 группы, независимо выбранные из галогена, гидроксила, амино,циано, -CONH2, -СООН, C1-C4-алкила, C2-C4-алканоила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкилтио, моно- и ди-C2-C4-алкиламино, C1-C2-галоалкила и C1-C2-галоалкокси;R22 представляет собой (C3-C7-циклоалкил)-C0-C2-алкил, (фенил)-C0-C2-алкил, (фенил)-C0-C2 алкокси, (5- или 6-членный гетероарил)-C0-C2-алкил, (5- или 6-членный гетероарил)-C0-C2-алкокси, нафтил, инданил, (5- или 6-членный гетероциклоалкил)-C0-C2-алкил или 9- или 10-членный бициклический гетероарил, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 заместителями независимо выбранными из:(d) фенила и 5- или 6-членного гетероарила, каждый из которых замещен 0 или 1 или более галогеном, гидроксилом, C1-C4-алкилом, C1-C2-алкокси, где R8, как указано ранее. В другом варианте R21 означает заместитель по положению 7 хинолина и от 0 до 2 дополнительных заместителей, выбранных независимо из галогена, гидроксила, амино, циано, -CONH2, -СООН,- 11017448C1-C2-галоалкокси, a R22 означает (фенил)-C0-C2-алкил или (пиридил)-C0-C2-алкил, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 заместителями, выбранными независимо из галогена, гидроксила, амино, циано,-СООН, -CONH2, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, моно- и ди-C1-C4-алкиламино, трифторметила и трифторметокси. В еще одном варианте R21 означает метокси- или этоксизаместитель по положению 7 хинолина, aR22 означает фенил или пиридил. В следующем аспекте изобретения соединение или соль представлены формулами где R1 и R2 соединяются с образованием кольца пирролидина, пиперидина или пиперазина либо кольца пиперазина, конденсированного с фенилом, причем каждое из них необязательно замещено 0-2 заместителями, выбранными независимо из галогена, гидроксила, амино, -CONH2, C1-C4-алкил-(C=O)СООН, С 1-С 2-алкила и C1-C2-алкокси;R3, R4, R6 и R8 выбраны независимо из водорода, C1-C4-алкила и (C3-C7-циклоалкил)-C0-C2-алкила;R10, R11 и R12 независимо означают водород, или C1-C6-алкил, или (C3-C7-циклоалкил)-C0-C2-алкил,причем каждый из них замещен 0-3 заместителями, выбранными независимо из галогена, гидроксила,оксо, C1-C2-алкила, C1-C2-алкокси, трифторметила и трифторметокси; где R21 означает заместитель по положению 7 хинолина и от 0 до 2 дополнительных заместителей,выбранных независимо из галогена, гидроксила, амино, циано, -CONH2, -СООН, C1-C4-алкила,C2-C4-алканоила, C1-C4-алкокси, моно- и ди-C1-C4-алкиламино, C1-C2-галоалкила и C1-C2-галоалкокси; иR22 означает (фенил)-C0-C2-алкил или (пиридил)-C0-C2-алкил, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 заместителями, выбранными независимо из галогена, гидроксила, амино, циано, -СООН, -CONH2,C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, моно- и ди-C1-C4-алкиламино, трифторметила и трифторметокси. Изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию для предотвращения инфекции гепатита C, включающую терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений или солей по любому из пп.1-29 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Эта фармацевтическая композиция может дополнительно включать второе активное вещество, которое представляет собой рибавирин. Кроме того, фармацевтическая композиция по изобретению может дополнительно содержать по меньшей мере один интерферон или конъюгат ПЭГинтерферон. Фармацевтическая композиция по изобретению составляется в виде жидкости для инъекций, аэрозоля, крема, геля, таблеток, пилюлей, капсул, сиропа, глазного раствора или трансдермального пластыря. Одним из объектов изобретения является упаковка, содержащая фармацевтическую композицию по изобретению в контейнере, а также инструкции по применению композиции для лечения пациентов,страдающих заболеванием гепатитом C. Еще одним объектом изобретения является способ лечения или профилактики заболевания гепатитом C, включающий предоставление нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений по изобретению. Это способ, в котором терапевтически эффективное количество представляет собой количество,достаточное для значительного снижения уровня антител к HCV в крови или сыворотке пациента. Предпочтительные соединения представляют собой:- 13017448 Наиболее предпочтительные соединения характеризуются следующими структурными формулами:- 14017448 Фармацевтические препараты. Соединения по изобретению могут применяться в чистом виде, но предпочтительно они применяются в виде фармацевтических композиций. Соответственно, в изобретении представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем. Соединения по изобретению могут применяться внутрь, местно, парентерально, путем ингаляции или распыления, под язык, трансдермально, трансбуккально, интраректально, в виде глазного раствора или иным способом, в стандартных дозовых формах, содержащих традиционные фармацевтически приемлемые носители. Фармацевтическая композиция может быть составлена в любой фармацевтически применимой форме, например в виде аэрозоля, крема, геля, пилюлей, капсул, таблеток, сиропа, трансдермального пластыря или глазного раствора. Некоторые дозовые формы, как то таблетки и капсулы,разделены на стандартные дозы соответствующей величины, содержащие надлежащее количество активного компонента, например эффективное количество для достижения требуемой цели. Носители включают наполнители и разбавители, причем они должны обладать достаточно высокой чистотой и достаточно низкой токсичностью, чтобы оказаться пригодными для введения подлежащему лечению пациенту. Носитель может быть инертным либо может обладать собственным фармацевтическим действием. Количество носителя, используемого вместе с соединением, должно обеспечивать практическое количество материала для введения на единицу дозы соединения. Классы носителей охватывают связующие вещества, буферные вещества, красители, разбавители,дезинтегрирующие вещества, эмульгаторы, ароматизаторы, смягчители, смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, таблетирующие вещества и увлажнители. Некоторые носители могут быть причислены к более чем одному классу, например растительное масло может использоваться в качестве смазывающего вещества в одних формах и разбавителя в других. Типичными фармацевтически приемлемыми носителями являются сахара, крахмал, целлюлоза, порошковый трагакант, солод, желатин, тальк и растительные масла. В фармацевтические композиции можно необязательно включать активные вещества, которые существенно не ухудшают активность соединений настоящего изобретения. Связующие вещества связывают или "склеивают" частицы порошка и вызывают их слипание при образовании гранул, т.е. служат в качестве "клея" в лекарственных формах. Связующие вещества увеличивают когезионную способность разбавителя или заполнителя. Примеры связующих веществ включают крахмал, желатин, натуральные сахара, кукурузные подсластители, натуральные и синтетические камеди, как то гуммиарабик, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, а также воск. Содержание связующего вещества в композиции может составлять, к примеру, от 2 до 20 мас.% композиции или от 3 до 10 мас.%, еще более предпочтительно от 3 до 6 мас.%. Разбавители охватывают сахара, такие как лактоза, сахароза, маннит и сорбит; крахмал из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля; и такие целлюлозы, как микрокристаллическая целлюлоза. Содержание разбавителя в композиции может составлять, к примеру, от 10 до 90% общей массы композиции, от 25 до 75 мас.%, от 30 до 60 мас.% или от 12 до 60 мас.%. Дезинтегрирующие вещества добавляют в фармацевтические композиции для того, чтобы они способствовали распаду (дезинтеграции) и выделению активного вещества. К подходящим дезинтегрирующим веществам относятся крахмал, в том числе модифицированный "растворимый в холодной воде" крахмал типа натриевого карбоксиметилкрахмала; натуральные и синтетические камеди, как то камедь рожкового дерева, карайи, гуаровая и трагакантовая камедь, а также агар; такие производные целлюлозы,как метилцеллюлоза и натриевая карбоксиметилцеллюлоза; микрокристаллическая целлюлоза и такая поперечно сшитая микрокристаллическая целлюлоза, как натриевая кроскармелоза; такие альгинаты, как альгиновая кислота и альгинат натрия; такие клеи, как бентониты; и шипучие смеси. Содержание дезинтегрирующего вещества в композиции может составлять, к примеру, от 2 до 15 мас.% композиции или от 4 до 10 мас.%. Смазывающие вещества добавляют в лекарственные формы, чтобы облегчить высвобождение таблеток, гранул и т.п. после прессования из формы или матрицы путем уменьшения трения. Примеры смазывающих веществ, применимых в фармацевтических дозовых формах, включают борную кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и др. Смазывающие вещества обычно добавляют на самой последней стадии перед прессованием таблеток, так как они должны находиться на поверхности гранул и между ними и частями таблетировочного пресса. Содержание смазывающего вещества в композиции может составлять, к примеру, от 0,1 до 5 мас.% композиции, от 0,5 до 2 или от 0,3 до 15 мас.%. Содержание соединения по изобретению или его соли в единице дозы в общем может колебаться от 1,0 до 1000 мг, от 1,0 до 900 мг, от 1,0 до 500 мг или от 1,0 до 250 мг в соответствии с конкретным применением и силы действия соединения. Фактическая дозировка может колебаться в зависимости от возраста, пола, веса пациента и тяжести подлежащего лечению заболевания. Зачастую предпочтительны фармацевтические композиции, составленные для приема внутрь. Такие композиции содержат от 0,1 до 99% соединения по изобретению, а обычно по меньшей мере 5 мас.% соединения по изобретению. В некоторых воплощениях содержится от 25 до 50% или от 5 до 75% со- 15017448 единения по изобретению. Жидкие формы. Соединения по изобретению могут быть заключены в такие жидкие пероральные препараты, как водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы, настойки или эликсиры, к примеру. Более того, содержащие эти соединения формы могут быть представлены в сухом виде, например в виде гранул или порошков, предназначенных для восстановления с водой или иным подходящим носителем перед применением. Типичными компонентами носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий являются этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкая сахароза, сорбит и вода. Жидкие препараты могут содержать такие стандартные добавки, как суспендирующие вещества (например,сорбитовый сироп, метилцеллюлозу, глюкозный/сахарный сироп, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу,карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия и гидрогенированные растительные жиры), эмульгирующие вещества (например, лецитин, сорбитанмоноолеат или гуммиарабик), неводные носители, которые могут включать пищевое масло (например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло,силиловые эфиры, пропиленгликоль и этиловый спирт) и консерванты (например, метил- или пропил-пгидроксибензоат и сорбиновую кислоту). Пероральные формы могут содержать мягчительные вещества,ароматизаторы, такие подсластители, как сахароза или сахарин, маскирующие вкус вещества и красители. Суспензии. Водные суспензии содержат активное вещество в смеси с наполнителями, подходящими для изготовления водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие вещества, напримерAvicel RC-591, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза,альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и гуммиарабик; диспергирующие или увлажняющие вещества, например лецитин и полисорбат 80. Водные суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, например этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, метилпарабен, пропилпарабен и бензоат натрия. Масляные суспензии могут быть получены при суспендировании активных ингредиентов в растительном масле, к примеру арахисовом, оливковом, кунжутном или кокосовом масле, либо в таком минеральном масле, как вазелиновое масло. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Могут быть добавлены подсластители типа тех,что приведены выше, и ароматизаторы, чтобы получить приятные на вкус препараты. Такие композиции могут подвергаться консервации добавлением такого антиоксиданта, как аскорбиновая кислота. Эмульсии. Фармацевтические композиции по изобретению также могут иметь вид эмульсий типа "масло-вводе". Масляной фазой может служить растительное масло, к примеру оливковое или арахисовое масло,либо минеральное масло, к примеру вазелиновое масло, либо их смеси. Подходящими эмульгирующими веществами могут быть природные камеди, например гуммиарабик или трагакантовая камедь, природные фосфатиды, к примеру соевый лецитин, и эфиры или частичные эфиры жирных кислот с ангидридами гекситолов, например сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации данных частичных эфиров с этиленоксидом, к примеру полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Таблетки и капсулы. Таблетки обычно содержат такие стандартные фармацевтически совместимые вспомогательные вещества в качестве разбавителей, как карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактоза и целлюлоза; такие связующие вещества, как крахмал, желатин и сахароза; такие дезинтегрирующие вещества, как крахмал, альгиновая кислота и кроскармелоза; такие смазывающие вещества, как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Для улучшения сыпучести порошковой смеси могут применяться такие скользящие вещества, как двуокись кремния. Для внешнего вида могут добавляться такие красители, какFDC. Для жевательных таблеток полезными добавками служат такие подсластители и ароматизаторы,как аспартам, сахарин, ментол, мята перечная и фруктовые вкусовые добавки. Капсулы (в том числе формы для отсроченного и замедленного высвобождения) обычно содержат один или несколько твердых разбавителей, приведенных выше. Выбор компонентов носителя часто зависит от вторичных факторов типа вкуса, стоимости и устойчивости при хранении. Такие композиции к тому же могут быть покрыты оболочкой стандартными методами, как правило,зависимой от рН или от времени оболочкой с тем, чтобы данное соединение выделялось в желудочнокишечном тракте вблизи от требуемого места действия или через различные промежутки времени для продления требуемого действия. Такие дозовые формы, как правило, включают одно или несколько из следующих веществ: ацетат-фталат целлюлозы, поливинилацетат-фталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозу, оболочки Eudragit, воск и шеллак. Формы для приема внутрь могут быть представлены и в виде капсул с твердой или мягкой оболочкой. Капсула представляет собой дозовую форму, устроенную в виде специальной емкости или камеры,содержащей активное вещество. Активное вещество может быть представлено в твердом или жидком виде, в виде геля или порошка либо в любом другом фармацевтически приемлемом виде. Оболочка капсул может состоять из метилцеллюлозы, поливинилового спирта, денатурированного желатина или- 16017448 крахмала либо иного материала. Капсулы с твердой оболочкой обычно состоят из смеси относительно прочного костного желатина и желатина свиной кожи. Оболочки мягких капсул часто состоят из животных или растительных желатинов. Сами капсулы могут содержать небольшое количество красителей,светонепроницаемых веществ, пластификаторов и консервантов. Активное вещество в капсулах может быть смешано с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, либо в случае мягких желатиновых капсул активный ингредиент может быть смешан с водной или масляной средой, к примеру с арахисовым маслом,вазелиновым маслом или оливковым маслом. Формы для инъекций и парентеральные формы. Фармацевтические композиции могут иметь вид стерильной водной или масляной суспензии для инъекций. Такая суспензия может быть составлена в соответствии с известными методами с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих веществ, приведенных выше. Стерильные препараты для инъекций могут представлять собой и стерильные растворы или суспензии для инъекций в нетоксическом приемлемом парентерально разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К числу приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор NaCl. Кроме того, в качестве растворителя или среды суспендирования обычно применяются стерильные нелетучие масла. Для этого можно использовать любое легкое жирное масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, при изготовлении форм для инъекций применимы и такие жирные кислоты, как олеиновая кислота. Соединения по изобретению в парентеральных формах могут быть представлены в стерильной среде. Способы парентерального применения включают подкожное введение, внутривенное, внутримышечное, интратекальное введение или вливание. Препарат, в зависимости от носителя и используемой концентрации, может быть суспендирован или растворен в носителе. Преимущественно в носителе можно растворять и такие вспомогательные вещества, как местные анестетики, консерванты и буферные вещества. В композициях для парентерального применения носитель обычно составляет по меньшей мере 90% общей массы композиции. Формы в упаковке. Изобретение охватывает упакованные фармацевтические комбинации. Такие упакованные комбинации включают соединение формулы I в контейнере. Контейнер может дополнительно включать инструкции по применению комбинации для лечения или предотвращения вирусной инфекции типа гепатитаC у пациента. Упакованные фармацевтические комбинации могут включать одно или несколько дополнительных активных веществ. Способы лечения. Изобретение включает способы профилактики и лечения инфекций типа гепатита C путем предоставления эффективного количества соединения по изобретению пациентам, подвергающимся риску заражения гепатитом C или инфицированным вирусом гепатита C. Фармацевтические комбинации, раскрытые в настоящем изобретении, применимы для профилактики и лечения заболеваний гепатитом C у пациентов. Эффективное количество фармацевтической комбинации по изобретению может быть достаточным для (а) предотвращения гепатита C или симптома гепатита C у пациента, который может быть предрасположенным к нему, но у которого такой диагноз еще не был установлен, либо предотвращения заболеваний, которые могут быть связаны с или вызваны первичным заражением гепатитом C (как при фиброзе печени, который может возникнуть в связи с хронической инфекцией HCV); (b) торможения развития гепатита C; и (с) регрессии заболевания гепатитом C. Количество фармацевтической композиции, эффективное для торможения развития или регрессирования гепатита C, включает количество, эффективное для прекращения ухудшения симптомов гепатита C или уменьшения симптомов у пациента, инфицированного вирусом гепатита C. С другой стороны, на прекращение развития или регрессию гепатита C может указывать любой из нескольких маркеров заболевания. Например, маркерами прекращения развития инфекции или регрессии гепатита C являются отсутствие возрастания или уменьшение нагрузки вирусом гепатита C либо отсутствие возрастания или уменьшение количества циркулирующих антител к HCV в крови пациента. Другими маркерами заболевания гепатитом C являются уровни аминотрансфераз, в особенности уровни печеночных ферментов AST иALT. Нормальный уровень AST составляет от 5 до 40 единиц на 1 л сыворотки (жидкой части крови), а нормальный уровень ALT составляет от 7 до 56 единиц на 1 л сыворотки. Эти уровни обычно повышаются у пациентов, инфицированных HCV. Регрессию заболевания обычно маркирует возращение уровней AST и ALT в пределы нормы. Симптомы гепатита C, на которые может повлиять эффективное количество фармацевтической комбинации по изобретению, включают понижение функции печени, усталость, сходные с гриппом симптомы: жар, озноб, боли в мышцах, суставах и головная боль, тошнота, отвращение к пище, необъяснимая потеря веса, психологические расстройства, в том числе депрессия, болезненность в области живота и желтуха."Функция печени" означает нормальную функцию печени, в том числе синтетическую функцию печени, включая синтез таких белков, как сывороточные белки (например, альбумина, факторов свертывания крови, щелочной фосфатазы, аминотрансфераз, например аланин-трансаминазы и аспартаттрансаминазы, 5'-нуклеотидазы, -глутаминилтранспептидазы и т.д.), синтез билирубина, синтез холестерина и синтез желчных кислот; метаболическую функцию печени, включая метаболизм углеводов,метаболизм аминокислот и аммиака, метаболизм гормонов и метаболизм липидов; детоксификацию экзогенных препаратов и гемодинамическую функцию, включая гемодинамику брюшной полости и воротной вены. Эффективное количество описанной комбинации также должно обеспечить достаточную концентрацию активного вещества при введении пациенту. Достаточной концентрацией активного вещества является такая концентрация в организме пациента, которая необходима для предотвращения или борьбы с инфекцией. Такое количество может быть установлено опытным путем, например при анализе концентрации вещества в крови или, теоретически, при расчете биодоступности. Количество активного вещества, достаточное для торможения вирусной инфекции in vitro, может быть определено стандартным методом анализа инфективности вируса, к примеру репликоновым методом, описанным в литературе. Изобретение также включает применение фармацевтических комбинаций, содержащих соединение изобретения и по меньшей мере одно дополнительное активное вещество, в профилактической терапии. В плане профилактического лечения эффективным количеством соединения по изобретению является количество, достаточное для значительного снижения риска заболевания гепатитом C у пациента. Способы лечения включают предоставление определенных доз соединения по изобретению и по меньшей мере одного дополнительного активного вещества пациенту. При лечении вышеуказанных заболеваний применимы дозировки каждого активного вещества от 0,1 до 140 мг на 1 кг массы тела в день(от 0,5 мг до 7 г на пациента в день). Количество активного ингредиента, которое можно сочетать с веществами носителя для получения одной дозовой формы, зависит от подлежащего лечению пациента и от конкретного способа применения. Стандартные дозовые формы обычно содержат от 1 до 500 мг каждого активного вещества. В некоторых воплощениях пациенту дают от 25 до 500 мг или от 25 до 200 мг соединения по изобретению в сутки. Когда дополнительным активным веществом является NM 283 (валопицитабин), то пациенту обычно дают от 100 до 1000 мг в день, или от 200 до 800 мг в день, или от 200 до 400 мг в день каждого из этих веществ. Когда дополнительным активным веществом является VX950, то пациенту вводится от 1000 до 3750 мг в день или от 1200 до 1800 мг в день. В частности, изобретение включает схемы лечения, в которых дополнительным активным веществом является VX-950, который вводится пациенту три раза в день от 350 до 450 мг или от 700 до 800 мг либо через каждые 12 ч от 350 до 450 мг или от 700 до 800 мг. Частота дозировки также может зависеть от используемого соединения и конкретного заболевания. Однако при лечении большинства инфекционных заболеваний предпочтительной является схема дозировки по 4 раза в день или меньше, а особенно предпочтительной является схема дозировки по 1 или 2 раза в день. Следует иметь в виду, однако, что конкретная дозировка для каждого данного пациента зависит от целого ряда факторов, включая активность данного используемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, способ применения и скорость выведения,комбинация препаратов и тяжесть подлежащего лечению конкретного заболевания. Комбинированные способы. Изобретение включает способы лечения, в которых соединение по изобретению или его соль предоставляются вместе с одним или несколькими дополнительными активными веществами. В некоторых воплощениях активное вещество (или вещества) представляет собой ингибитор протеаз HCV или ингибитор полимераз HCV. Например, ингибитором протеаз может быть телапревир (VX-950), а ингибитором полимераз может быть валопицитабин или NM 107, т.е. активное вещество, в которое валопицитабин превращается in vivo. В некоторых воплощениях вторым активным веществом является рибавирин,интерферон или конъюгат ПЭГинтерферон. В соответствии со способами изобретения соединение по изобретению и дополнительное активное вещество могут быть: (1) совместно включены в состав и применяются или вводятся одновременно в комбинированной лекарственной форме; (2) вводятся поочередно или параллельно в виде отдельных форм либо (3) по любой другой схеме комбинированной терапии, известной в этой области. При поочередном введении способы изобретения могут включать последовательное применение или введение соединения по изобретению и дополнительного активного вещества, например, в отдельных растворах,эмульсиях, суспензиях, таблетках, пилюлях или капсулах либо посредством различных инъекций в отдельных шприцах. В общем, при параллельной терапии эффективные дозы каждого активного ингредиента вводятся последовательно, т.е. друг за другом, тогда как при одновременной терапии эффективные дозы двух или нескольких активных ингредиентов вводятся вместе. Чередующаяся комбинированная терапия может применяться в различном порядке.- 18017448 В некоторых воплощениях способ лечения включает предоставление пациенту соединения формулы I и какого-либо интерферона - пегилированного интерферона или -интерферона. Интерферон может быть единственным соединением, предоставляемым вместе с соединением по изобретению, либо он может предоставляться вместе с дополнительным активным веществом, не являющимся интерфероном. Способы лечения и фармацевтические комбинации по изобретению вместе с соединениями по изобретению могут включать в качестве дополнительного активного вещества одно из нижеследующих соединений и веществ или их комбинаций. Ингибиторы каспаз: IDN 6556 (Idun Pharmaceuticals). Ингибиторы циклофилина: NIM811 (Novartis) и Debio-025 (Debiopharm). Ингибиторы монооксигеназы цитохрома Р 450: ритонавир (WO 94/14436), кетоконазол, тролеандомицин, 4-метилпиразол, циклоспорин, клометиазол, циметидин, итраконазол, флуконазол, миконазол,флувоксамин, флуоксетин, нефазодон, сертралин, индинавир, нелфинавир, ампренавир, фосампренавир,саквинавир, лопинавир, делавирдин, эритромицин, VX-944 и VX-497. Предпочтительными ингибиторами CYP являются ритонавир, кетоконазол, тролеандомицин, 4-метилпиразол, циклоспорин и клометиазол. Глюкокортикоиды: гидрокортизон, кортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, параметазон, бетаметазон и дексаметазон. Гематопоэтины: гематопоэтин-1 и гематопоэтин-2; другие представители надсемейства гематопоэтинов, как то различные колониестимулирующие факторы (например, G-CSF, GM-CSF, M-CSF), Epo иSCF (фактор стволовых клеток). Гомеопатические средства: молокан, силимарин, женьшень, глицирризин, лакричный корень, лимонник, витамин С, витамин Е, -каротин и селен. Иммуномодулирующие соединения: талидомид, IL-2, гематопоэтины, ингибиторы IMPDH, к примеру меримеподиб (Vertex Pharmaceuticals Inc.), интерферон, включая натуральный интерферон (как тоOmniferon фирмы Viragen и Sumiferon фирмы Sumitomo, смесь натуральных интерферонов), натуральный -интерферон (Alferon фирмы Hemispherx Biopharma Inc.), -интерферон n1 из лимфобластоидных клеток (Wellferon фирмы Glaxo Wellcome), пероральный -интерферон, ПЭГ-интерферон,ПЭГ-интерферон-2 а (Pegasys фирмы Roche), рекомбинантный 2a-интерферон (Roferon фирмы Roche),2b-интерферон для ингаляции (Aerx фирмы Aradigm), ПЭГ-интерферон-2b (Albuferon фирмы HumanPharmaceuticals Inc.). Иммунодепрессанты; сиролимус (Paramune фирмы Wyeth). Интерлейкины: (IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12), LIF, TGF-, TNF- и другие низкомолекулярные факторы (например, AcSDKP, pEEDCK, тимусные гормоны и миницитокины). Усилители интерферона: EMZ702 (Transition Therapeutics). Ингибиторы IRES: VGX-410C (VGX Pharma). Моноклональные и поликлональные антитела: XTL-6865 (XTL), HuMax-HepC (Genmab), иммунный глобин (человека) против гепатита C (Civacir фирмы Nabi Biopharmaceuticals). Аналоги нуклеозидов: ламивудин (Epivir 3TC фирмы Glaxo/SmithKline), MK-0608 (Merck), залцитабин (Hivid фирмы Roche US Pharmaceuticals), рибавирин (в том числе Copegus фирмы Roche, Rebetol фирмы Schering, Vilona и Virazole фирмы ICN Pharmaceuticals) и вирамидин (Valeant Pharmaceuticals) пролекарственная амидиновая форма рибавирина. Можно использовать и комбинации аналогов нуклеозидов. Ненуклеозидные ингибиторы: PSI-6130 (Roche/Pharmasset), делавиридин (Rescriptor фирмы Pfizer) иHCV-796 (Viropharm). Ингибиторы белка Р 7: амантадин (Symmetrel фирмы Endo Pharmaceuticals Inc.). Ингибиторы полимераз: NM283 (валопицитабин) (Idenix) и NM 107 (Idenix). Ингибиторы протеаз: BILN-2061 (Boehringer Ingelheim), GW-433908 (пролекарство Amprenavir фирмы Glaxo/Vertex), (Crixivan фирмы Merck), ITMN-191 (Intermune/Array Biopharma), VX950 (Vertex) и их комбинации, содержащие один или несколько из вышеупомянутых ингибиторов протеаз. Интерференция с РНК: RNAi Sirna-034 (Sirna Therapeutics). Лечебные вакцины: IC41 (Intercell), IMN-0101 (Imnogenetics), GI 5005 (Globeimmune), Chronvac-C- 19017448 Агонисты TLR: ANA-975 (Anadys Pharmaceuticals), агонист TLR7 (Anadys Pharmaceuticals), CPG 10101 (Coley) и агонисты TLR9, включая CPG 7909 (Coley). Ингибиторы циклофилина: NIM811 (Novartis) и Debio-025 (Debiopharm). Пациенты, получающие лекарства от гепатита C, как правило, получают интерферон вместе с другим активным веществом. Поэтому в качестве воплощений включены способы лечения и фармацевтические комбинации, в которых соединение по изобретению предоставляется вместе с интерфероном, как то пегилированным 2 а-интерфероном, в качестве дополнительного активного вещества. Аналогичным образом представлены и способы, и фармацевтические комбинации, в которых дополнительным активным веществом служит рибавирин. Примеры Сокращения. В примере 1 применяются следующие химические сокращения. Дополнительные сокращения, используемые в этих примерах, должны быть известны специалистам по синтезу в области органической химии.N-Boc-циклопропилвиниловую кислоту (3,8 г, 16,7 ммоль, 1,0 экв.), полученную по методике, приведенной в Beaulieu P.I. et al. (J. Org. Chem. 70: 5869-79 (2005, и перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не израсходуется исходный материал. В эту смесь добавляли циклопропилсульфонамин(2,2 г, 18,4 ммоль, 1,1 экв.), а затем DBU (2,1 мл, 20,5 ммоль, 1,23 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После обработки и очистки методом хроматографии в силикагеле получали 2 г соединения 2. Стадия 2. Получение (2S,4R)-трет-бутил-2-(1-циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-1-карбоксилата и (2S,4R)-N-(1(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-винилциклопропил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-2-карбоксамида Соединение 1 (4,3 г, 9,3 ммоль, 1,1 экв.), полученное по методике, приведенной в WO 02/060926,перемешивали в DMF с гексафторфосфатом О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (4,1 г,10,5 ммоль, 1,3 экв.) в течение 30 мин, после чего добавляли циклопропиламин 2 (1,92 г, 8,3 ммоль,1,0 экв.) и N-метилморфолин (2,52 г, 25,0 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали в течение ночи и удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный осадок разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение 3, которое использовали для следующей стадии без дальнейшей очистки.- 20017448 Соединение 3 в 10 мл безводного CH2Cl2 обрабатывали 5 мл TFA и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли, а остаток подвергали перекристаллизации из этилацетата, получая 4,12 г соединения 4 (выход 61% за две стадии). Стадия 3. Получение (3S)-3-2S,4R)-2-(1-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-1-карбонил)-4,4-диметилпентановой кислотыOrg. Chem. 64: 6411-6417 (1999, перемешивали в 1,2 мл DMF с соединением 4 (138 мг, 0,21 ммоль),HATU (160 мг, 0,42 ммоль, 2,0 экв.) и DIEA (0,63 ммоль, 3,0 экв.) в течение ночи. Смесь подвергали очистке методом HPLC, получая 121 мг соединения 6 (выход 77%), которое затем обрабатывали 0,5 мл TFA в 1,0 мл DCM в течение ночи. Растворитель удаляли, получая соединение 7 с выходом 100%. Стадия 4. Получение (2S,4R)-1-S)-2-трет-бутил-4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутаноил)-N-(1(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-винилциклопропил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4 илокси)пирролидин-2-карбоксамида Кислоту 7 (0,15 ммоль) перемешивали в 1,0 мл DMF с пепиридином (избыток, 0,6 ммоль, 4 экв.),HATU (115 мг, 0,3 ммоль, 2,0 экв.) и DIEA (0,45 ммоль, 3,0 экв) в течение 4 ч. Смесь подвергали очистке методом HPLC, получая 77,1 мг соединения 8. Стадия 5. Получение (3S)-3-2S,4R)-2-(1-(этоксикарбонил)-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(7 метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-1-карбонил)-4,4-диметилпентановой кислоты Кислоту 5 (105 мг, 0,46 ммоль, 1,2 экв.) перемешивали в 1,2 мл DMF с соединением 9 (202 мг,0,38 ммоль), HATU (290 мг, 0,76 ммоль, 2,0 экв.) и DIEA (1,2 ммоль, 3,0 экв.) в течение ночи. Смесь подвергали очистке методом HPLC, получая 204,3 мг соединения 10 (выход 75%), которое затем обрабатывали 0,5 мл TFA в 1,0 мл DCM в течение ночи. Растворитель удаляли, получая соединение 11 с выходом 100%. Кислоту 11 (30 мг, 0,045 ммоль) перемешивали в 1,0 мл DMF с пепиридином (0,27 ммоль, 6 экв.),HATU (34 мг, 0,09 ммоль, 2,0 экв.) и DIEA (0,14 ммоль, 3,0 экв.) в течение 2 ч. Смесь подвергали очистке методом HPLC, получая 21,2 мг соединения 12 (выход 65%), которое подвергали гидролизу в метаноле с помощью 2 н. NaOH в течение 6 ч. Смесь подкисляли с помощью 6 н. HCl и подвергали очистке методомHPLC, получая 7,6 мг соединения 13. Пример 2. Синтез макроциклических соединений. Общие методики. Методика 1. Реакция деблокирования (превращение N-Boc в амин или т-бутилового эфира в карбоновую кислоту). Вносили TFA (3-4 мл) в раствор исходного материала с защитной группой Boc (1 ммоль) или т-бутилового эфира в безводном DCM (7 мл) при комнатной температуре. Реакцию отслеживали методами LC/MS и TLC. Через 1-3 ч реакционную смесь упаривали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт использовали для реакции на следующей стадии без дальнейшей очистки. Методика 2. Образование амида. Вносили N-метилморфолин (2 ммоль) и HBTU (1,2 ммоль) одной порцией при комнатной температуре в раствор кислоты (1 ммоль) в безводном DMF (10 мл). После перемешивания 10 мин при комнатной температуре добавляли амин (1 ммоль) одной порцией, а затем перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали H2O, затем насыщенным раствором NaCl и сушили над безводным MgSO4. Остаток фильтровали и упаривали досуха под вакуумом. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат от 100:0 до 50:50), получая требуемый продукт. Методика 3. Реакция обмена с замыканием кольца (RCM), катализируемая 2-м катализаторомGrubbs (CAS Reg. No. 246047-72-3) или 2-м катализатором Hoveyda-Grubbs (CAS Reg. No. 301224-40-8). Смесь исходного материала (диолефин, 1 ммоль) и катализатора (5-30 мол.%) в 1,2-дихлорэтане дегазировали и нагревали при 110C в течение 12-24 ч в атмосфере аргона. Реакцию отслеживали методамиLC/MS и TLC. Реакционную смесь упаривали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат от 100:0 до 50:50), получая требуемый продукт. Методика 4. Гидролиз сложных эфиров. Вносили гидрат LiOH (6 экв.) одной порцией при комнатной температуре в раствор эфира (1 ммоль) в THF (5 мл), метаноле (2,5 мл) и воде (2,5 мл), а затем перемешивали реакционную смесь в течение ночи. По завершении реакции (согласно LC/MS охлаждали до 0C, подкисляли до рН 2 и экстрагировалиDCM (220 мл). Реакцию сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат от 100:0 до 20:80), получая требуемый продукт. Соединение 21 получали по методикам 1 и 2 из исходного материала 14 и аминокислоты 20.MS (Ml): 754. Соединение 22 получали по методике стадии 3.MS (M1): 726. Соединение 23 получали по методикам 1 и 2.MS (M1): 737. Соединение 24 получали по методике 4. Соединение 29 получали по методике 4 из исходного материала 28. Соединение 30 получали по методике, приведенной на стадии 2, из исходного материала 29. Соединение 31 получали по методике, приведенной на стадиях 1 и 2, из исходного материала 30. Соединение 33 получали по методике, приведенной на стадии 4, из исходных материалов 28 и 32. Соединения 34 и 35 получали по методике, приведенной на стадии 3. После RCM реакционную смесь разделяли препаративным методом TLC (гексан-этилацетат 1:1), получая соединения 34 и 35.- 24017448 Получение промежуточных соединений 20 и 32. Стадия 1. В колбу на 100 мл вносили 8-ноненовую кислоту (1,56 г, 10 ммоль), добавляли безводный эфир (35 мл) в атмосфере N2, охлаждали до 0C, добавляли TEA (1,6 г, 16 ммоль), а затем по каплям пивалоилхлорид (1,26 г, 10,5 ммоль). Убирали ледяную баню, а реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную суспензию охлаждали до 0C и фильтровали в колбу на 250 мл в атмосфере N2 (дважды промытого безводным эфиром по 10 мл). Фильтрат охлаждали до-78C и разбавляли безводным THF (25 мл). В раствор (S)(-)-4-бензил-2-оксазолидинона в THF (25 мл) вносили несколько кристаллов 1,10 фенантролина. Раствор охлаждали до -78C и по каплям добавляли раствор n-BuLi (1,6 М в гексане,6,5 мл, 10,4 ммоль) до тех пор, пока красная окраска не сохранится в течение 10 мин. Этот раствор вносили в вышеприведенный охлажденный раствор смешанного ангидрида при -78C на протяжении 20 мин через канюлю. Полученную смесь перемешивали при -78C еще 30 мин, а затем выливали в насыщенный раствор NH4Cl, отделяли органический слой, а водный слой экстрагировали эфиром (50 мл, 3 раза). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэшхроматографии (гексан-этилацетат от 100:0 до 100:20), получая 3,01 г соединения 26 (95%). Стадия 2. Раствор соединения 26 (3,01 г, 9,6 ммоль) в безводном THF охлаждали до -78C, а затем по каплям на протяжении 10 мин добавляли 2,0 М раствор NaN(TMS)2 в гексане (5,76 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78C в течение 2 ч. Реакцию отслеживали методами LC/MS и TLC. Реакцию останавливали 10% KHSO4 до рН 4-6, экстрагировали этилацетатом, а органический слой промывалиH2O и насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (гексанэтилацетат от 100:0 до 100:20), получая соединение 14. Стадия 3. По каплям на протяжении 5 мин добавляли Н 2 О 2 (50%, 0,9 мл) при 0C, а затем растворLiOH (0,2 г в 2 мл H2O). Реакционную смесь вносили в раствор соединения 27 (1,05 г, 2,44 ммоль) вTHF/H2O (5:1, 24 мл). Смесь перемешивали при 0C в течение 1 ч, а затем гасили добавлением по каплям- 25017448 водного раствора тиосульфата натрия (10 мл), поддерживая температуру ниже 20C. Смесь экстрагировали этилацетатом (отбрасывали), а водную фазу подкисляли до рН 2 с помощью твердой лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенную водную фазу промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над безводным сульфатом натрия и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью градиента системы гексан-этилацетат (от 100:0 до 50:50), получая требуемое соединение 20 (503 мг). Стадия 4. Соединение 36 получали по методике 1. Стадия 5. Соединение 37 получали по методике 2. Стадия 6. Соединение 32 получали из соединения 37 по методике, приведенной на стадии 3 для получения соединения 20. Пример 3. Дополнительные пептиды, замещенные третичными аминами.

МПК / Метки

МПК: A61K 38/00, A61P 31/12, C07K 5/02, C07K 5/06, C07K 5/08

Метки: пептиды, 4-амино-4-оксобутаноиловые, ингибиторы, репликации, вирусной

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-17448-4-amino-4-oksobutanoilovye-peptidy-kak-ingibitory-virusnojj-replikacii.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">4-амино-4-оксобутаноиловые пептиды как ингибиторы вирусной репликации</a>

Похожие патенты