Ингибиторы вирусной полимеразы

009323 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к ингибиторам РНК-зависимых РНК полимераз, в частности тех вирусных полимераз, которые входят в семейство Flaviviridae, более конкретно к HCV полимеразе. Предпосылки создания изобретения По оценкам в США отмечается около 30000 случаев гепатит С вирусной инфекции (HCV) в год(Kolykhalov, А.А.; Mihalik, К.; Feinstone, S.M.; Rice, С.М.; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051). HCV нелегко устраняется иммунологической защитой носителя; вплоть до 85% людей, инфицированных HCV, становятся хронически инфицированными. Многих из них устойчивая инфекция приводит к хронической болезни печени, включая цирроз и гепато-целлулярную карциному (Hoofhagle, J.H.; 1997; Hepatology, 26: 15S-20S). Во всем мире установлено 170 млн. HCV носителей, а связанные с HCV болезни печени в конечной стадии приводят теперь к трансплантации печени. Только в США гепатит С является причиной от 8000 до 10000 смертей ежегодно. Без эффективного вмешательства в следующие 10-20 лет ожидается их трехкратное возрастание. Не существует вакцины, предупреждающей HCV инфекцию. Длительное лечение хронически инфицированных пациентов интерфероном или интерфероном и рибавирином является в настоящее время единственным принятым методом терапии, но позволяет получить ответную реакцию лишь в менее чем 50% случаев (Lindsay, K.L.; 1997; Hepatology, 26: 71S-77S, и Reichard, О.,Schvarcz, R., Weiland, О., 1997, Hepatology, 26: 108S-111S).HVC принадлежит к семейству Flaviviridae, род hepacivirus, который включает три рода малых оболочных вирусов, позитивных в отношении цепей РНК (Rice, С.М.; 1996; "Flaviviridae: the viruses and theirPublishers, Philadelphia Pa.). Геном HCV размером 9,6 т.о. состоит из длинной открытой рамки считывания (ORF), фланкированной 5' и 3' нетранслируемыми участками (NTR's). HCV 5' NTR состоит из 341 нуклеотида в длину и функционирует в качестве внутреннего входного сайта в рибосому, обеспечивающегов кэп-независимую инициацию трансляции (Lemon, S.H.; Honda, M.; 1997; Semin. Virol. 8: 274-288).HCV полипротеин котрансляционно и посттрансляционно расщепляется, по крайней мере, на 10 индивидуальных полипептидов (Reed, К.E.; Rice, СМ.; 1999; Curr. Top. Microbiol. Immunol. 242: 55-84). Структурные белки являются следствием сигнальных пептидаз в N-концевой части полипротеина. Две вирусные протеазы опосредуют нисходящее (в направлении 5'-3') расщепление протеаз, продуцируя неструктурные (NS) белки, которые функционируют как компоненты HCV РНК репликазы. NS2-3 протеаза охватывает половину С-концевых NS2 и одну треть N-концевых NS3 и катализирует цис-расщепление поNS2/3 сайту. Та же часть NS3 также кодирует каталитический домен NS3-4A серии протеазы, который расщепляется в четырех нисходящих сайтах. С-концевые две трети NS3 высоко консервативны в обеспечении активности РНК-связывающей, РНК-стимулируемой НТФазу и РНК-расплетающей функций среди HVC изолятов. Хотя NS4B и NS5A фосфопротеины также подобны компонентам репликазы, их специфическая роль неизвестна. С-концевой продукт распада полипротеина, NS5B, является элонгированной субъединицей HCV репликазы, обладающей активностью РНКзависимой РНК полимеразыHerian, U.; Bartenschlager, R.; 1997; J. Virol. 71: 8416-8428). Недавно было продемонстрировано, что мутации, разрушающие NS5B активность, упраздняют инфективность РНК на моделях шимпанзе (Kolykhalov, A.A.; Mihalik, К.; Feinstone, S.M.; Rice, СМ.; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051). Развитие новых и специфических методов анти-HCV лечения является высоко приоритетной задачей, и существенные для репликации, специфические в отношении вируса функции, являются наиболее притягательными мишенями для развития лекарственных средств. Отсутствие РНК-зависимых РНК полимераз у млекопитающих и тот факт, что этот фермент, как оказалось, является определяющим в вирусной репликации, подтверждает, что NS5B полимераза является идеальной мишенью для анти-HCV терапии. Международные заявки WO 00/06529, WO 00/13708, WO 00/10573, WO 00/18231, WO 01/47883,WO 01/85172 и WO 02/04425 сообщают об ингибиторах NS5B, предлагаемых для лечения HCV. Сущность изобретения Вследствие этого объект по изобретению предлагает новую серию соединений, обладающих от хорошей до очень хорошей ингибирующей активностью против HCV полимеразы. Далее объекты по изобретению для любого специалиста в данной области техники вытекают из следующего описания и примеров. Первый аспект по изобретению предлагает изомер, энантиомер, диастереоизомер или таутомер соединения, представленного формулой I-1 009323 где или А или В обозначает N и другой В или А обозначает С, гдемежду двумя С-атомами представляет двойную связь имежду С-атомом и N-атомом представляет простую связь,группа -C(=Y1)-Z ковалентно связана или с M2 или M3,M1 обозначает CR4a,M2 или M3, если не связана с -C(=Y1)-Z, обозначает CR5, M4 обозначает CR4b,и, кроме того, одна или две группы, выбранные из M1, M2, M3 и M4, могут также обозначать N, при условии, что группа M2 или M3, к которой присоединена -C(=Y1)-Z, обозначает С-атом,Sp обозначает спейсерную (промежуточную) группу, выбранную из -(CR51R52)k1-, в которой kl обозначает 1, 2 или 3;R51,R52 обозначают независимо друг от друга Н, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил или С 1-3 алкил-С 37 циклоалкил, илиR51 и R52 ковалентно связаны вместе и с атомом углерода, к которому они присоединены, образуя 3,4, 5, 6 или 7-членную насыщенную или 5, 6 или 7-членную ненасыщенную циклические систему, при этом 5, 6 или 7-членная насыщенная или ненасыщенная циклическая система необязательно содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S; названные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил или циклическая система необязательно замещены галогеном, гидроксильной группой, С 1-6 алкоксигруппой, цианогруппой, аминогруппой, -NH(C1-4 алкил) и/или -N(C1-4 алкил)2;R11, R12, R13 каждая независимо обозначена как RO;R13 может также быть COORO или SO2RC; где RC и каждая RO необязательно замещена R150; или обе R12 и R13 ковалентно связаны вместе и с атомом углерода, к которому они присоединены, образуя 3, 4, 5, 6 или 7-членную насыщенную или 5, 6 или 7-членную ненасыщенную циклические систему, при этом 5, 6 или 7-членная насыщенная или ненасыщенная циклическая система может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S; названные циклические системы необязательно замещены R150; L обозначает C1-6 алкил, С 3-6 циклоалкил, С 1-6 алкил-С 3-6 циклоалкил, С 2-6 алкенил, арил, С 1-6 алкиларил, Het, С 1-6 алкил-Het, все из которых необязательно замещены R60; или Y0 и L ковалентно связаны с образованием 5, 6, 7 или 8-членной моно- или 8, 9, 10 или 11 членной бициклической группы, которая является необязательно замещенной или ароматической и которая необязательно содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, где моно- или бициклическая группа необязательно замещена R60; или, если Y0 обозначает CR12R13, тогда L может также быть Н; или, если Y0 обозначает О, тогда L может также обозначать ORC,где RC необязательно замещена R60; или, если Y обозначает О, S или NR11, тогда L также может быть N(RN2)RN1, NRN3-N(RN2)RN1, NRN3N2NR -CO-RC, NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1, NRN2-SO2-RC, NRN2-CO-RC, NRN3-CO-N(RN2)RN1 или N(RN1)ORO; названный RN1, включающий любой гетероцикл или гетеробицикл, образованный с помощью RN1, RN2 и/или RN3, и RC и RO необязательно замещены R60; или, если Y0 обозначает О или S, тогда L может также обозначать OR6a или N(R5a)R6a, где R5a определена как RN2, и где R6a обозначает где R7a и R8a каждый независимо обозначают R0, COOR0 или CON(RN2)RN1, где названный R0 необязательно замещен R60; илиR7a и R8a ковалентно связаны вместе с образованием С 3-7 циклоалкила или 4, 5- или 6-членного гетероцикла, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S; и, когда L обозначает N(R5a)R6a, каждый из R7a или R8a могут быть ковалентно связаны с R5a с образованием азотсодержащего 5- или 6 членного гетероцикла, где названные циклоалкил или гетероцикл необязательно замещены R150; и W1 выбран из а) простая связь; б) -CH2-; в) -CH2-CH2-; и-2 009323 г) -CH=CH-; где алкиленовая и алкениленовая группы согласно б), в) и г) могут быть замещены С 1-3 алкилом;Q1 обозначает арил, Het, С 1-6 алкил-арил, С 1-6 алкил-Het, С 1-6 алкил-CONH-арил или С 1-6 алкил-COKHHet, все из которых необязательно замещены R60;Y1 обозначает О, S или NR14, где R14 обозначает H или С 1-6 алкил; Z обозначен как а) ORO; б) SO2RO; в) N(RN2)RN1; г) NRN3-N(RN2)RN1; д) NRN3-NRN2-CO-RC; е) NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1; ж) NRN2-SO2-RC или з) NRN3-SO2-N(RN2)RN1; и) NRN2-CO-RC; й) COORO; к) N(RN1)ORO; где RO и RC необязательно замещены R60; и названный RN1, включающий любой гетероцикл или гетеробицикл, образованный с помощью RN1,N2Q2 обозначает арил, Het, С 1-6 алкил-арил, С 1-6 алкил-Het, С 1-6 алкил-CONH-арил или С 1-6 алкил-CONHHet, все из которых необязательно замещены R60, или Q2 обозначает R160,или Q2 выбирают из группы, состоящей из О-С 1-4 алкил, S-С 1-4 алкил, C1-4 алкил, С 2-4 алкенил и С 2-4 алкинил, все из которых необязательно замещены R160; иR2 выбран из галогена или R21, где R21 обозначает арил или Het, названный R21 необязательно замещен R150;R3 выбран из C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 1-3 алкил-С 3-7 циклоалкил,С 5-7 циклоалкенил, С 1-3 алкил-С 5-7 циклоалкенил, С 6-10 бициклоалкил, С 1-3 алкил-С 6-10 бициклоалкил,С 6-10 бициклоалкенил, C1-3 алкил-С 6-10 бициклоалкенил, HCy или С 1-3 алкил-НСу, где HCy обозначает насыщенную или ненасыщенную от 4 до 7-членную гетероциклическую группу с от 1 до 3 гетероатомов,выбранных из О, S и N; названные алкильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, бициклоалкильная, бициклоалкенильная,HCy и алкил-НСу необязательно замещены от 1 до 4 заместителями, выбранными из а) галоген; б) С 1-6 алкил необязательно замещенный: от 1 до 3 заместителями, выбранными из галогена;N(R32)2, где каждый R32 независимо обозначает Н, С 1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил или С 1-3 алкил-С 3-7 циклоалкил; или оба R32 ковалентно связаны вместе и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5, 6 или 7-членного насыщенного гетероцикла; в) OR33 или SR33, где R33 обозначает Н, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил или С 1-3 алкил-С 3-7 циклоалкил; г) N(R35)2, где каждый R35 независимо обозначает Н, С 1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил или С 1-3 залкил-С 3-7 циклоалкил; или оба R35 ковалентно связаны вместе и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5, 6 или 7-членного насыщенного гетероцикла; каждый независимо обозначает H или обозначен как R150; R60 определен в качестве от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из от 1 до 3 заместителей выбраны из галогенов; один из заместителей выбран из ОРО 3 Н, NO2, цианогруппы, азидогруппы, C(=NH)NH2,С(=NH)NH(C1-6)алкил или (С=NH)NHCO(C1-6)алкил, SO3H; и от 1 до 3 заместителей выбраны из-3 009323 а) С 1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 пироциклоалкил, необязательно содержащие от 1 до 2 гетероатома,выбранных из N, О и S; С 2-6 алкенил, С 2-8 алкинил, С 1-6 алкил-С 3-7 циклоалкил, все из которых необязательно замещены R150; б) ORO; в) OC(O)RO; г) SRO, SO2RO, SO2N(RN2)RN1, SO2N(RN2)C(O)RC, CONRN3SO2N(RN2)RN1, или CONRN2SO2RC; д) N(RN2)RN1, N(RN2)COORC, N(RN2)SO2RC или N(RN1)RO; е) N(RN2)CORC; ж) N(RN3)CON(RN2)RN1; з) N(RN3)COCORC, N(RN3)COCOORO или N(RN3)COCON(RN2)RN1; и) CORO; й) COORO; к) CON(RN2)RN1; л) арил, Het, С 1-4 алкиларил или (С 1-4 алкил)Het, все из которых необязательно замещены R150; где названные RN1, RC и RO каждый независимо необязательно замещены R150 по определению,R150 определен в качестве от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из от 1 до 3 заместителей выбранных из галогенов; один из заместителей выбран из ОРО 3 Н, NO2, цианогруппы, азидогруппы, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(C1-6)алкил или C(=NH)NHCO(C1-6)алкил; и от 1 до 3 заместителей выбраны из а) C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 пироциклоалкил необязательно содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S; С 2-6 алкенил, С 2-8 алкинил, С 1-3 алкил-С 3-7 циклоалкил, все из которых необязательно замещены R160; б) ORO; в) OC(O)RO; г) SRO, SO2RO, SO2N(RN2)RN1, SO2N(RN2)C(O)RC или CON(RN2)SO2RC; д) N(RN2)RN1, N(RN2)COORC, N(RN2)SO2RO или N(RN1)RO; е) N(RN2)CORO; ж) N(RN3)CON(RN2)RN1; з) N(RN3)COCORO, N(RN3)COCOORO, N(RN3)COCON(RN2)OH, N(RN3)COCON(RN2)OC1-4 алкил илиN(R )COCON(RN2)RN1; и) CORO; й) COORO; к) тетразол, триазол, CONRN3-SO2N(RN2)RN1; или CON(RN2)RN1; где названные RN1, RC и/или RO необязательно замещены R150 как определено,R160 определен в качестве от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из 1, 2 или 3 фторированных заместителей; и один из заместителей выбран из тетразола, триазола, хлора, брома, йода, CN, нитро-, С 1-4 алкил, CF3,COOR161, SO3H, SR161, SCF3, SO2R163, OR161, OCF3, N(R162)2, SO2N(R162)2, NR162SO2RC, NR162COR162,CON(R162)2, -NR161-CO-COOR161, -NR161-CO-CO(NR162)2, -CONR161SO2RC, CONR161-SO2N(R162)2 или -SO2NR161-CORC, где R161, R163 и каждый R162 независимо обозначает (С 1-4)алкил, С 3-7 циклоалкил или С 1-3 алкил-С 3-7 циклоалкил; и R161 и каждый R162 могут независимо обозначать также Н; или оба R162 ковалентно связаны вместе и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5, 6 или 7-членного насыщенного гетероцикла;RO, RC независимо обозначены как С 1-6 алкил, С 3-6 циклоалкил, С 1-4 алкил-С 3-6 циклоалкил, С 2-6 алкенил, арил, Het, С 1-4 алкиларил и С 1-4 алкил-Het и RO может также быть Н;RN1 независимо выбран из Н, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 1-4 алкил-С 3-6 циклоалкил, С 2-6 алкенил,арил, Het, С 1-4 алкиларил, С 1-4 алкил-Het; илиRN2, RN3, RN4 независимо обозначают H, CH3, С 2-6 алкил, С 3-6 циклоалкил, С 1-4 алкил-С 3-6 циклоалкил; где названные алкил, циклоалкил или алкилциклоалкил необязательно замещены гидроксилом, галогеном, карбоксильной группой, С 1-6-алкоксикарбонильной группой, С 1-6 алкилом, С 1-6 алкоксигруппой, аминогруппой, -NH(C1-4 алкил) и/или N(С 1-4 алкил)2; и где названная СН 3 необязательно замещена галогеном,карбоксильной или C1-6 алкоксикарбонильной группой; и в случае а) группы N(RN2)RN1 заместители RN2 и RN1; или б) группы NRN3-N(RN2)RN1 заместители RN3 и RN1, или RN2 и RN1; могут быть ковалентно связаны вместе, образуя 4-, 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный N-содержащий гетероцикл или 8-, 9-, 10-или 11-членный N-содержащий гетеробицикл, каждый может иметь дополнительно от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S; где Het определен как 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 4 гетероатома, выбранныз из О, N и S, или 8-, 9-, 10- или 11-членный гетеробицикл, имеющий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из О, N и S; или их соль.-4 009323 Включенными в объем настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как описано выше, к которым присоединены детектируемая метка, аффинная метка или фотореактивная группа. Соединения согласно данному изобретению в общем проявляют хорошую до очень хорошей активность ингибирования HCV полимеразы. В частности, соединения согласно настоящему изобретению ингибируют РНК синтез посредством РНК зависимой РНК полимеразы HCV, в частности, фермента NS5B,кодируемого HCV. Дальнейшее преимущество соединений, предлагаемых по данному изобретению, заключается в их низкой до очень низкой или даже не имеющей значения активности против других полимераз. Во втором аспекте изобретения предлагается применение соединения формулы I согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора HCV полимеразы. В третьем аспекте изобретения предлагается применение соединения формулы I согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора активности РНК зависимой РНК полимеразы фермента NS5B, кодируемого HCV. В четвертом аспекте изобретения предлагается применение соединения формулы I согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора HCV репликации. В пятом аспекте изобретения предлагается способ лечения или профилактики HCV инфекции у млекопитающих, включающий введение млекопитающим эффективного количества соединения формулы I согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В шестом аспекте изобретения предлагается способ лечения или профилактики HCV инфекции у млекопитающих, включающий введение млекопитающим эффективного количества соединения формулы I согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с другим антивирусным агентом. В седьмом аспекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция для лечения или профилактики HCV инфекции у млекопитающих, включающая эффективное количество соединения формулы I согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя. Согласно специфическому варианту фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают терапевтически эффективное количество одного или более антивирусных агентов. Примеры антивирусных агентов включают рибавирин и амантадин. Согласно дальнейшему специфическому варианту фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают другой анти-HCV агент в качестве антивирусного агента. Согласно более специфическому варианту фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают дополнительный иммуномодулирующий агент в качестве другого анти-HCV агента. Примеры дополнительных иммуномодулирующих агентов включают, но не лимитируют, -, -, -, - и-интерфероны. Согласно другому более специфическому варианту фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают другой ингибитор HCV полимеразы в качестве другого анти-HCV агента. Согласно другому более специфическому варианту фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают ингибитор HCV NS3 протеазы в качестве другого анти-HCV агента. Согласно ещ одному, более специфическому варианту фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают ингибитор другой мишени в HCV жизненном цикле в качестве другого анти-HCV агента. Примерами таких других мишеней являются HCV хеликаза, HCV NS2/3 протеаза илиHCV IRES. В восьмом аспекте изобретения предлагается применение соединения формулы I согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики Flaviviridae вирусной инфекции, предпочтительно HCV инфекции. В девятом аспекте изобретения предлагается промежуточное соединение, представленное формулой 2(v) и 2' (v)-5 009323 где Y0, L, Sp, R0 и R3 определены ранее; и X обозначает Cl, Br или I. Кроме того, в десятом аспекте настоящего изобретения промежуточное соединение представлено формулой В одиннадцатом аспекте настоящего изобретения предлагается применение промежуточных соединений, названных выше, для производства соединений согласно изобретению. Двенадцатый аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединений формулы где Y0, L, Sp, R0, R2 и R3 определены ранее, включающему реакцию производного индола формулы 2(iv) где R0 и R3 определены ранее и X обозначает Cl, Br или I; согласно одному из следующих методов а), б), в) или г): а) 1.) кросс-конденсация индольного производного формулы 2(iv) с органометаллическим соединением таким, как (не лимитируя):i) станнановое производное R2-SnR'3, где R' определено ранее и R' обозначает С 1-8 алкильную или арильную группу; или и) производное бороновой кислоты R2-B(OH)2 и R2-B(OR')2 , где R2 и R' определены ранее; катализируемое переходным металлом с образованием индольного производного формулы 2(vii) где R0, R2 и R3 определены ранее; 2.) индольное производное формулы 2(vii) обрабатывается далее посредством N-алкилирования с использованием электрофильного реагента X-Sp-C(=Y0)-L, где X обозначает уходящую группу, подобную, например, Cl, Br, I, мезилату, трифлату, тозилату; и Sp, Y0 и L обозначены ранее; в присутствии сильного основания, с образованием продукта формулы 1.1; или б) 1.) обмен галогена на металл в индольном производном формулы 2(iv) с использованием алкиллитиевого реагента или металлического лития; и 2.) транс-металлирование реакционного продукта, полученного на предыдущей стадии, используя:i) галогенид триалкилолова; ii) триалкилборат; или iii) хлорид цинка; и 3.) кросс-конденсация реакционного продукта, полученного на предыдущей стадии с использованием R2-X, где R2 определен выше и X обозначает F, Cl, Br, I или трифлат, катализируемое переходным металлом с образованием индольного производного формулы 2(vii) обозначенной выше; и 4.) индольное производное формулы 2(vii) обрабатывается далее посредством N-алкилирования с использованием электрофильного реагента X-Sp-C(=Y0)-L, где X обозначает уходящую группу, подобную, например, Cl, Br, I, мезилату, трифлату, тозилату; и Sp, Y0 и L обозначены ранее, в присутствии сильного основания, с образованием продукта формулы 1.1; или в) 1.) N-алкилирование индольного производного формулы 2(iv) с использованием электрофильного реагента X-Sp-C(=Y0)-L, где X обозначает уходящую группу, подобную, например, Cl, Br, I, мезилату,трифлату, тозилату; и Sp, Y0 и L обозначены ранее, в присутствии сильного основания, с образованием индольного производного формулы 2(v) 2.) 1) обмен галогена на металл в индольном производном формулы 2(v) с использованием алкиллитиевого реагента или металлического лития; и 2.) транс-металлирование реакционного продукта согласно предыдущей стадии, используя:iii) хлорид цинка; и 3.) кросс-конденсация реакционного продукта согласно предыдущей стадии с использованием R2-X,где R2 определен выше, и X обозначает F, Cl, Br, I или трифлат, катализируемое переходным металлом с образованием индольного производного формулы 1.1; или г) 1.) N-алкилирование индольного производного формулы 2(iv) с использованием электрофильного реагента X-Sp-C(=Y0)-L, где X обозначает уходящую группу, подобную, например, Cl, Br, I, мезилату,трифлату, тозилату; и Sp, Y0 и L обозначены ранее, в присутствии сильного основания, с образованием индольного производного формулы 2(v), как определено выше; и 2.) кросс-конденсация индольного производного формулы 2(v) с органометаллическим соединением таким, как (не лимитируя):i) станнановое производное R2-SnR'3, где R2 определено ранее и R' обозначает С 1-8 алкильную или арильную группу; илиii) производное бороновой кислоты R2-B(OH)2 и R2-B(OR')2 , где R2 и R' определены ранее; катализируемое переходным металлом с образованием продукта формулы I.1.-7 009323 Детальное описание изобретения Определения Используются следующие определения, если не отмечено иначе. Термин (C1-n)алкил или (С 1-n)алкил, где n является целым числом, используется здесь для обозначения ациклического линейного или разветвленного алкильного радикала, либо одного, либо в комбинации с другим радикалом, содержащего от 1 до n атомов углерода, соответственно. Примеры таких радикалов включают метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1 диметилэтил (трет.-бутил), н-пентил и т.п. В дальнейшем термин Me обозначает метильную группу. Если алкильная группа замещена галогеном, она является предпочтительно моно-, ди- или тризамещенной фтором или монозамещенной хлором или бромом. Предпочтительные алкильные группы, которые являются тризамещенными фтором, имеют концевую CF3 группу. Термин (С 2-n)алкенил, где n является целым числом, используется здесь для обозначения ненасыщенного ациклического линейного алкильного радикала, либо одного, либо в комбинации с другим радикалом, содержащего от 2 до n атомов углерода по крайней мере два из которых соединены друг с другом двойной связью. Примерами таких радикалов являются этенил (винил), 1-пропенил, 1-бутенил и т.д. Термин (С 2-n)алкинил, где n является целым числом, используется здесь для обозначения ненасыщенного ациклического линейного алкильного радикала, либо одного, либо в комбинации с другим радикалом, содержащего от 2 до n атомов углерода по крайней мере два из которых соединены друг с другом тройной связью. Примерами таких радикалов являются этинил, 1-пропинил, 2-пропинил и т.д. Термин (С 3-n)циклоалкил, где n является целым числом, используется здесь для обозначения циклоалкильного радикала, либо одного, либо в комбинации с другим радикалом, содержащего от 3 до n атомов углерода, и включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Термин (С 5-n)циклоалкенил, где n является целым числом, используется здесь для обозначения циклического радикала, либо одного, либо в комбинации с другим радикалом, содержащего от 5 до n атомов углерода. Примерами являются циклопентенил и циклогексенил. Термин (С 1-n)алкил-(С 3-m)циклоалкил, где n и m являются целыми числами, используется здесь для обозначения разветвленного или линейного алкильного радикала, либо одного, либо в комбинации с другим радикалом, содержащего от 1 до n атомов углерода, к которому ковалентно присоединен циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до m атомов углерода. Предпочтительно алкильный радикал является линейным и циклоалкильный радикал присоединен к его концевому атому углерода. Примеры (С 1-n) алкил-(С 3-m)циклоалкила включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 2-циклопропилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, 3-циклопропилпропил, 3-циклобутилпропил, 3-циклопентилпропил, 3-циклогексилпропил и т.д. Термины алкил-арил, алкил-НСу, алкил-Het-арил, алкил-Het и т.п. используются здесь для обозначения алкильного радикала, к которому присоединена арильная, НСу, гетарильная, Het-группа, соответственно. Примерами (С 1-3)алкиларила являются бензильная (фенилметил), фенилэтильная и фенилпропильная группы. Термин карбоксизащитная группа (CPG) используется здесь для обозначения защитных групп,которые могут быть использованы во время синтетических превращений, и перечислены в Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John WileySons, New York (1981) и "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, New York (1981), содержание которых внесено в данное описание посредством ссылок. А-карбоксильная группа обычно защищена в виде сложного эфира, который может быть расщеплен, образуя карбоновую кислоту. Защитные группы, которые могут быть использованы, включают: 1) алкильные сложные эфиры с такими алкилами, как метил, триметилсилилэтил и трет.-бутил, 2) аралкильные сложные эфиры такие, как бензильный и замещенный бензильный или 3) сложные эфиры, которые могут расщепляться путем обработки мягким основанием или посредством мягкого окисления, такие, как трихлорэтиловый и фенациловый эфиры. Термин арил используется здесь для обозначения 6- или 10-членного арила, либо одного, либо в комбинации с другим радикалом, представляющего собой ароматический радикал, содержащий 6 или 10 атомов углерода, например, фенил, 1-нафтил или 2-нафтил. Самым предпочтительным арилом является фенил. Используемый здесь термин гетероатом подразумевает О, S или N. Термин гетероцикл используется здесь для обозначения моновалентного радикала, либо одного,либо в комбинации с другим радикалом, получаемого посредством удаления водорода из четырех-, пяти-,шести- или семичленного насыщенного или ненасыщенного (включая ароматический) гетероцикла, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Примеры таких гетероциклов включают, но не лимитируют, азетидин, пирролидин, тетрагидрофуран, тиазолидин, пиррол, тиофен,гидантоин, диазепин, 1 Н-имидазол, изоксазол, тиазол, тетразол, пиперидин, пиперазин, гомопиперидин,гомопиперазин, 1,4-диоксан, 4-морфолин, 4-тиоморфолин, пиридин, пиридин-N-оксид или пиримидин,или следующие гетероциклы: Термин 9- или 10-членный гетеробицикл или гетеробицикл используется здесь для обозначения гетероцикла, либо одного, либо в комбинации с другим радикалом, как отмечено выше, сконденсированного с одним или более других циклов, являющихся гетероциклом или любым другим циклом. Примеры таких гетеробициклов включают, но не лимитируют, индол, бензимидазол, тиазоло[4,5b]пиридин, хинолин или кумарин, или следующие: Термин Het используется здесь для обозначения 4-, 5-, 6- или 7-членного гетероцикла, имеющего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, или 8-, 9-, 10-или 11-членного гетеробицикла, имеющего от 1 до 5 гетероатомов, когда это возможно, выбранных из О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным" или ароматическим, если не оговорено иначе. Термин Нсу используется здесь для обозначения насыщенного или ненасыщенного 4-, 5-, 6- или 7-членного моноциклического гетероцикла, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S,если не оговорено иначе. Термин Hetaryl используется здесь для обозначения ароматического 5-или 6- членного моноциклического гетероцикла, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О, N и S, или 9- или 10 членного ароматического гетеробицикла, имеющего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, N и S, если не оговорено иначе. Термин гало используется здесь для обозначения атома галогена и включает фтор, хлор, бром и йод. Используемый здесь термин ОН относится к гидроксильной группе. Любому специалисту в данной области техники хорошо известно, что гидроксильные группы могут быть замещены эквивалентами функциональной группы. Примеры таких эквивалентов функциональных групп, которые рассматриваются по данному изобретению, включают, но не лимитируют, простые эфиры, сульфгидрилы и первичные, вторичные или третичные амины. Используемый здесь термин SH относится к сульфгидрильной группе. Имеется в виду в объеме настоящего изобретения, что всякий раз, когда присутствует SH или SR группа, она может быть замещена любой другой, соответствующей окисленному состоянию, такой как SOR, SO2R или SO3R. Имеется в виду, что, когда термин замещенный применяется в связи с радикалом, имеющим более, чем одну составляющую, таким как С 1-6 алкиларил или С 1-6 алкил-Het, подобное замещение распространяется на обе составляющие, например, как алкильная, так и арильная или Het составляющие могут быть замещены определенными заместителями. Используемый здесь термин СООН относится к карбоксильной кислотной группе. Любому специалисту в данной области техники хорошо известно, что карбоксильные кислотные группы могут быть замещены эквивалентами функциональной группы. Примеры таких эквивалентов функциональных групп, которые рассматриваются по данному изобретению, включают, но не лимитируют, сложные эфиры, амиды, имиды, бороновые кислоты, тетразолы, триазолы, N-ацилсульфонилдиамиды(RCONHSO2NR2), и N-ацилсульфонамиды (RCONHSO2R). Используемый здесь термин эквивалент функциональной группы подразумевает элемент или его замещенное производное, которое способно замещаться другим элементом, имеющим подобные электронные свойства, гибридизацию или тип химической связи. Термин металлический катализатор используется здесь для обозначения металла такого, как палладий(0) или палладий(2), для применения в реакции поперечного сочетания. Примеры таких палладиевых катализаторов включают, но не лимитируют, Pd(Ph3)4, Pd/C, Pd(OAc)2, PdCl2 и подобные. Альтернативные металлы, которые могут катализировать реакции транс-конденсации, включают, но не лимитируют, комплексы Ni, Rh, Ru и Ir, подобные, например: Ni(acac)2, Ni(OAc)2 или NiCl2. Термин детектируемая метка относится к любой группе, которая может быть привязана к полимеразе или к соединению по настоящему изобретению так, что когда соединение ассоциировано с полимеразной мишенью, такая метка позволяет выявить прямо или косвенно соединение так, чтобы оно могло быть обнаружено, измерено и количественно определено. Примерами таких меток, предназначенных к включению, но без ограничения, являются флюоресцентные метки, хемилюминесцентные метки,колориметрические метки, энзиматические маркеры, радиоактивные изотопы и тэги сродства такие, как биотин. Такие метки присоединяют к соединению или к полимеразе хорошо известными методами. Термин аффинная метка подразумевает лиганд (который присоединен к полимеразе или к соединению по настоящему изобретению), чь сильное сродство с рецептором может быть использовано, что-9 009323 бы извлечь из раствора частицы, к которым лиганд присоединен. Примеры таких лигандов включают биотин или его производные, гистидин полипептид, полиаргинин, амилозную сахарную составляющую или определенный эпитон, распознаваемый специфическим антителом. Такие аффинные метки присоединяют к соединению или к полимеразе хорошо известными методами. Термин фотореактивная группа подразумевает группу, которая трансформируется под действием света из инертной группы до реакционной частицы такой, как свободный радикал. Примеры таких групп включают, но не лимитируют, бензофеноны, азиды и им подобные. Термин их соли включает любую кислотно- и/или основно-аддитивную соль соединения согласно изобретению; предпочтительно его фармацевтически приемлемую соль. Термин фармацевтически приемлемая соль подразумевает соль соединения формулы (I), которая является (по обоснованному медицинскому мнению) подходящей для применения в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобным им, пропорциональна разумному соотношению польза/риск, обычно растворима или диспергируема в воде или масле, и эффективна для ее предполагаемого применения. Термин включает фармацевтически премлемые кислотно-аддитивные соли и фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли. Перечень подходящих солей можно найти, например, в S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, стр. 1-19, который полностью включен в настоящее описание посредством ссылки. Термин фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль подразумевает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые не являются нежелательными в биологическом или другом отношении и образуются при взаимодействии с неорганическими кислотами такими, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные, и органическими кислотами такими, как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, адипиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, масляная кислота, камфорная кислота, камфорсульфоновая кислота, коричная кислота, лимонная кислота, диглюконовая кислота, этансульфоновая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, глицерофосфорная кислота,гемисульфиновая (hemisulfic) кислота, гексановая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, 2 гидроксиэтансульфоновая (изетионовая) кислота, молочная кислота, гидроксималеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, мезитиленсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота, никотиновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота,щавелевая кислота, памовая кислота, пектиновая кислота, фенилуксусная кислота, 3-фенилпропионовая кислота, пивалиновая кислота, пропионовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота,стеариновая кислота, янтарная кислота, сульфаниловая кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, ундекановая кислота и подобные им. Термин фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль подразумевает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот и которые не являются нежелательными в биологическом или другом отношении и образуются при взаимодействии с неорганическими основаниями такими, как аммиак или гидроксид, карбонат или бикарбонат аммония или катион металла такого, как натрий, калий, литий, кальций, магний железо, цинк, медь, марганец, алюминий и подобные. Особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли получают из фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включая соли первичных, вторичных и третичных аминов, четвертичных аминовых соединений, замещенных аминов,включающих замещенные амины натурального происхождения, циклических аминов и основных ионообменных смол таких, как метиламин, диэтиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин,изопропиламин, трипропиламин, трибутиламин, этаноламин, диэтаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2 диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, гидрабамин, холин, бетаин,этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Nэтилпиперидин, соединения тетраметиламмония, соединения тетраэтиламмония, пиридин, N,Nдиметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, дициклогексиламин, дибензиламин, N,Nдибензилфенетиламин, 1-эфенамин, N,N'-дибензилэтилендиамин, полиаминовые смолы и подобные. Особенно предпочтительными органическим нетоксичными основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин. Используемый здесь термин антивирусный агент подразумевает агента (соединение или биопрепарат), который эффективно ингибирует образование и/или репликацию вируса у млекопитающих. Он включает агенты, которые препятствуют осуществлению либо носителями, либо вирусами механизмов,необходимых для образования и/или репликации вирусов у млекопитающих. Антивирусные агенты включают, например, рибавирин, амантадин, VX-497 (merimepodib, Vertex Pharmaceuticals), VX-498 (Vertex Pharmaceuticals), левоверин, вирамидин, цеплен (максамин), XTL-001 и XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals). Используемый здесь термин другой анти-HCV агент подразумевает такие агенты, которые ослабляют или предотвращают прогрессирующие симптомы болезни, связанной с гепатитом С. Такие агенты- 10009323 могут быть выбраны из: иммуномоделирующих агентов, ингибиторов HCV NS3 протеазы, других ингибиторов HCV полимеразы или ингибиторов другой мишени в жизненном цикле HCV. Термин иммуномоделирующий агент используется здесь для обозначения таких агентов (соединений или биологических препаратов), которые эффективны для усиления или потенциации ответа иммунной системы млекопитающих. Иммуномоделирующие агенты включают, например, класс I интерферонов (таких, как -, -, - и -интерфероны, -интерфероны, консенсусные интерфероны и азиалоинтерфероны), класс II интерфероны, (такие, как -интерфероны) и пегилированные интерфероны. Термин ингибитор HCV NS3 протеазы используется здесь для обозначения агента (соединения или биологического препарата), которые эффективны для ингибирования функционирования HCV NS3 протеазы у млекопитающих. Ингибиторы HCV NS3 протеазы включают такие соединения, описанные,например, в международных заявках WO 99/07733, WO 99/07734, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 00/59929 или WO 02/060926, the Boehringer Ingelheim clinical candidate identified as BILN 2061 and the Vertex pre-development candidate identified as VX-950. В частности, соединения 2, 3, 5, 6, 8, 10, 11, 18, 19,29, 30, 31, 32, 33, 37, 38, 55, 59, 71, 91, 103, 104, 105, 112, 113, 114, 115, 116, 120, 122, 123, 124, 125, 126 и 127, представленные в таблице на страницах 224-226 в WO 02/060926, могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению. Термин другой ингибитор HCV полимеразы используется здесь для обозначения агента (соединения или биологического препарата), который эффективен для ингибирования функционирования HCV полимеразы у млекопитающих, причем этот агент имеет структуру, отличную от соединений по настоящему изобретению, и предпочтительно соединен с сайтом HCV полимеразы, отличным от сайта, выбранного в качестве мишени соединениями согласно настоящему изобретению. Другие ингибиторы HCV полимеразы включают ненуклеозиды, например соединения, описанные в международных заявках: WO 03/040112 (Rigel), WO 02/100846 Al (Shire), WO 02/100851 А 2 (Shire), WO 01/85172 Al (GSK), WO 02/098424 Al (GSK), WO 00/06529 (Merck), WO 02/06246 Al (Merck), в EP 1 256 628 A2 (Agouron). Кроме того, другие ингибиторы HCV полимеразы также включают нуклеозидные аналоги, например, соединения, описанные в международных заявках: WO 01/90121 А 2 (Idenix), WO 02/069903 А 2 (Biocryst Pharmaceuticals Inc.), WO 02/057287 А 2 (Merck/Isis) и WO 02/057425 A2 (Merck/Isis). Терминингибитор другой мишени в HCV жизненном цикле используется здесь для обозначения агента (соединения или биологического препарата), который эффективно ингибирует образование и/или репликацию HCV полимеразы у млекопитающих другим путем, чем ингибирование РНК зависимой РНК полимеразы HCV. Он включает агенты, которые препятствуют осуществлению либо носителями, либо вирусами механизмов, необходимых для образования и/или репликации HCV у млекопитающих. Ингибиторы другой мишени в HCV жизненном цикле включают, например, агенты, которые ингибируют мишень, выбранную из HCV геликазы, HCV NS2/3 протеазы и HCV IRES. Специфические примеры ингибиторов другой мишени в HCV жизненном цикле включают ISIS-14803 (ISIS Pharmaceuticals). Термин ВИЧ ингибитор используется здесь для обозначения агента (соединения или биологического препарата), который эффективно ингибирует образование и/или репликацию ВИЧ у млекопитающих. ВИЧ ингибитор включает, например, нуклеозидные ингибиторы, ненуклеозидные ингибиторы, ингибиторы протеазы, ингибиторы слияния и ингибиторы интегразы. Термин HAV ингибитор (ингибитор вируса гепатита А) используется здесь для обозначения агента (соединения или биологического препарата), который эффективно ингибирует образование и/или репликацию HAV у млекопитающих. Он включает агенты, которые препятствуют осуществлению либо носителями, либо вирусами механизмов, необходимых для образования и/или репликации HAV у млекопитающих. HAV ингибиторы включают Hepatitis А вакцину, например, Havrix (GlaxoSmithKline),VAQTA (Merck) и Avaxim (Aventis Pasteur). Термин HBV ингибитор (ингибитор вируса гепатита В) используется здесь для обозначения агента (соединения или биологического препарата), который эффективно ингибирует образование и/или репликацию HBV у млекопитающих. Он включает агенты, которые препятствуют осуществлению либо носителями, либо вирусами механизмов, необходимых для образования и/или репликации HBV у млекопитающих. HBV ингибиторы включают, например, агенты, которые ингибируют вирусную ДНК полимеразу HBV или HBV вакцины. Специфические примеры HBV ингибиторов включают Lamivudine (EpivirHBV), Adefovir Dipivoxil, Entecavir, FTC (Coviracil), DAPD (DXG), L-FMAU (Clevudine), AM365Engerix В, Recombivax HB, GenHevac В, Hepacare, Bio-Hep В, TwinRix, Comvax, Hexavac. Термин класс I интерферон используется здесь для обозначения интерферона, выбранного из группы интерферонов, которые связаны с рецепторами типа I. Он включает как натуральный, так и син- 11009323 тетически полученный класс I интерферонов. Примеры класса I интерферонов включают -, , интерфероны, -интерфероны, консенсусные интерфероны и азиалоинтерфероны. Термин класс II интерферон используется здесь для обозначения интерферона, выбранного из группы интерферонов, которые связаны с рецепторами типа II. Примеры класса II интерферонов включают -интерфероны. Особенно предпочтительные примеры некоторых из этих агентов перечислены ниже: антивирусные агенты: рибавирин и амантадин; иммуномодулирующие агенты: класс I интерферонов, класс II интерферонов и пегилированные интерфероны;HCV NS3 ингибиторы протеазы; другие ингибиторы HVC полимеразы: нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы; ингибитор другой мишени в HCV жизненном цикле, который ингибирует мишень, выбранную из:HCV NS2/3 протеазы и внутреннего входного сайта в рибосому (IRES). ВИЧ ингибиторы: нуклеозидные ингибиторы, ненуклеозидные ингибиторы, ингибиторы протеазы,ингибиторы слияния и ингибиторы интегразы илиHBV ингибиторы: агенты, которые ингибируют вирусную ДНК полимеразу или HBV вакцину. Как обсуждалось выше, возможно проведение комбинационной терапии, при которой соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль вводится совместно по крайней мере с одним дополнительным агентом, выбранным из: антивирусный агент, иммуномодулирующий агент, ингибиторHCV NS2/3 протеазы, другой ингибитор HVC полимеразы, ингибитор другой мишени в HCV жизненном цикле, HAV ингибитор и HBV ингибитор. Примеры таких агентов приводятся выше в разделе Определения. Эти дополнительные агенты могут быть скомбинированы с соединениями по настоящему изобретению, чтобы создать единую фармацевтическую дозированную форму. Альтернативно, эти дополнительные агенты могут быть введены пациенту отдельно в виде части составной дозированной формы,например, используя набор. Такие дополнительные агенты могут быть введены пациенту до, совместно или после введения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Используемый здесь термин терапия означает введение соединения или композиции согласно настоящему изобретению для облегчения или ликвидации симптомов болезни гепатита С и/или ослабления вирусной нагрузки на пациента. Используемый здесь термин профилактика означает введение соединения или композиции согласно настоящему изобретению после контакта отдельного лица с вирусом, но перед появлением симптомов болезни и/или до обнаружения вируса в крови. Следующие знаки и обычно равнозначны в субформулах обозначению связи или в случае спироциклической группы атому, который связан с остатком молекулы, по определению. Используемое здесь обозначение связи заместителя R в виде вытянутой и исходящей из центра кольца линии, как, например, подразумевает, что заместитель R может быть присоединен в любом свободном положении кольца, которое в противном случае было бы занято атомом водорода, если не оговорено иначе. Предпочтительные варианты Поскольку не установлено иначе, все группы, заместители и индексы, подобные, например, R1, Rlq,R2, R2h, R2q, R3, R4, R4b, R5, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R8a, R7b, R8b, R9a, R9b, R11, R12, R13, R14, R21, R31, R32, R33,R35, R51, R52, R60, R111, R112, R117, R150, R160, R161, R162, R163, R170, RO, RC, RL, Rn1, RN2, RN3, RN4, RQ, A, B, L,M1, M2, M3, M4, Q1, Qla, Qlb, Qlc, Q2, Q2a, Q2b, Q2c, W1, W2, Y0, Y1, Y2, Y3, X, Z, Sp, Het, HCy, Hetaryl, k1, q,qa, и qb, имеют значения, определенные ранее и в дальнейшем. В следующих предпочтительных вариантах описаны группы, заместители и индексы согласно настоящему изобретению. В предпочтительном варианте первого аспекта по изобретению предлагается изомер, энантиомер,диастереоизомер или таутомер соединения, представленного формулой I где или А или В обозначает N-атом и другие В или А обозначают С-атом, гдемежду двумя Сатомами представляет двойную связь имежду С-атомом и N-атомом представляет простую связь,группа -C(=Y1)-Z ковалентно связана или с M2 или M3,- 12009323M1 обозначает CR4a ,M2 или M3 обозначает CR5,M4 обозначает CR4b,и, кроме того, одна или две группы, выбранные из M1, M2, M3 и M4 могут также обозначать N, при условии, что группа M2 или M3, к которой присоединена группа -C(=Y1)-Z, обозначает С-атом,Sp обозначает промежуточную (спейсерную) группу, выбранную из -(CR51R52)k1-, в которой kl обозначает 1, 2 или 3;R51, R52 обозначают независимо друг от друга Н, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил или С 1-3 алкил-С 37 циклоалкил, илиR51 и R52 ковалентно связаны друг с другом и с атомом углерода, к которому они присоединены,образуя С 3-6 циклоалкильную группу ; названные алкил, циклоалкилы, алкил-циклоалкил необязательно замещены галогеном, гидроксильной группой, С 1-6 алкоксигруппой, цианогруппой, аминогруппой,-NH(C1-4 алкил) и/или -Н(С 1-4 алкил)2; Y0 обозначает О, S, NR11 или CR12R13, гдеR11, R12, R13 каждая независимо друг от друга обозначается как RO;R13 может также быть COORO или SO2RC; где RC и каждая RO необязательно замещена R150; или обе 12R и R13 ковалентно связаны вместе и с атомом углерода, к которому они присоединены, образуя 3, 4, 5,6 или 7-членную насыщенную или 5, 6 или 7-членную ненасыщенную циклические систему, при этом 5,6 или 7-членная насыщенная или ненасыщенная циклическая система может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S; названные циклические системы необязательно замещены R150; L обозначает С 1-6 алкил, С 3-6 циклоалкил, С 1-6 алкил-С 3-6 циклоалкил, С 2-6 алкенил, арил, С 1-6 алкиларил, Het,С 1-6 алкил-Het, все из которых необязательно замещены R60; или, если Y0 обозначает CR12R13, тогда L может также обозначать Н; или, если Y0 обозначает О, тогда L может также обозначать ORC,где RC необязательно замещена R60; или, если Y обозначает О, S или NR11, тогда L также может быть N(RN2)RN1, NRN3-N(RN2)RN1, NRN3N2NR -CO-RC, NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1, NRN2-SO2-RC,NRN2-CO-RC, NRN3-CO-N(RN2)RN1 или N(RN1)ORO; названный RN1, включающий любой гетероцикл или гетеробицикл, образованный с помощью RN1, RN2 и/или RN3, и RC и RO необязательно замещены R60; или, если Y0 обозначает О или S, тогда L может также обозначать OR6a или N(R5a)R6a, где R5a определен как RN2, и где R6a обозначает: где R7a и R8a каждый независимо обозначают RO, где названный RO необязательно замещен R60; илиR7a и R8a ковалентно связаны вместе с образованием С 3-7 циклоалкила или 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S; и, когда L обозначает N(R5a)R6a,каждый из R7a или R8a могут быть ковалентно связаны с R5a с образованием азотсодержащего 5- или 6 членного гетероцикла, где названные циклоалкил или гетероцикл необязательно замещены R150; иQ1 обозначает арил, Het, C1-6 алкиларил, С 1-6 алкил-Het, С 1-6 алкил-CONH-арил или С 1-6 алкил-CONHHet, все из которых необязательно замещены R60;Z обозначен как а) ORO; б) SO2RC; в) N(RN2)RN1; г) NRN3-N(RN2)RN1; д) NRN3-NRN2-CO-RC; е) NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1; ж) NRN2-SO2-RC или з) NRN3-SO2-N(RN2)RN1; и) NRN2-CO-RC; й) COORO; к) N(RN1)ORO; где RO и RC необязательно замещены R60; и названный RN1, включающий любой гетероцикл или гетеробицикл, образованный посредством RN1, RN2 и/или RN3, необязательно замещен R60; или Z обозначает OR6b или N(R5b)R6b, где R5b обозначает RN2 и R6b обозначает:R2 выбран из галогена или R21, где R21 обозначает арил или Het, названный R21 необязательно замещен R150;R3 выбран из C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 1-3 алкил-С 3-7 циклоалкил, С 5-7 циклоалкенил, С 1-3 алкил-С 5-7 циклоалкенил, С 6-10 бициклоалкил, С 1-3 залкил-С 6-10 бициклоалкил, С 6-10 бициклоалкенил, С 1-3 алкил-С 6-10 бициклоалкенил, HCy или C1-3 алкил-НСу,где HCy обозначает насыщенную или ненасыщенную 4-7-членную гетероциклическую группу с от 1 до 3 гетероатомами, выбранными из О, S и N; названные алкильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, бициклоалкильная, бициклоалкенильная,HCy и алкил-НСу необязательно замещены от 1 до 4 заместителями, выбранными из а) галоген; б) C1-6 алкил необязательно замещенный -OR31 или SR31, где R31 обозначает Н, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил или С 1-3 алкил-С 3-7 циклоалкил; или -N(R32)2, где каждая R32 независимо обозначает Н, С 1-6 алкил,С 3-7 циклоалкил или С 1-3 алкил-С 3-7 циклоалкил; или оба R32 ковалентно связаны вместе и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5, 6 или 7-членного насыщенного гетероцикла; в) OR33 или SR33, где R33 обозначает Н, С 1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил или С 1-3 алкил-С 3-7 циклоалкил; г) N(R35)2, где каждый R35 независимо обозначает Н, С 1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил или С 1-3 алкил-С 3-7 циклоалкил; или оба R35 ковалентно связаны вместе и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5, 6 или 7-членного насыщенного гетероцикла; R4a, R4b, R5 каждый независимо обозначаетH или обозначены как R150;R60 каждый определен в качестве от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из от 1 до 3 заместителей выбраны из галогенов; один из заместителей выбран из: ОРО 3 Н, NO2, цианогруппы, азидогруппы, C(=NH)NH2,C(=NH)NH(C1-6)алкил или C(=NH)NHCO(C1-6)алкил, SO3H; и от 1 до 3 заместителей выбраны из а) С 1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 спироциклоалкил, необязательно содержащие от 1 до 2 гетероатома, выбранных из N, О и S; С 2-6 алкенил, С 2-8 алкинил, С 1-6 алкил-С 3-7 циклоалкил, все из которых необязательно замещены R150; б) ORO; в) OC(O)RO; г) SRO, SO2RO, SO2N(RN2)RN1, SO2N(RN2)C(O)RC или CONRN2SO2RC; д) N(RN2)RN1, N(RN2)COORC, N(RN2)SO2RC или N(RN1)RO; е) N(RN2)CORC; ж) N(RN3)CON(RN2)RN1; з) N(RN3)COCORC, N(RN3)COCOORO или N(RN3)COCON(RN2)RN1; и) CORO; й) COORO; к) CON(RN2)RN1; л) арил, Het, С 1-4 алкиларил или (С 1-4 алкил)Het, все из которых необязательно замещены R150; где названные RN1, RC и RO каждый независимо необязательно замещены R150 по определению,R150 каждый определен в качестве от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из от 1 до 3 заместителей выбранных из галогенов; один из заместителей выбран из: ОРО 3 Н, NO2, цианогруппы, азидогруппы, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(C1-6) алкил или C(=NH)NHCO(C1-6)алкил; и от 1 до 3 заместителей выбраны из а) C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 спироциклоалкил, необязательно содержащих от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О и S; С 2-6 алкенил, С 2-8 алкинил, С 1-3 алкил-С 3-7 циклоалкил, все из которых необязательно замещены R160; б) ORO; в) OC(O)RO; г) SRO, SO2RC, SO2N(RN2)RN1, SO2N(RN2)C(O)RC или CON(RN2)SO2RC; д) N(RN2)RN1, N(RN2)COORC или N(RN2)SO2RC; е) N(RN2)CORC; ж) N(RN3)CON(RN2)RN1; з) N(RN3)COCORC, N(RN3)COCOORO или N(RN3)COCON(RN2)RN1; где RN1 как определен или обозначает ОН, О-С 1-4 алкил; и) CORO;- 14009323 й) COORO; к) тетразол или CON(RN2 )RN1; где названные RN1, RC и/или RO необязательно замещены R150 по определению, R160 каждый определен в качестве 1, 2 или 3 заместителей, независимо выбранных из 1, 2 или 3 фторированных заместителей; и один из заместителей выбран из тетразола, хлора, брома, йода, CN, нитро, С 1-4 алкил, CF3, COOR161,SO3H, SR161, SCF3, SO2R163, OR161, N(R162)2, SO2N(R162)2, SO2NR162COR162, NR162SO2R163, NR162COR162 илиCON(R162)2, где R161, R163 и каждый R162 независимо обозначает (С 1-4)алкил, С 3-7 циклоалкил или С 1-3 алкил-С 3-7 циклоалкил; и R161 и каждый R162 могут независимо друг от друга обозначать H; или оба R162 ковалентно связаны вместе и с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5, 6 или 7-членного насыщенного гетероцикла;RO, RC независимо обозначены как C1-6 алкил, С 3-6 циклоалкил, С 1-4 алкил-С 3-6 циклоалкил, С 2-6 алкенил, арил, Het, С 1-4 алкиларил и С 1-4 алкил-Het; иRO может также быть H; RN1 независимо выбран из H, C1-6 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 1-4 алкил-С 3-6 циклоалкила, С 2-6 алкенила, арила, Het, С 1-4 алкиларила, С 1-4 алкил-Het; или RN2, RN3, RN4 независимо обозначают H, СН 3, С 2-6 алкил, С 3-6 циклоалкил, С 1-4 алкил-С 3-6 циклоалкил; где названные алкил, циклоалкил или алкилциклоалкил необязательно замещены гидроксилом, галогеном, карбоксильной группой, C1-6 алкоксикарбонильной группой, С 1-6 алкилом, С 1-6 алкоксигруппой, аминогруппой, -NH(С 1-4 алкил) и/или-N(C1-4 алкил)2; и где названная СН 3 необязательно замещена галогеном, карбоксильной или C1-6 алкоксикарбонильной группой; и в случае а) группы N(RN2)RN1 заместители RN2 и RN1; или б) группы NRN3 -N(RN2 )RN1 заместители RN3 и RN1, или RN2 и RN1; могут быть ковалентно связаны вместе, образуя 4-, 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный N-содержащий гетероцикл или 8-, 9-, 10- или 11-членный N-содержащий гетеробицикл, каждый может иметь дополнительно от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S; где Het определен как 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, N и S, или 8-, 9-, 10- или 11- членный гетеробицикл имеющий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из О, N и S; или его соль. Суть изобретения Настоящее изобретение включает соединения формул Ia и Iб где соединения формулы Ia являются предпочтительными. Кроме того, это изобретение включает соединения согласно формулам Iв и Iг- 15009323 где соединения формулы Iв являются предпочтительными. Более конкретно, настоящее изобретение включает соединения следующих формул:- 16009323 где R1 обозначает группу -Sp-C(=Y0)-L. Так же определенно, настоящее изобретение включает соединения следующих формул: где R1 обозначает группу -Sp-C(=Y0)-L. Предпочтительно группы M1 и M4 обозначают CR4a и CR4b, соответственно. Группа M2 или M3, к которой -C(=Y1)-Z ковалентно присоединена, обозначает С и другая группа M3 или M2 предпочтительно обозначает CR5. Поэтому предпочтительными являются те соединения, которые описаны следующей группой формул от I.1 до I.4: Группа наиболее предпочтительных соединений описана формулой I.1 Другая группа предпочтительных соединений описана формулой I.4, приведенной выше.- 17009323 Предпочтительное значение спейсерной группы Sp соответствует группе-(CR51R52 )k1-, где k1 обозначает 1, 2 или 3; и R51, R52 независимо обозначают H или C1-3 алкил, в частности H или метил; и/или R51,R52 ковалентно связаны друг с другом и атомом углерода, к которому они присоединены, образуя циклопропильную, циклобутильную или циклопентильную группу. Более предпочтительной Sp является спейсорная группа, выбранная из -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, Наиболее предпочтительной Sp является -СН 2-.Y0: согласно первому предпочтительному варианту настоящего изобретения Y0 обозначает О или S,наиболее предпочтительно О. Согласно второму предпочтительному варианту настоящего изобретения Y0 и L ковалентно связаны, образуя 5, 6, 7 или 8-членную моно- или 8, 9, 10 или 11-членную бициклическую группу, которая может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, где моно- или бициклическая группа необязательно замещена R60. Во втором варианте предпочтительными являются те соединения, где Y0 и L ковалентно связаны,образуя 5 или 6-членную моноциклическую группу, которая может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где моноциклическая группа необязательно замещена R60. Наиболее предпочтительной названной моноциклической группой является моноциклическая ароматическая или гетероароматическая группа. Предпочтительными примерами таких (гетеро)ароматических групп являются фенил,пиридин и тиазол, будучи необязательно замещенными, как описано. Поэтому предпочтительными группами субформулы Помимо предпочтительно названных первого и второго вариантов, Y0 11 может также быть NR11 или CR12R13, где R11 , R12 , R13 обозначены выше. Предпочтительными значениями R11, R12, R13 являются независимо H или C1-6 алкил; наиболее предпочтительно H или метил.L: согласно первому варианту группа L имеет одно из следующих значений: а) C1-6 алкил, С 3-6 циклоалкил, C1-6 алкил-С 3-6 циклоалкил, С 2-6 алкенил,все из которых необязательно могут быть замещены R60; или б) если Y0 обозначает CR12R13, тогда L может также быть H; или в) если Y0 обозначает О, тогда L может также быть ORC,где RC необязательно замещена R60 ,где R12, R13, R60 и RC определены выше. Согласно предпочтительному второму варианту, где Y0 обозначает О, S или NR11, группа L имеет одно из следующих значений: а) L обозначает N(RN2)RN1, NRN3-N(RN2)RN1, NRN3-NRN2-CO-RC, NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1, NRN2SO2-RC или N(RN2)ORO, названный RN1, включая любой гетероцикл или гетеробицикл, образованный RN1,RN2 и/или RN3, и RC необязательно замещены R60; или б) L обозначает N(R5a)R6a, где R5a обозначен как RN2 и R6a обозначает где R7a и R8a независимо друг от друга обозначены как RO, где названный RO необязательно замещен R60; или R7a и R8a ковалентно соединены вместе, образуя второй С 3-7 циклоалкил или 4, 5- или 6 членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S; и или R7a или R8a могут быть ковалентно связаны с R5a , образуя азотсодержащий 5- или 6-членный гетероцикл, где названный циклоалкил или гетероцикл необязательно замещеныQ обозначает арил, Het, С 1-6 алкиларил, C1-6 алкил-Het, C1-6 алкил-CONH-арил или C1-6 алкил-CONHHet, все из которых необязательно замещены R60.a) ORO; B)N(RN2)RN1; ж) NRN2-SO2-RC; з) NRN3-SO2-N(RN2)RN1 или и) NRN2-CO-RC; где RO и RC необязательно замещены R60; и названный RN1, включая любой гетероцикл или гетеробицикл, образованный RN1 и RN2, необязательно замещены R60; или Z обозначает OR6b или N(R5b)R6b, где R5b обозначен как RN2, и R6b обозначаетQ2 обозначает арил, Het, С 1-6 алкиларил, С 1-6 алкил-Het, С 1-6 алкил-CONHарил или С 1-6 алкил-CONH-Het, все из которых необязательно замещены R60; или Q2 обозначает R160; или Q2 выбран из группы, состоящей из O-С 1-4-алкил, S-С 1-4-алкил, С 1-4-алкил, С 1-4-алкенил и С 2-4 алкинил, все из которых необязательно замещены R160. В случае, когда Z определен как ORO, SO2RC, COORO или OR6b, где R6b определен выше, тогда Y1 предпочтительно обозначает О.Sp, Y0, L, Y1 и Z согласно настоящему изобретению предпочтительны те соединения, в которыхL обозначает N(RN2)RN1, NR-N(RN2)RN1, NRN3-NRN2-CO-RC, NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1, NRN2-SO2-RC или N(RN1)ORO; названный RN1, включая любой гетероцикл или гетеробицикл,образованный RN1, RN2 и/или RN3, и RC необязательно замещены R60; или- 19009323 где RO и RC необязательно замещены R60; и названный RN1, включая любой гетероцикл или гетеробицикл,образованный RN1, RN2 и/или RN3, и RC необязательно замещены R60; или Z обозначен как N(R5b )R6b, где R5b обозначен как RN2 и R6b обозначаетQ2 обозначает арил, Het, C1-6 алкиларил, С 1-6 алкил-Het, С 1-6 алкил-CONH-арил или C1-6 алкил-CONHHet, все из которых необязательно замещены R60, или Q2 обозначает R160,или Q2 выбран из группы, состоящей из О-С 1-4-алкил, S-С 1-4-алкил, C1-4-алкил, С 2-4-алкенил и С 2-4 алкинил, все из которых необязательно замещены R160. В последующем предпочтительные группы соединений согласно настоящему изобретению описаны более детально. Первая группа предпочтительных соединений согласно настоящему изобретению представлена формулой 1.1 аa) ORO; в) N(RN2)RN1 или ж) NRN2-SO2-RC; где RO и RC необязательно замещены R60, и названный RN1 , включающий любой гетероцикл или гетеробицикл, образованный RN1 и RN2 необязательно замещены R60; или Z обозначает N(R5b )R6b , где R5b обозначает RN2 и R6b обозначаетQ2 обозначает арил, Het, C1-6 алкиларил, C1-6 алкил-Het, С 1-6 алкил-CONH-арил или C1-6 алкил-CONHNet все из которых необязательно замещены R60,или Q2 обозначает R160,или Q2 выбран из группы, состоящей из O-C1-4-алкил, S-C1-4-алкил, C1-4-алкил, С 2-4-алкенил и С 2-4 алкинил, все из которых необязательно замещены R160. Вторая группа предпочтительных соединений согласно настоящему изобретению представлена формулой I.1 бa) ORO; в) N(RN2)RN1 или ж) NRN2-SO2-RC; где RO и RC необязательно замещены R60, и названный RN1, включающий любой гетероцикл или гетеробицикл, образованный RN1 и RN2, необязательно замещен R60; или Z обозначает N(R5b )R6b , где R5b обозначен как RN2 и R6b обозначаетQ2 обозначает арил, Het, C1-6 алкиларил, С 1-6 алкил-Het, С 1-6 алкил-CONH-арил или C1-6 алкил-CONHHet, все из которых необязательно замещены R60,или Q2 обозначает R160,или Q2 выбран из группы, состоящей из O-С 1-4-алкил, S-C1-4-алкил, C1-4-алкил, С 2-4-алкенил и С 2-4 алкинил, все из которых необязательно замещены R160. Третья группа предпочтительных соединений согласно настоящему изобретению представлена формулой I.1 вa) ORO; в) N(RN2)RN1 или ж) NRN2-SO2-RC; где RO и RC необязательно замещены R60, и названный RN1, включая любой гетероцикл или гетеробицикл, образованный RN1 и RN2, необязательно замещены R60; или Z обозначает N(R5b )R6b , где R5b обозначен как RN2 и R6b обозначает:Q2 обозначает арил, Het, C1-6 алкиларил, C1-6 алкил-Het, C1-6 алкил-CONH-арил или C1-6 алкил-CONHHet, все из которых необязательно замещены R60,или Q2 обозначает R160,или Q2 выбран из группы, состоящей из O-С 1-4-алкил, S-C1-4-алкил, C1-4-алкил, С 2-4-алкенил и С 2-4 алкинил, все из которых необязательно замещены R160. Четвертая группа предпочтительных соединений согласно настоящему изобретению представлена формулой I.1 г где L выбран из ORC, NRN3-N(RN2)RN1, NRN3-NRN2-CO-RC, NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1 или N(RN1)ORO; названный RN1, включающий любой гетероцикл или гетеробицикл, образованный RN1 и RN2 и/илиa) ORO; в) N(RN2)RN1 или ж) NRN2-SO2-RC; где RO и RC необязательно замещены R60, и названный RN1, включающий любой гетероцикл или гетеробицикл, образованный RN1 и RN2, необязательно замещен R60; или Z обозначает N(R5b)R6b, где R5b обозначен как RN2, и R6b обозначаетQ2 обозначает арил, Het, C1-6 алкиларил, С 1-6 алкил-Het, C1-6 алкил-CONH-арил или С 1-6 алкил-CONHHet, все из которых необязательно замещены R60,или Q2 обозначает R160,или Q2 выбран из группы, состоящей из O-C1-4-алкил, S-С 1-4-алкил, С 1-4-алкил, С 2-4-алкенил и С 2-4 алкинил, все из которых необязательно замещены R160. Ниже эти предпочтительные определения групп L и Z, которые были описаны как предпочтительные ранее, сформулированы более детально.L: в случае, когда Y0 обозначает О, S или NR11, L более предпочтительно обозначает N(RN2)RN1,N3NR -N(RN2)RN1 , NRN3 -NRN2 -CO-RC, NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1, NRN2-SO2-RC или N(RN1)ORO; где RN2,RN3, RN4, каждый независимо, обозначает Н, метил, С 2-4 алкил, С 3-6 циклоалкил или С 1-3 алкил-С 3-6 циклоалкил, все из которых необязательно замещены С 1-3-алкилом, галогеном, карбокси- или С 1-4 алкоксикарбонильной группой; и/или где названный алкил, циклоалкил или алкилциклоалкил, с предпочтительным условием, чтобы их С-атом не был прямо связан с N-атомом, необязательно замещены гидроксилом,амино-группой, -NH(C1-4-алкил-N(C1-4-алкил)2 и/или -O-(С 1-4-алкил);RN1 обозначает H, метил, С 2-6 алкил, С 3-6 циклоалкил, С 1-3 алкил-С 3-6 циклоалкил, бензил, С 2-4 алкилфенил, фенил, Het или С 1-4 алкил-Het; где все названные метильная, алкильная и циклоалкильная группы, не обязательно замещены галогеном, С 1-3-алкил, карбоксильной или С 1-4 алкоксикарбонильной группой, CONH2, CONH(C1-4-алкил),CON(C1-4-алкил)2; и/или,где все названные алкильные и циклоалкильны группы с предпочтительным условием, чтобы их Сатом не был прямо связан с N-атомом, необязательно замещены гидроксилом, аминогруппой, -NH(C1-4 алкил), -N(С 1-4-алкил)2 и/или -O-(С 1-4-алкил); и и в случае а) группы N(RN2)RN1 заместители RN1 и RN2 или б) группы NRN3 -N(RN2 )RN1 заместители RN1 и RN3 или RN1 и RN2 могут быть ковалентно связаны вместе с образованием 5-, 6- или 7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, который может иметь дополнительно от 1 до 2 гетероатомов, или 8-, 9-, 10- или 11-членного насыщенного или ненасыщенного гетеробицикла, который может иметь дополнительно от 1 до 2 гетероатомов, при этом гетероатомы выбраны из О, N, и S; и где Het обозначает 4-, 5-, 6- или 7-членную, предпочтительно 5- или 6-членную, моноциклическую группу, которая содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где бензольное кольцо может быть сконденсировано с моноциклической группой; и где названные фенильная группа, гетероцикл, гетеробицикл или Het необязательно замещены от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогенов; один из заместителей независимо выбран из NO2, циано-, азидогрупп; и от 1 до 3 заместителей выбраны из: С 1-4 алкил, гидрокси-, О-С 1-4 алкил, амино-, -COOH, -COO(C1-4) алкил, CONH2, CONH(C1-4-алкил), CON(C1-4-алкил)2, -NH(С 1-4-алкил), -N(С 1-4-алкил)2, N-пирролидин, Nпиперидинил, N-морфолинил, N-тиоморфолинил, N-пиперазинил, -С 1-4 алкил-OH, -С 1-4 алкил-O-С 1-4 алкил,-С 1-4 алкил-COOH, -С 1-4 алкил-СОО(С 1-4)алкил, -С 1-4 алкил-CONH2, -С 1-4 алкил-CONH(C1-4-алкил), -С 1-4 ал- 22009323 кил-CON(С 1-4-алкил)2, -С 1-4 алкиламино-, -С 1-4 алкил-NH(С 1-4-алкил), -С 1-4 алкил-N(С 1-4-алкил)2, где алкильные группы могут быть замещены галогеном; и где N-пиперазинилгруппа может быть Nзамещенной С 1-4-алкильной, С 3-6 циклоалкильной или С 1-3 алкил-С 3-6 циклоалкильной группой. В описанном выше предпочтительном случае, где Y0 обозначает О, S или NR11 и L обозначает N(RN2)RN1, заместители имеют наиболее предпочтительно следующие значения:RN2 обозначает H, метил, С 2-4 алкил, С 3-6 циклоалкил или С 1-3 алкил-С 3-6 циклоалкил, все из которых необязательно замещены С 1-3-алкилом, галогеном, карбоксигруппой, С 1-4 алкоксикарбонильной группой; и/или, где названные алкильные, циклоалкильные или алкилциклоалкильные группы с предпочтительным условием, чтобы их C-атом не был прямо связан с N-атомом, необязательно замещены гидроксилом,аминогруппой, -NH(С 1-4-алкил)-N(С 1-4-алкил)2 и/или -O-(С 1-4-алкил); иRN1 обозначает метил, С 2-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 1-3 алкил-С 3-7 циклоалкил, бензил, С 2-4 алкилфенил,Het и С 1-4 алкил-Het; где метильная и алкильная группы необязательно замещены С 1-3-алкилом, галогеном, карбоксигруппой, С 1-4 алкоксикарбонильной группой, CONH2, CONH(C1-4-алкил), CON(С 1-4-алкил)2; и/или, где названный алкил с предпочтительным условием, чтобы его С-атом не был прямо связан с Nатомом, необязательно замещены гидроксилом, аминогруппой, -NH(С 1-4-алкил), -N(C1-4-алкил)2 и/или -O(С 1-4-алкил); и где Het обозначает насыщенную или ненасыщенную 4-, 5-, 6- или 7-членную, предпочтительно 5 или 6-членную, моноциклическую группу, которая содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О иS, где бензольное кольцо может быть сконденсировано с моноциклической группой; и где названные фенильная группа, гетероцикл, гетеробицикл или Het необязательно замещены от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена; один из заместителей независимо выбран из: NO2, цианогруппы, азидогруппы; и от 1 до 3 заместителей выбраны из С 1-4 алкил, гидрокси-, О-С 1-4 алкил, амино-, -СООН, -СОО(С 1-4) алкил, CONH2, CONH(C1-4-алкил), CON(C1-4-алкил)2, -NH(C1-4-алкил), -N(С 1-4-алкил)2, N-пирролидинил,N-пиперидинил, N-морфолинил, N-тиоморфолинил, N-пиперазинил, -С 1-4 алкил-ОН, -С 1-4 алкил-О-С 1-4 алкил, -С 1-4 алкил-COOH, -С 1-4 алкил-СОО(С 1-4)алкил, -Cl-4 алкил-CONH2, -С 1-4 алкил-CONH(C1-4 алкил),-С 1-4 алкил-CON(С 1-4 алкил)2, -С 1-4 алкиламино-, -С 1-4 алкил-NH(С 1-4 алкил), -С 1-4 алкил-N(С 1-4 алкил)2, где алкильные группы могут быть замещены галогеном; и где N-пиперазинилгруппа может быть Nзамещенной С 1-4-алкильной, С 3-6 циклоалкильной или С 1-3 алкил-С 3-6 циклоалкильной группой. Оба RN2 и RN1 могут также обозначать H, тогда L обозначает -NH2. Согласно последнему варианту самые предпочтительные значения для R выбирают из H, метила,этила, н-пропила, изопропила, циклопропила и циклопропилметила; в частности, H и метила; иRN1 выбирают из метила, этила, н-пропила, изопропила, 1-метилпропила и 2-метилпропила, С 47 циклоалкила, С 4-7 циклоалкилметил-, С 4-7 циклоалкилэтил-, С 4-7 циклоалкенил, С 4-7 циклоалкенилметил-,С 4-7 циклоалкенилэтил-, HCy-, НСу-метил-, НСу-этил-, бензил-, фенилэтил-, Het-арилметил- и Het-арилэтилгрупп, где Het-арил обозначает 5 или 6-членную моноциклическую группу, которая содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S; с которой может быть сконденсировано бензольне кольцо; и HCy обозначает 4-, 5-, 6- или 7-членную насыщенную или мононенасыщенную гетероциклическую группу,которая содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О, S; и где все С 4-7 циклоалкил, С 4-7 циклоалкенил, фенил группы, Het-арил и HCy необязательно замещены от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из от 1 до 3 заместителей, выбранных из фтора; одного из заместителей, выбранных из хлора, брома, NO2, цианогруппы; и от 1 до 3 заместителей, выбранных из: метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, гидрокси-, C1-3-алкокси-, -COOH, -СОО(С 1-3)алкил, CONH2, CONH(C1-3-алкил),CON(C1-3-алкил)2, амино-, -NH(C1-3-алкил), -N(С 1-3-алкил)2; и С-атом в -положении к N-атому (группаN(RN2)RN1) необязательно замещен метилом, CH2OH, CH2NH2, CH2NH(C1-3-алкил), CH2N(C1-3-алкил)2,карбокси-, С 1-3 алкоксикарбонил, CONH2, CONH(C1-3-алкил), CON(C1-3-алкил)2; и/или, предпочтительно или, любой С-атом в -положении к N-атому (группа N(RN2)RN1) необязательно замещен гидроксилом,C1-3-алкокси-, амино-, -NH(C1-3-алкил) или -N(С 1-3 алкил)2. Согласно этому предпочтительному варианту предпочтительными примерами группы L являются: где каждый R независимо обозначает H, метил, этил, н-пропил, изопропил или циклопропил; наиболее предпочтительно H или метил. В описанном выше предпочтительном случае, где Y0 обозначает О, S или NR11 и L обозначаетN(R )RN1, где RN2 и RN1 ковалентно связаны вместе, образуя гетероцикл, следующие значения наиболее предпочтительны: RN2 и RN1 ковалентно связаны вместе с образованием гетероцикла, выбранного из азетидина, пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, гомопиперидина и гомопиперазина; где названные пиперазин и гомопиперазин могут быть N-замещенными С 1-4 алкил, С 3-6 циклоалкил или С 1-4 алкил-С 3-6 циклоалкил; и где названные гетероциклы необязательно монозамещены С 3-6 циклоалкилом, C1-3 алкил-С 3-6 циклоалкилом, HCy или С 1-3 алкил-HCy, где HCy выбран из азетидина, пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, гомопиперидина и гомопиперазина; и где названные гетероциклы, включающие необязательные алкил-, циклоалкил- или алкилциклоалкилгруппы, HCy или С 1-3 алкил-НСу группу, необязательно замещены от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и С 1-4 алкил; один из заместителей, выбранный из NO2, циано-, азидо-; и- 24009323 от 1 до 2 заместителей, выбранных из гидрокси-, O-С 1-4 алкил, амино-, -COOH, -COO(С 1-4)алкил,CONH2, CONH(C1-4-алкил), CON(C1-4-алкил)2, -NH(C1-6-алкил), -N(C1-6-алкил)2, -С 1-4 алкил-ОН, -С 1-4 алкилО-С 1-4 алкил, -С 1-4 алкил-СООН, -С 1-4 алкил-СОО(С 1-4)алкил, -(C1-4)алкил-CONH2, -С 1-4 алкил-CONH(С 1-4 алкил), -С 1-4 алкил-CON(С 1-4-алкил)2, -С 1-4 алиламино-, -С 1-4 алкил-NH(С 1-4-алкил), -(С 1-4)алкил-N(С 1-4 алкил)2; где названные алкилгруппы могут быть замещены галогеном. Согласно этому предпочтительному варианту предпочтительными примерами группы L являются: где каждый R независимо обозначает H, метил, этил, н-пропил, изопропил или циклопропил; наиболее предпочтительно H или метил. Согласно другому предпочтительному варианту, где Y0 обозначает О, и L обозначает OR6a, или где 0Y обозначает О или S, и L обозначает N(R5a)R6a, где R5a обозначен как RN2, и R6a обозначен согласно следующей субформуле где R7a обозначает H, COOH, CONH2, С 1-6 алкил, С 3-6 циклоалкил, С 1-4 алкил-С 3-6 циклоалкил, С 2-6 алкенил, арил, Het, С 1-4 алкиларил, С 1-4 алкил-Het; все из которых необязательно замещены R60; иR7a и R8a ковалентно связаны вместе, образуя С 3-7 циклоалкил или 4-, 5- или 6-членный гетероцикл,имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S; и где L обозначает N(R5a)R6a, каждый из R7a или R8a может быть ковалентно связан с R5a, образуя азотсодержащий 5- или 6-членный гетероцикл, где названный циклоалкил или гетероцикл необязательно замещены R150; иW1 выбран из а) простой связи; б) -CH2-; в) -CH2-CH2- и г) -CH=CH-; где алкиленовая и алкениленовая группы согласно б), в) и г) могут быть замещены C1-3 алкилом;Q1 обозначает группу субформулы IIIa где Q1a обозначает арил, Het-арил, С 1-3 алиларил или С 1-3 алкил-Het-арил;Q1b обозначает фенил или Het-арил;R160; и где Het-арил обозначает 5- или 6-членный гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и S, или 8-, 9- или 10-членный ароматический гетеробицикл, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, N и S. В другом выше описанном предпочтительном случае, где Y0 обозначает О, и L обозначает OR6a, или где Y0 обозначает О или S, и L обозначает N(R5a)R6a , где R5a обозначен как RN2, и R6a обозначен как и заместители имеют наиболее предпочтительно одно из следующих значений:R7a и R8a каждый независимо обозначают RO, где названный RO необязательно замещен R60; илиR7a и R8a ковалентно связаны вместе, образуя второй С 3-7 циклоалкил или 4, 5- или 6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S; и где L обозначает N(R5a )R6a, любой из R7a или R8a может быть ковалентно связан с R5a,образуя азотсодержащий 5- или 6-членный гетероцикл, где названный циклоалкил или гетероцикл необязательно замещены R150 ; иQ обозначает группу субформулы IIIaQ1b обозначает фенил или Het-арил;Z: согласно одному из предпочтительных вариантов Z обозначен как ORO, где RO необязательно замещен R60. В этом варианте, где Z обозначает ORO предпочтительным значением, RO является H, С 1-4 алкил, С 3-6 циклоалкил, С 1-3 алкил-С 3-6 циклоалкил, С 2-6 алкенил, (С 1-3 алкил)фенил, С 1-3 алкилпиридинил, где названные алкил, алкил-циклоалкил, циклоалкил, алкенил, алкил-фенил или алкилпиридинил необязательно замещены от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из 1, 2 или 3 фторированных заместителя; и один из заместителей выбран из хлора, брома, йода, CN, нитро-, C1-4 алкил, CF3, COOR161, SO2R161,161H, (С 1-4 алкил, С 3-7 циклоалкил или С 1-3 алкил-С 3-7 циклоалкил; или оба R162 ковалентно связаны между собой и азотом, к которому они присоединены, образуя 5, 6 или 7-членный насыщенный гетероцикл. Наиболее предпочтительным значением Z согласно этому варианту является ОН. Согласно другому предпочтительному варианту Z обозначен как N(RN2)RN1, где RN1, включая любой гетероцикл или гетеробицикл, образованный RN1 и RN2, необязательно замещен R60. Предпочтительными значениями RN1 и RN2 в этом варианте являются: RN2 обозначает H, метил, С 2-4 алкил, С 3-6 циклоалкил или C1-3 алкил-С 3-6 циклоалкил, все из которых необязательно замещены C1-3 алкилом, галогеном, карбоксигруппой, С 1-4 алкоксикарбонильной группой; и/или, где названные алкильные, циклоалкильные или алкилциклоалкильные группы с предпочтительным условием, чтобы их Cатом не был прямо связан с N-атомом, необязательно замещены гидроксилом, аминогруппой, -NH(C1-4 алкил), -N(С 1-4-алкил)2 и/или -O-(С 1-4-алкил); где RN2 наиболее предпочтительно обозначает H; иRN1 обозначает метил, С 2-6 алкил, С 1-4 алкилфенил или С 1-4 алкил-Het; где все метильная и алкильные группы необязательно замещены С 1-3-алкилом, галогеном, карбоксигруппой или С 1-4-алкоксикарбонильной группой, CONH2, CONH(C1-4-алкил), CON(C1-4-алкил)2; и/или , где названный алкил с предпочтительным условием, чтобы его С-атом не был прямо связан с N-атомом, необязательно замещен гидроксилом, амино-группой, -NH(С 1-4-алкил), -N(С 1-4-алкил)2 и/или -O-(C1-4-алкил); и где Het обозначает 4-, 5-, 6- или 7-членную, предпочтительно 5- или 6-членную, моноциклическую группу, которая содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где бензольное кольцо может быть сконденсировано с моноциклической группой; и где названные фенильная группа, гетероцикл, гетеробицикл или Het необязательно замещены от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена; один из заместителей независимо выбран из: NO2, циано-, азидо-; и от 1 до 3 заместителей выбраны из: С 1-4 алкил, гидрокси-, О, С 1-4 алкил, амино-, -COOH, -COO(С 1-4) алкил, CONH2, CONH(C1-4-алкил), CON(C1-4-алкил)2, -NH(C1-4-алкил), -N(С 1-4-алкил)2, N-пирролидинил,N-пиперидинил, N-морфолинил, N-тиоморфолинил, N-пиперазинил, -С 1-4 алкил-OH, -С 1-4 алкил-О-С 14 алкил, -С 1-4 алкил-COOH, -С 1-4 алкил-СОО(С 1-4)алкил, -С 1-4 алкил-CONH2, -С 1-4 алкил-CONH(C1-4 алкил),-С 1-4 алкил-CON(C1-4-алкил)2, -С 1-4 алкил-амино-, -С 1-4 алкил-NH(С 1-4 алкил), -С 1-4 алкил-N(С 1-4 алкил)2,где алкильные группы могут быть замещены галогеном; и где N-пиперазинилгруппа может быть N-замещенной C1-4-алкильной, С 3-6 циклоалкильной или С 1-3 алкил-С 3-6 циклоалкильной группой. Наиболее предпочтительные значения RN1 и RN2 в этом варианте, где Z обозначен как N(RN2)RN1 являются:RN2 обозначает H, метил, этил, н-пропил, изопропил, все из которых необязательно замещены метилом, фтором, хлором, карбоксилом или метилкарбонилом; и/или где названные этил, н-пропил, изопропил, но с предпочтительным условием, чтобы их С-атом не был прямо связан N-атомом, необязательно замещены гидрокси-, амино-, -NH(CH3), -N(CH3)2 и/или -O-(CH3);RN1 обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, бензил, фенилэтил, пиридинилметил или пиридинилэтил; где названные метил, этил, н-пропил и изопропилгруппы необязательно замещены метил,этил, н-пропил, изопропил, карбокси-, метоксикарбонил, CONH2, CONH(CH3), CON(CH3)2; и/или где названные этил, н-пропил, изопропил, но с предпочтительным условием, чтобы их С-атом не был прямо связан N-атомом, необязательно замещены гидрокси-, амино-, -NH(CH3), -N(CH3)2 и/или -O-(CH3); и где названная фенильная и пиридинильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из 1, 2 или 3 заместителей, выбранных из галогена; один из заместителей выбран из: NO2, циано-, азидо-; и 1, 2 или 3 заместителя выбраны из: метил, трифторметил, этил, н-пропил, изопропил, гидрокси-, метокси-, этоксигруппы, -COOH, -COOCH3, CONH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, амино-, -NH(CH3),-N(CH3)2, -CH2-OH, -CH2-O-CH3, -CH2-NH2, -CH2-N(CH3)2 и -(СН 2)2-OH. В последнем варианте RN2 предпочтительно обозначает H, метил или этил, наиболее предпочтительно водород, и RN1 предпочтительно обозначает бензил или фенилэтил, оба из которых необязательно- 27009323 замещены метил, этил, н-пропил, изопропил, фтор, хлор, карбокси-, метоксикарбонил, CONH2,CONH(CH3), CON(CH3)2; и который при фенильной группе необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из 1, 2 или 3 заместителей, выбранных из галогена; один из заместителей выбран из: NO2, циано-, азидогрупп; и 1, 2 или 3 заместителя выбраны из метил, трифторметил, этил, н-пропил, изопропил, гидрокси-, метокси-, этоксигрупп, -COOH, -COOCH3, CONH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, амино-, -NH(CH3), -N(CH3)2,-CH2-OH, -CH2-O-CH3, -CH2-NH2, -CH2-N(CH3)2 и -(СН 2)2-OH. Поэтому наиболее предпочтительными значениями Z согласно этому варианту являются где группы, в которых фенил дважды замещен OMe и/или ОН, являются самыми предпочтительными группами. Согласно другому предпочтительному варианту Z определен как NRN2 -SO2-RC или NRN2 -CO-RC,где RN2 и RC предпочтительно определены как следующие: RN2 обозначает H, С 1-4 алкил, С 3-6 циклоалкил или С 1-3 алкил-С 3-6 циклоалкил; в частности H; и RC обозначает С 1-6 алкил, С 3-6 циклоалкил, С 1-3 алкил-С 3-6 циклоалкил, С 2-6 алкенил, фенил, нафтил, Het, С 1-3 алкилфенил, C1-3 алкилнафтил, С 1-3 алкил-Het, где названные алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, алкенил, фенил, нафтил, Het, алкилфенил, алкилнафтил или алкил-Het все необязательно замещены 1 до 4 заместителями, выбранными из R60. В этом варианте предпочтительными значениями RC являются метил, этил, н-пропил, изопропил,циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилбутил, пирролидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, фенил, нафтил, бензил, тиофен, фуран, пиррол, имидазол, пиразол, оксазол, изооксазол, тиазол, пиридазин, пиримидин, пиразин, диазепин, азепин,хинолин, изохинолин, бензофуран, бензотиофен, бензотиазол, пурин, птеридин, 2,1,3-бензотиадиазол и имидазо[2,1 В][1,3]тиазод все из которых необязательно замещены 1 до 3 заместителями, выбранными из R60, в частности ОН,CN, галоген, нитрогруппа, C1-3 алкил, O(С 1-3)алкил, карбоксильная группа, СОО(С 1-3)алкил, аминогруппа,NH(С 1-3)алкил, N(С 1-3 алкил)2, NHCO(C1-3)алкил, где алкильные группы могут быть замещены галогеном. Согласно другому предпочтительному варианту Z обозначает OR или N(R5b)R6b , где R5b обозначен как RN2 и R6b обозначает где R7b обозначает H, COOH, CONH2, С 1-6 алкил, С 3-6 циклоалкил, С 1-4 алкил-С 3-6 циклоалкил, С 2 алкенил, арил, Het, С 1-4 алкиларил, С 1-4 алкил-Het; 6 все из которых необязательно замещены R60; и R8b обозначает H или С 1-4 алкил; или R7b и R8b ковалентно связаны вместе с образованием второго С 3-7 циклоалкила или 4-, 5- или 6-членного гетероцикла,имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S; и где Z обозначает N(R5b)R6b, любой из R7b илиR8b может быть ковалентно связан с R5b, образуя азотсодержащий 5- или 6-членный гетероцикл, где названный циклоалкил или гетероцикл необязательно замещен R150; иW2 выбран из а) простая связь; б) -CH2-; в) -CH2-CH2- и г) -CH=CH-; где алкиленовая и алкениленовая группы согласно б), в) и г) могут быть замещены С 1-3 алкильной группой;Q2 обозначает группу субформулы IIIбQ2b обозначает фенил или Het-арил;R170; где R170 обозначает H или 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из 1, 2, или 3 заместителя, выбранных из галогена; одного или двух заместителей, выбранных из С 1-4-алкила, С 1-4 алкоксигруппы, С 3-5 циклоалкила или цианогруппы; где С 1-4-алкил может быть необязательно замещен от 1 до 3 атомами галогена; иR160; и где Het-арил обозначает ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и S, или 9- или 10-членный ароматический гетеробицикл, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, N и S. Наиболее предпочтительный индекс qa составляет 1. В другом вышеописанном предпочтительном случае Z обозначает OR6b или N(R5b )R6b , где R5b обозначен как RN2, и R6b обозначаетR7b и R8b каждый независимо обозначает RO, где названный RO необязательно замещен R60; илиR7b и R8b ковалентно связаны вместе с образованием С 3-7 циклоалкила или 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S; или когда Z обозначает N(R5b )R6b , любой из R7b или R8b может быть ковалентно связан с R5b, образуя азотсодержащий 5- или 6-членный гетероцикл, в котором наванные циклоалкил или гетероцикл необязательно замещены R150; иR9b ковалентно связан с любым из R7b или R8b, образуя 5- или 6-членный гетероцикл; Q обозначает группу субформулы IIIбQ2b обозначает фенил или Het-арил;R170; где R170 обозначает H или 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из 1, 2, или 3 заместителя, выбранных из галогена; одного или двух заместителей, выбранных из С 1-4-алкила, С 1-4 алкоксигруппы, С 3-5 циклоалкила или цианогруппы; где С 1-4-алкил может быть необязательно замещен от 1 до 3 атомами галогена; иR160; и где Het-арил обозначает ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и S, или 9- или 10-членный ароматический гетеробицикл, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, N и S. Наиболее предпочтительный индекс qa составляет 1. Далее, предпочтительные группы и заместители описаны для тех случаев, где каждый L или Z, или оба L и Z определены как следующие: Наиболее предпочтительно один из W1 и W2 или оба W1 и W2 представляют простую связь. Предпочтительными значениями одного из R7a и R7b или обоих R7a и R7b являются H, COOH,CONH2, CF3, С 1-4 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 1-3 алкил-С 3-7 циклоалкил, Het-арил или С 1-4 алкил-Het-арил, где алкильная, циклоалкильная и Het-арильная группы необязательно замещены R160. Предпочтительными значениями одного из R8a и R8b или обоих R8a и R8b являются H и СН 3. Кроме того, предпочтительно, что R7a и R8a и/или R7b и R8b ковалентно связаны вместе, образуя второй С 3-7 циклоалкил или 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 2 гетероатома, выбранных из О, N и S, где названные циклоалкил или гетероцикл, необязательно замещены R160, предпочтительно от 1 до 3 заместителями, выбранными из гидроксила, C1-3 алкила, CO(С 1-3)алкила и SO2(С 1-3)алкила. Согласно ранее описанному варианту R7a и R7b каждый независимо предпочтительно выбран изCOOH, CONH2, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилпропил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, аминометил, 1-аминоэтил, 2-гидроксиэтил, 2-метоксиэтил, 2-аминоэтил, 2-(диметиламино)этил и тиазолил,где тиазолильная группа необязательно замещена R160; или