Новые гетероциклические ингибиторы nf-kb

НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ NF-B Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (Ih), или их фармацевтически приемлемым солям с кислотой или основанием, или их фармацевтически приемлемым пролекарствам или стереоизомерам, где значения радикалов такие, как они определены в описании изобретения. 016300 Область техники Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (Ih), или их стереоизомеру, или их возможным фармацевтически приемлемым солям с кислотой или основанием, или фармацевтически приемлемым пролекарствам этих соединений для применения в качестве лекарственного средства. Соединения по изобретению особенно полезны для лечения заболеваний, ассоциированных с аномальной и гиперпролиферацией клеток млекопитающих, в особенности людей. В частности, они полезны для лечения заболеваний, характеризующихся гиперпролиферацией Т-клеток. Настоящее изобретение относится к соединениям, которые подходят для лечения заболеваний, которые можно лечить путем модуляции клеточных сигнальных каскадов у эукариот, например рака, иммунологических или воспалительных заболеваний и вирусных инфекций; и к дополнительным способам получения этих соединений и их применению. Гомеостаз Т-клеток является критическим для поддержания иммунной толерантности. Дефекты Тклеточного гомеостаза могут привести к аутоиммунной патологии. Аутоиммунные заболевания включают широкий спектр клинически различных форм, которые имеют общую этиологию, неправильный, направленный против собственного организма иммунный ответ. Такой иммунный ответ также может быть следствием трансплантации органа. На основании данных предполагается, что при аутоиммунных заболеваниях первичную роль играет Т-клеточная реактивность. Измерение пролиферативных ответов в Т-лимфоцитах представляет собой широко используемый анализ измерения иммунокомпетентности (Killestein, J. et al. J. Neuroimmunol. 133, 217-24, 2002). Авторы изобретения использовали нерадиоактивный способ измерения Т-клеточной пролиферацииin vitro (Messele, T. et al. Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology 687-692, 2000). Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) выделяли из человеческой крови, полученной от доноровдобровольцев. РВМС выделяли путем центрифугирования в системе ACCUSPIN, используяHISTOPAQUE. РВМС стимулировали РНА (фитогемагглютинин) и пролиферацию клеток измеряли с использованием колориметрического способа с включением бром-уридина, используя набор для твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) фирмы Roche. Регуляция иммунного ответа контролируется различными сигнальными путями, такими как передача сигналов с рецепторов Т-клеток или TNF (фактор некроза опухоли) (Chen, G. et al. Science 296,1634-1635, 2002). Для дополнительной характеристики мишеней соединений, которые, как обнаружили авторы изобретения, активны в анализе Т-клеточной пролиферации, авторы изобретения тестировали соединения на их способность ингибировать человеческую протеосому. Наибольшей нейтральной протеолитической активностью в цитозоле и ядре обладает протеосома,представляющая собой 20S частицу (700 кДа), обладающую множественной пептидазной активностью. Непрерывный оборот клеточных белков по убиквитин-протеосомным путям используется иммунной системой для скрининга присутствия аномальных внутриклеточных белков (Dantuma, N.P. et al. Nat.Biotechnol. 2000, 18(5), 538-43; Goldberg, A.L. et al. Nature 357, 375, 1993). Убиквитин-протеосомный путь играет важную роль в регуляции активности NF-B, являясь ответственным за деградацию ингибитора IB-. Для того чтобы стать мишенью для деградации в протеосоме, IKB- сначала должен быть подвергнут селективному фосфорилированию по сериновым остаткам 32 и 36, а затем убиквитинилированию (Chen, Z.J. et al. Cell 84, 853-862, 1996; Brown, K. et al. Science 267,1485, 1995). Транскрипционный фактор NF-B регулирует транскрипцию важного набора генов, вовлеченных в воспалительные ответы (Baeuerle, P.A. et al. Cell 87, 1, 13-20, 1996). Ингибиторы протеосомы блокируют деградацию IB- и активацию NF-B (Traeckner et al. EMBO J. 13, 5433, 1994). Патенты, в которых описаны ингибиторы протеосом, указаны в обзорах (Adams, J. et al. Ann. Rev.Med. Chem. 31, 279-288, 1996) и в патентах US 6117887, US 5834487, WO 00/004954, WO 00/04954,WO 00/170204, WO 00/33654, WO 00/64863, WO 00/114324, WO 99/15183, WO 99/37666. В данном изобретении авторы описывают новые химические соединения, обладающие ингибиторной активностью в отношении протеосом.NF-B (ядерный фактор-В) представляет собой эукариотический транскрипционный фактор relсемейства, который локализуется в цитоплазме в неактивном комплексе в виде гомо- или гетеродимера. Преимущественно он существует в виде гетеродимера, состоящего из субъединиц р 50 и р 65, связанных с ингибиторными белками семейства IB, обычно IB- (D. Thanos et al., Cell 80, 529, 1995). NF-B активируется в ответ на различные стимулы, среди которых имеются воспалительные цитокины, ультрафиолетовое (УФ) излучение, форболовые эфиры, бактериальные и вирусные инфекции. Стимуляция запускает высвобождение NF-B из IB вследствие фосфорилирования и последующей деградации белка IB (Р.А. Baeuerle et al., Annu. Rev. Immunol. 12, 141, 1995) с помощью протеосомы. После высвобожденияNF-B перемещается в ядро, где он связывается с ДНК в специфических В-сайтах и индуцирует транскрипцию различных генов, кодирующих белки, вовлеченные в контроль иммунных и воспалительных ответов, среди прочих, интерлейкины, TNF-, NO-синтаза и циклооксигеназа II типа (S. Grimm et al., J.Biochem. 290, 297, 1993). Соответственно, считают, что NF-B является ранним медиатором иммунных и воспалительных ответов и вовлечен в контроль клеточной пролиферации и в патогенез различных заболеваний человека, таких как ревматоидный артрит (Н. Beker et al., Clin. Exp. Immunol. 99, 325, 1995),ишемия (A. Salminen et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 212, 939, 1995), артериосклероз (A.S. Baldwin,Annals Rev. Immunol. 212, 649, 1996), а также в патогенез синдрома приобретенного иммунодефицита(СПИД). Ингибирование NF-B-опосредованной транскрипции генов может достигаться путем ингибирования фосфорилирования ингибиторного белка IkB, ингибирования деградации IB, ингибирования ядерной транслокации NF-B (р 50/р 65), ингибирования связывания NF-B с ДНК или NF-Bопосредованной транскрипции ДНК (J.С. Epinat et al., Oncogene 18, 6896, 1999). Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (In), или его фармацевтически приемлемым солям с кислотой или основанием, или его фармацевтически приемлемым пролекарствам или стереоизомерамR2a независимо представляет собой Н, ОН, SH, NH2, алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, алкокси, алкиламино, гидроксиалкиламино, галоген, арил или гетероарил;R3a независимо представляет собой Н, ОН, SH, NH2, -C(NR7)NR7'R8, -(СН 2)рарил, -(CH2)pNR7R8,-C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, алкокси, алкиламино, гидроксиалкиламино, галоген, арил или гетероарил;R2 представляет собой Н, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил,гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил,или R1 и R2 вместе с атомом N или атомом С, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную насыщенную или, по меньшей мере, частично ненасыщенную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, где по меньшей мере один или более чем один атом углерода в кольце представляет собой гетероатом, выбранный из О, N и S, и кольцо может быть замещено одним или более чем однимRb независимо представляет собой Н, -CN, -ОН, -SH, -CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -NR4'R5',-C(O)NR7R8, -SO2-алкил, -SO2R4', SO3R4', -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-CO-галогеноалкил, -NO2, -NR4'SO2-галогеноалкил, -NR4'-SO2-алкил, -NR4'-CO-алкил, -NR4'(СН 2)ргетероарил, алкил, циклоалкил, алкиламино, алкокси, алкилтио, галоген, галогеноалкил, галогеноалкилокси, -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3,-С(NR4)NR4'бензимидазолил, -С(NR4")NR4'бензтиазолил, -С(NR4)NR4'бензоксазолил, гидроксиалкил,гидроксициклоалкил, гидроксиалкиламино, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;R4', R4, R5' независимо представляют собой Н, галоген, алкил, -C(NR7)NR7'R8, -(СН 2)рарил, галогеноалкил, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8-NR7C(O)R8, циклоалкил, гетероциклоалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил или арил;R7, R7', R8 независимо представляют собой Н, галоген, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, ариламино, гетероарил или арил;R9 независимо представляет собой Н, -CN, -ОН, -SH, алкокси, алкилтио, -CO2R4', -C(O)NR7R8,-SO2NR4', -NR4'R5', -SO2-алкил, -SO2R4', SO3R4', -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-СО-галогеноалкил, -NO2,-NR4'-SO2-галогеноалкил, -NR4'-SO2-алкил, -NR4'-СО-алкил, -NR4'(СН 2)ргетероарил, алкил, гидроксиалкил,циклоалкил,галоген,галогеноалкил,алкиламино,-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3,-С(NR4)NR4'бензимидазолил, -С(NR4)NR4'бензтиазолил, -С(NR4)NR4'бензоксазолил, гидроксициклоалкил, гидроксиалкиламино, галогеноалкилокси, гетероциклоалкил, -(CH2)pNR7COR8, арил или гетероарил; где C1-С 6 алкильная группа, если не указано иное, означает линейный или разветвленный C1-С 6 алкил, который может быть возможно замещен одним или более чем одним заместителем R';R' независимо представляет собой Н, -CO2R, -CONHR", -CRО, -SO2NR, -NR-СО-галогеноалкил,-NO2, -NR-SO2-галогеноалкил, -NR-SO2-алкил, -SO2-алкил, -NR-СО-алкил, -CN, алкил, циклоалкил,алкиламино, алкокси, -ОН, -SH, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галогеноалкил,галогеноалкилокси, арил или гетероарил;R независимо представляет собой Н, галогеноалкил, гидроксиалкил, алкил, циклоалкил, арил или гетероарил; С 2-С 6-алкенильная группа, если не указано иное, означает линейный или разветвленный С 2 С 6 алкенил, который может быть возможно замещен одним или более чем одним заместителем R'; алкильная группа, если не указано иное, означает линейную или разветвленную C1-С 6-алкильную,линейную или разветвленную С 2-С 6-алкенильную или линейную или разветвленную С 2-С 6-алкинильную группу, которая может быть замещена одним или более чем одним заместителем R'; где R' является таким, как определено выше; циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, где один или более чем один атом углерода в кольце может быть замещен одним или более чем одним заместителем R', где R' является таким, как определено выше; гетероциклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и S, где один или более чем один атом углерода в кольце может быть замещен R', как определено выше; алкоксигруппа означает группу О-алкил, где алкильная группа является такой, как определено выше; алкилтиогруппа означает группу S-алкил, где алкильная группа является такой, как определено выше; галогеноалкильная группа означает алкильную группу, замещенную 1-5 атомами галогена, где алкильная группа является такой, как определено выше; гидроксиалкильная группа означает НО-алкильную группу, где алкильная группа является такой,как определено выше; галогеноалкилоксигруппа означает алкоксигруппу, замещенную 1-5 атомами галогена, где алкильная группа является такой, как определено выше; гидроксиалкиламиногруппа означает группу (НО-алкил)2-N- или группу НО-алкил-NH-, где алкильная группа является такой, как определено выше; алкиламиногруппа означает группу HN-алкил или N-диалкил, где алкильная группа является такой,как определено выше; галогеновая группа представляет собой фтор, хлор, бром или йод; арильная группа означает ароматическую группу, содержащую от 5 до 15 атомов углерода, которая может быть замещена одним или более чем одним заместителем R', где R' является таким, как определено выше; ариламиногруппа означает группу HN-арил или N-диарил, где арильная группа является такой, как определено выше; гетероарильная группа означает 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и S, где гетероциклическая группа может быть конденсирована с другим кольцом, и указанные гетероциклическая группа или конденсированное кольцо могут быть независимо замещены одним или более чем одним заместителем R', где R' является таким, как определено выше; при условии, что исключены следующие соединения:-3 016300 где R1 независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, галогеноалкил,галогеноалкилокси, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, арилалкил или замещенный арилалкил;R2 независимо представляет собой -NR3R4,R3 независимо представляет собой алкил, циклоалкил, алкокси, алкиламин, -ОН, -SH, алкилтио,гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;R4 независимо представляет собой алкил, циклоалкил, алкокси, алкиламин, алкилтио, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;R5 независимо представляет собой Н, COR6, CO2R6, SOR6, SO2R6, SO3R6, алкил, циклоалкил, алкокси, -NH2, алкиламин, -NR7COR6, галоген, -ОН, -SH, алкилтио, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;R6 независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, -NH2, алкиламин, арил или гетероарил;R7 независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, алкокси, -ОН, -SH, алкилтио, гидроксиалкил, арил или гетероарил; р равно 0 или 1;X представляет собой СО или SO2. Настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (Ih) или его фармацевтически приемлемой соли с кислотой или основанием, или его фармацевтически приемлемых пролекарств или стереоизомеров в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей соединение общей формулы(Ih), или его фармацевтически приемлемую соль с кислотой или основанием, или его фармацевтически приемлемое пролекарство или стереоизомер и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (Ih), или его фармацевтически приемлемой соли с кислотой или основанием, или его фармацевтически приемлемых пролекарств или стереоизомеров для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, характеризующегося гиперпролиферацией клеток. Настоящее изобретение также относится к применению композиции, содержащей соединение общей формулы (Ih), или его фармацевтически приемлемую соль с кислотой или основанием, или его фармацевтически приемлемое пролекарство или стереоизомер и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания,характеризующегося гиперпролиферацией клеток. В предпочтительном воплощении заболевание, характеризующееся гиперпролиферацией клеток,выбрано из группы, состоящей из псориаза, атопического дерматита, гнездной алопеции, тотальной алопеции, субтотальной алопеции, универсальной алопеции, диффузной алопеции, красной волчанки кожи,плоского лишая, дерматомиозита кожи, атопической экземы, кольцевидной склеродермии, склеродермии, обыкновенного псориаза, псориаза волосистой части головы, каплевидного псориаза, псориаза кожных складок, краевой гнездной алопеции, андрогенной алопеции, аллергической контактной экземы,раздражающей контактной экземы, контактной экземы, обыкновенной пузырчатки, листовидной пузырчатки, вегетирующей пузырчатки, рубцующегося пемфигоида слизистых оболочек, буллезного пемфигоида, пемфигоида слизистых оболочек, дерматита, герпетиформного дерматита Дюринга, крапивницы,липоидного некробиоза, узловатой эритемы, лишая Видаля, простого ограниченного хронического пруриго, узловатого пруриго, острого пруриго, линейного IgA-зависимого дерматоза, легкой формы полиморфного дерматоза, солнечной эритемы, склероатрофического лишая, экзантемы кожи, лекарственной экзантемы, хронической прогрессирующей пурпуры, дисгидратической экземы, экземы, фиксированной лекарственной экзантемы, фотоаллергической реакции кожи, простого лишая, периорального дерматита и реакции "трансплантат против хозяина", акне, розацеа, рубцевания, келоидов, витилиго, актинического кератоза, гиперкератозов, таких как эпидермолитический гиперкератоз, персистирующий чечевицеобразный гиперкератоз, волосяной кератоз, и ихтиоза. В еще одном предпочтительном воплощении заболевание, характеризующееся гиперпролиферацией клеток, выбрано из группы, состоящей из гематологических или солидных опухолей. Настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (Ih), или его фармацевтически приемлемой соли с кислотой или основанием, или его фармацевтически приемлемых пролекарств или стереоизомеров для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, вызванного ишемией и/или реперфузионным повреждением органов и/или частей тела, выбранных из группы, включающей сердце, мозг, периферическую конечность, почку, печень, селезенку и легкое, и/или где эндотелиальная дисфункция ассоциирована с заболеваниями, выбранными из группы, включающей инфаркты, такие как инфаркт миокарда и критическая ишемия конечностей, и/или-4 016300 где эндотелиальная дисфункция ассоциирована с заболеваниями, выбранными из группы, включающей ишемические заболевания, инфаркт миокарда и ишемические заболевания органов. Настоящее изобретение также относится к применению композиции, содержащей соединение общей формулы (Ih), или его фармацевтически приемлемую соль с кислотой или основанием, или его фармацевтически приемлемое пролекарство или стереоизомер и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания,вызванного ишемией и/или реперфузионным повреждением органов и/или частей тела, выбранных из группы, включающей сердце, мозг, периферическую конечность, почку, печень, селезенку и легкое,и/или где эндотелиальная дисфункция ассоциирована с заболеваниями, выбранными из группы, включающей инфаркты, такие как инфаркт миокарда и критическая ишемия конечностей, и/или где эндотелиальная дисфункция ассоциирована с заболеваниями, выбранными из группы, включающей ишемические заболевания, инфаркт миокарда и ишемические заболевания органов. Настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (Ih), или его фармацевтически приемлемой соли с кислотой или основанием, или его фармацевтически приемлемых пролекарств или стереоизомеров для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения неврологических заболеваний или расстройств, выбранных из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба, деменция с тельцами Леви, боковой амиотрофический склероз, инсульт, эпилепсию, рассеянный склероз, тяжелую псевдопаралитическую миастению, болезнь Гентингтона, синдром Дауна, нервную глухоту и болезнь Меньера. Настоящее изобретение также относится к применению композиции, содержащей соединение общей формулы (Ih), или его фармацевтически приемлемую соль с кислотой или основанием, или его фармацевтически приемлемое пролекарство или стереоизомер и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения неврологических заболеваний или расстройств, выбранных из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба, деменция с тельцами Леви, боковой амиотрофический склероз, инсульт, эпилепсию, рассеянный склероз, тяжелую псевдопаралитическую миастению, болезнь Гентингтона, синдром Дауна, нервную глухоту и болезнь Меньера. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (III), или их фармацевтически приемлемым солям с кислотой или основанием, или их фармацевтически приемлемым пролекарствам или стереоизомерамR2 представляет собой Н, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил,гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил,или R1 и R2 вместе с атомом N или атомом С, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную насыщенную или, по меньшей мере, частично ненасыщенную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, где по меньшей мере один или более чем один атом углерода в кольце представляет собой гетероатом, выбранный из О, N и S, и кольцо может быть замещено одним или более чем однимRb независимо представляет собой Н, -CN, -ОН, -SH, -CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -NR4'R5',-C(O)NR7R8, -SO2-алкил, -SO2R4', SO3R4', -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-CO-галогеноалкил, -NO2, -NR4'SO2-галогеноалкил, -NR4'-SO2-алкил, -NR4'-СО-алкил, -NR4'(СН 2)ргетероарил, алкил, циклоалкил, алкиламино, алкокси, алкилтио, галоген, галогеноалкил, галогеноалкилокси, -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3,-С(NR4")NR4'бензимидазолил, -C(NR4)NR4'бензтиазолил, -C(NR4")NR4'бензоксазолил, гидроксиалкил,гидроксициклоалкил, гидроксиалкиламино, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;R4, R4", R5' независимо представляют собой Н, галоген, алкил, -C(NR7)NR7'R8, -(СН 2)рарил, галогеноалкил, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, циклоалкил, гетероциклоалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил или арил;R7, R7', R8 независимо представляют собой Н, галоген, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, ариламино, гетероарил или арил;R7b представляет собой Н, галоген, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, гетероарил или арил; А представляет собой СО или SO2;R9 независимо представляет собой Н, -CN, -ОН, -SH, алкокси, алкилтио, -CO2R4', -C(O)R4a,-C(O)NR7R8, -SO2NR4', -NR4'R5', -SO2-алкил, -SO2R4', SO3R4', -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-СОгалогеноалкил, -NO2, -NR4'-SO2-галогеноалкил, -NR4'-SO2-алкил, -NR4'-СО-алкил, -NR4'(СН 2)ргетероарил,алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, галоген, галогеноалкил, алкиламино, -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3,-С(NR4)NR4'бензимидазолил, -С(NR4")NR4'бензтиазолил, -C(NR4)NR4'бензоксазолил, гидроксициклоалкил, гидроксиалкиламино, галогеноалкилокси, гетероциклоалкил, -(CH2)pNR7COR8, арил или гетероарил; где C1-С 6-алкильная группа, если не указано иное, означает линейный или разветвленный С 1-С 6 алкил, предпочтительно имеющий линейную или разветвленную цепь, состоящую из 1-5 атомов углерода, который может быть замещен одним или более чем одним заместителем R'; С 2-С 6-алкенильная группа, если не указано иное, означает линейную или разветвленную С 2-С 6 алкенильную, предпочтительно линейную или разветвленную цепь, состоящую из 2-6 атомов углерода,который может быть замещен одним или более чем одним заместителем R'; алкильная группа, если не указано иное, означает линейную или разветвленную C1-С 6-алкильную,предпочтительно линейную или разветвленную цепь, состоящую из 1-6 атомов углерода, линейную или разветвленную С 2-С 6-алкенильную или линейную или разветвленную С 2-С 6-алкинильную группу, которая может быть замещена одним или более чем одним заместителем R';R' независимо представляет собой Н, -CO2R, -CONHR, -CRO, -SO2NR, -NR-CO-галогеноалкил,-NO2, -NR-SO2-галогеноалкил, -NR-SO2-алкил, -SO2-алкил, -NR-СО-алкил, -CN, алкил, циклоалкил,алкиламино, алкокси, -ОН, -SH, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галогеноалкил,галогеноалкилокси, арил или гетероарил;R независимо представляет собой Н, галогеноалкил, гидроксиалкил, алкил, циклоалкил, арил или гетероарил; циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 4 до 8 атомов углерода, где один или более чем один атом углерода в кольце может быть замещен группой R', которая является такой, как определено выше; С 3-С 8 циклоалкильный остаток может быть выбран из группы, включающей -цикло-С 3 Н 5, -цикло-С 4 Н 7, -циклоС 5 Н 9, -цикло-С 6 Н 11, -цикло-С 7 Н 13, -цикло-С 8 Н 15; гетероциклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и S, где один или более чем один атом углерода в кольце может быть замещен R', как определено выше; предпочтительные гетероциклоалкильные группы представляют собой морфолин-4-ил, пиперазинил, 1-алкилпиперазин-4-ил, пиперидинил, пирролидинил, азепан-1-ил; алкоксигруппа означает группу О-алкил, где алкильная группа является такой, как определено выше; алкоксигруппа представляет собой предпочтительно метокси-, этокси-, изопропокси-, трет-бутоксиили пентоксигруппу; алкилтиогруппа означает группу S-алкил, где алкильная группа является такой, как определено выше;-6 016300 галогеноалкильная группа означает алкильную группу, замещенную 1-5 атомами галогена, где алкильная группа является такой, как определено выше; галогеноалкильная группа представляет собой предпочтительно -С(R10)3, -CR10(R10')2, -CR10(R10')R10",-C2(R10)5, -CH2-C(R10)3, -CH2-CR10(R10')2, -CH2-CR10(R10')R10", -C3(R10)7 или -C2H4-C(R10)3, где R10, R10', R10" представляют собой F, Cl, Br или I, предпочтительно F; гидроксиалкильная группа означает НО-алкильную группу, где алкильная группа является такой,как определено выше; галогеноалкилоксигруппа означает алкоксигруппу, замещенную 1-5 атомами галогена, где алкильная группа является такой, как определено выше; галогеноалкилоксигруппа представляет собой предпочтительно -OC(R10)3, -OCR10(R10')2, -OCR10(R10')R10", -OC2(R10)5, -OCH2-C(R10)3, -OCH2-CR10(R10')2, -OCH2CR10(R10')R10", -OC3(R10)7 или -OC2H4-C(R10)3, где R10, R10', R10" представляют собой F, Cl, Br или I, предпочтительно F; гидроксиалкиламиногруппа означает группу (НО-алкил)2-N- или группу НО-алкил-NH-, где алкильная группа является такой, как определено выше; алкиламиногруппа означает группу HN-алкил или N-диалкил, где алкильная группа является такой,как определено выше; галогеновая группа представляет собой фтор, хлор, бром или йод; арильная группа означает ароматическую группу, содержащую от 5 до 15 атомов углерода, которая может быть замещена одним или более чем одним заместителем R', где R' является таким, как определено выше; арильная группа представляет собой предпочтительно бензильную группу, фенильную группу,-орто-С 6 Н 4-R', -мета-C6H4-R', -пара-C6H4-R', 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антраценил или 2-антраценил, где R' является таким, как определено выше; ариламиногруппа означает группу HN-арил или N-диарил, где арильная группа является такой, как определено выше; гетероарильная группа означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и S. Эта гетероциклическая группа может быть конденсирована с другим ароматическим кольцом. Например, эта группа может быть выбрана из группы тиадиазол, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, бензоксазол-2-ил,бензоксазол-4-ил, бензоксазол-5-ил, бензоизоксазол-3-ил, бензоизоксазол-4-ил, бензоизоксазол-5-ил,1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,5-оксадиазол-3-ил, 1,2,5-оксадиазол-4-ил, 1,2,4 тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, бензоизотиазол-3 ил, бензоизотиазол-4-ил, бензоизотиазол-5-ил, 1,2,5-тиадиазол-3-ил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 1,2,5 тиадиазол-4-ил, 4-имидазолил, бензимидазол-4-ил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-фуранил, 3 фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиранил, 3-пиранил, 4-пиранил, 2 пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2,4-диметокси-6-пиримидинил, 3 пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 1,2,3-триазол-4-ил,1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1,3,5-триазол-6-ил, 2,4-диметокси-1,3,5 триазол-6-ил, 1 Н-тетразол-2-ил, 1 Н-тетразол-3-ил, тетразолил, акридил, фуразан, индазолил, феназинил,карбазолил, феноксазинил, индолизин, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7 индолил, 1-изоиндолил, 3-изоиндолил, 4-изоиндолил, 5-изоиндолил, 6-изоиндолил, 7-изоиндолил, 2 индолинил, 3-индолинил, 4-индолинил, 5-индолинил, 6-индолинил, 7-индолинил, бензо[b]фуранил, бензофуразан, бензотиофуразан, бензотриазол-1-ил, бензотриазол-4-ил, бензотриазол-5-ил, бензотриазол-6 ил, бензотриазол-7-ил, бензотриазин, бензо[b]тиофенил, бензимидазол-2-ил, 1 Н-бензимидазолил, бензимидазол-4-ил, бензимидазол-5-ил, бензимидазол-6-ил, бензимидазол-7-ил, бензотиазолил, хиназолинил,хиноксазолинил, циннолин, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидротиено[3,4d]имидазол-2-он,пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин,2,3-дигидробензо[1,4]-диоксин-2-ил,2,3 дигидробензо[1,4]-диоксин-3-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]-диоксин-5-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]-диоксин-6 ил, 2,6-диметоксипиримидин-3-ил, 2,6-диметоксипиримидин-4-ил, тетрагидроизохинолинил, пурин, фталазин, птеридин, тиатетраазаинден, тиатриазаинден, изотиазолопиразин, изотиазолопиримидин, пиразолотриазин, пиразолопиримидин, имидазопиридазин, имидазопиримидин, имидазопиридин, имидазолотриазин, триазолотриазин, триазолопиридин, триазолопиразин, триазолопиримидин, 4-[1,2,4]триазоло[4,3 а]пиридин-3-ил, 1-фуро[2,3-с]пиридин-4-ил, 1-фуро[2,3-с]пиридин-5-ил, 1-фуро[2,3-с]пиридин-3-ил и триазолопиридазин. Эта гетероциклическая группа может быть замещена одним или более чем одним заместителем R', где R' является таким, как определено выше; при условии, что исключены следующие соединения:-7 016300 где R1 независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, галогеноалкил,галогеноалкилокси, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, арилалкил или замещенный арилалкил;R2 независимо представляет собой -NR3R4,R3 независимо представляет собой алкил, циклоалкил, алкокси, алкиламин, -ОН, -SH, алкилтио,гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;R4 независимо представляет собой алкил, циклоалкил, алкокси, алкиламин, алкилтио, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;R5 независимо представляет собой Н, COR6, CO2R6, SOR6, SO2R6, SO3R6, алкил, циклоалкил, алкокси, -NH2, алкиламин, -NR7COR6, галоген, -ОН, -SH, алкилтио, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;R6 независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, -NH2, алкиламин, арил или гетероарил;R7 независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, алкокси, -ОН, -SH, алкилтио, гидроксиалкил, арил или гетероарил; р равно 0 или 1;X представляет собой СО или SO2. Настоящее изобретение также относится к соединениям общей формулы (Ih), или их фармацевтически приемлемым солям с кислотой или основанием, или их фармацевтически приемлемым пролекарствам или стереоизомерамR2a независимо представляет собой Н, ОН, SH, NH2, алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, алкокси, алкиламино, гидроксиалкиламино, галоген, арил или гетероарил;R3a независимо представляет собой Н, ОН, SH, NH2, -C(NR7)NR7'R8, -(СН 2)рарил, -(CH2)pNR7R8,-C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, алкокси, алкиламино, гидроксиалкиламино, галоген, арил или гетероарил;R2 представляет собой Н, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил,гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил,или R1 и R2 вместе с атомом N или атомом С, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную насыщенную или, по меньшей мере, частично ненасыщенную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, где по меньшей мере один или более чем один атом углерода в кольце представляет собой гетероатом, выбранный из О, N и S, и кольцо может быть замещено одним или более чем однимRb независимо представляет собой Н, -CN, -ОН, -SH, -CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -NR4'R5',-C(O)NR7R8, -SO2-алкил, -SO2R4', SO3R4', -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-CO-галогеноалкил, -NO2, -NR4'SO2-галогеноалкил, -NR4'-SO2-алкил, -NR4'-СО-алкил, -NR4'(СН 2)ргетероарил, алкил, циклоалкил, алкила-8 016300 мино, алкокси, алкилтио, галоген, галогеноалкил, галогеноалкилокси, -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3,-С(NR4")NR4'бензимидазолил, -С(NR4")NR4'бензтиазолил, -С(NR4)NR4'бензоксазолил, гидроксиалкил,гидроксициклоалкил, гидроксиалкиламино, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;R4', R4", R5' независимо представляют собой Н, галоген, алкил, -C(NR7)NR7'R8, -(СН 2)рарил, галогеноалкил, -(CH2)pNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8-NR7C(O)R8, циклоалкил, гетероциклоалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил или арил;R7, R7', R8 независимо представляют собой Н, галоген, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, ариламино, гетероарил или арил;R9 независимо представляет собой Н, -CN, -ОН, -SH, алкокси, алкилтио, -CO2R4', -C(O)R4a,-C(O)NR7R8, -SO2NR4', -NR4'R5', -SO2-алкил, -SO2R4', SO3R4', -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-СОгалогеноалкил, -NO2, -NR4'-SO2-галогеноалкил, -NR4'-SO2-алкил, -NR4'-СО-алкил, -NR4'(СН 2)ргетероарил,алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, галоген, галогеноалкил, алкиламино, -O(СН 2)р[O(СН 2)р]qOCH3,-С(NR4")NR4'бензимидазолил, -C(NR4")NR4'бензтиазолил, -C(NR4")NR4'бензоксазолил, гидроксициклоалкил, гидроксиалкиламино, галогеноалкилокси, гетероциклоалкил, -(CH2)pNR7COR8, арил или гетероарил; где C1-С 6-алкильная группа, если не указано иное, означает линейный или разветвленный С 1-С 6 алкил, предпочтительно имеющий линейную или разветвленную цепь, состоящую из 1-5 атомов углерода, который может быть замещен одним или более чем одним заместителем R'; С 2-С 6-алкенильная группа, если не указано иное, означает линейную или разветвленную С 2-С 6 алкенильную, предпочтительно линейную или разветвленную цепь, состоящую из 2-6 атомов углерода,который может быть замещен одним или более чем одним заместителем R'; алкильная группа, если не указано иное, означает линейную или разветвленную С 1-С 6-алкильную,предпочтительно линейную или разветвленную цепь, состоящую из 1-6 атомов углерода, линейную или разветвленную С 2-С 6-алкенильную или линейную или разветвленную С 2-С 6-алкинильную группу, которая может быть замещена одним или более чем одним заместителем R';R' независимо представляет собой Н, -CO2R", -CONHR", -CR"O, -SO2NR", -NR"-CO-галогеноалкил,-NO2, -NR-SO2-галогеноалкил, -NR-SO2-алкил, -SO2-алкил, -NR -СО-алкил, -CN, алкил, циклоалкил,алкиламино, алкокси, -ОН, -SH, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галогеноалкил,галогеноалкилокси, арил или гетероарил;R" независимо представляет собой Н, галогеноалкил, гидроксиалкил, алкил, циклоалкил, арил или гетероарил; циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 4 до 8 атомов углерода, где один или более чем один атом углерода в кольце может быть замещен группой R', которая является такой, как определено выше; С 3 С 8 циклоалкильный остаток может быть выбран из группы, включающей -цикло-С 3 Н 5, -цикло-С 4 Н 7,-цикло-С 5 Н 9, -цикло-С 6 Н 11, -цикло-С 7 Н 13, -цикло-С 8 Н 15; гетероциклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и S, где один или более чем один атом углерода в кольце может быть замещен R', как определено выше; предпочтительные гетероциклоалкильные группы представляют собой морфолин-4-ил, пиперазинил, 1-алкилпиперазин-4-ил, пиперидинил, пирролидинил, азепан-1-ил; алкоксигруппа означает группу О-алкил, где алкильная группа является такой, как определено выше; алкоксигруппа представляет собой предпочтительно метокси-, этокси-, изопропокси-, трет-бутоксиили пентоксигруппу; алкилтиогруппа означает группу S-алкил, где алкильная группа является такой, как определено выше; галогеноалкильная группа означает алкильную группу, замещенную 1-5 атомами галогена, где алкильная группа является такой, как определено выше; галогеноалкильная группа представляет собой предпочтительно -C(R10)3, -CR10(R10')2, -CR10(R10')R10",-C2(R10)5, -CH2-C(R10)3, -CH2-CR10(R10')2, -CH2-CR10(R10')R10", -C3(R10)7 или -C2H4-C(R10)3, где R10, R10', R10" представляют собой F, Cl, Br или I, предпочтительно F; гидроксиалкильная группа означает НО-алкильную группу, где алкильная группа является такой,-9 016300 как определено выше; галогеноалкилоксигруппа означает алкоксигруппу, замещенную 1-5 атомами галогена, где алкильная группа является такой, как определено выше; галогеноалкилоксигруппа представляет собой предпочтительно -OC(R10)3, -OCR10(R10')2, -OCR10(R10')R10", -OC2(R10)5, -OCH2C(R10)3, -OCH2CR10(R10')2,-OCH2CR10(R10')R10", -OC3(R10)7 или -OC2H4C(R10)3; где R10, R10', R10" представляют собой F, Cl, Br или I,предпочтительно F; гидроксиалкиламиногруппа означает группу (НО-алкил)2-N- или группу НО-алкил-NH-, где алкильная группа является такой, как определено выше; алкиламиногруппа означает группу HN-алкил или N-диалкил, где алкильная группа является такой,как определено выше; галогеновая группа представляет собой фтор, хлор, бром или йод; арильная группа означает ароматическую группу, содержащую от 5 до 15 атомов углерода, которая может быть замещена одним или более чем одним заместителем R', где R' является таким, как определено выше; арильная группа представляет собой предпочтительно бензильную группу, фенильную группу,-орто-C6H4-R', -мета-C6H4-R', -пара-C6H4-R', 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антраценил или 2-антраценил; где R' является таким, как определено выше; ариламиногруппа означает группу HN-арил или N-диарил, где арильная группа является такой, как определено выше; гетероарильная группа означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и S. Эта гетероциклическая группа может быть конденсирована с другим ароматическим кольцом. Например, эта группа может быть выбрана из группы тиадиазол, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, бензоксазол-2-ил,бензоксазол-4-ил, бензоксазол-5-ил, бензоизоксазол-3-ил, бензоизоксазол-4-ил, бензоизоксазол-5-ил,1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,5-оксадиазол-3-ил, 1,2,5-оксадиазол-4-ил, 1,2,4 тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, бензоизотиазол-3 ил, бензоизотиазол-4-ил, бензоизотиазол-5-ил, 1,2,5-тиадиазол-3-ил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 1,2,5 тиадиазол-4-ил, 4-имидазолил, бензимидазол-4-ил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-фуранил, 3 фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиранил, 3-пиранил, 4-пиранил, 2 пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2,4-диметокси-6-пиримидинил, 3 пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 1,2,3-триазол-4-ил,1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1,3,5-триазол-6-ил, 2,4-диметокси-1,3,5 триазол-6-ил, 1H-тетразол-2-ил, 1 Н-тетразол-3-ил, тетразолил, акридил, фуразан, индазолил, феназинил,карбазолил, феноксазинил, индолизин, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7 индолил, 1-изоиндолил, 3-изоиндолил, 4-изоиндолил, 5-изоиндолил, 6-изоиндолил, 7-изоиндолил, 2 индолинил, 3-индолинил, 4-индолинил, 5-индолинил, 6-индолинил, 7-индолинил, бензо[b]фуранил, бензофуразан, бензотиофуразан, бензотриазол-1-ил, бензотриазол-4-ил, бензотриазол-5-ил, бензотриазол-6 ил, бензотриазол-7-ил, бензотриазин, бензо[b]тиофенил, бензимидазол-2-ил, 1 Н-бензимидазолил, бензимидазол-4-ил, бензимидазол-5-ил, бензимидазол-6-ил, бензимидазол-7-ил, бензотиазолил, хиназолинил,хиноксазолинил, циннолин, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидротиено[3,4d]имидазол-2-он,пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин,2,3-дигидробензо[1,4]-диоксин-2-ил,2,3 дигидробензо[1,4]-диоксин-3-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]-диоксин-5-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]-диоксин-6 ил, 2,6-диметоксипиримидин-3-ил, 2,6-диметоксипиримидин-4-ил, тетрагидроизохинолинил, пурин, фталазин, птеридин, тиатетраазаинден, тиатриазаинден, изотиазолопиразин, изотиазолопиримидин, пиразолотриазин, пиразолопиримидин, имидазопиридазин, имидазопиримидин, имидазопиридин, имидазолотриазин, триазолотриазин, триазолопиридин, триазолопиразин, триазолопиримидин, 4-[1,2,4]триазоло[4,3 а]пиридин-3-ил, 1-фуро[2,3-с]пиридин-4-ил, 1-фуро[2,3-с]пиридин-5-ил, 1-фуро[2,3-с]пиридин-3-ил и триазолопиридазин. Эта гетероциклическая группа может быть замещена одним или более чем одним заместителем R', где R' является таким, как определено выше; при условии, что исключены следующие соединения: где R1 независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, галогеноалкил,галогеноалкилокси, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, арилалкил или замещенный арилалкил;R2 независимо представляет собой -NR3R4,R3 независимо представляет собой алкил, циклоалкил, алкокси, алкиламин, -ОН, -SH, алкилтио,гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил,R4 независимо представляет собой алкил, циклоалкил, алкокси, алкиламин, алкилтио, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;R5 независимо представляет собой Н, COR6, CO2R6, SOR6, SO2R6, SO3R6, алкил, циклоалкил, алкокси, -NH2, алкиламин, -NR7COR6, галоген, -ОН, -SH, алкилтио, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;R6 независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, -NH2, алкиламин, арил или гетероарил;R7 независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, алкокси, -ОН, -SH, алкилтио, гидроксиалкил, арил или гетероарил; р равно 0 или 1;X представляет собой СО или SO2. Предпочтительное воплощение изобретения в соединениях формулы (III) представляют собой соединения формулы (IIIa)Z является таким, как определено выше. В еще одном предпочтительном воплощении изобретения соединения формулы (III) представляют собой соединения формулы (IIIa), где R7a=-NH-арил. В еще одном предпочтительном воплощении изобретения соединения формулы (III) представляют собой соединения формулы (IIIb)Y' представляет собой О или NR2', где R2' является таким, как определено выше. В еще одном предпочтительном воплощении изобретения соединения формулы (III) представляют собой соединения формулы (IIIc) где R11, R12 независимо представляют собой Н, -CN, -ОН, -SH, -CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -NR4'R5',-SO2-алкил, -SO2R4', SO3R4', -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-СО-галогеноалкил, -NO2, -NR4'-SO2 галогеноалкил, -NR4'-SO2-алкил, -NR4'-СО-алкил, -NR4'(СН 2)ргетероарил, алкил, циклоалкил, алкиламино,алкокси, алкилтио, -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -С(NR4")NR4'бензимидазолил, -С(NR4)NR4'бензтиазолил,-С(NR4)NR4'бензоксазолил гидроксиалкил, гидроксициклоалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил, арилалкил или гетероцикл;X представляет собой NR2', О или S, R4 является таким, как определено выше, R7 и R7' являются такими, как определено выше,R11', R12' независимо представляют собой Н, -CN, -ОН, -SH, -CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -NR4'R5',-SO2-алкил, -SO2R4', SO3R4', -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-CO-галогеноалкил, -NO2, -NR4'-SO2 галогеноалкил, -NR4'-SO2-алкил, -NR4-CO-алкил, -NR4'(СН 2)ргетероарил, алкил, циклоалкил, алкиламино,алкокси, алкилтио, -O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3, -С(NR4")NR4'бензимидазолил, -C(NR4")NR4'бензтиазолил,-C(NR4)NR4'бензоксазолил гидроксиалкил, гидроксициклоалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил, арилалкил или гетероцикл; и R4', R4", R5' являются такими, как определено выше; В более предпочтительном воплощении изобретения соединения формулы (III) представляют собой соединения формулы (IIId)Y и R11', R12' являются такими, как определено выше для формулы (IIIc);R2' являются такими, как определено выше. В еще одном более предпочтительном воплощении изобретения соединения формулы (III) представляют собой соединения формулы (IIIe)R11 и R12 являются такими, как определено выше в формуле (IIIc), и если Z представляет собой N, то X представляет собой NR2', О или S,если Z представляет собой СН, то X представляет собой О.- 12016300 В еще одном более предпочтительном воплощении изобретения соединения формулы (III) представляют собой соединения формулы (IIIf)Y и R11, R11', R12, R12' являются такими, как определено выше в формуле (IIIc). Предпочтительным воплощением изобретения являются соединения формулы (Iha)R2a представляет собой возможно замещенный арил, бензил или гетероарил. В еще одном предпочтительном воплощении изобретения соединения формулы (In) представляют собой соединения формулы (Iha), где R7a представляет собой возможно замещенный арил, бензил или гетероарил. В еще одном предпочтительном воплощении изобретения соединения формулы (In) представляют собой соединения формулы (Ihb)R2a представляет собой возможно замещенный арил, бензил или гетероарил. В еще одном более предпочтительном воплощении изобретения соединения формулы (In) представляют собой соединения формулы (Ihe)R11 и R12 независимо представляют собой Н, -CN, -ОН, -SH, -CO2R4', -C(O)R4', -SO2NR4', -NR4'R5',-SO2-алкил, -SO2R4', SO3R4', -N=CR4'R5', -NR4'C(O)R4", -NR4'-СО-галогеноалкил, -NO2, -NR4'-SO2 талогеноалкил, -NR4'-SO2-алкил, -NR4'-СО-алкил, -NR4'(СН 2)ргетероарил, алкил, циклоалкил, алкиламино,алкокси, алкилтио, -O(СН 2)р[O(СН 2)р]qOCH3, -С(NR4")NR4'бензимидазолил, -C(NR4")NR4'бензтиазолил,-С(NR4")NR4'бензоксазолил, гидроксиалкил, гидроксициклоалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил, арилалкил или гетероцикл;R2a представляет собой возможно замещенный арил, бензил или гетероарил. Кроме того, в настоящем изобретении предложены способы получения соединений по изобретению. Соединения по изобретению могут быть получены различными способами. Пиперидин-4-ил-тиазол-4-карбоксамид может быть получен различными способами, описанными в литературе. Один такой пример представляет собой окисление соответствующих 2,5-дигидротиазолов,как описано в Houben-Weyl, 2002, 730. Дигидротиазолы также можно синтезировать способами, описанными в той же ссылке, или как описано в You, S., Razavi, H., Kelly, J.W. Angew. Chem. 2003, 115, 87 или вKatritzky, A.R., Cai, C., Suzuki, K., Singh, S.K. J. Org. Chem. 2004, 69, 811-814, и в ссылках, упомянутых в обеих статьях. Альтернативные способы описаны в Yasuchika, S. et. al. Heterocycles, vol. 57, No. 5, 2002. Соединения формулы (II), (Ic) и (III), несущие дополнительный заместитель на гетероцикле, могут быть получены различными способами, описанными в Organic Syntheses, Coll. vol. 9, p. 155; и vol. 74,p. 229; J. Org. Chem., 1975, vol. 40, No. 10, p. 1521, J. Am. Chem. Soc. 96:19/September 18, 1974; J. Org.Chem., 1990, 55, 4484-4487; Chemische Berichte 1968, 101 (1), 302-307; Agricultural Chemistry and Biotechnology, 2002, 45 (1), p. 37-42. Одна из возможностей синтеза соединений формулы (III), замещенных бензимидазолом, описана вSynthesis, 2006, 4, 597-602. Одна из возможностей синтеза соединений формулы (IIIa, с и IIa, b) (см. схему 1) включает стадию взаимодействия соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) в классических условиях реакции сочетания амидов, таким как, например, HBTU (О-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат), iPr2NEt, DMF (диметилформамид), от 0 С до комнатной температуры (к.т.) с получением промежуточного соединения (VII). Другой альтернативой для этой стадии может служить реакция (V) с соответствующим хлорангидридом (VI) с получением (VII). На второй стадии соединение (VII) омыляют раствором 1 М NaOH с получением ожидаемой кислоты (VIII) с почти количественным выходом. Эта стадия также может быть осуществлена в кислых условиях. Наконец, еще одна стадия сочетания амидов(с первичными или вторичными аминами), которая идентична стадии 1, описанной выше, завершает синтез соединений типа (IIIa, с и IIa, и b).- 14016300 Схема 1 Синтез производных типа (IIIa, с) и (IIa, b). Соединения, имеющие структуру (IIIb, d, e, f) и (IIc, d), могут быть синтезированы в соответствии со способом, представленным на схеме 2. Здесь гетероцикл (IX) подвергают взаимодействию с бромсодержащим соединением (X) посредством реакции нуклеофильного замещения с получением бициклического сложного эфира (XI), который затем омыляют в стандартных и хорошо известных условиях до кислоты (XII), завершая синтез еще одной стадией сочетания, описанной выше на схеме 1. Схема 2 Синтез производных типа (IIIb, d, e, f) и (IIc, d), где Z=N. Если Z=CH, то структуры (IIIb, d, e, f) и (IIc, d) типичных соединений могут быть легко синтезированы в соответствии с протоколом, представленным на схеме 3, где гетероцикл (XIII) превращают в соединение (XV) на стадии циклоконденсации. После омыления соединение (XVI) подвергают сочетанию с амином с получением желаемого продукта (IIIb, d, e, f) или (IIc, d).- 15016300 Схема 3 Синтез производных типа (IIIb, d, e, f) и (IIe, d), где Z=CH. Для соединений по изобретению выше термин "стереоизомер" означает цис/транс- или E/Zизомерию. Более конкретно, возможная(ые) двойная(ые) связь(и), представленные в различных заместителях соединений по настоящему изобретению, могут иметь Е- или Z-конфигурацию. Эти чистые или неочищенные геометрические изомеры сами по себе или в виде смеси образуют неотъемлемую часть соединений по изобретению. Термин "стереоизомер" также включает все изомерные формы сами по себе или в виде смеси, образующиеся в результате присутствия одной(го) или более осей и/или центров симметрии в молекулах и приводящие к вращению луча поляризованного света. Более конкретно, он включает энантиомеры и диастереоизомеры в чистой форме или в виде смеси. Соединения по изобретению могут образовывать соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, без ограничения,нетоксичные неорганические или органические соли, такие как ацетат, полученный из уксусной кислоты; аконитат, полученный из аконитовой кислоты; аскорбат, полученный из аскорбиновой кислоты; бензоат, полученный из бензойной кислоты; циннамат, полученный из коричной кислоты; цитрат, полученный из лимонной кислоты; эмбонат, полученный из эмбоновой кислоты; энантат, полученный из гептановой кислоты; формиат, полученный из муравьиной кислоты; фумарат, полученный из фумаровой кислоты; глутамат, полученный из глутаминовой кислоты; гликолят, полученный из гликолевой кислоты; хлорид, полученный из соляной кислоты; бромид, полученный из бромистоводородной кислоты; лактат,полученный из молочной кислоты; малеат, полученный из малеиновой кислоты; малонат, полученный из малоновой кислоты; манделат, полученный из миндальной кислоты; метансульфонат, полученный из метансульфоновой кислоты; нафталин-2-сульфонат, полученный из нафталин-2-сульфоновой кислоты; нитрат, полученный из азотной кислоты; перхлорат, полученный из перхлорной кислоты; фосфат, полученный из фосфорной кислоты; фталат, полученный из фталевой кислоты; салицилат, полученный из салициловой кислоты; сорбат, полученный из сорбиновой кислоты; стеарат, полученный из стеариновой кислоты; сукцинат, полученный из янтарной кислоты; сульфат, полученный из серной кислоты; тартрат,полученный из винной кислоты; толуол-пара-сульфат, полученный из пара-толуолсульфоновой кислоты и другие. Такие соли могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники и описанными в предшествующем уровне техники. Другие соли, такие как оксалат, полученный из щавелевой кислоты, который не является фармацевтически приемлемым, могут быть подходящими в качестве промежуточных соединений для получения соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемых пролекарств или их стереоизомеров. Изобретение охватывает указанные выше фармацевтически приемлемые соли, а также соли, обеспечивающие возможность для подходящего разделения или кристаллизации соединений формулы (Ia),(Ib), (Ic), (II) или (III), такие как соли, полученные с хиральными аминами. Соединения по изобретению выше также включают пролекарства этих соединений. Используемый здесь термин "пролекарство" относится к соединениям, которые при введении пациенту сами по себе не являются фармацевтически активными ("пролекарства"), но которые химически- 16016300 и/или биологически превращаются в свою фармацевтически активную форму (соединения по изобретению) in vivo, т.е. у субъекта, которому введено данное соединение. Соединения по изобретению и приготавливаемые из них лекарственные средства в целом подходят для лечения расстройств клеточной пролиферации, для лечения или прфилактики иммунологических заболеваний и состояний (как, например, воспалительных заболеваний, нейроиммунологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или других). Соединения по настоящему изобретению полезны для лечения заболеваний, вызванных злокачественной клеточной пролиферацией, таких как все формы солидных опухолей, лейкозы и лимфомы. Таким образом, соединения по изобретению и приготавливаемые из них лекарственные средства в целом полезны для регуляции клеточной активации, клеточной пролиферации, клеточного выживания, клеточной дифференцировки, клеточного цикла, клеточного созревания и клеточной гибели, или для индукции системных изменений в метаболизме, таких как изменения сахарного, липидного или белкового метаболизма. Они могут быть также использованы для поддержания образования клеточной популяции, включая рост и генерацию клеток крови (кроветворный эффект) после истощения или разрушения клеток, вызванного, например, токсичными веществами, радиацией,иммунотерапией, дефектами роста, неполноценным питанием, нарушением всасывания, иммунной разрегуляцией, анемией и т.п., или для обеспечения терапевтического контроля за воспроизведением и разрушением тканей и терапевтической модификации поддержания клеток и тканей, а также гомеостаза клеток крови. Эти заболевания и состояния включают, но не ограничиваются этим, рак, такой как рак крови (например, лейкоз, лимфома, миелома) или солидные опухоли (например, рак молочной железы, предстательной железы, печени, мочевого пузыря, легкого, пищевода, желудка, колоректальный, мочеполовой,желудочно-кишечного тракта, кожи, поджелудочной железы, головного мозга, матки, толстой кишки,головы и шеи, шейки матки и яичников, меланома, астроцитома, мелкоклеточный рак легкого, глиома,базальноклеточная и плоскоклеточная карцинома, саркомы, такие как саркома Капоши и остеосаркома),или соединения могут применяться для лечения заболеваний, которые лечат или облегчают путем ингибирования одной или нескольких киназ и/или фосфатаз. Предполагают, что "лечение" в соответствии с настоящим изобретением означает полное или частичное излечение заболевания, или облегчение или прекращение развития данного заболевания. Таким образом, в одном из воплощений изобретение относится к применению соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей или фармацевтически приемлемых пролекарств или стереоизомеров, при желании, с соответствующими вспомогательными веществами и добавками для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, характеризующегося гиперпролиферацией кератиноцитов и/или Т-клеток, в особенности воспалительных и иммунных расстройств, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из болезни Аддисона, гнездной алопеции, анкилозирующего спондилита, гемолитической анемии (anemia haemolytica), пернициозной анемии(anemia perniciosa), афт, афтозного стоматита, артрита, артериосклеротических расстройств, остеоартрита, ревматоидного артрита, нарушения спермиогенеза, бронхиальной астмы, аутоиммунной астмы, аутоиммунного гемолиза, болезни Бехчета, болезни Бека, воспалительного заболевания кишечника, лимфомы Беркитта, болезни Крона, хориоидита, неспецифического язвенного колита, целиакии, криоглобулинемии, герпетиформного дерматита, дерматомиозита, инсулинозависимого диабета I типа, ювенильного диабета, идиопатического несахарного диабета, инсулинзависимого сахарного диабета, аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний, контрактуры Дюпюитрена, энцефаломиелита, аллергического энцефаломиелита, факоанафилактического эндофтальмита, аллергического энтерита, аутоиммунного энтеропатического синдрома, узловатой лепроматозной эритемы, идиопатического лицевого паралича, синдрома хронической усталости, ревматической лихорадки, гломерулонефрита, синдрома Гудпасчера, болезни Грейвса, болезни Хаммена-Рича (Harnman-Rich), болезни Хашимото, болезни Хасимото, внезапной потери слуха, сенсорно-нейрональной потери слуха, хронического гепатита, болезни Ходжкина, пароксизмальной гемоглобинурии, гипогонадизма, регионарного илеита, ирита, лейкопении, лейкоза, диссеминированной красной волчанки, системной красной волчанки, кожной красной волчанки, злокачественной лимфогранулемы, инфекционного мононуклеоза, тяжелой псевдопаралитической миастении, поперечного миелита, первичной идиопатической микседемы, нефроза, симпатической офтальмии, гранулематозного орхита, панкреатита, пузырчатки, вульгарной пузырчатки, нодозного полиартериита, первичного хронического полиартрита, полимиозита, острого полирадикулоневрита, псориаза, пурпуры, гангренозной пиодермии, подострого тиреоидита, синдрома Рейтера, саркоидоза, атаксического склероза, прогрессирующего системного склероза, склерита, склеродермии, множественного склероза, рассеянного склероза, приобретенной атрофии селезенки, бесплодия, обусловленного наличием антисперматозоидных антител, тромбоцитопении, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, тимомы, острого переднего увеита, витилиго, СПИД, ВИЧ (вируса иммунодефицита человека), SCID (тяжелого комбинированного иммунодефицита) и заболеваний, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барра, таких как синдром Шегрена, В-клеточной лимфомы, ассоциированной с вирусами (СПИД или EBV (вирус ЭпштейнаБарра, паразитарных заболеваний, таких как лейшманиоз; и болезненных состояний, ассоциированных с ослабленным иммуннитетом, таких как вирусные инфекции после аллотрансплантации, СПИД, рак,- 17016300 хронический активный гепатит, диабет, синдром токсического шока и пищевое отравление. Кроме того, изобретение относится к способу лечения или предупреждения заболеваний, включающему введение эффективного количества соединений по изобретению, или их фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтически приемлемых пролекарств, или их стереоизомеров. В изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению в свободой форме или в форме фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемых пролекарств вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. В предпочтительном воплощении изобретение относится к применению соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей или фармацевтически приемлемых пролекарств или их стереоизомеров, при желании, с подходящими вспомогательными веществами и добавками для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения кожных заболеваний, в которых играют роль Т-клетки; особенно предпочтительно, когда кожные заболевания выбраны из группы, состоящей из псориаза, атопического дерматита, гнездной алопеции, тотальной алопеции, субтотальной алопеции, универсальной алопеции, диффузной алопеции, красной волчанки кожи, плоского лишая, дерматомиозита кожи, атопической экземы, кольцевидной склеродермии, склеродермии, обыкновенного псориаза, псориаза волосистой части головы, каплевидного псориаза, псориаза кожных складок, краевой гнездной алопеции, андрогенной алопеции, аллергической контактной экземы, раздражающей контактной экземы, контактной экземы, обыкновенной пузырчатки, листовидной пузырчатки, вегетирующей пузырчатки, рубцующегося пемфигоида слизистых оболочек, буллезного пемфигоида, пемфигоида слизистых оболочек, дерматита, герпетиформного дерматита Дюринга, крапивницы, липоидного некробиоза, узловатой эритемы, лишая Видаля, простого ограниченного хронического пруриго, узловатого пруриго, острого пруриго, линейного IgA-зависимого дерматоза, легкой формы полиморфного дерматоза, солнечной эритемы, склероатрофического лишая, экзантемы кожи, лекарственной экзантемы, хронической прогрессирующей пурпуры, дисгидратической экземы, экземы, фиксированной лекарственной экзантемы, фотоаллергической реакции кожи, простого лишая, периорального дерматита и реакции "трансплантат против хозяина", акне, розацеа, рубцевания, келоидов и витилиго. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения заболеваний, причиной которых является ишемия и/или реперфузионное повреждение органов и/или частей организма, выбранных из группы, состоящей из сердца, мозга, периферических конечностей, почки, печени, селезенки и легких, и/или где эндотелиальная дисфункция ассоциирована с заболеваниями, выбранными из группы, включающей инфаркты, такие как инфаркт миокарда и критическая ишемия конечностей, и/или где эндотелиальная дисфункция ассоциирована с заболеваниями, выбранными из группы, включающей ишемические заболевания, такие как окклюзионная болезнь периферических артерий,например критическая ишемия ног, инфаркта миокарда и ишемические заболевания органов, например почек, селезенки, мозга и легких. Соединения по данному изобретению могут быть использованы для профилактики и лечения неврологических заболеваний или расстройств (заболеваний или расстройств, ассоциированных с головным мозгом и нервной системой), включая, но не ограничиваясь этим, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба, деменцию с тельцами Леви, боковой амиотрофический склероз, инсульт, эпилепсию, рассеянный склероз, тяжелую псевдопаралитическую миастению, болезнь Гентингтона, синдром Дауна, нервную глухоту и болезнь Меньера. Другие неврологические заболевания и расстройства будут очевидны специалистам в данной области и охватываются данным определением, как оно использовано в данном изобретении. Соединения по настоящему изобретению, кроме того, могут быть использованы для заболеваний,которые вызваны протозойной инвазией у человека и животных. Такими патогенными для животных и человека простейшими являются предпочтительно внутриклеточные активные паразиты типа Apicomplexa или Sarcomastigophora, особенно Trypanosoma, Plasmodia, Leishmania, Babesia и Theileria, Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoebia, Coccidia и Trichomonadia. Эти активные вещества или соответствующие лекарственные средства особенно подходят для лечения тропической малярии, вызванной Plasmodiumfalciparum, трехдневной малярии, вызванной Plasmodium vivax или Plasmodium ovale, и для лечения четырехдневной малярии, вызванной Plasmodium malariae. Они также подходят для лечения токсоплазмоза,вызванного Toxoplasma gondii, кокцидиоза, вызванного, например, Isospora belli, кишечного саркоспоридиоза, вызванного Sarcocystis suihominis, дизентерии, вызванной Entamoeba histolytica, криптоспоридиоза, вызванного Cryptosporidium parvum, болезни Чагаса, вызванной Trypanosoma cruzi, сонной болезни,вызванной Trypanosoma brucei rhodesiense или gambiense, кожной и висцеральной, а также других форм лейшманиоза. Они также подходят для лечения животных, инфицированных патогенными простейшими,такими как Theileria parva: патоген, вызывающий тейлериоз у крупного рогатого скота; Trypanosoma congolense congolense или Trypanosoma vivax vivax, Trypanosoma brucei brucei: патогены, вызывающие болезнь Нагана у крупного рогатого скота в Африке; Trypanosoma brucei evansi: патоген, вызывающий трипаносомоз; Babesia bigemina: патоген, вызывающий техасскую лихорадку у крупного рогатого скота и буйволов; Babesia bovis: патоген, вызывающий бабезиоз у европейского крупного рогатого скота, а также бабезиоз у собак, кошек и овец; Sarcocystis ovicanis и ovifelis: патогены, вызывающие саркоцистоз у овец,- 18016300 крупного рогатого скота и свиней; Cryptosporidia: патоген, вызывающий криптоспоридиоз у крупного рогатого скота и птиц; видами Eimeria и Isospora: патогены, вызывающие кокцидиоз у кроликов, крупного рогатого скота, овец, коз, свиней и птиц, в особенности у кур и индюшек. Применение соединений по настоящему изобретению является предпочтительным, в частности, для лечения инфекций кокцидиоза или малярии или для приготовления лекарственного средства или кормового продукта для лечения данных заболеваний. Это лечение может быть профилактическим или терапевтическим. При лечении малярии соединения по настоящему изобретению можно объединять с другими противомалярийными средствами. Соединения по настоящему изобретению, кроме того, могут быть использованы для профилактики и/или лечения инфекционных заболеваний, вызванных, среди прочего, бактериями и вирусами, включающими оппортунистические инфекции у млекопитающих, включая человека. Указанный способ включает введение млекопитающему по меньшей мере одного соединения по изобретению и/или его фармацевтически приемлемых солей в количестве, эффективном для профилактики и/или лечения указанного инфекционного заболевания и/или оппортунистической инфекции. Инфекционные заболевания могут быть выбраны из группы, включающей СПИД, заболевание, вызванное альвеолярным эхинококком (AHD, эхинококкоз), амебиоз (инфекция, вызванная Entamoeba histolytica), ангиостронгилидоз, анизакиаз, сибирская язва, бабезиоз (инфекция, вызванная Babesia), балантидную инфекцию (балантидиаз), байлисаскаридоз (аскарида енота), бильгарциоз (шистосомоз), инфекцию, вызванную Blastocystis hominis (бластомикоз), боррелиоз, ботулизм, диарею Brainerd, бруцеллез,BSE (губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота), кандидоз, капилляриоз (инфекция, вызванная(CMV), лихорадку денге, инфекцию, вызванную Dipylidium (гельминт, переносимый блохами собак и кошек), геморрагическую лихорадку, вызванную вирусом Эбола, эхинококкоз (инфекция, вызванная альвеолярным эхинококком), энцефалит, инфекцию, вызванную Entomoeba coli, инфекцию, вызваннуюEntomoeba dispar, инфекцию, вызванную Entomoeba hartmanni, инфекцию, вызванную Entomoeba histolytica (амебиоз), инфекцию, вызванную Entomoeba polecki, энтеробиоз (инфекция, вызванная острицами),энтеровирусную инфекцию (не полиовирус), инфекцию, вызванную вирусом Эпштейна-Барра; инфекцию, вызванную Escherichia coli; пищевую инфекцию; ящур (foot-and-mouth disease), грибковый дерматит, гастроэнтерит, заболевание, вызванное стрептококком группы А, заболевание, вызванное стрептококком группы В; заболевания, вызванные стафилококковыми инфекциями (Staphylococcus aureus и другие виды Staphylococcus); заболевания, вызванные инфекциями Pseudomonas aeruginosa и другими видами Pseudomonas; инфекции, вызванную Burkholderia cepacia; болезнь Гансена (лепра), хантавирусный легочный синдром, заражение головными вшами (педикулез), инфекцию, вызванную Helicobacter pylori; гематологическое заболевание, инфекцию, вызванную вирусом Хендра, гепатит, опоясывающий герпес(опоясывающий лишай), ВИЧ-инфекцию, эрлихиоз человека, инфекцию, вызванную вирусом парагриппа человека, грипп, изоспороз (инфекция, вызванная Isospora), лихорадку Ласса, лейшманиоз, кала-азар (кала-азар, инфекция, вызванная Leishmania), лепру, вши (нательные (платяные) вши, головные вши, лобковые вши), болезнь Лайма, геморрагическую лихорадку Марбург, корь, менингит; заболевания, передающиеся москитами; инфекцию, вызванную комплексом Mycobacterium avium (MAC); инфекцию, вызванную Naegleria; нозокомиальные инфекции, непатогенную интестинальную амебную инфекцию, онхоцеркоз ("речная слепота"), описторхоз (инфекция, вызванная Opisthorcis), парвовирусную инфекцию, чуму,РСР (пневмония, вызванная Pneumocystis carinii), полиомиелит, Q-лихорадку, бешенство, инфекцию,вызванную респираторно-синцитиальным вирусом (RSV), ревматическую лихорадку, лихорадку РифтВалли, речную слепоту (онхоцеркоз), ротавирусную инфекцию, инфекцию вызванную круглыми червями, сальмонеллез, инфекцию, вызванную Salmonella Enteritidis, чесотку, шигеллез, опоясывающий лишай, сонную болезнь, натуральную оспу, стрептококковую инфекцию, тениидоз (инфекция, вызваннаяvulnificus; вирусную геморрагическую лихорадку, бородавки, инфекционные заболевания, передающиеся через воду, инфекцию, вызванную вирусом Западного Нила (энцефалит Западного Нила), спазматический кашель, желтую лихорадку. Соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены животным, предпочтительно млекопитающим, и, в частности, людям, собакам и курам в качестве лекарственных средств как таковых, в смесях с другим лекарственным средством или в форме фармацевтических препаратов, допускающих энтеральное или парентеральное применение, и которые, являясь активным компонентом, содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения по изобретению или его- 19016300 соли в дополнение к общепринятым фармацевтически безвредным эксципиентам и добавкам. Соединения по изобретению также могут быть введены в форме их солей, получаемых путем взаимодействия соответствующих соединений с физиологически приемлемыми кислотами и основаниями. Приготовление лекарственных средств, содержащих соединения формулы по изобретению, и их применение может быть осуществлено в соответствии с хорошо известными фармацевтическими способами. Хотя соединения по изобретению для применения в терапии могут быть введены в форме сырого химического соединения, предпочтительно вводить активный ингредиент, возможно в форме физиологически приемлемой соли, в фармацевтической композиции вместе с одним или более чем одним вспомогательным веществом, наполнителем, носителем, буфером, разбавителем и/или другими общепринятыми фармацевтическими вспомогательными веществами. Такие соли соединений могут быть безводными или сольватированными. В предпочтительном воплощении данного изобретения предложены лекарственные средства, содержащие соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые пролекарства или их стереоизомеры вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и, возможно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель(и) должен(ны) быть "приемлемым(и)" с точки зрения совместимости с другими ингредиентами композиции и безвредными для их реципиента. Лекарственное средство по изобретению может представлять собой средство, подходящее для перорального, ректального, бронхиального, назального, местного, трансбуккального, сублингвального,трансдермального, вагинального или парентерального (включая кожные, подкожные, внутримышечные,интраперитонеальные, внутривенные, внутриартериальные, внутрицеребральные, внутриглазные инъекции или инфузии) введения, или иметь форму, подходящую для введения путем ингаляции или инсуффляции, включая введение порошков и жидкого аэрозоля, или с помощью систем с замедленным высвобождением. Подходящие примеры систем с замедленным высвобождением включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащих соединение по изобретению, причем указанные матрицы могут иметь форму профилированных изделий, например, пленок или микрокапсул. Таким образом, соединения по изобретению вместе с обычным вспомогательным веществом, носителем или разбавителем могут быть приготовлены в форме лекарственного средства и его стандартных лекарственных форм. Такие формы включают твердые формы, в частности таблетки, заполненные капсулы, порошковые и гранулированные формы, и жидкости, в частности водные и безводные растворы,суспензии, эмульсии, эликсиры и капсулы, заполненные тем же самым содержимым, для перорального применения, суппозитории для ректального введения и стерильные инъекционные растворы для парентерального введения. Такие лекарственные средства и его стандартные лекарственные формы могут содержать стандартные ингредиенты в обычных пропорциях с дополнительными активными соединениями или действующими компонентами или без них, и такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента соответственно предполагаемому используемому диапазону суточной дозы. Соединение, используемое в соответствии с изобретением, может быть введено в различных пероральных и парентеральных стандартных лекарственных формах. Для специалистов в данной области очевидно, что следующие лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента любое соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или его стереоизомер. Для приготовления лекарственного средства из соединений по изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть как твердыми, так и жидкими. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, драже, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или несколько веществ, которые могут действовать также в качестве разбавителей, корригентов, солюбилизаторов, смазывающих веществ, суспендирующих агентов, связующих веществ, консервантов, разрыхлителей для таблеток или инкапсулирующего материала. В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешан с носителем, имеющим необходимую связывающую способность, в соответствующих пропорциях и спрессован в желаемой формы и размера. Подходящие носители представляют собой карбонат магния, стеарат магния, тальк,сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метил целлюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, легкоплавкий воск, масло какао и т.п. Предполагают, что термин "препарат" включает приготовление активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя,образующего капсулу, в которой активный компонент с носителями или без них окружен носителем,который, таким образом, находится в ассоциации с ним. Аналогично включены саше и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, гранулы, саше и лепешки могут быть использованы в виде твердых форм, подходящих для перорального введения. Для приготовления суппозиториев сначала расплавляют легкоплавкий воск, например смесь глицерида жирной кислоты или масло какао, и активный компонент гомогенно распределяют в нем, например,путем смешивания. Расплавленную гомогенную смесь разливают затем в формы подходящих размеров,- 20016300 оставляют охлаждаться и при этом затвердевать. Композиции, подходящие для вагинального введения,могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые, как известно из уровня техники, являются подходящими. Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии, например водные или водно-пропиленгликолевые растворы. Например, жидкие препараты для парентеральных инъекций могут быть приготовлены в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля. Соединения по настоящему изобретению, таким образом, могут быть приготовлены в виде препаратов для парентерального введения (например, путем инъекции, например, болюсной инъекции или продолжительной инфузии) и могут быть представлены в стандартной лекарственной форме в ампулах,предварительно заполненных шприцах, инфузиях малого объема или в многодозовых контейнерах с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать агенты для препаратов, такие как суспендирующие агенты, стабилизаторы и/или диспергаторы. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в форме порошка, полученного путем асептического выделения стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора, для разведения подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой, перед применением. Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть приготовлены путем растворения активного компонента в воде и добавления при желании подходящих красителей, корригентов,стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть приготовлены путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким веществом, таким как натуральные или синтетические смолы, полимеры, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, или другими хорошо известными суспендирующими агентами. Также включены препараты в твердой форме, предназначенные для превращения в препараты в жидкой форме для перорального введения непосредственно перед применением. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Данные препараты могут содержать, в дополнение к активному компоненту, красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизаторы и т.п. В одном из воплощений настоящего изобретения лекарственное средство применяют местно или системно или посредством комбинации этих двух путей. В особенно предпочтительном воплощении настоящего изобретения лекарственное средство применяют местно. Это снижает возможные побочные эффекты, и ограничивает необходимое лечение только пораженными областями. Предпочтительно, чтобы лекарственное средство было приготовлено в форме мази, геля, пластыря,эмульсии, лосьона, пены, крема на основе смешанной фазы или амфифильной эмульсионной системы(масло/вода-вода/смешанная масляная фаза), липосомы, трансферсомы, пасты или порошка. Мази и кремы, например, могут быть приготовлены на водной или масляной основе с добавлением подходящих загустителей и/или желатинизирующих агентов. Лосьоны могут быть приготовлены на водной или масляной основе и обычно содержат один или более чем один эмульгатор, стабилизатор, диспергатор, суспендирующий агент, загуститель или краситель. Композиции, подходящие для местного применения в полости рта, включают лепешки, содержащие активный агент во вкусовой основе, обычно сахарозе, аравийской камеди или трагаканте; пастилки, которые содержат активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и жидкости для полоскания рта, которые содержат активный ингредиент в подходящем жидком носителе. Растворы и суспензии вводят непосредственно в полость носа с использованием общепринятых средств, например с помощью флакона-капельницы, пипетки или спрея. Композиции могут быть предложены в однодозовой или многодозовой форме. В последнем случае применения флакона-капельницы или пипетки пациенту вводят подходящий заранее определенный объем раствора или суспензии. В случае применения спрея процесс осуществляют, например, с помощью дозирующего пульверизатора. Введение в дыхательные пути также может быть осуществлено с помощью аэрозольного препарата,в котором активный ингредиент находится в герметичной упаковке под давлением с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (CFC), например дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ. Для удобства аэрозоль может также содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозу лекарственного средства можно контролировать с помощью мерного клапана. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть предложены в форме сухого порошка, например порошковой смеси соединения в подходящей порошковой основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (PVP). Порошковый носитель обычно образует гель в носовой полости. Порошковая композиция может быть представлена в стандартной лекарственной форме, например в капсулах или картриджах, например, из желатина, или блистерных упаковках, из которых порошок можно вводить с помощью ингалятора. В композициях, предназначенных для введения в дыхательные пути, включая композиции для ин- 21016300 траназального введения, соединение обычно имеет малый размер частиц, например порядка 5 мкм или меньше. Такой размер частиц может быть получен способами, известными в данной области, например посредством микронизации. При желании, могут быть использованы композиции, адаптированные для замедленного высвобождения активного ингредиента. Фармацевтические препараты представлены предпочтительно в стандартных лекарственных формах. В такой форме препарат разделен на однократные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат,причем упаковка содержит дискретные количества препарата, например таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, стандартная лекарственная форма может представлять собой капсулу, таблетку, саше или лепешку, или она может представлять собой подходящее количество любых из этих форм в упаковке. Таблетки и капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения и непрерывной инфузии представляют собой предпочтительные композиции. Дополнительную информацию о способах приготовления и введения композиций можно найти в самом последнем издании Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co. Easton, Pa.). Фармацевтические композиции также могут содержать два или более соединения по изобретению или их фармакологически приемлемых солей, а также другие терапевтически активные вещества. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в виде отдельного соединения или в комбинации с другими активными соединениями, например, с уже известными лекарственными средствами для лечения вышеупомянутых заболеваний, причем в последнем случае отмечается благоприятный дополнительный усиливающий эффект. Подходящие для введения количества лекарственного средства могут варьировать от 5 до 500 мг. Для приготовления фармацевтических препаратов могут быть использованы фармацевтически инертные неорганические или органические эксципиенты. Для приготовления драже, таблеток, таблеток с покрытием и твердых желатиновых капсул могут быть использованы, например, лактоза, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. Эксципиенты для мягких желатиновых капсул и суппозиториев представляют собой, например, жиры, воска, полутвердые и жидкие полиолы, природные или отвердевшие масла и т.п. Подходящие эксципиенты для приготовления растворов и сиропов представляют собой, например, воду, сахарозу, инвертированный сахар, глюкозу,полиолы и т.п. Подходящие эксципиенты для приготовления растворов для инъекций представляют собой, например, воду, спирты, глицерин, полиолы или растительные масла. Доза может варьировать в широких пределах и должна подбираться в зависимости от индивидуальных условий в каждом конкретном случае. Адекватная дозировка для вышеуказанных применений будет варьировать в зависимости от способа введения, конкретного состояния, которое лечат, и желаемого эффекта. Однако, как правило, удовлетворительные результаты достигаются при дозировке в диапазоне от примерно 1 до 100 мг/кг массы тела животного, предпочтительно от 1 до 50 мг/кг. В целом подходящая дозировка для более крупных млекопитающих, например людей, может находиться в диапазоне от примерно 10 мг до 3 г/сутки, вводимых однократно, дробными дозами 2-4 раза в сутки или в форме для замедленного высвобождения. Как правило, суточная доза, составляющая от приблизительно 10 до 5000 мг, предпочтительно от 50 до 500 мг на человека, является подходящей в случае перорального введения. В случае других форм введения суточная доза находится в похожих диапазонах. Для местной доставки, в зависимости от проницаемости кожи, типа и тяжести заболевания и в зависимости от типа препарата и частоты приема, различных концентраций активных соединений в лекарственном средстве может быть достаточным достижение терапевтического эффекта при местном применении. Предпочтительно концентрация активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или физиологически функционального производного или его стереоизомера в лекарственном средстве по данному изобретению находится в диапазоне от 1 мкмоль/л до 100 ммоль/л. Следующие примеры и графические материалы включены для демонстрации предпочтительных воплощений изобретения. Специалисты в данной области техники должны учитывать, что методика,раскрытая в последующих примерах, представляет собой методику, открытую изобретателями для обеспечения хорошего функционирования изобретения на практике, и, таким образом, представляет собой предпочтительные способы его применения. Однако в свете описания настоящего изобретения специалистам в данной области техники понятно, что возможно множество изменений в конкретных воплощениях, которые раскрыты, без отклонения от сущности и объема изобретения, как это представлено в прилагаемой формуле изобретения. Все цитируемые ссылки включены в описание путем ссылки.- 22016300 Примеры Сокращения: мин - минута(ы); ч - час(ы); к.т. - комнатная температура; t- - трет-третичный. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР): Bruker Avance 300 МГц. Спектры регистрировали при 300 МГц (1 Н-ЯМР) соответственно, используя пик остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта (ДМСО (диметилсульфоксид)-d6, Н=2,49; CD3OD, H=3,31; CDCl3, H=7,26; CD3CN, H=1,93;(CD3)2CO, H=2,05). Аналитическая ЖХ/ИЭР-МС (жидкостная хроматография/ионизация электрораспылением - массспектрометрия): 2 система подачи растворителей фирмы Waters 600, петля для образцов объемом 50 мкл. Колонка: Chromolith Speed ROD RP18e (Merck, Darmstadt), 504,6 мм, с фильтром предварительной очистки 2 мкм (Merck). Элюент А: H2O+0,1% НСО 2 Н; элюент В: MeCN. Градиент: от 5% В до 100% В в течение 5 мин; скорость потока: 3 мл/мин. Waters LCZ - единичный квадрупольный массспектрометр с источником электрораспыления. Метод МС: MS8minPM-SO-800-20B; метод сканирования положительных/отрицательных ионов: m/z 80 - 800 в течение 1 с; капилляр: 3,5 кВ; напряжение на конусе: 20 В; умножитель напряжения: 400 В; температура зонда и десольватационного газа: 120 и 350 С соответственно. Абсорбционный детектор фирмы Waters 2487 Dual , функционирующий при 254 нм. Препаративная ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография)-МС: система подачи растворителей фирмы Waters 600 с препаративными головками насоса. Петля для образцов объемом 2000 или 5000 мкл. Колонка: Waters X-Terra RP18, 7 мкм, 19150 мм с предохранительным картриджемX-Terra RP18, 7 мкм, 1910 мм; использовали при скорости потока 20 мл/мин или YMC ODS-A, 120 ,40150 мм с предохранительным картриджем X-Terra RP18, 7 мкм, 1910 мм; использовали при скорости потока 50 мл/мин. Система растворителей: MeCN - Н 2 О - НСО 2 Н 80:20:0,05 (об.:об.:об.). Элюент А: Н 2 О+0,1% НСО 2 Н; элюент В: MeCN. Различные линейные градиенты от 5 до 100% элюента В, адаптированные для образца. Инжектируемый объем: 500-2000 мкл в зависимости от образца. Waters ZQ - единичный квадрупольный масс-спектрометр с источником распыления электронов. Метод сканирования положительных/отрицательных ионов: m/z 80-800 в 1 с; капилляр: 3,5 кВ или 3,0 кВ; напряжение на конусе: 20 В; умножитель напряжения: 400 В; температура образца и десольватационного газа: 120 и 350 С соответственно. Коллектор фракции II фирмы Waters с масс-запускаемым отбором фракций. ДетекторWaters 996 на основе фотодиодной матрицы. Синтез трет-бутилового эфира 4-(метоксиметилкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Моно-трет-бутиловый эфир пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (1,0 экв., 21,8 ммоль) растворяли в инертных условиях в 35 мл безводного N,N-диметилформамида. Затем добавляли O,Nдиметилгидроксиламингидрохлорид (1,03 экв., 22,5 ммоль), бензотриазол-1-ола моногидрат (1,03 экв.,22,5 ммоль) и триэтиламин (1,5 экв., 32,7 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0 С, добавляли N-(3 диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимидгидрохлорид (1,0 экв., 21,8 ммоль) в течение 10 мин и смесь энергично перемешивали при 0 С в течение 1 ч и при к.т. в течение 18 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток суспендировали в 400 мл этилацетата. Органический слой экстрагировали 3 раза 100 мл 1 М лимонной кислоты, водным карбонатом натрия и дважды 100 мл рассола, сушили над MgSO4 и фильтровали. Растворитель удаляли и остаток очищали путем перегонки с выходом 80%. Синтез трет-бутилового эфира 4-формилпиперидин-1-карбоновой кислоты. трет-Бутиловый эфир 4-(метоксиметилкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0 экв.,16,4 ммоль) растворяли в 100 мл сухого тетрагидрофурана в инертной атмосфере. Этот раствор добавляли по каплям в течение 1 ч к суспензии аланата лития (3,0 экв., 49,6 ммоль) в 70 мл безводного тетрагидрофурана при -50 С. Во время добавления смеси поддерживали температуру -50 С, а затем смеси давали возможность нагреться до 0 С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до -78 С и осторожно гасили 100 мл 1 М лимонной кислоты. Смесь нагревали до к.т. и разбавляли 400 мл этилацетата. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали 3 раза 70 мл этилацетата. Объединенные органические слои экстрагировали 3 раза 100 мл 1 М лимонной кислоты, водным карбонатом натрия и 2 раза 100 мл рассола, сушили над MgSO4 и фильтровали. Растворитель удаляли и остаток очищали путем перегонки с выходом 85%. Синтез трет-бутилового эфира 4-(4-этоксикарбонил-4,5-дигидротиазол-2-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты. трет-Бутиловый эфир 4-формилпиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0 экв., 13 ммоль) растворяли в инертных условиях в 40 мл толуола. К этому раствору добавляли гидрохлорид этилового эфира Lцистеина (1,6 экв., 21 ммоль) и триэтиламин (1,6 экв., 21 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч. Образовавшуюся воду удаляли с помощью ловушки Дина-Старка. Растворитель удаляли и остаток растворяли в 100 мл этилацетата. Органический слой экстрагировали 3 раза 50 мл 1 М лимонной кислоты, водным гидрокарбонатом калия и 2 раза 50 мл рассола, сушили над MgSO4 и фильтровали. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, используя градиент РЕ (петролейный эфир)/ЕА (этилацетат), 4:1. Выход: 75%.MnO2 (15,0 экв., 130 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70 С при перемешивании в течение 5 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрующий агент промывали 3 раза 30 мл толуола и этилацетата. Объединенные органические слои перегоняли в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, используя градиент DCM (дихлорметан)/МеОН, 95:5. Выход: 30%. С-концевая функционализация. трет-Бутиловый эфир 4-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0 экв.,2,9 ммоль) растворяли в атмосфере инертного газа в 40 мл диоксана. При перемешивании в течение 10 мин добавляли по каплям 1,5 мл водного 2 н. NaOH. После этого смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Реакционную смесь нейтрализовали 2 н. HCl и растворитель упаривали в вакууме. Остаток растворяли в 50 мл этилацетата. Органический слой экстрагировали 3 раза 10 мл 1 М лимонной кислоты и воды, сушили над MgSO4 и фильтровали. Растворитель удаляли и остаток сушили в вакууме. Выход: 95%. трет-Бутиловый эфир 4-(4-карбокситиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1 экв.) растворяли в инертных условиях в сухом диметилацетамиде (0,03 ммоль/мл). К этому раствору добавляли арилили алкиламин (1 экв.), диизопропилэтиламин (2 экв.) и гексафторфосфат О-бензотриазол-1-илN,N,N',N'-тетраметилурония (2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при к.т. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. Органический слой экстрагировали 3 раза 1 М лимонной кислотой, водным гидрокарбонатом калия и 2 раза рассолом, сушили надMgSO4 и фильтровали. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, используя градиент DCM/MeOH, 95:5. Выход: 40-80%.N-Защищенный субстрат обрабатывали в инертных условиях смесью 4 М HCl/диоксан (конц. 0,03 ммоль субстрата в 1 мл HCl/диоксан) и перемешивали в течение 2 ч при к.т. Растворитель удаляли в вакууме с получением HCl соли свободного амина без дополнительной очистки. Свободное аминосоединение (1 экв.) растворяли в инертных условиях в сухом диметилацетамиде(0,03 ммоль/мл). К этому раствору добавляли арил-или алкилкарбоновую кислоту (1 экв.), диизопропилэтиламин (2 экв.) и гексафторфосфат О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония (2 экв.) в этой последовательности и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при к.т. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. Органический слой экстрагировали 3 раза 1 М лимонной кислотой, водным гидрокарбонатом калия и 2 раза рассолом, сушили надMgSO4 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, используя градиент DCM/MeOH, 95:5. Выход: 40-80%. Общий синтез соединений типа (III) и (II). Способ синтеза соединений типа (IIIa), (IIIc), (IIa) и (IIb) 7,310-4 моль производного бензойной кислоты (VI) растворяли в 5 мл DMF (диметилформамида) и добавляли 1 экв. основания Хюнига, перемешивая реакционную смесь в течение нескольких минут, с последующим добавлением 1 экв. HBTU и дополнительным перемешиванием при к.т. в течение 2 мин. После этого добавляли 1 экв. этилового эфира 2-аминотиазол-4-карбоновой кислоты, перемешивая смесь в течение ночи при той же температуре. Затем растворитель удаляли путем фильтрации и остаток повторно растворяли в 5 мл диоксана и обрабатывали 0,5 мл 1 М раствора NaOH. После завершения реакции рН снижали до 1-2 с помощью 1 М раствора HCl и осажденный продукт (VII) фильтровали и сушили в вакууме. На следующей стадии промежуточное соединение (VII) растворяли в 3 мл DMF и добавляли 1 экв. основания Хюнига, перемешивая реакционную смесь в течение нескольких минут, с последующим добавлением 1 экв. HBTU и дополнительным перемешиванием при к.т. в течение 2 мин. После этого добавляли 1 экв. аминокомпонента, перемешивая смесь в течение ночи при той же температуре. Затем растворитель удаляли путем фильтрации и неочищенный продукт перерастворяли в 10 мл этилацетата, дважды промывали 10 мл лимонной кислоты (1 М раствор), 10 мл насыщ. раствора NaHCO3 и 10 мл воды. Органическую фазу затем упаривали и остаток сушили над MgSO4. Растворитель удаляли и конечную очистку проводили с помощью препаративной ВЭЖХ, как описано выше. В качестве второго варианта первой стадии соответствующее хлорангидридное производное соединения (VI) может быть подвергнуто взаимодействию с этиловым эфиром 2-амино-тиазол-4-карбоновой кислоты (1:1) с использованием 1,1 экв. основания Хюнига. Способ синтеза соединений типа (IIIb, d, e, f) и (IIc, d). 6,310-4 моль этилового эфира 2-бром-тиазол-4-карбоновой кислоты (X) растворяли в 10 мл ТГФ(тетрагидрофурана) вместе с 2,2 экв. соответствующего пиперазина (IX), оставляя нагреваться с обратным холодильником в течение ночи. После этого растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с- 24016300 помощью препаративной тонкослойной хроматографии (ТСХ) (РЕ/ЕЕ, 2/1). Вторую и третью стадию взаимодействия осуществляли, как описано выше для способа синтеза соединений типа (IIa) и (IIc). Способ синтеза соединений типа (IIIb, d, e, f и IIe, d), где Z=СН, см. WO 2004/058750. Типичные соединения по настоящему изобретению включают, без ограничения ими, следующие соединения. Биологические данные относятся к результатам, полученным в анализе воспаления с использованием NF-B."+" означает 50-80% ингибирование, означает 80-90%, а означает 90-100% ингибирование. Примеры типичных соединений по настоящему изобретению включают, без ограничения ими, следующие соединения. Биологические данные относятся к результатам, полученным в анализе воспаления с использованием NF-B.- 26016300 Примеры типичных соединений по настоящему изобретению включают, без ограничения ими, следующие соединения: Биологические данные относятся к результатам, полученным в анализе воспаления с использованием NF-B.- 27016300 Примеры типичных соединений по настоящему изобретению включают, без ограничения ими, следующие соединения.