Лиганды crth2 рецептора и их применение

Изобретение относится к применению соединений формулы (I) для изготовления композиции для лечения болезни, отвечающей на модулирование активности CRTH2 рецептора, такой как астма, ринит, аллергический синдром дыхательных путей и аллергический ринобронхит. При этом в формуле (I) А обозначает карбоксильную группу или тетразолильную группу; A1 обозначает водород или метил; кольцо Ar1 обозначает возможно замещенное фенильное кольцо; кольцо Ar2 представляет собой возможно замещенное фенильное или пиридильное кольцо; L2 обозначает двухвалентный радикал. 014729 Данное изобретение относится к применению класса соединений, которые являются лигандами рецептора CRTH2 (молекулы, гомологичные рецептору - хемоаттрактанту, экспрессированные в Т-хелперах типа 2), для лечения болезней, отвечающих на модулирование активности CRTH2 рецептора,в основном болезней, имеющих значительный воспалительный компонент. Изобретение относится также к новым членам этого класса лигандов и к фармацевтическим композициям, их содержащим. Известны многие классы противовоспалительных агентов, включая нестероидные противовоспалительные соединения, известные как NSAIDs, и ингибиторы циклооксигеназы (COX-1 и COX-2). Как противовоспалительные агенты были идентифицированы бензоилфенилуксусная кислота и некоторые производные бензофенона с карбоксиметоксильными заместителями в одном из колец (см., например,Khanum et al. Bioorganic Chemistry, vol. 32, N 4, 2004, p. 211-222 и источники, процитированные в этой работе). Сообщалось также, что некоторые о-фенилкарбамоилфеноксиуксусные кислоты и о-бензамидофеноксиметилтетразолы являются сильными противовоспалительными агентами, см., например, Drain et al. J. Pharm. Pharmac., 1971, 23, 857-864 and ibid 1970, 22, 684-693. В заявке WO 99/15520 описаны несколько производных бензофенона с карбоксиметоксильными или тетразолилметоксильными заместителями в одном из колец, синтезированных как члены группы соединений, имеющих активность ингибиторов пероксисомного пролифератор-активированного рецептора (PPAR) и полезных для лечения различных болезней, включая диабет, сердечные болезни и расстройство кровообращения. Натуральный лиганд рецептора CRTH2, соединнного с G-белком, является простагландином D2. Как следует из его названия, CRTH2 экспрессирован в Т-хелперах типа 2 (Th2-клетках), но известно также, что он экспрессируется в эозинофилах и базофилах. Активизация клеток, как результат связыванияPGD2 с CRTH2 рецептором, приводит к сложному биологическому ответу, включая высвобождение воспалительных медиаторов. Повышенное содержание PGD2 ассоциируется, следовательно, со многими болезнями, которые включают сильный воспалительный компонент, такими как астма, ринит и аллергии. Следовательно, блокирующее связывание PGD2 с CRTH2 рецептором представляет собой полезную терапевтическую стратегию лечения таких болезней. Известны некоторые лиганды CRTH2 с малыми молекулами, очевидно, действующие как антагонисты PGD2, например лиганды, предложенные в следующих публикациях: WO 03/097042, WO 03/097598,WO 03/066046, WO 03/066047, WO 03/101961, WO 03/101981, GB 2388540, WO 04/089885 иWO 05/018529. Структуры антагонистов PGD2, описанные в некоторых из вышеуказанных публикаций, имеют бициклическую или трициклическую кольцевую систему, связанную с индольным ядром индометацина,известный противовоспалительный агент, который, как теперь известно, связывается с CRTH2. Данное изобретение основано на идентификации класса соединений, содержащих моноциклическое ядро, заместители в котором выбраны и ориентированы моноциклическим ядром так, что взаимодействуют сCRTH2 и связывают его. Класс соединений, которого касается данное изобретение, способен, таким образом, модулировать активность CRTH2 и полезен при лечении болезней, которые выигрывают от такой модуляции, например астмы, аллергии и ринита. В соответствии с данным изобретением предусмотрено применение соединения формулы (I) или его соли, гидрата или сольвата для получения композиции для лечения болезней, отвечающих на модулирование активности CRTH2 рецептора где А обозначает карбоксильную группу -СООН или тетразолильную группы, формулыA1 обозначает водород или метил; кольцо Ar1 обозначает фенильное кольцо, при этом возможные заместители выбраны из фтора,хлора, брома, йодо, циано, нитро, трифторметила, трифторметилтио, (C1-C3-алкил)-SO2, NH2SO2,(C1-C3-алкил)-NHSO2, (C1-C3-алкил)2NSO2-, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, циклоалкила, арила, арилокси,арил(C1-C6)- или арил(C1-C6-алкокси)-; кольцо Ar2 представляет собой фенил или пиридильное кольцо, причм указанное кольцо может быть замещено (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкокси, гидрокси, гидрокси(C1-C6)алкилом, меркапто,меркапто(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилтио, галоген (включая фтор, бром и хлор), (C1-C6)алкил,(C1-C6)алкокси или (C1-C6)алкилтио, полностью или частично замещенные фтором, такие как трифторметил, трифторметокси и трифторметилтио, нитро, нитрил (-CN), оксо, фенил, фенокси, COORA, -CORA,-OCORA, -SO2RA, -CONRARB, -SO2NRARB, -NRAEB, -OCONRARB, -NRBCORA, -NRBOCORA,-NRBSO2ORA или -NRACONRARB, где RA и RB независимо обозначают водород или (C1-C6)алкил, или в-1 014729 случае, когда RA и RB связаны с одним и тем же атомом N, RA и RB вместе с этим атомом N могут образовать циклическую аминогруппу;L2 обозначают двухвалентный радикал, выбранный из одной из следующих формул, причм связь,отмеченная , присоединена к Ar2, а связь, отмеченная , присоединена к Ar1:n равно 0 или 1. При этом болезни, отвечающие на модулирование активности CRTH2 рецептора, представляют собой группу, состоящую из астмы, ринита, аллергического синдрома дыхательных путей, аллергического ринобронхита, бронхита, хронической обструктивной болезни лгких (ХОБЛ), носового полипоза, саркоидоза, экзогенного аллергического альвеолита ("лгкие фермера"), муковисцидоза, хронического кашля, конъюнктивита, атопического дерматита, болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза, комплекса слабоумия, вызванного СПИДом, болезнью Хантингтона, лобно-височного слабоумия,деменции с тельцами Леви, сосудистого слабоумия, синдрома Гийена-Барра, хронического сочетания синдрома Гийена-Барра с миозитом, многоочаговой двигательной невропатии, плексопатии, множественного склероза, энцефаломиелита, панэнцефалита, мозжечковой дегенерации и энцефаломиелита,травмы ЦНС, мигрени, удара, ревматоидного артрита, анкилизирующего спондилза, болезни Бехчета,бурсита, синдрома канала запястья, воспаления кишечника, болезни Крона, язвенного колита, дерматомиозита, синдрома Элерса-Данлоса (EDS), фибромиалгии, фиброзного миозита, остеоартрита (ОА), остеонекроза, псориатического артрита, синдрома Рейтера (реактивный артрит), саркоидоза, склеродермии,синдрома Шегрена, заболевания мягких тканей, болезни Стила, тендинита, полиартериита Нодосса, грануломатоза Вегенера, миозита (полимиозит дерматомиозита), подагры, атеросклероза, красной волчанки,системной красной волчанки (SLE), диабета I типа, нефритного синдрома, гломерулонефрита, острой и хронической почечной недостаточности, эозинофильного фасцита, синдрома гипер-IgE, сепсиса, септического шока, ишемического реперфузионного повреждения, отторжения аллографта после трансплантации и реакции "трансплантат против хозяина". Согласно другому аспекту предложено соединение (IV) где A, A1, Ar2 и L2 такие, как они определены выше, aR13 обозначает водород или один или более возможных заместителей, выбранных из фтора, хлора,брома, йода, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, трифторметилтио, (C1-C3-алкил)-SO2,NH2SO2, (C1-C3-алкил)-NHSO2, (C1-C3-алкил)2-NSO2, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, циклоалкила, арила,арилокси, арил(C1-C6)- или арил(C1-C6-алкокси)-.-2 014729 Согласно дальнейшему аспекту изобретения предложено соединение формулы (IVA)R14 является возможно замещнным фенилом или пиридилом. Согласно ещ одному аспекту изобретения предложено соединение формулы (IVC)R14 является возможно замещнным фенилом или пиридилом. Соединения, которых касается изобретение, обозначены формулой (I) в результате изучения сайта связывания лиганда с CRTH2. Эти исследования привели к выводу, что общий фармакофор, включающий один отрицательно заряженный фрагмент, представленный AA1CHO-, и ароматический и/или гидрофобный фрагмент, представленный Ar2L2 или только Ar1, ориентированные примерно в виде треугольника, образуют структуру для взаимодействия с сайтом связывания рецептора. Был сделан вывод,что замещающие группы AA1CHO- и Ar2L2 должны быть у смежных атомов в кольце Ar1. Линкер L2 обеспечивает молекуле некоторую гибкость для облегчения оптимального связывания. Ограничения по длинам и заместителям в линкере L2 должны быть для того, чтобы ограничить размер всей молекулы и сложность структур для применения в соответствии с данным изобретением. Чтобы избежать сомнений,общая длина L2 для целей данного описания и формулы изобретения должна быть n2 и обозначает число связанных атомов в самой короткой цепи атомов от концевого атома до концевого атома L2. Предпочтительно соединения, к которым относится изобретение, должны иметь молекулярный вес не более 600. Возможные заместители в любом элементе соединений (I) указаны в определении соединений (I). Такие заместители могут модулировать фармакокинетические свойства и растворимость, а также способствовать дополнительному связыванию с рецептором. Данное изобретение предусматривает применение указанных соединений для изготовления средств для лечения субъекта, страдающего от болезни, легко реагирующей на модулирование активностиCRTH2 рецептора, который включает введение субъекту некоторого количества соединения (I), описанного выше, которое эффективно ослабляет болезнь. В частности, соединения, которых касается изобретение, получены при лечении болезни, связанной с повышенными уровнями простагландина D2 (PGD2) или одного или более его активных метаболитов. Примеры таких болезней включают астму, ринит, аллергический синдром дыхательных путей, аллергический ринобронхит, бронхит, хроническую обструктивную болезнь лгких (ХОБЛ), носовой полипоз, саркоидоз, экзогенный аллергический альвеолит ("лгкие фермера"), муковисцидоз, хронический кашель, конъюнктивит, атопический дерматит, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз,комплекс слабоумия, вызванный СПИДом, болезнь Хантингтона, лобно-височное слабоумие, деменцию с тельцами Леви, сосудистое слабоумие, синдром Гийена-Барра, хроническое сочетание синдрома Гийена-Барра с миозитом, многоочаговую двигательную невропатию, плексопатию, множественный склероз,энцефаломиелит, панэнцефалит, мозжечковую дегенерацию и энцефаломиелит, травму ЦНС, мигрень,удар, ревматоидный артрит, анкилизирующий спондилз, болезнь Бехчета, бурсит, синдром канала запястья, воспаление кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, дерматомиозит, синдром Элерса-Данлоса(EDS), фибромиалгию, фиброзный миозит, остеоартрит (ОА), остеонекроз, псориатический артрит, синдром Рейтера (реактивный артрит), саркоидоз, склеродермию, синдром Шегрена, заболевание мягких тканей, болезнь Стила, тендинит, полиартериит Нодосса, грануломатоз Вегенера, миозит (полимиозит дерматомиозит), подагру, атеросклероз, красную волчанку, системную красную волчанку (SLE), диабет I типа, нефритный синдром, гломерулонефрит, острую и хроническую почечную недостаточность, эозинофильный фасцит, синдром гипер-IgE, сепсис, септический шок, ишемическое реперфузионное повреждение, отторжение аллографта после трансплантации и реакцию "трансплантат против хозяина".-3 014729 Однако соединения, которых касается изобретение, в основном имеют значение для лечения астмы,ринита, аллергического синдрома дыхательных путей и аллергического ринобронхита. Многие соединения формулы (I), указанные выше, являются новыми, и данное изобретение включает эти новые соединения сами по себе. Используемый термин "(Са-Cb)алкил", где а и b являются целыми числами, относится к линейному или разветвлнному алкильному радикалу, содержащему от "а" до "b" атомов углерода. Таким образом,например, когда "а" равен 1 и "b" равен 6, этот термин включает метил, этил, н-пропил, изопропил,н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил. Используемый термин "двухвалентный (Са-Cb)алкиленовый радикал", где а и b являются целыми числами, относится к насыщенной углеводородной цепи, содержащей от "а" до "b" атомов углерода и две насыщенные валентности. Используемый термин "(Са-Cb)алкенил", где а и b являются целыми числами, относится к линейному или разветвлнному алкенилу, содержащему от "а" до "b" атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь Е- или Z-стереохимии, где это возможно. Этот термин включает, например, винил, аллил,1- и 2-бутенил и 2-метил-2-пропенил. Используемый термин "двухвалентный (Са-Cb)алкенилен" означает углеводородную цепь, содержащую от "а" до "b" атомов углерода, по меньшей мере одну двойную связь и две ненасыщенные валентности. Используемый термин "Са-Cb-алкинил", где а и b являются целыми числами, относится к линейным или разветвлнным углеводородным группам, содержащим от 2 до 6 атомов углерода и одну тройную связь. Этот термин включает, например, этинил, 1- и 2-пропинил, 1-, 2- и 3-бутинил, 1-, 2-, 3- и 4-пентинил, 1-, 2-, 3-, 4- и 5-гексинил, 3-метил-1-бутинил, 1-метил-2-пентинил. Используемый термин "двухвалентный (Са-Cb)алкинилен", где а и b являются целыми числами, относится к двухвалентной углеводородной цепи, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, по меньшей мере одну тройную связь и две ненасыщенные валентности. Используемый термин "карбоциклический" относится к моно-, би- или трициклическому радикалу,содержащему в кольце до 16 атомов, все из которых представляют собой углерод, и включает арил или циклоалкил. Используемый термин "циклоалкил" относится к моноциклическому насыщенному карбоциклическому радикалу, содержащему 3-8 атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил,циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Используемый термин "арил" относится к моно-, би- или трициклическому карбоциклическому ароматическому радикалу и включает радикалы, содержащие два моноциклических карбоциклических ароматических кольца, которые непосредственно связаны ковалентной связью. Примером таких радикалов являются фенил, бифенил и нафтил. Используемый термин "гетероарил" относится к моно-, би- или трициклическому ароматическому радикалу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из S, N и О, и включает радикалы,содержащие два таких моноциклических кольца или одно такое моноциклическое кольцо и одно моноциклическое арильное кольцо, которые непосредственно связаны ковалентной связью. Примером таких радикалов являются тиенил, бензтиенил, фурил, бензфурил, пирролил, имдазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензтиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, пиразолил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил,бензизоксазолил, изотиазолил, триазолил, бензтриазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, индолил и индазолил. Используемый термин "гетероциклил" или "гетероциклический" включает "гетероарил", определнный выше, и в дополнение означает моно-, би- или трициклический неароматический радикал, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из S, N и О, и группы, состоящие из моноциклического неароматического радикала, содержащего один или более таких гетероатомов, который ковалентно связан с другим таким радикалом или с моноциклическим карбоциклическим радикалом. Примерами таких радикалов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиперидинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пиримидинил, морфолинил, пиперазинил, индолил, морфолинил, бензфуранил, пиранил, изоксазолил, бензимидазолил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, мальимидо- и сукцинимидные группы. Термин "биоизостер карбоксила" является знакомым химикам, работающим в области медициныAcademic Press, 1992), и относится к группе, которая имеет кислотно-основные характеристики, подобные характеристикам карбоксильной группы. Хорошо известные "биоизостеры карбоксила" включают Если иное не оговаривается, термин "замещнный", применяемый для обозначения любого фрагмента, означает замещнный до 4 совместимыми заместителями, каждый из которых независимо представляет собой, например, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкил, меркапто, меркапто(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилтио, галоид (включая фтор, бром и хлор), полностью или частично фторированный (C1-C3)алкил, (C1-C3)алкокси или (C1-C3)алкилтио, такие как трифторметил, трифторметокси,трифторметилтио, нитро, нитрил (-CN), оксо, фенил, фенокси, -COORA, -CORA, -OCORA, -SO2RA,-CONRARB, -SO2NRARB, -NRARB, -OCONRARB, -NRBCORA, -NRBOCORA, -NRBSO2ORA или-NRACONRARB, где RA и RB независимо обозначают водород или (C1-C6)алкил или в случае, когда RA иRB связаны с одним и тем же атомом N, RA и RB вместе с этим атомом N могут образовать циклическую аминогруппу. Когда заместителями являются фенил или фенокси, фенильное кольцо само может быть замещено любым из вышеуказанных заместителей, кроме фенила или фенокси. "Возможный заместитель" может быть одной из вышеуказанных замещающих групп. Используемый термин "соль" включает соли присоединения к основанию, к кислоте и четвертичные соли. Кислые соединения по изобретению могут образовать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с основаниями, такими как гидроокиси щелочных металлов, например гидроокиси натрия и калия; гидроокиси щлочно-земельных металлов, например гидроокиси кальция, бария и магния; с органическими основаниями, например N-метил-D-глюкамином, холин-трис-(гидроксиметил)аминометаном,L-аргинином, L-лизином, N-этилпиперидином, дибензиламином и т.п. Основные соединения формулы(I) могут образовать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с неорганическими кислотами,например галоидно-водородными кислотами, такими как хлористо-водородная или бромисто-водородная кислоты, с серной кислотой, азотной кислотой или фосфорной кислотой и т.п., и с органическими кислотами, например с уксусной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, малевой, салициловой, лимонной, метансульфоновой, п-толуолсульфокислотой, бензойной, бензосульфокислотой, глутаминовой, молочной и миндальной кислотами и т.п. Соединения, которых касается изобретение, могут существовать в одной или нескольких стереоизомерных формах из-за наличия асимметричных атомов или ограничения вращений, это могут быть стереоизомеры с R- или S-стереохимией у каждого хирального центра или как атропизомеры с R- илиS-стереохимией у каждой хиральной оси. Данное изобретение включает все такие энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси. Применение пролекарств соединений (I), таких как эфиры, также является частью данного изобретения. Для применения согласно вышеуказанным аспектам изобретения в соединениях (I) могут содержаться следующие структурные характеристики в любой совместимой комбинации:L2 может быть членом набора А для L2, указанного выше (и конечно набор А для L2 включает набор В для L2);(C2-C6)алкиленом, двухвалентным (C2-C6)алкениленом или двухвалентным (C2-C6)алкиниленом, где R обозначает водород или C1-C3 алкил;Ar2 может быть возможно замещнным фенилом или 5- или 6-членным азотсодержащим гетероарильным кольцом, например пиридилом, пиримидинилом, диазолилом, тиазолилом, оксазолилом,триазинилом, хинолинилом, пирролилом, фуранилом, тиазолилом; возможные заместители в Ar2 могут быть выбраны из фтора, хлора, брома, (C1-C3)алкила, трифторметила, (C1-C3)алкокси, трифторметокси,трифторметилтио, диметиламино, циано, (C1-C3-алкил)-SO2, NH2SO2, (C1-C3-алкил)-NHSO2,(C1-C3-алкил)2-NSO2 и нитро;Ar1 может быть возможно замещнным или 5- или 6-членным азотсодержащим гетероарильным кольцом, например пиридилом, пиримидинилом, диазолилом, тиазолилом, оксазолилом, триазинилом,хинолинилом, пирролилом, фуранилом, тиазолилом;Ar1 может быть возможно замещнным фенильным кольцом; возможные заместители в кольце Ar1 могут быть выбраны из фтора, хлора, брома, йода,циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, трифторметилтио, (C1-C3-алкил)-SO2, NH2SO2,(C1-C3-алкил)-NHSO2, (C1-C3-алкил)2-NSO2, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, циклоалкила, арила, арилокси,арил(C1-C6)- или арил(C1-C6-алкокси)-; А может быть СООН или его биоизостером, выбранным из -SO2NR и -P(=O)(OH)(OR), где R обозначает водород, метил или этил, -SO2OH, -P(=O)(OH)(NH2), -C(=O)NHCN, и групп формул предпочтительно, чтобы А обозначал карбоксил; А 1 может быть водородом или метилом. В любом соединении формул (I), (IV), (IVA) или (IVC), описанных выше, где A1 обозначает метил,атом углерода, к которому он присоединн, предпочтительно имеет S-стереохимическую конфигурацию. Конкретные новые соединения по изобретению выбраны из группы, состоящей из: 4-хлор-2-(1-фенил-1 Н-пиразол-4-карбонил)феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-(1-фенил-1 Н-пиразол-4-карбонил)феноксиуксусной кислоты,[4-бром-2-(1-пиридин-2-ил-1H-пиразол-4-карбонил)фенокси]уксусной кислоты,4-бром-2-[1-(2-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[1-(3-хлорфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[1-(4-бромфенил)-1 Н-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[1-(4-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[1-(2-этилфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[1-(2-бромфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[1-(2-трифторметилфенил)-1 Н-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[1-(3-бромфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[1-(2,4-дихлорфенил)-1 Н-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,2-[1-(2-хлорфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]-4-нитрофеноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[1-(2,6-дихлорфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,2-[1-(2-бромфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]-4-этилфеноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[1-(2,4-дибромфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[1-(4-бром-2-хлорфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[1-(2,4,6-трихлорфенил)-1 Н-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,2-[4-бром-2-(1-фенил-1 Н-пиразол-4-карбонил)фенокси]пропионовой кислоты,(S)-2-[4-бром-2-(1-фенил-1H-пиразол-4-карбонил)фенокси]пропионовой кислоты,2-4-бром-2-[1-(2-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-карбонил]феноксипропионовой кислоты,(S)-2-4-бром-2-[1-(2-хлорфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]феноксипропионовой кислоты,2-4-бром-2-[1-(2,6-дихлорфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]феноксипропионовой кислоты,(S)-2-4-бром-2-[1-(2,6-дихлорфенил)-1 Н-пиразол-4-карбонил]феноксипропионовой кислоты,4-бром-2-[1-(2-этоксифенил)-1H-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[1-(4-бром-2-этилфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[1-(2-феноксифенил)-1 Н-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[1-(2-метилтиофенил)-1H-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[1-(2-бром-4-метилфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,2-4-бром-2-[1-(4-бром-2-этилфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]феноксипропионовой кислоты,2-4-бром-2-[1-(2-феноксифенил)-1 Н-пиразол-4-карбонил]феноксипропионовой кислоты,(S)-2-4-бром-2-[1-(2-феноксифенил)-1H-пиразол-4-карбонил]феноксипропионовой кислоты,2-4-бром-2-[1-(2-метилтио)-1H-пиразол-4-карбонил]феноксипропионовой кислоты,(S)-2-4-бром-2-[1-(2-метилтио)-1H-пиразол-4-карбонил]феноксипропионовой кислоты,4-бром-2-[1-(2,4-диметилфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[1-(4-хлор-2-метил фенил)-1H-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[1-(2,5-дихлорфенил)-1 Н-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,2-4-бром-2-[1-(4-хлор-2-метилфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]феноксипропионовой кислоты,2-4-бром-2-[1-(2,4,6-трихлорфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]феноксипропионовой кислоты,4-бром-2-[1-(2,6-диэтилфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[1-(2,6-диметилфенил)-1 Н-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[1-(2-этил-6-метилфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[1-(2-хлор-6-метилфенил)-1H-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]феноксиуксусной кислоты,[4-бром-2-(1-нафтил-1-ил-1H-пиразол-4-карбонил)фенокси]уксусной кислоты,4-бром-2-[2-(4-хлорбензил)тиазол-4-ил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[3-(4-метоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[3-(4-хлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[3-(4-фторбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[3-(2,6-дихлорбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]феноксиуксусной кислоты,-6 014729 4-бром-2-[3-(2-трифторметилбензил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-5-карбонил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[3-(1-фенилциклопропил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]феноксиуксусной кислоты,4-бром-2-[3-(2,4-дихлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]феноксиуксусной кислоты и их солей, гидратов и сольватов. Изобретение включает также фармацевтические композиции, содержащие соединение, относящееся к вышеописанным соединениям формул (IV), (IVA) или (IVC), вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Композиции. Как упомянуто выше, соединения, которых касается изобретение, способны модулировать активность CRTH2 и пригодны для лечения болезней, которые ослабляются от такого модулирования. Примерами таких болезней являются заболевания, указанные выше, они включают астму, аллергию и ринит. Ясно, что конкретная величина дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от различных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, вес, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, способ введения, скорость выделения, комбинации лекарств и серьзность конкретного заболевания, подвергающегося лечению. Соединения, которых касается данное изобретение, могут быть приготовлены для введения в соответствии с их фармакокинетическими свойствами. Композиции, вводимые орально, могут быть в виде таблеток, капсул, порошков, гранул, леденцов, жидких или гелевых препаратов, таких как оральные, топические, или стерильные парентеральные растворы или суспензии. Таблетки и капсулы для орального введения могут быть в виде единичных доз и могут содержать обычные эксципиенты, такие как связующие, например жидкая смола, смола акации, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактоза, сахар, маисовый крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазывающий агент для таблеток, например стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или двуокись кремния; дезинтегранты, например картофельный крахмал, или приемлемые смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут иметь покрытие, нанеснное методами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике. Оральные жидкие препараты могут быть в виде, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит,жидкая смола, метилцеллюлоза, сироп глюкозы, желатин, съедобные гидрированные жиры, эмульгаторы, например лецитин, моноолеат сорбитан или смола акации; неводные носители (которые могут включать съедобные масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, эфиры масел,такие как глицерин, пропиленгликоль или этилацетат; консервирующие агенты, такие как метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота, и, если желательно, обычные ароматизаторы или красители. Для топического нанесения на кожу лекарство может быть в составе крема, лосьона или мази. Составы кремов или мазей, которые могут применяться, являются обычными составами, хорошо известными из уровня техники, например описанными в обычных книгах по фармацевтике, таких как BritishPharmacopoeia. Для топического введения в глаз лекарство может быть в составе раствора или суспензии в подходящем стерильном водном или неводном носителе. Могут быть также включены добавки, например буферные агенты, такие как метабисульфит натрия или динатрийэдеат; консервирующие агенты, включая бактерицидные и фунгицидные агенты, такие как фенилацетат ртути или нитрат, бензалконий-хлорид или хлоргексидин, и загустители, такие как гипромеллоза. Лекарство может применяться для ингаляции, например, в виде назального спрея или сухого порошка, или аэрозоля для ингаляции. Активный ингредиент может также вводиться парентерально в стерильной среде. В зависимости от носителя и используемой концентрации лекарство может быть суспендировано или растворено в носителе. В носителе могут быть растворены добавки, такие как местный анестетик, консервирующие и буферные агенты. Соединения, которых касается изобретение, могут вводиться сами по себе или как часть комбинации с другими лекарствами, используемыми для лечения болезней с основным воспалительным компонентом. В случае астмы, ринита и аллергического синдрома дыхательных путей такие лекарства включают кортикостероиды, бета-агонисты длительного действия, вводимые ингаляцией, кромолин, недокромил, теофиллин, антагонисты рецептора лейкотриена, антигистаминные вещества, антихолинергические агенты (например, ипратропий) и часто вводятся в виде спреев для носа, сухого порошка или аэрозолей для ингаляции. В случае артрита и родственных воспалительных болезней другие известные лекарства включают глюкокортикоиды, NSAIDS (нестероидные противовоспалительные лекарства - обычные ингибиторы синтеза простагландина, ингибиторы COX-2, салицилаты) и DMARDS (противоревматические лекарства, модифицирующие болезнь, такие как метотрексат, сульфасалазин, золото, циклоспорин).-7 014729 Методы синтеза. Существуют многочисленные методы синтеза соединений формулы (I), которых касается данное изобретение, но все они основаны на известной химии, известной для химика-органика. Так, соединения формулы (I) могут быть получены способами, описанными в обычной литературе и хорошо известными специалистам. Обычными литературными источниками являются "Advanced organic chemistry", 4th Edition (Wiley), J. March, "Comprehensive Organic Transformation", 2nd Edition (Wiley), R.C. Larock, "Handbookof Heterocyclic Chemistry", 2nd Edition (Pergamon), A.R. Katritzky, обзорные статьи, такие как опубликованные в "Synthesis", "Acc. Chem. Res.", "Chem. Rev.", или первичные источники, получаемые on-line,или из вторичных источников, такие как "Chemical Abstracts" или "Beilstein". В нижеследующем описании А обозначает карбоновую кислоту, биоизостер карбоксила или защищнную карбоновую кислоту или биоизостер или их предшественник. В последнем случае применяется стадия снятия защиты. A1 обозначает водород или метил. Многие соединения, заявленные в заявке на данное изобретение, могут быть получены по реакции фенольного предшественника с LG-CH(A1)-A, где LG обозначает уходящую группу и А обозначает карбоксильную группу или защищнный аналог или предшественник, или биоизостер, или его защищнный аналог. Линкер L2 может быть образован путм соединения двух соответствующим образом функционализированных и, если это необходимо, защищнных фрагментов, содержащих La2 и Lb2 в качестве реакционноспособных групп, как показано ниже. La2 и Lb2 определяются как любые группы, которые могут реагировать, например, путм нуклеофильного замещения, присоединения к многочисленным связям или циклизации с образованием данного линкера L2, как показано ниже. Например, линкер L2, будучи -Alk1-Z-(Alk2)p, может быть образован взаимодействиемAr -Alk1-"защищнная группа" с нуклеофильным производным H-Z-(Alk2)p-Ar1(L1A), где Z может быть О, S или NR и Alk1 может быть алкилом. Взаимодействие можно также осуществить путм обратимости функционализации La2 и Lb2 с получением связи между Z и Alk2. Линкеры, где Z обозначает SO илиSO2, могут быть получены окислением соответствующих производных -(Alk1)m-S-(Alk2)p при подходящих условиях. Следующие примеры: L2, будучи -Alk1-Z-(Alk2)p, где Z обозначает NH(CO) или NHSO2, может быть получен по реакции Ar2-(Alk1)-NH2 с "удаляемой группой" ацилирующего производного-CO-(Alk2)p-Ar1(L1A) или "удаляемой группой" -SO2-(Alk2)p-Ar1(L1 А) соответственно или же конверсию можно провести непосредственно кислотами HO-CO-(Alk2)p-Ar1(L1A) и HO-SO2-(Alk2)p-Ar1(L1A) соответственно с использованием подходящих реагентов сочетания, таких как дицилогексилкарбодиимид(DCC), и промоторов, таких как 1-гидроксибензотриазол. Аналогично, L2, будучи -Alk1-Z-(Alk2)р, где Z обозначает NH(CO)NH, может быть образован при взаимодействии Ar2-(Alk1)-NH2 с производным изоцианата -OCN-(Alk2)p-Ar1(L1A) с применением кислого или основного катализа. Взаимодействие можно также осуществить путм обратимости функционализации La2 и Lb2 с получением "ретросвязей" в случае NH(CO) или NHSO2. Аналогично могут быть получены связи Z и Alk2. Реакция сочетания, катализируемая металлами, такая как реакция сочетания Still, реакция сочетания Suzuki, реакция Heck и реакция Sonogashira, применима при получении соединений в примерах, когда L2 является двухвалентным алкиленом, двухвалентным алкениленом или двухвалентным алкиниленом. Соединения с L2, являющимся гидразином, обычно получаются по реакции конденсации между соответствующими гидразинами и альдегидами в этаноле или без растворителя. Точно также соединение, когда с L2 является -(Alk1)m-Z-(Alk2)p, где Z является 5-членным гетероциклическим радикалом, например,2 может быть получено методом обычной циклизации с применением соответствующих растворителей,катализаторов и температур.-8 014729 Например, 1,2,4-оксадиазол может быть получен из La2, являющегося амидоксимом, и Lb2, являющегося эфиром карбоновой кислоты, или путм обратимой ориентации La2 и Lb2; 1,3,4-оксадиазол может быть получен из ba2, являющегося ацилгидразидом, и Lb2, являющегося эфиром карбоновой кислоты, или путм обратимой ориентации La2 и Lb2. Тиазол может быть получен из La2, являющегося тиоамидом, и Lb2, являющегося -галоидкетоном, или путм обратимой ориентации La2 и Lb2. Изоксазол может быть получен из La2, являющегося алкином, и Lb2, являющегося нитрилоксидом, или путм обратимой ориентации по реакции циклоприсоединения. Далее, Ar1 может быть получен путм циклизации кольца с реагентами, содержащими L2, или содержащими полные группы, как показано ниже или в виде форм, которые могут быть функционализированы с получением конечных соединений формулы (I), как описано ранее. Одна такая схема приведена ниже Например, 1,2,4-оксадиазолы могут быть получены из амидоксимов и эфиров карбоновых кислот; 1,3,4-оксадиазолы - из ацилгидразидов и эфиров карбоновых кислот; триазолы - из тиоамидов и-галоидкетонов; пиридины - путм различных реакций циклоприсоединения. Строительные блоки, используемые в реакциях, являются или коммерчески доступными, или получаются согласно стандартным методам, хорошо известным специалистам, таким как описанные вEdition (Wiley), R.C. Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2nd Edition (Pergamon), A.R. Katritzky или в других литературных источниках. Примеры, приведнные в них, описывают стратегию синтеза соединений, когда Ar1 обозначает фенил. Аналогичные соединения доступны при вариации промежуточных продуктов, используемых в примерах. Нижеследующие примеры иллюстрируют получение соединений, которых касается данное изобретение. Некоторые соединения были получены, а некоторые были приобретены в коммерческих источниках. Общие комментарии к примерам. Микроволновую химию проводили в Personal Chemistry Emrys Optimizer. Спектры ЯМР получали в приборе Bruker Avance AMX 300 МГц. LC/MS осуществляли в приборе Agilenr 1100-series. Методы-9 014729 Общий метод синтеза I. Общий метод синтеза II. Общая методика 1 (GP1). Конденсация 3-формилхромона с арилгидразином. К 3-формилхромону (1,0 ммоль) и арилгидразину (1,0 ммоль) в этаноле (3,0 мл) в реакционной трубке добавляли 4,0 М водной KOH (1,0 мл, 4,0 ммоль). Трубку герметизировали и нагревали при помощи микроволн до 120 С в течение 7 мин (420 с). К реакционной смеси добавляли 3% HCl до достижения рН 1 и оставляли осаждаться. Осадок отфильтровывали и промывали небольшим количеством этанола. Полученный продукт применяли сразу же или очищали перекристаллизацией из этанола или флэшхроматографией. Общая методика 2 (GP2). Алкилирование фенола. К фенолу (0,5 ммоль) в ацетоне (1 мл) добавляли этилбромацетат (85 мг, 0,5 ммоль) или этил-2-бромпропионат (91 мг, 0,5 ммоль) и K2CO3 (75 мг, 0,54 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, сушили(MgSO4) и концентрировали. Полученный продукт использовали сразу же или очищали перекристаллизацией из МеОН или флэш-хроматографией. Общая методика 3 (GP3). Гидролиз эфира. К эфиру (0,10 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) добавляли LiOHH2O (6,3 мг, 0,15 ммоль) в воде (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляли 3% HCl до достижения рН 1 и экстрагировали смесь CH2Cl2. Органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали с получением продукта. Общая методика 4 (GP4). Сочетание Suzuki/гидролиз эфира. К арилбромиду (0,20 ммоль), арилбороновой кислоте (0,21 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (9 мг, 0,01 ммоль) добавляли MeCN (0,4 мл, дегазирован.) и 1,0 М Na2CO2 (0,4 мл, дегазирован.). Реакционную смесь дегазировали, пропуская аргон в течение 0,5 мин и нагревали при помощи микроволн (150 С, 300 с), затем добавляли 3% HCl до достижения рН 1 и экстрагировали CH2Cl2. Экстракт фильтровали через целит и концентрировали, остаток очищали методом экстракции в тврдой фазе (SAX колонка с 1 г насадки) или методом флэш-хроматографии. Промежуточный продукт 1. Этил-4-бром-2-(1-фенил-1H-пиразол-4-карбонил)феноксиацетат Получали из (5-бром-гидроксифенил)-(1-фенил-1H-пиразол-4-ил)кетона и этилбромацетата согласно GP2 с получением 215 мг (100%) белых кристаллов. Продукт использовали без очистки. Получали из (2-гидроксифенил)-(1-фенил-1H-пиразол-4-ил)кетона (264 мг, 1,0 ммоль) и этилбромацетата согласно GP2 с получением 235 мг (67%) целевого соединения в виде белого тврдого продукта: 1 Получали из этил-2-(1-фенил-1H-пиразол-4-карбонил)феноксиацетата согласно GP3 и очищали методом колоночной хроматографии (SiO2, EtOAc:гептан, 1:1) с получением 15 мг (56%) целевого соединения в виде белого тврдого продукта. К (5-бром-2-гидроксифенил)-(1-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)кетону (342 мг) добавляли бромацетонитрил (122 мг), ацетон (2 мл) и K2CO3 (140 мг) и перемешивали смесь в течение 24 ч. Смесь концентрировали и остаток распределяли между водой и EtOAc. Органическую фазу промывали рассолом, сушили(MgSO4) и концентрировали с получением 383 мг (100%) жлтого продукта, который сразу же применяли на следующей стадии.(66 мг), ZnBr2 (59 мг), изопропанол (1,3 мл) и воду (1,6 мл), смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. К смеси добавляли 3% HCl (1 мл) и EtOAc (4 мл) и перемешивали до образования двух прозрачных фаз. К водной фазе добавляли 3% HCl до достижения рН 1 и экстрагировали EtOAc. Соединнные органические фазы промывали рассолом, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением 47 мг белой пены. Получали из этил-4-бром-2-(1-фенил-1H-пиразол-4-карбонил)феноксиацетата и фенилбороновой кислоты согласно GP4. К суспензии 6-бром-3-формилхромона (253 мг) в изопропаноле (3 мл) и CH2Cl2 (2 мл) добавляли 2-гидразинпиридин (109 мг) и перемешивали смесь в течение 15 мин с получением жлтой суспензии. К суспензии добавляли KOH (0,25 г) в воде (0,25 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, добавляли 3% HCl до достижения рН 1 и экстрагировалиCH2Cl2 (2). Экстракт промывали водой и рассолом, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением 342 мг оранжевой пены, которую очищали методом флэш-хроматографии (SiO2, EA:Hep, 1:1) с получением 53 мг (15%) жлтого тврдого продукта. К суспензии 6-бром-3-формилхромона (253 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли 4-метоксифенилгидразин (175 мг, 1,0 ммоль) и перемешивали смесь в атмосфере аргона в течение 12 ч,получали оранжевую суспензию. К суспензии добавляли KOH (260 мг) в воде (0,25 мл) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 1,5 ч. К смеси добавляли 3% HCl до достижения рН 1 и оставляли на льду для осаждения. Осадок отфильтровывали и промывали небольшим количеством холодного этанола с получением 256 мг (69%) тврдого продукта бежевого цвета, который применяли без очистки.(100 мг,0,29 ммоль),(R)-(+)-бромуксусную кислоту (44 мг, 0,29 ммоль), этил-2-бромпропионат и K2CO3 (80 мг, 0,58 ммоль) в ацетоне перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали и остаток распределяли между EtOAc и разбавленной HCl (рН 1). Органическую фазу высушивали (Na2SO4), концентрировали и остаток очищали методом флэш-хроматографии (EtOAc:гептан, 1:1) с получением 55 мг(46%) целевого соединения: хиральная ЖХВР (колонка: Ciracel OD (0,4624 см); элюент: изокритич.,85% гексана + 15% 2-пропанола + 0,1% ТФК; скорость истечения 0,5 мл/мин, Rt=15,7 мин, 90% энантиомер. избытка (е.е.) (рацемат элюируется с разделением энантиомеров Rt=15,7 и 16,7 мин). MS и спектры ЯМР соответствуют рацемату. 2-4-Бром-2-[1-(2-хлорфенил)-1H-пиразол-4-карбонил)феноксипропионовая кислота