Антагонисты рецептора глюкагона, их получение и терапевтическое применение

013003 Данная патентная заявка заявляет приоритет по предыдущей патентной заявке 60/579362, поданной 14 июня 2004 г. Данное изобретение относится к соединениям, которые представляют собой антагонисты или обратные агонисты рецептора глюкагона, а также к фармацевтическим композициям, которые их содержат,а также к применению указанных соединений и композиций в лечении человека или животного. Данные соединения демонстрируют высокое сродство и избирательное связывание с рецептором глюкагона и как таковые являются полезными в лечении расстройств, которые отвечают на модулирование рецепторов глюкагона, таких как диабетические и другие связанные с глюкагоном метаболические расстройства и т.п. Глюкагон представляет собой ключевой гормональный агент, который в сотрудничестве с инсулином опосредует гомеостатическое регулирование количества глюкозы в крови. Глюкагон в основном действует путем стимуляции определенных клеток (важными среди них являются клетки печени) для высвобождения глюкозы при снижении уровней глюкозы. Действие глюкагона противоположно действию инсулина, который побуждает клетки захватывать и хранить глюкозу каждый раз, когда уровни глюкозы в крови возрастают. Глюкагон и инсулин представляют собой пептидные гормоны. Глюкагон вырабатывается в островковых альфа-клетках поджелудочной железы, и инсулин вырабатывается в островковых бета-клетках. Глюкагон оказывает свое действие путем связывания и активации рецептора глюкагона, который является членом ветви глюкагона-секретина 7-трансмембранного семейства сочетанного с G-белком рецептора. Функция рецептора осуществляется путем активации системы второго мессенджера аденилилциклазы, что приводит к увеличению уровней цАМФ. Рецептор глюкагона или природные варианты рецептора могут обладать внутренней конститутивной активностью in vitro, a такжеin vivo (т.е. активность в отсутствие агониста). Соединения, действующие как обратные агонисты, могут ингибировать указанную активность. Сахарный диабет представляет собой распространенное нарушение метаболизма глюкозы. Заболевание характеризуется гипергликемией и может быть классифицировано как диабет 1 типа, инсулинзависимая форма, или диабет 2 типа, или инсулиннезависимая форма. У больных с диабетом 1 типа присутствует гипергликемия и гипоинсулинемия и традиционное лечение данной формы заболевания представляет собой введение инсулина. Однако у некоторых пациентов с диабетом 1 или 2 типа абсолютно или относительно повышенные уровни глюкагона продемонстрировано способствуют возникновению гипергликемии. Как у здоровых контрольных животных, а также на животных моделях диабета 1 типа и 2 типа устранение глюкагона из кровеносного русла с помощью селективных и специфичных антител приводило к уменьшению выраженности гликемии. Мыши с гомозиготным удалением рецептора глюкагона демонстрируют повышенную переносимость глюкозы. Также ингибирование рецептора глюкагона экспрессии, с использованием антисмысловых олигонуклеотидов облегчает диабетический синдром у мышей db/db. Исследования указывают на то, что угнетение глюкагона или действие антагониста глюкагона может быть полезным в качестве дополнения к традиционному лечению гипергликемии у больных диабетом. Действие глюкагона может угнетаться путем введения антагониста или обратного агониста, т.е. субстанции, которая ингибирует или препятствует конститутивным или индуцированным глюкагоном реакциям, опосредованным рецептором глюкагона. В нескольких публикациях раскрываются пептиды, которые заявляются в качестве антагонистов глюкагона. Пептидные антагонисты пептидных гормонов часто являются мощными; однако, в целом известно, что они не могут быть введены перорально из-за разложения под действием физиологических ферментов и слабого распределения in vivo. Поэтому в целом предпочтительными являются подходящие для перорального применения непептидные антагонисты пептидных гормонов. В последние годы появилось множество публикаций, сообщающих о непептидных агентах, которые действуют на уровни рецептора глюкагона. Так, WO 03/048109 раскрывает арильные соединения, замещенные этиламидной группой, в качестве антагонистов рецептора глюкагона, WO 2004/002480 раскрывает арильные соединения, замещенные этиленаминогруппой, в качестве антагонистов рецептора глюкагона, и публикация Kurukulasuriya и др. BioorganicMedicinal Chemistry Letters, том 14, 2004, с.20472050, раскрывает биарильные соединения, замещенные этидамидной или феноксиацетиламидной группой, в качестве антагонистов рецептора глюкагона. Несмотря на большое количество средств для лечения заболеваний, в которых задействован глюкагон, существующим способам лечения присущ один или больше недостатков, в том числе низкая или неполная эффективность, неприемлемые побочные эффекты и противопоказания для некоторых групп пациентов. Таким образом, продолжает существовать потребность в усовершенствованном способе лечения с использованием альтернативных или усовершенствованных фармацевтических агентов, которые модулируют активность рецепторов глюкагона и лечат заболевания, при которых пациент может получить пользу от модулирования рецептора глюкагона. Данное изобретение обеспечивает такой вклад в уровень техники на основе открытия того, что новый класс соединения обладает высоким сродством, избирательной и мощной ингибирующей активностью на уровне рецептора глюкагона. Данное изобретение является отличным в конкретных структурах и их активности.-1 013003 Краткое описание изобретения Данное изобретение обеспечивает соединение, структура которого представлена формулой (I): или его фармацевтически приемлемую соль, гдеQ, D, X и T независимо представляют собой углерод (замещенный водородом или необязательными заместителями, как показано в данном описании) или азот (необязательно замещенный кислородом), при условии, что не более двух из Q, D, X и T представляют собой азот;R3 и R4 независимо выбраны из группы, которая состоит из -H, галогена, -CN, -ОН, -(С 1 С 7)алкокси, -(С 1-С 7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена) или -(C2-C7)алкенила;R6 и R7 независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена,-гидрокси, -CN, -(С 1-С 7)алкокси, -(C2-C7)алкенила, -(C1-C10)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С 3-С 12)циклоалкила, трет-бутоксииминометила, 1,3-диоксан-2-ила, гидроксиметила,формила, гидроксииминометила, морфилино-4-илметила, 4-метилпентилокси и пентилокси; при условии, что если D представляет собой азот, то R6 или R7 не присоединены к D, и при условии, что если T представляет собой азот, то R6 или R7 не присоединены к T, и при условии, что если Q представляет собой азот, то R6 или R7 не присоединены к Q, и при условии, что если X представляет собой азот, то R6 или R7 не присоединены к X; где R6 и R7 необязательно могут образовывать 6-членное кольцо с атомами, к которым они присоединены, и образованное таким образом кольцо необязательно может содержать до двух атомов кислорода и дополнительно образованное таким образом кольцо необязательно может быть замещено от одного до четырех атомов галогена;R8 и R9 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, -CN,нитро, галогена, -(С 1-С 7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С 1-С 7)алкокси,-(С 3-С 7)циклоалкила, арил, -арил-(С 1-С 7)алкила, гетероарил, гетероарил-(С 1-С 7)алкила, арилокси,-C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12,-S(O)R12, -S(O)2R12, -O(C2-C7)алкенила и -S(O)2N(R12)2; и где -(С 1-С 7)алкил, -(С 1-С 7)алкокси,-(C3-C7)циклоалкил, арил, -арил-(С 1-С 7)алкил, гетероарил, гетероарил-(С 1-С 7)алкил, арилокси и-О(C2-C7)алкенил, каждый необязательно, замещены от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, нитро, галогена, оксо, -(С 1-С 7)алкила, -(С 1-С 7)алкил-С(О)OR12,-(С 1-С 7)алкоксила, -(С 3-С 7)циклоалкила, гетероциклоалкила, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12,-N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12 и -S(O)2N(R12)2;R11 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле, где A, G и E независимо представляют собой углерод (замещенный водородом или необязательными заместителями, как показано в данном описании) или азот, при условии, что не более двух из A, G и E представляют собой азот; при условии, что если А представляет собой азот, то R8, R9 и R14 не присоединены к А, и при условии, что если G представляет собой азот, то R8, R9 и R14 не присоединены к G, и при условии, что если E представляет собой азот, то R8, R9 и R14 не присоединены к E, где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле, где m представляет собой целое число 0, 1, 2 или 3, и если m представляет собой 0, то (СН 2)m представляет собой связь и где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле,при условии, что если D представляет собой азот, то R11 не присоединен к D, и при условии, что если T представляет собой азот, то R11 не присоединен к T, и при условии, что если Q представляет собой азот, то R11 не присоединен к Q, и при условии, что если X представляет собой азот, то R11 не присоединен к X;R12 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, -(С 1-С 7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена) и арила;R13 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -(С 1 С 7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), фенила и -(С 2-С 7)алкенила; иR14 представляет собой независимо в каждом положении водород, галоген, или -(С 1-С 7)алкил (необязательно замещенный от 1 до 3 атомов галогена). Данное изобретение обеспечивает соединения, которые являются полезными в качестве антагонистов или обратных агонистов рецептора глюкагона. Кроме того, данное изобретение обеспечивает соединения, которые представляют собой селективные антагонисты или обратные агонисты рецептора глюкагона в сравнении с рецептором родственного глюкагону пептида 1 (GLP-1). Данное изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество. Благодаря взаимодействию с рецептором глюкагона данные соединения полезны в лечении широкого спектра заболеваний и состояний, при которых взаимодействие с рецептором глюкагона приносит пользу пациенту. Такие заболевания и состояния определяются в данном описании как диабетические и другие связанные с глюкагоном метаболические расстройства. Специалист в данной области способен идентифицировать диабетические и другие связанные с глюкагоном метаболические расстройства по вовлечению опосредованного рецептором глюкагона путем проведения сигналов в патофизиологию заболевания или в гомеостатическую реакцию на заболевание. Таким образом, соединения могут найти применение, например, для профилактики, лечения или облегчения заболеваний или состояний или связанных с ними симптомов или последствий эндокринологической системы, центральной нервной системы, периферической нервной системы: сердечно-сосудистой системы, системы легких и системы желудочно-кишечного тракта, при уменьшении или устранении одного или больше нежелательных побочных эффектов, связанных с существующими средствами лечения. Диабетические и другие связанные с глюкагоном метаболические расстройства включают, не ограничиваясь ими, диабет, диабет 1 типа, диабет 2 типа, гипергликемию, гиперинсулинемию, гибель бета-клеток, улучшение функционирования бетаклеток путем восстановления реакции первой фазы, обеденную гипергликемию (после приема пищи),предупреждение апоптоза, отклонения уровней глюкозы натощак, метаболический синдром, гипогликемию, гипер- и гипокалиемию, нормализацию уровней глюкагона, улучшение соотношения липопротеины низкой плотности/липопротеины высокой плотности, уменьшение перекусывания, расстройства аппетита, снижение веса, поликистозный синдром яичников, ожирение как следствие диабета, латентный аутоиммунный диабет у взрослых, инсулит, трансплантацию островков, диабет у детей, гестационный-3 013003 диабет, поздние осложнения диабета, микро- и макроальбуминурию, нефропатию, ретинопатию, нейропатию, язвы диабетической стопы, сниженную перистальтику кишечника в результате введения глюкагона, синдром укороченной тонкой кишки (нарушение всасывания после резекции тонкой кишки), глаукому, постхирургический стресс, уменьшение поражения тканей органов, вызванных реперфузией тока крови после ишемии, ишемическое повреждение сердца, сердечную недостаточность, застойную сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, аритмию, преждевременную смерть, антиапоптоз, заживление ран, нарушенную переносимость глюкозы, синдромы инсулинорезистентности, синдром X, гиперлипидемию, дислипидемию, гипертриглицеридемию, гиперлипопротеинемию, гиперхолестеринемию, артериосклероз, включая атеросклероз, глюкагономы, острый панкреатит, сердечно-сосудистые заболевания,гипертензию, гипертрофию сердца, расстройства желудочно-кишечного тракта, ожирение, диабет как следствие ожирения, диабетическую дислипидемию и т.д. Кроме того, данное изобретение обеспечивает соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество, для применения в ингибировании рецептора глюкагона, для применения в ингибировании опосредованной рецептором глюкагона реакции клеток у млекопитающего, для применения в уменьшении уровня гликемии у животного, для применения в лечении заболевания, которое вызвано избыточным содержанием глюкагона, для применения в лечении диабетических и других связанных с глюкагоном метаболических расстройств у млекопитающего, а также для лечения диабета, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемического заболевания сердца, инсульта, нейропатии и заживления ран. Таким образом, способы по данному изобретению включают профилактическое и терапевтическое введение соединения формулы (I). Данное изобретение дополнительно обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для производства медикамента для ингибирования рецептора глюкагона,для производства медикамента для ингибирования опосредованной рецептором глюкагона клеточной реакции у млекопитающего, для производства медикамента для применения в уменьшении уровня гликемии у животного, для производства медикамента для применения в лечении заболевания, которое вызвано избыточным содержанием глюкагона, для производства медикамента для применения в лечении диабетических и других связанных с глюкагоном метаболических расстройств у млекопитающего, а также для производства медикамента для лечения диабета, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемического заболевания сердца, инсульта, нейропатии и заживления ран. Данное изобретение дополнительно обеспечивает способ лечения состояний, вызванных избыточным содержанием глюкагона у млекопитающего; способ ингибирования рецептора глюкагона у млекопитающего; способ ингибирования опосредованной рецептором глюкагона клеточной реакции у млекопитающего; способ уменьшения уровня гликемии у животного; способ лечения диабетических и других связанных с глюкагоном метаболических расстройств у млекопитающего; способ профилактики или лечения диабета, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемического заболевания сердца, инсульта,нейропатии и плохого заживления ран; причем указанные способы включают введение млекопитающему, которое нуждается в таком лечении, ингибирующего рецептор глюкагона количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, которая включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или вспомогательного вещества. Кроме того, данное изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или вспомогательного вещества, адаптированную для применения в ингибировании рецептора глюкагона; адаптированную для применения в ингибировании опосредованных рецептором глюкагона клеточных реакций; адаптированную для применения в уменьшении уровня гликемии у млекопитающего; адаптированную для применения в лечении диабетических и других связанных с глюкагоном метаболических расстройств у млекопитающего; адаптированную для применения в профилактике или лечении диабета, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемического заболевания сердца,инсульта, нейропатии и заживления ран. Соединение или соль по данному изобретению дополнительно обеспечивает диагностический агент для идентификации пациентов с дефектом рецептора глюкагона в качестве лечения повышенной секреции желудочной кислоты, а также для устранения сниженной перистальтики кишечника в результате введения глюкагона. Изобретение также обеспечивает способ лечения расстройств или заболеваний, при которых пациент получает пользу от антагониста глюкагона, причем способ включает введение субъекту, который в этом нуждается, эффективного количества соединения в соответствии с изобретением. В другом варианте изобретения данные соединения применяются для получения медикамента для лечения любых связанных с глюкагоном состояний и заболеваний. Еще в одном варианте изобретения данные соединения применяются для получения медикамента для лечения гипергликемии. Еще в одном варианте изобретения данные соединения применяются для получения медикамента для снижения уровня глюкозы в крови млекопитающего. Данное изобретение эффективно для снижения уровня глюкозы в крови-4 013003 как натощак, так и после приема пищи. В другом варианте изобретения данные соединения применяют для получения фармацевтической композиции для лечения нарушенной переносимости глюкозы. Еще в одном варианте изобретения данные соединения применяются для получения фармацевтической композиции для лечения диабета 2 типа. В другом варианте изобретения данные соединения применяются для получения фармацевтической композиции для задержки или предупреждения прогрессирования от нарушенной переносимости глюкозы до диабета 2 типа. Еще в одном варианте изобретения данные соединения применяют для получения фармацевтической композиции для задержки или предупреждения прогрессирования от инсулиннезависимого диабета 2 типа до инсулинзависимого диабета 1 типа. В другом варианте изобретения данные соединения применяются для получения фармацевтической композиции для лечения диабета 1 типа. Такое лечение обычно сопровождается инсулинотерапией. Еще в одном варианте изобретения данные соединения применяют для получения фармацевтической композиции для лечения ожирения. В другом варианте изобретения данные соединения применяются для получения фармацевтической композиции для лечения расстройств липидного обмена. Еще в одном варианте изобретения данные соединения применяют для лечения расстройств регулирования аппетита или расхода энергии. В другом варианте изобретения лечение пациента данными соединениями сочетается с диетой и/или физическими упражнениями. Подробное описание изобретения Общие термины, которые применяются в описании соединений, композиций и способов, описанных в данном описании, используются в их обычном значении. В тексте данной заявки следующие термины имеют указанные ниже значения."GLP-1" означает глюкагон-подобный пептид 1. Термин рецептор глюкагона обозначает один или больше рецепторов, которые специфически взаимодействуют с глюкагоном, что приводит к образованию биологического сигнала. Термин рецептор GLP-1 обозначает один или больше рецепторов, которые специфически взаимодействуют с глюкагон-подобным пептидом 1 с образованием биологического сигнала. Термин антагонист рецептора глюкагона обозначает соединения по данному изобретению, способные блокировать выработку цАМФ в ответ на глюкагон. Термин обратный агонист рецептора глюкагона обозначает соединение по данному изобретению,обладающее способностью ингибировать конститутивную активность рецептора глюкагона. Термин селективный антагонист или обратный агонист обозначает соединения, обладающие более высоким сродством к рецептору глюкагона в сравнении со сродством к рецептору GLP-1. В общей формуле данного документа общие химические термины имеют обычные значения. Например."Галоген" или "гало" обозначает фтор, хлор, бром и йод. Термин "алкил", если не указано иное, обозначает алкильные группы с указанным количеством атомов углерода разветвленной или неразветвленной насыщенной конфигурации. "(C1-С 3)алкил" представляет собой радикал с 1-3 атомами углерода, такой как метил, этил, пропил, н-пропил, изопропил и т.п., и его разветвленные или изомерные формы, и необязательно может быть замещен 1-3 атомами галогена или указанным количеством заместителей, как указано в вариантах, приведенных в данном описании, "(С 1-С 7)алкил" представляет собой радикал с 1-7 атомами углерода, такой как метил, этил, пропил,н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил и т.п., и его разветвленные или изомерные формы, и необязательно может быть замещен 1-3 атомами галогена или указанным количеством заместителей, как указано в вариантах, приведенных в данном описании, и "(С 1-С 10)алкил" представляет собой радикал с 1-10 атомами углерода, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, нонил, децил и т.п., а также его разветвленные или изомерные формы, и необязательно может быть замещен 1-3 атомами галогена или указанным количеством заместителей, как указано в вариантах, приведенных в данном описании, "(С 1-С 12)алкил" представляет собой радикал с 1-12 атомами углерода, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, нонил, децил и т.п., а также его разветвленные или изомерные формы, и необязательно может быть замещен 1-3 атомами галогена или указанным количеством заместителей, как указано в вариантах, приведенных в данном описании. Термин "(С 3-С 12)циклоалкил" обозначает насыщенный или частично насыщенный карбоцикл, содержащий одно или больше колец, включающих 3-12 атомов углерода, типично 3-7 атомов углерода,необязательно замещенный 1-3 атомами галогена. Примеры (С 3-С 12)циклоалкила включают, не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. "(С 3 С 7)циклоалкил" обозначает кольцо, включающее 1-7 атомов углерода, такое как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, циклогептил и т.п., необязательно замещен 1-3 атомами галогена. Термин "(С 1-С 7)алкокси" представляет алкильную группу, содержащую 1-7 атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси,трет-бутокси, пентокси и т.п., и может быть необязательно замещен 3 атомами галогена или указанным количеством заместителей, как указано в вариантах, приведенных в данном описании."(С 2-С 12)алкиленил" обозначают углеводородные цепи разветвленной или неразветвленной конфигурации с указанным количеством атомов углерода, содержащие как минимум одну двойную связь углеродуглерод, которая может находиться в любой точке цепи, такой как этенил, пропенил, бутенил, пентенил,винил, алкил, 2-бутенил и т.п., и могут быть необязательно замещены 1-3 атомами галогена или указанным количеством заместителей, как указано в вариантах, приведенных в данном описании. Термин "(С 3-С 12)циклоалкенил" обозначает частично насыщенный карбоцикл, содержащий одно или больше колец, включающих 3-12 атомов углерода, типично 3-7 атомов углерода, необязательно замещен 1-3 атомами галогена. Термин "(С 2-С 12)алкинил" обозначает углеводородную цепь, включающую 1-12 атомов углерода разветвленной или неразветвленной конфигурации, содержащую как минимум одну тройную связь углерод-углерод, которая может находиться в любой точке цепи. Пример алкинила представляет собой ацетилен. Алкинил, как определено выше, может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена или указанным количеством заместителей, как указано в вариантах, приведенных в данном описании. Термин "(С 3-С 12)циклоалкинил" обозначает карбоцикл, содержащий одно или больше колец, включающих 3-12 атомов углерода, типично 3-7 атомов углерода, содержащих как минимум одну тройную связь углерод-углерод, которая может находиться в любой точке цепи или кольца, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена. Циклоалкинил, как определено выше, может быть необязательно замещен указанным количеством заместителей, как указано в вариантах, приведенных в данном описании. Термин "арил" включает системы карбоциклических ароматических колец (например, фенил), системы слитых полициклических ароматических колец (например, нафтил и антраценил) и системы ароматических колец, слитых с системами карбоциклических неароматических колец (например, 1,2,3,4 тетрагидронафтил). "Арил", как определено выше, может быть необязательно замещен указанным количеством заместителей, как указано в вариантах, приведенных в данном описании. Термин "арилокси" обозначает арильную группу, которая присоединена к молекуле через кислородный мостик. Термин "гетероарильная" группа в данном описании обозначает систему арильного кольца, содержащую как минимум один гетероатом, такой как азот, сера или кислород, и включает моноциклические,бициклические или трициклические ароматические кольца, содержащие 5-14 атомов углерода, содержащие один или больше гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из следующего: О, N и S. "Гетероарил", как определено выше, может быть необязательно замещен указанным количеством заместителей, как указано в вариантах, приведенных в данном описании. Примеры гетероарила включают, не ограничиваясь ими, фуранил, индолил, тиенил (в данном описании также носит название "тиофенил") тиазолил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразолил, пирролил, пиразинил, пиридил, пиримидил, пиримидинил и пуринил, циннолинил, бензофуранил, бензотиенил, бензотриазолил, бензоксазолил, хинолин, изоксазолил, изохинолин и т.п. Термин "арилалкил" обозначает арильную группу, которая связана с исходной молекулой через алкильный фрагмент, и "арилалкил" может быть дополнительно необязательно замещен указанным количеством заместителей, как указано в вариантах, приведенных в данном описании. Термин "гетероциклоалкил" обозначает неароматическое кольцо, которое содержит один или больше атомов кислорода, азота или серы и включает моноциклическое, бициклическое или трициклическое неароматическое кольцо, содержащее 5-14 атомов углерода, содержащее один или больше гетероатомов, выбранных из О, N или S. Термин необязательно замещенный или необязательные заместители в данном описании обозначает, что указанные группы являются незамещенными или замещенными одним или больше указанных заместителей. Если указанные группы замещены больше чем одним заместителем, заместители могут быть одинаковыми или разными. Кроме того, использование терминов независимо, независимо представляют собой и независимо выбраны из означает, что указанные группы могут быть одинаковыми или различными. Некоторые из определенных в данном разделе терминов могут встречаться в структурной формуле больше чем один раз и в таком случае каждый термин должен быть определен независимо от остальных. Термин пациент включает человека и животных, таких как домашние животные (собаки и кошки и т.п.) и сельскохозяйственных животных. Сельскохозяйственные животные представляют собой животных, которых выращивают для производства пищевых продуктов. Жвачные животные, такие как коровы,быки, телки, волы, овцы, буйволы, бизоны, козы и антилопы, представляют собой примеры сельскохозяйственных животных. Другие примеры сельскохозяйственных животных включают свиней и птиц,таких как цыплята, утки, индюки и гуси. Дополнительные примеры сельскохозяйственных животных включают рыб, моллюсков и ракообразных, которых выращивают в водоемах. Также включены экзотические животные, которых используют в производстве пищи, такие как аллигаторы, водный буйвол и бескилевые (надотряд нелетающих птиц, например эму, нанду или страусы). Предпочтительно подлежащий лечению пациент представляет собой млекопитающее, конкретно человека. Термин опосредованная глюкагоном клеточная реакция включает различные реакции клеток-6 013003 млекопитающих на стимуляцию глюкагоном или активностью рецептора глюкагона. Например, опосредованные рецептором глюкагона клеточные реакции включают, не ограничиваясь ими, высвобождение глюкозы из печени или других клеток в ответ на стимуляцию глюкагоном или активность рецептора глюкагона. Средний специалист в данной области может легко определить другие виды клеточной реакции, опосредованной активностью рецептора глюкагона, например, наблюдая за изменением конечной точки клеточной реакции после контакта клетки с эффективной дозой глюкагона. Термины лечение, лечить в данном описании включают их общепринятые значения, т.е. контроль и уход за пациентом с целью предупреждения воспрепятствования, ограничения, облегчения,уменьшения, замедления, остановки, задержки или обращения прогрессирования или выраженности заболевания, расстройства или патологического состояния, описанного в данном описании, в том числе облегчение или уменьшение симптомов или осложнений или излечение или устранение заболевания,состояния или расстройства. Композиция обозначает фармацевтическую композицию и предназначена охватывать фармацевтический продукт, который включает активный ингредиент(ы), в том числе соединение(я) формулы (I) и инертный ингредиент(ы), которые составляют носитель. Соответственно, фармацевтические композиции по данному изобретению охватывают любую композицию, приготовленную путем смешивания соединения по данному изобретению и фармацевтически приемлемого носителя. Термин подходящий растворитель обозначает любой растворитель или смесь растворителей,инертный в отношении проводимой реакции, который в достаточной степени растворяет реагенты для обеспечения среды, в которой осуществляется целевая реакция. Термин дозированная лекарственная форма обозначает физически дискретные единицы, пригодные в качестве отдельных доз для человека и животных, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного материала, рассчитанное таким образом, чтобы оказывать желательное терапевтическое действие в сочетании с подходящим фармацевтическим носителем. В одном варианте данное изобретение обеспечивает соединение формулы (I), как подробно описано в данном описании. Хотя все соединения по данному изобретению являются полезными, некоторые соединения являются предметом особенного интереса и являются предпочтительными. Следующий перечень определяют некоторые группы предпочтительных соединений. Должно быть понятно, что каждый из перечня может быть объединен с другими перечнями для создания дополнительных групп предпочтительных вариантов. 1. Где Y представляет собой -O-. 2. Где Y представляет собой -S-. 3. Где D, Q, X и T представляют собой углерод (замещенный водородом или необязательно содержащий заместители, как показано в данном описании). 4. Где R1, R2, R3, R4 и R10 представляют собой водород. 5. Где X представляет собой углерод и R11 присоединен к X. 6. Где D представляет собой углерод и R11 присоединен к D. 7. Где X представляет собой углерод и R11 присоединен к X, и R11 представляет собой где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле и где A, G и E независимо представляют собой углерод (замещенный водородом или необязательно содержащий заместители, как показано в данном описании) или азот, при условии, что не более двух из A, G и E представляют собой азот. 8. Где X представляет собой углерод и R11 присоединен к X, и R11 представляет собой где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле и где A, G и E независимо представляют собой углерод (замещенный водородом или необязательно содержащий заместители, как показано в данном описании) или азот, при условии, что не более двух из A, G и E представляют собой азот, R8 и R9 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, -CN,нитро, галогена, -(С 1-С 7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С 1-С 7)алкокси,-(C3-C7)циклоалкила, арила, -арил-(С 1-С 7)алкила, гетероарила, гетероарил-(С 1-С 7)алкила, арилокси,-C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12,-S(O)R12, -S(O)2R12 и -S(O)2N(R12)2.-7 013003 9. Где X представляет собой углерод и R11 присоединен к X, и R11 представляет собой где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле и где A, G и E независимо представляют собой углерод (замещенный водородом или необязательно содержащий заместители, как показано в данном описании) или азот, при условии, что не более двух из A, G и E представляют собой азот, R8 и R9 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, -CN,нитро, галогена, -(С 1-С 7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С 1-С 7)алкокси и -(C3-C7)циклоалкила. 10. Где X представляет собой углерод и R11 присоединен к X, и R11 представляет собой где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле и где A, G и E представляют собой углерод (замещенный водородом или необязательно содержащий заместители, как показано в данном описании). 11. Где X представляет собой углерод и R11 присоединен к X, и R11 представляет собой где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле и где A, G и E представляют собой углерод (замещенный водородом или необязательно содержащий заместители, как показано в данном описании), R8 и R9 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода,гидрокси, -CN, нитро, галогена, -(С 1-С 7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена),-(С 1-С 7)алкокси, -(C3-C7)циклоалкила, арил, -арил-(С 1-С 7)алкила, гетероарила, гетероарил-(С 1-С 7)алкила,арилокси, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12,-SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12 и -S(O)2N(R12)2. 12. Где X представляет собой углерод и R11 присоединен к X, и R11 представляет собой где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле и где A, G и E представляют собой углерод (замещенный водородом или необязательно содержащий заместители, как показано в данном описании), R8 и R9 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, -CN, нитро, галогена, -(С 1-С 7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С 1 С 7)алкокси и -(С 3-С 7)циклоалкила. 13. Где один из D, X, Q или T представляет собой азот. 14. Где D представляет собой азот. 15. Где X представляет собой азот. 16. Где Q представляет собой азот. 17. Где T представляет собой азот. 18. Где два из D, X, Q и T представляют собой азот. 19. Где D и T представляют собой азот. 20. Где Q и X представляют собой азот. 21. Где R1 представляет собой водород. 22. Где R1 представляет собой -ОН. 23. Где R1 представляет собой галоген. 24. Где R2 представляет собой водород. 25. Где R2 представляет собой -(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный от 1 до 3 атомов галогена). 26. Где R3 представляет собой водород. 27. Где R3 представляет собой галоген. 28. Где R4 представляет собой водород. 29. Где R4 представляет собой галоген.-8 013003 30. Где R3 выбран из группы, состоящей из -(С 1-С 7)алкокси, -(С 1-С 7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена) и -(С 2-С 7)алкенила. 31. Где R4 выбран из группы, состоящей из следующего: -(С 1-С 7)алкокси, -(С 1-С 7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена) и -(С 2-С 7)алкенила. 32. R5 выбран из группы, состоящей из -H, -(C1-C12)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С 3-С 12)циклоалкила, фенила, -фенил-фенил-(C1-C12)алкила, арила, -арил-(С 1 С 12)алкила, гетероарила, гетероарил-(С 1-С 12)алкила, -(С 2-С 12)алкенила, -(С 3-С 12)циклоалкенила, гетероциклоалкила,-арил-(C2-C10)алкенила,гетероарил-(C2-C10)алкенила,-(С 2-С 12)алкинила,-(С 3 С 12)циклоалкинила, -арил-(С 2-С 12)алкинила и гетероарил-(С 2-С 12)алкинила. 33. R5 выбран из группы, состоящей из -H, -(С 1-С 12)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С 3-С 12)циклоалкила, фенил, -фенил-фенил-(С 1-С 12)алкила, -(С 2-С 12)алкенила,-(С 3-С 12)циклоалкенила, гетероциклоалкила, -(С 2-С 12)алкинила и -(С 3-С 12)циклоалкинила. 34. R5 выбран из группы, состоящей из -(С 1-С 12)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена) и -(С 3-С 12)циклоалкила. 35. Где R6 и R7 представляют собой метил. 36. Где R6 и R7 образуют 6-членное кольцо с атомами, к которым они присоединены, и образованное таким образом кольцо может необязательно содержать до двух атомов кислорода и дополнительно образованное таким образом кольцо может необязательно быть замещено от одного до четырех атомов галогена. 37. Где R8 присоединен в пара-положении и представляет собой трет-бутил или трифторметил. 38. R10 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -(С 1-С 12)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С 3-С 12)циклоалкила, -(С 2-С 12)алкенила, -(С 3-С 12)циклоалкенила,-(С 2-С 12)алкинила, -(С 3-С 12)циклоалкинила, -арил-(С 2-С 12)алкинила и гетероарил-(С 2-С 12)алкинила. 39. R10 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена или -(С 1-С 12)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена). Другой вариант представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, гдеQ, D, X и Т независимо представляют собой углерод или азот, при условии, что не более двух из Q,D, X и T представляют собой азот;R3 и R4 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из -H, галогена, -CN, -ОН,-(С 1-С 7)алкокси, -(С 1-С 7)алкила, -(C2-C7)алкенила;R5 выбран из группы, состоящей из -H, -(С 1-С 12)алкила, -(С 3-С 12)циклоалкила, фенила, -фенил-фенил-(С 1 С 12)алкила, -арила, -арил-(С 1-С 12)алкила, гетероарила, гетероарил-(С 1-С 12)алкила, -(С 2-С 12)алкенила, -(С 3 С 12)циклоалкенила, гетероциклоалкила, -арил-(C2-C10)алкенила, гетероарил-(С 2-С 10)алкенила, -(С 2-С 12)алкинила,-(С 3-С 12)циклоалкинила, -арил-(С 2-С 12)алкинила и гетероарил-(С 2-С 12)алкинила, и где -(С 1-С 12)алкил, -(С 3 С 12)циклоалкил, фенил, -фенил-фенил-(С 1-С 12)алкил, арил, -арил-(С 1-С 12)алкил, гетероарил, гетероарил-(С 1 С 12)алкил, гетероциклоалкил, -(С 2-С 12)алкенил, -(С 3-С 12)циклоалкенил, -арил-(С 2-С 10)алкенил, гетероарил-(С 2 С 10)алкенил, -(С 2-С 12)алкинил, -(С 3-С 12)циклоалкинил, -арил-(С 2-С 12)алкинил и гетероарил-(С 2-С 12)алкинил, каждый необязательно, замещены от 1 до 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, нитро, галогена, оксо, -(С 1-С 7)алкила, -(С 1-С 7)алкил-COOR12, -(С 1 С 7)алкокси, -(C3-C7)циклоалкила, арилокси, арила, -арил-(С 1-С 7)алкила, гетероарила, гетероциклоалкила,-C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12,-S(O)2R12 и -S(O)2N(R12)2;R6 и R7 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из -H, галогена, гидрокси,-CN, -(С 1-С 7)алкокси, -(C2-C7)алкенила и -(С 1-С 7)алкила,при условии, что если D представляет собой азот, то R6 или R7 не присоединены к D, и при условии, что если T представляет собой азот, то R6 или R7 не присоединены к T, и при условии, что если Q представляет собой азот, то R6 или R7 не присоединены к Q, и при условии, что если X представляет собой азот, то R6 или R7 не присоединены к X; где R6 и R7 необязательно могут образовывать 6-членное кольцо с атомами, к которым они присоединены, и образованное таким образом кольцо может необязательно содержать до двух атомов кислорода и дополнительно образованное таким образом кольцо может необязательно быть замещено от одного до четырех атомов галогена;R8 и R9 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, -CN,нитро, галогена, -(С 1-С 7)алкила, -(С 1-С 7)алкокси, -(С 3-С 7)циклоалкила, арила, -арил-(С 1-С 7)алкила, гетероарила, гетероарил-(С 1-С 7)алкила, -арилокси, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12,-N(R12)2, -NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12 и -S(O)2N(R12)2; и где -(С 1-С 7)алкил,-(С 1-С 7)алкокси, -(C3-C7)циклоалкил, арил, -арил-(С 1-С 7)алкил, гетероарил, гетероарил-(С 1-С 7)алкил, арилокси, каждый из которых необязательно, замещены от 1 до 3 заместителями, независимо выбраннымиR10 выбран из группы, состоящей из -H, -(С 1-С 12)алкила, циклоалкила, арила, -арил-(С 1-С 7)алкила,гетероарила, гетероарил-(С 1-С 7)алкила, -(С 2-С 12)алкенила, -(С 3-С 12)циклоалкенила, -арил-(С 2-С 10)алкенила, гетероарил-(С 2-С 10)алкенила, -(С 2-С 12)алкинила, -(С 3-С 12)циклоалкинила, -арил-(С 2-С 12)алкинила и гетероарил-(С 2-С 12)алкинила; и где -(С 1-С 12)алкил, циклоалкил, арил, -арил-(С 1-С 7)алкил, гетероарил,гетероарил-(С 1-С 7)алкил, -(С 2-С 12)алкенил, -(С 3-С 12)циклоалкенил, -арил-(С 2-С 10)алкенил, гетероарил-(C2C10)алкенил, -(C2-C12)алкинил, -(С 3-С 12)циклоалкинил, -арил-(C2-C12)алкинил и гетероарил-(С 2 С 12)алкинил, каждый необязательно, замещены от 1 до 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, нитро, галогена, оксо, -(С 1-С 7)алкила, -(С 1 С 7)алкил-COOR12, -(С 1-С 7)алкоксила, -(С 3-С 7)циклоалкила, арилокси, арила, -арил-С 1-С 7-алкила, гетероарила, гетероциклоалкила, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12 и -S(O)2N(R12)2;R11 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из -H, где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле, где A, G и E независимо представляют собой углерод или азот, при условии, что не более двух из A, G и E представляют собой азот; при условии, что если А представляет собой азот, то R8 или R9 не присоединены к А, и при условии, что если G представляет собой азот, то R8 или R9 не присоединены к G, и при условии, что если E представляет собой азот, то R8 или R9 не присоединены к E; где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле, где m представляет собой целое число 0, 1, 2 или 3, и если m представляет собой 0, то (CH2)m представляет собой связь,при условии, что если D представляет собой азот, то R11 не присоединен к D, и при условии, что если T представляет собой азот, то R11 не присоединен к T, и при условии, что если Q представляет собой азот, то R11 не присоединен к Q, и при условии, что если X представляет собой азот, то R11 не присоединен к X;R12 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, -(С 1-С 7)алкила и арила;R13 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из следующего: водорода, галогена,-(С 1-С 7)алкила и -(С 2-С 7)алкенила. Другой предпочтительный вариант представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, гдеQ, D, X и T независимо представляют собой углерод (замещенный водородом или необязательно содержащий заместители, как показано в данном описании) или азот, при условии, что не более двух изR3 и R4 представляют собой независимо -H, галоген, -CN, -(С 1-С 7)алкокси, -(С 1-С 7)алкил (необязательно замещенный от 1 до 3 атомов галогена) или -(C2-C7)алкенил;R5 выбран из группы, состоящей из -(С 1-С 12)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С 3-С 12)циклоалкила, фенила, -фенил-фенил-(С 1-С 12)алкила, -(С 2-С 12)алкенила, -(С 3-С 12)циклоалкенила, гетероциклоалкила, -(С 2-С 12)алкинила и -(С 3-С 12)циклоалкинила, и где -(С 1-С 12)алкил, -(С 3-С 12)циклоалкил, фенил, -фенил-фенил-(С 1-С 12)алкил, гетероциклоалкил, -(С 2-С 12)алкенил, -(С 3-С 12)циклоалкенил, -(С 2 С 12)алкинил и -(С 3-С 12)циклоалкинил, каждый необязательно, замещены от 1 до 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, нитро, галогена,оксо, -(С 1-С 7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена);R6 и R7 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, -(С 1-С 7)алкокси, -(C2-C7)алкенила, -(C1-C10)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С 3-С 12)циклоалкила, трет-бутоксииминометила, 1,3-диоксан-2-ила, гидроксиметила,формила, гидроксииминометила, морфилино-4-илметила, 4-метилпентилокси и пентилокси;- 10013003 при условии, что если D представляет собой азот, то R6 или R7 не присоединены к D, и при условии, что если T представляет собой азот, то R6 или R7 не присоединены к T, и при условии, что если Q представляет собой азот, то R6 или R7 не присоединены к Q, и при условии, что если X представляет собой азот, то R6 или R7 не присоединены к X; где R6 и R7 необязательно могут образовывать 6-членное кольцо с атомами, к которым они присоединены, и образованное таким образом кольцо может необязательно содержать до двух атомов кислорода и дополнительно образованное таким образом кольцо может необязательно быть замещено от одного до четырех атомами галогена;R8 и R9 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, -CN,нитро, галогена, -(С 1-С 7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(C1-C7)алкокси,-(C3-C7)циклоалкила,-C(O)R12,-C(O)OR12,-OC(O)R12,-OS(O)2R12,-N(R12)2,-NR12C(O)R12, -NR12SO2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12, -O(C2-C7)алкенила и -S(O)2N(R12)2; и где-(C1-C7)алкил, -(С 1-С 7)алкокси, -(C3-C7)циклоалкил и -О(C2-C7)алкенил, каждый из которых необязательно, замещены от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, гидрокси, циано, нитро, галогена, оксо и -(С 1-С 7)алкила;R11 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле, где A, G и E независимо представляют собой углерод (замещенный водородом или необязательно содержащий заместители, как показано в данном описании) или азот, при условии, что не более двух из A, G и E представляют собой азот; при условии, что если А представляет собой азот, то R8, R9 и R14 не присоединены к А, и при условии, что если G представляет собой азот, то R8, R9 и R14 не присоединены к G, и при условии, что если E представляет собой азот, то R8, R9 и R14 не присоединены к E, где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле, где m представляет собой целое число 0, 1, 2 или 3, и если m представляет собой 0, то (CH2)m представляет собой связь и где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле,при условии, что если D представляет собой азот, то R11 не присоединен к D, и при условии, что если T представляет собой азот, то R11 не присоединен к T, и при условии, что если Q представляет собой азот, то R11 не присоединен к Q, и при условии, что если X представляет собой азот, то R11 не присоединен к X;R12 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и -(С 1-С 7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена);R13 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена,-(С 1-С 7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), фенила и -(C2-C7)алкенила; иR14 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена или-(С 1-С 7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена). Другой предпочтительный вариант представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, гдеQ, D, X и T независимо представляют собой углерод (замещенный водородом или необязательно содержащий заместители, как показано в данном описании);R3 и R4 представляют собой независимо водород, галоген или -(С 1-С 7)алкил (необязательно замещенный от 1 до 3 атомов галогена);R6 и R7 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CN, -(С 1-С 7)алкокси, -(C2-C7)алкенила, -(С 1-С 10)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С 3-С 12)циклоалкила, трет-бутоксииминометила, 1,3-диоксан-2-ила, гидроксиметила, формила, гидроксииминометила, морфилино-4-илметила, 4-метилпентилокси и пентилокси; при условии, что если D представляет собой азот, то R6 или R7 не присоединены к D, и при условии, что если T представляет собой азот, то R6 или R7 не присоединены к T, и при условии, что если Q представляет собой азот, то R6 или R7 не присоединены к Q, и при условии, что если X представляет собой азот, то R6 или R7 не присоединены к X;R8 и R9 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена,-(С 1-С 7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена), -(С 1-С 7)алкокси, -(C3-C7)циклоалкила, -C(O)R12, -COOR12, -OC(O)R12, -OS(O)2R12, -SR12, -S(O)R12, -S(O)2R12 и -O(C2-C7)алкенила;R11 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и где зигзагообразный символ показывает точку присоединения к молекуле, где A, G и E независимо представляют собой углерод (замещенный водородом или необязательно содержащий заместители, как показано в данном описании),при условии, что если А представляет собой азот, то R8, R9 и R14 не присоединены к А, и при условии, что если G представляет собой азот, то R8, R9 и R14 не присоединены к G, и при условии, что если E представляет собой азот, то R8, R9 и R14 не присоединены к E;R12 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и -(С 1-С 7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена);R13 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена,-(С 1-С 7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена) и -(C2-C7)алкенила; иR14 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, или -(С 1 С 7)алкила (необязательно замещенного от 1 до 3 атомов галогена). В данном описании термин стереоизомер обозначает соединение, образованное такими же атомами, которые связаны такими же связями, но имеет другую трехмерную структуру, которая называется конфигурацией. В данном описании термин энантиомер обозначает два стереоизомера, молекулы которых не могут быть совмещены и являются зеркальными отображениями друг друга. Термин хиральный центр означает атом углерода, к которому присоединены четыре различные группы. В данном описании термин диастереомеры относится к стереоизомерам, которые не являются энантиомерами. Кроме того, два диастереомера с различной конфигурацией только у одного хирального центра называются эпимерами. Термины рацемата, рацемическая смесь или рацемическая модификация обозначают смесь равных частей энантиомеров. Соединения по данному изобретению могут быть хиральными и подразумевается, что любые энантиомеры, чистые, частично очищенные или рацемические смеси находятся в рамках данного изобретения. Кроме того, если двойная связь, или полностью или частично ненасыщенная кольцевая система, или больше чем один центр асимметрии, или связь с ограниченной возможностью вращения присутствуют в молекуле, могут образовываться диастереомеры. Подразумевается, что любые диастереомеры, такие как разделенные, очищенные или частично очищенные диастереомеры или их смеси, включены в рамки изобретения. Кроме того, некоторые соединения по данному изобретению могут существовать в различных таутомерных формах и подразумевается, что любые таутомерные формы, которые могут образовывать соединения, находятся в рамках данного изобретения. Таким образом, как известно специалисту в данной области, некоторые арилы могут существовать в таутомерных формах. Изобретение также включает таутомеры, энантиомеры и другие стереоизомеры соединений формулы (I). Такие варианты предназначены находиться в рамках изобретения. Термины "R" и "S" в данном описании применяются так же, как они обычно используются в органической химии, для обозначения конкретной конфигурации хирального центра. Термин "R" (правый,rectus) означает конфигурацию хирального центра с расположением старшинства групп по часовой стрелке (от высших до вторых низших), если смотреть вдоль оси, направленной к группе с самым низким старшинством. Термин "S" (левый) означает конфигурацию хирального центра с расположением старшинства групп против часовой стрелки (от высших до вторых низших), если смотреть вдоль оси, направленной к группе с самым низким старшинством. Старшинство групп основано на их атомных номерах (в порядке уменьшения атомного номера). Частичный перечень старшинства групп и обсуждение стереохимии содержится в "Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", (J.H. Fletcher et al., eds.,- 12013003 1974) на с.103-120. обозначает связь, которая простирается вперед по отношению к плоскости страниСимвол обозначает связь, которая простирается назад по отношению к плоскости страницы. Символ обозначает связь, для которой стереохимия не определена. цы. Символ Соединения формулы (I), если они существуют в виде диастереомерной смеси, могут быть разделены на диастереомерные пары энантиомеров с помощью, например, фракционной кристаллизации из подходящего растворителя, например метанола, или этилацетата, или из смеси. Полученная таким образом пара энантиомеров может быть разделена на отдельные стереоизомеры традиционными средствами, например с применением оптически активной кислоты в качестве разделяющего агента. Альтернативно,любой энантиомер соединения формулы (I) может быть получен путем стереоспецифического синтеза с применением оптически чистых исходных материалов или реагентов с известной конфигурацией или путем энантиоселективного синтеза. Термин энантиомерное обогащение в данном описании обозначает увеличение количества одного энантиомера по отношению к другому. Традиционный способ выражения энантиомерного достигнутого обогащения представляет собой концепцию энантиомерного избытка или ее, который вычисляют с использованием следующего уравнения: где E1 представляет собой количество первого энантиомера и E2 представляет собой количество второго энантиомера. Таким образом, если первоначальное соотношение двух энантиомеров составляет 50:50, они присутствуют в виде рацемической смеси и достигается энантиомерное обогащение, достаточное для получения конечного соотношения 70:30 при энантиомерном избытке для первого энантиомера 40%. Однако, если конечное соотношение составляет 90:10, энантиомерный избыток первого энантиомера составляет 80%. Энантиомерный избыток больше 90% является предпочтительным, энантиомерный избыток больше 95% является более предпочтительным и энантиомерный избыток больше 99% является наиболее предпочтительным. Энантиомерное обогащение легко определяется средним специалистом в данной области с применением стандартных техник и методик, таких как газовая или высокоэффективная жидкостная хроматография, с использованием хиральной колонки. Выбор подходящей хиральной колонки, элюента и условия, необходимые для осуществления разделения энантиомерной пары,хорошо известны среднему специалисту в данной области. Кроме того, конкретные стереоизомеры и энантиомеры соединений формулы (I) могут быть получены средним специалистом в данной области с использованием хорошо известных техник и процессов, таких как описанные в J. Jacques et al. "Enantiomers, Racemates, and Resolutions," John Wiley and Sons, Inc., 1981 и E.L. Eliel and S.H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds," (Wiley-Interscience 1994), а также в Европейской патентной заявке ЕРА-838448, опубликованной 29 апреля 1998 г. Примеры разделения включают техники разделения или хиральной хроматографии. Если не указано иное, как изомер 1 обозначают изомер, который элюируется первым из хиральной разделительной колонки, и как изомер 2 обозначают изомер, который элюируется вторым. В целом термин фармацевтический используют в качестве вспомогательных средств, в значительной мере нетоксичных для живых организмов. Например, термин фармацевтическая соль в данном описании обозначает соли соединений формулы (I), которые являются в значительной мере нетоксичными для живых организмов. См., например, Berge, S.M., Bighley, L.D. and Monkhouse, D.С. "PharmaceuticalSalts," J. Pharm. Sci., 66:1, 1977. Данное изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли данных соединений. Такие соли включают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли,фармацевтически приемлемые соли металлов, аммонийные или алкилированные аммонийные соли. Также в качестве фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей рассматриваются любые гидраты, которые способны образовывать данные соединения. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли включают соли основных аминокислот, таких как лизин, аргинин и орнитин. Типичные фармацевтические соли включают соли, полученные реакцией соединений формулы (I) с неорганической или органической кислотой или основанием. Такие соли известны, как кислотно-аддитивные или основноаддитивные соли соответственно. Указанные фармацевтические соли часто обладают свойствами повышенной растворимости в сравнении с соединением, из которого они образованы, и, таким образом, часто являются более подходящими для введения в рецептуры жидких препаратов или эмульсий. Термин кислотно-аддитивная соль обозначает соль соединения формулы (I), полученную путем реакции соединения формулы (I) с минеральной или органической кислотой. Примеры фармацевтических кислотно-аддитивных солей см., например, в Berge, S.M., Bighley, L.D. and Monkhouse, D.С.,J. Pharm. Sci., 66:1, 1977. Поскольку соединения по данному изобретению могут быть основными по своей природе, они, соответственно, реагируют с любой из многочисленных неорганических и органических кислот с образованием фармацевтических кислотно-аддитивных солей. Кислотно-аддитивные соли могут быть получены в качестве непосредственно продуктов синтеза соединений. Как альтернатива, свободное основание может быть растворено в подходящем растворите- 13013003 ле, содержащем подходящую кислоту с выделением соли путем выпаривания растворителя или с помощью другого способа разделения соли и растворителя. Кислоты, которые обычно используют для образования кислотно-аддитивных солей, представляют собой неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, бромоводородная кислота, йодоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п., а также органические кислоты, такие как п-толуолсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, п-бромфенилсульфоновая кислота, угольная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и т.п. Предпочтительными фармацевтическими кислотно-аддитивными солями являются те,которые образованы с минеральными кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромоводородная кислота и серная кислота, а также образованные с органическими кислотами, такими как малеиновая кислота, винная кислота и метансульфоновая кислота. Примеры таких фармацевтически приемлемых солей представляют собой сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксиленсульфонат,фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, -гидроксибутират, гликолят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и т.п. Опытный специалист должен понимать, что некоторые соединения формулы (I) могут быть кислыми по своей природе и соответственно реагировать с любым из большого числа неорганических и органических оснований с образованием фармацевтических основно-аддитивных солей. Термин основноаддитивная соль обозначает соль соединения формулы (I), приготовленную реакцией соединения формулы (I) с минеральным или органическим основанием. Примеры фармацевтических основноаддитивных солей см., например, в Berge, S.M., Bighley, L.D. and Monkhouse, D.С. J. Pharm. Sci., 66:1,1977. Основания, которые обычно используют для образования основно-аддитивных солей, представляют собой неорганические основания, такие как гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов,карбонаты, бикарбонаты и т.п. Таким образом, такие основания, полезные для получения солей по данному изобретению, включают натрия гидроксид, калия гидроксид, аммония гидроксид, калия карбонат,натрия карбонат, натрия бикарбонат, калия бикарбонат, кальция гидроксид, кальция карбонат и т.п. Примеры фармацевтических основно-аддитивных солей представляют собой соли аммония, лития, калия, натрия, кальция, магния, метиламина, диэтиламина, этилендиамина, циклогексиламина и этаноламина и т.п. соли соединения формулы (I). Соли калия и натрия являются особенно предпочтительными. Данное изобретение также включает фармацевтические основно-аддитивные соли соединений формулы(I). Фармацевтические соли по изобретению типично образованы путем реакции соединения формулы(I) с эквимолярным количеством или избытком кислоты или основания. Реагенты обычно объединяют в растворителе, который растворяет оба компонента, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, метанол, этанол, изопропанол, бензол и т.п. Для кислотно-аддитивных солей, или вода, спирт или содержащий хлор растворитель, такой как дихлорметан, для основно-аддитивных солей. Обычно соли осаждаются из раствора в течение периода приблизительно от 1 ч до 10 дней и могут быть отделены фильтрованием или другими традиционными способами. Все фармацевтически приемлемые соли включены в данное изобретение. Соединение или соль по данному изобретению может образовывать сольват с низкомолекулярными растворителями. Такие сольваты также включены в данное изобретение. Изобретение также охватывает пролекарства данных соединений, которые при введении подвергаются химическому превращению путем метаболических процессов, в результате чего становятся фармакологически активными веществами. В целом, такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные данных соединений, которые легко превращаются in vivo в соединение по данному изобретению. Традиционные методики выбора и приготовления подходящих производных пролекарств описаны, например, в "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. В другом аспекте изобретения данные соединения вводятся в сочетании с одним или больше дополнительных активных веществ в любых подходящих соотношениях. Такие дополнительные активные вещества могут, например, быть выбраны из противодиабетических агентов, агентов для лечения ожирения, антигипертензивных агентов, агентов для лечения осложнений, возникших в результате или связанных с диабетом, и агентов для лечения осложнений и расстройств, возникших в результате или связанных с ожирением. Следующий перечень определяет некоторые группы комбинаций. Следует понимать,что каждый из приведенных агентов может сочетаться с другими перечисленными агентами с образованием дополнительных комбинаций. Таким образом, в дополнительном варианте изобретения данные соединения могут вводиться в комбинации с одним или больше антидиабетическими агентами. Подходящие антидиабетические агенты включают инсулин, аналоги и производные инсулина, такие как раскрыты в EP 792290 (Novo Nordisk A/S), например NB29-тетрадеканоил дес (В 30) инсулин че- 14013003 ловека, EP 214826 и 705275 (Novo Nordisk A/S), например AspB28 инсулин человека, US 5504188 (EliLilly), например LysB28 ProB29 инсулин человека, EP 368187 (Aventis), например Lantus, все из которых включены в данное описание путем ссылки, производные GLP-1 и GLP-1, такие как раскрыты в WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), которая включена в данное описание путем ссылки, а также пероральные гипогликемические агенты. Пероральные гипогликемические агенты предпочтительно включают имидазолины, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, оксадиазолидиндионы, тиазолидиндионы, инсулиносенсибилизаторы,повышающие секрецию инсулина агенты, такие как глимепирид, ингибиторы -глюкозидазы, агенты,которые действуют на АТФ-зависимые калиевые каналы -клеток, например агенты, которые открывают калиевые каналы, такие как раскрыты в WO 97/26265, 99/03861 и 00/37474 (Novo Nordisk A/S), которые включены в данное описание путем ссылки, или митиглинит, или блокатор калиевых каналов, такой какBTS-67582, натеглинид, антагонисты глюкагона, такие как раскрыты в WO 99/01423 и 00/39088 (NovoNordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.), которые включены в данное описание путем ссылки, антагонисты GLP-1, ингибиторы DPP-IV (дипептидилпептидазы-IV), ингибиторы ПТФазы (претеинтирозинфосфатазы), ингибиторы печеночных ферментов, которые принимают участие в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы захвата глюкозы, активаторы глюкокиназы, такие как раскрыты в WO 00/58293, 01/44216, 01/83465, 01/83478, 01/85706, 01/85707 и 02/08209 (Hoffman-La Roche) или в WO 03/00262, 03/00267 и 03/15774 (AstraZeneca), которые включены в данное описание путем ссылки, ингибиторы GSK-3 (гликогенсинтаза киназа-3), соединения, модифицирующие обмен липидов,такие как антилипидемические агенты, такие как ингибиторы ГМГ KoA (статины), соединения, уменьшающие усвоение пищи, лиганды PPAR (рецептор, активируемый пролифератором пероксисом), в том числе подтипы PPAR-альфа, PPAR-гамма и PPAR-дельта, и агонисты RXR (ретиноидный X рецептор),такие как ALRT-268, LG-1268 или LG-1069. В другом варианте данные соединения вводят в комбинации с инсулином или аналогом или производным инсулина, таким как NB29-тетрадеканоил (В 30) инсулин человека, AspB28 инсулин человека,LysB28 ProB29 инсулин человека, Lantus, или смешанными препаратами, которые включают один или больше из этих компонентов. В другом варианте изобретения данные соединения вводят в комбинации с сульфонилмочевиной,такой как глибенкламид, глипизид, толбутамид, хлоропамидем, толазамид, глимеприд, гликлазид и глибурид. В другом варианте изобретения данные соединения вводят в комбинации с бигуанидом, например метормином. Еще в одном варианте изобретения данные соединения вводят в комбинации с меглитинидом, например репаглинидом или натеглинидом. В другом варианте изобретения данные соединения вводят в комбинации с инсулиносенсибилизирующим производным тиазолидиндиона, например троглитазоном, циглитазоном, пиоглитазоном, розиглитазоном, изаглитазоном, дарглитазоном, энглитазоном, CS-011/CI-1037 или T 174, или соединениями, раскрытыми в WO 97/41097, 97/41119, 97/41120, 00/41121 и 98/45292 (Dr. Reddy's ResearchFoundation), которые включены в данное описание путем ссылки. Еще в одном варианте изобретения данные соединения могут вводиться в комбинации с инсулиносенсибилизаторами, например, такими как GI 262570, YM-440, МСС-555, JTT-501, AR-H039242,KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, МВХ-102, CLX-0940, GW-501516, или соединения, раскрытые в WO 99/19313, 00/50414, 00/63191, 00/63192, 00/63193, такие как рагаглитазар (NN 622 или (-)DRF 2725) (Dr. Reddy's Research Foundation), и WO 00/23425, 00/23415, 00/23451, 00/23445,00/23417, 00/23416, 00/63153, 63196, 00/63209, 00/63190 и 00/63189 (Novo Nordisk A/S), которые включены в данное описание путем ссылки. В другом варианте изобретения данные соединения вводятся в комбинации с ингибитором-глюкозидазы, например воглибоза, эмиглитат, миглитол или акарбоза. Еще в одном варианте изобретения данные соединения вводят в комбинации с агентом, действующим на АТФ-зависимый калиевый канал -клеток, например толбутамид, глибенкламид, глипизид, гликазид, BTS-67582 или репаглинид. В другом варианте изобретения данные соединения могут вводиться в комбинации с натеглинидом. Еще в одном варианте изобретения данные соединения вводят в комбинации с антилипидемическим агентом или антигиперлипидемическим агентом, например холестирамин, колестипол, клофибрат,гемфиброзил, ловастатин, правастатин, симвастатин, питавастатин, розувастатин, пробукол, декстротироксин, фенофибрат или аторвастин. В другом варианте изобретения данные соединения вводятся в комбинации с соединениями, которые снижают потребление пищи. Еще в одном варианте изобретения данные соединения вводят в комбинации с одним или больше вышеуказанных соединений, например в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, такой как глибурид; сульфонилмочевина и акарбоза; натеглинид и метформин; репаглинид и метформин, акарбоза- 15013003 и метформин; сульфонилмочевина, метформин и троглитазон; инсулин и сульфонилмочевина; инсулин и метформин; инсулин, метформин и сульфонилмочевина; инсулин и троглитазон; инсулин и ловастатин; и т.д. В другом варианте изобретения данные соединения могут вводиться в комбинации с одним или больше агентов против ожирения или агентами для регулирования аппетита. Такие агенты могут быть выбраны из группы, состоящей из агонистов CART (транскрипт, регулируемый кокаином амфетамином), антагонистов NPY (нейропептид Y), агонистов МС 4 (меланокортин 4),агонистов МС 3 (меланокортин 3), антагонистов орексина, агонистов TNF (опухолевый некротический фактор), агонистов CRF (кортикотропин-высвобождающий фактор), антагонистов CRF BP (белок, который связывается с кортикотропин-высвобождающим фактором), агонистов урокортина, агонистов 3-адренорецепторов, таких как CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 или AZ-40140 агонистов MCH (меланоцит-стимулирующий гормон), антагонистов MCH (меланоцит-концентрирующий гормон), агонистов CCK (холецистокинин), ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как флуоксетин, сероксат или циталопрам, ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, смешанных серотонин- и нарадренергических соединений, агонисты 5-ГТ (серотонин), агонисты бомбезина,антагонисты галанина, гормон роста, факторы роста, такие как пролактин или плацентарный лактоген,соединения, способствующие высвобождению гормона роста, агонисты TRH (тиреотропинвысвобождающий гормон), модуляторы UCP 2 или 3 (расцепляющий белок 2 или 3), агонисты лептина,агонисты DA (бромкриптин, допрексин), ингибиторы липазы/амилазы, модуляторы PPAR (рецептор,активируемый пролифератором пероксисом), модуляторы RXR (ретиноидный X рецептор), агонисты TR, ингибиторы AGRP (агути родственный белок), антагонисты Н 3 гистамина, антагонисты опиоидов (такие как налтрексон), экзендин-4, GLP-1 и нейротрофический фактор ресничек (такой как аксокин), антагонист рецепторов каннабоидов, например CB-1 (такой как римонабант). В других вариантах агент против ожирения представляет собой дексамфетамин или амфетамин. Еще в одном варианте агент против ожирения представляет собой лептин. В другом варианте агент против ожирения представляет собой фенфлурамин или эксфенфлурамин. Еще в одном варианте агент против ожирения представляет собой сибутрамин. В другом варианте агент против ожирения представляет собой орлистат. Еще в одном варианте агент против ожирения представляет собой мазиндол или фентермин. В другом варианте агент против ожирения представляет собой фендиметразин, диэтилпропион, флуоксетин, бупропион, топирамат или экопипам. Кроме того, данные соединения могут вводиться в комбинации с одним или больше антигипертензивных агентов. Примерами антигипертензивных агентов являются -блокаторы, такие как алпренолол,атенолол, тимолол, пиндолол, пропранолол и метопролол, ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающий фермент), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, хинаприл и рамиприл, блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин, фелодипин, никардипин, израдипин, нимодипин, дилтиазем и верапамил, а также -блокаторы, такие как доксазозин, урапидил, празозин и теразозин. Дополнительная ссылка может быть найдена в Remington, The Science and Practice ofPharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Соединения по данному изобретению могут вводиться в комбинации с ингибиторами FAS. Соединения по данному изобретению также могут вводиться в комбинации с химическими разобщающими средствами, гормон-чувствительным ингибитором липазы, имидазолинами, ингибиторами 11 гидроксистероиддегидрогеназы, активатором липопротеинлипазы, активаторами AMPK, иммуносупрессивными лекарственными средствами, никотинамидом, ASIS, антиандрогенами или ингибиторами карбоксипептидазы. Следует понимать, что любые пригодные комбинации соединений по данному изобретению с диетой и/или физическими упражнениями, одним или больше из перечисленных выше соединений и необязательно с одной или больше активных субстанций рассматриваются как такие, которые находятся в рамках данного изобретения. Соединения формулы (I) могут быть получены средним специалистом в данной области с помощью разнообразных методик, некоторые из них проиллюстрированы в методиках и схемах ниже. Конкретный порядок стадий, необходимых для получения соединений формулы (I), зависит от конкретного соединения, которое должно быть синтезировано, исходного соединения и относительную подверженность помехам фрагментов-заместителей. Реактивы или исходные материалы являются легкодоступными специалисту в данной области и в случае, если они отсутствуют на рынке, то могут быть легко синтезированы средним специалистом в данной области по стандартным методикам, обычно применяемым в данной области, вместе с различными методиками и схемами, приведенными ниже. Следующие схемы, подготовительные примеры, примеры и методики приведены для лучшего объяснения воплощения данного изобретения и не должны интерпретироваться никаким способом для ограничения границ данного изобретения. Специалисты в данной области будут понимать, что могут быть осуществлены разнообразные модификации без выхода за дух и границы данного изобретения. Все упомянутые в описании публикации являются показательными для уровня специалистов в области, которой относится данное изобретение.- 16013003 Оптимальное время осуществления реакций на схемах, в подготовительных примерах, примерах и методиках может быть определено путем контроля протекания реакции с помощью традиционных техник хроматографирования. Кроме того, предпочтительным является проведение реакций по изобретению в инертной атмосфере, например, такой как аргон или, особенно, азот. Выбор растворителя в целом не является критическим до тех пор, пока используемый растворитель является инертным по отношению у проводимой реакции и в достаточной мере растворяет реагенты для проведения целевой реакции. Соединения предпочтительно выделяют и очищают перед использованием в последующих реакциях. Некоторые соединения могут кристаллизоваться из реакционного раствора в процессе их образования и затем могут быть отделены фильтрованием, или растворитель реакции может быть удален экстракцией, выпариванием или декантацией. Полупродукты и окончательные продукты формулы (I) могут быть дополнительно очищены при желании с помощью обычных техник, таких как перекристаллизация или хроматография на твердых носителях, таких как силикагель или алюминия оксид. Опытный специалист будет понимать, что не все заместители совместимы со всеми условиями проведения реакции. Указанные соединения могут быть защищены или модифицированы в традиционной точке синтеза с помощью способов, хорошо известных из уровня техники. Термины и сокращения, используемые на приведенных схемах, в приведенных подготовительных примерах, примерах и методиках, имеют обычное значение, если не обозначено иное. Например, в данном описании следующие термины имеют обозначенные значения: экв. обозначает эквиваленты; н обозначает нормальный или нормальность; М обозначает молярный или молярность; г обозначает грамм или граммы; мг обозначает миллиграммы; л обозначает литры; мл обозначает миллилитры; мкл обозначает микролитры; моль обозначает моли; ммоль обозначает миллимоли; фунт/дюйм 2 обозначает фунты на квадратный дюйм; мин обозначает минуты; ч обозначает часы; С обозначает градусы Цельсия; ТСХ обозначает тонкослойную хроматографию; ВЭЖХ обозначает высокоэффективную жидкостную хроматографию; Rf обозначает фактор удерживания; Rt обозначает время удерживания;обозначает части на миллион по отношению к тетраметилсилану; МС обозначает масс-спектрометрию, зарегистрированная масса обозначает [М+Н], если не указано иное; "MC (FD)" обозначает масс-спекрометрию с полевой десорбцией, "MC (IS)" обозначает масс-спекрометрию с распылением ионов, "MC (FIA)" обозначает масс-спекрометрию проточного инжекционного метода, "MC(FAB)" обозначает масс-спекрометрию с бомбардировкой быстрыми атомами, "MC (EI)" обозначает масс-спекрометрию с ионизацией электронным ударом, "MC(ES)" обозначает масс-спекрометрию с распылением электронов, "УФ" обозначает спектрометрию в ультрафиолетовой области, "1H ЯМР" обозначает спектрометрию протонного ядерного магнитного резонанса. Кроме того, "ИК" обозначает спектрометрию в инфракрасной области и максимумы поглощения, приведенные для ИК-спектра, представляют только характеристические пики, а не все зарегистрированные максимумы; "RT" обозначает комнатную температуру. "DEAD" обозначает диэтилазодикарбоксилат. "PPh3" обозначает трифенилфосфин. "ADDP" обозначает 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин. "PPBu3" обозначает трибутилфосфин. "OTF" обозначает трифлат. "LAH" обозначает лития алюминия гидрид. "DIBAL-H" обозначает диизобутилалюминия гидрид. "KOtBu" обозначает калия трет-бутоксид. "ТГФ" обозначает тетрагидрофуран. "TBP" обозначает трибутилфосфин. "EDCI" обозначает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиамида гидрохлорид."ДМФА" обозначает диметилформамид. "Et" в формуле обозначает этил, например Et2O обозначает диэтиловый эфир и EtOAc обозначает этилацетат. "PyBOP" обозначает бром-трис-пирролидинофосфония гексафторфосфат. "Me" обозначает метил, как в MeOH, что обозначает метанол. "Pd/C" обозначает 10% палладий на угле. Если не указано иное, изомер 1 обозначает изомер, который элюируется первым в ходе хирального разделения и изомер 2 обозначает изомер, который элюируется вторым в ходе хирального разделения. Инфракрасные спектры регистрировали на спектрометре Perkin Elmer 781. Спектры 1H ЯМР регистрировали на спектрометре Varian 400 МГц при комнатной температуре. Данные регистрировали следующим образом: химический сдвиг в промилле по отношению к внутреннему стандарту тетраметилсилану на шкале , множественность (ш = широкий, с = синглет, д = дублет, т = триплет, к = квартет, кн = квинтет и м= мультиплет), интеграция, константа сочетания (Гц) и отнесение. 13C ЯМР регистрировали на спектрометре Varian 400 МГц при комнатной температуре. Химические сдвиги регистрировали в промилле по отношению к тетраметилсилану на шкале 8 с резонансом растворителя в качестве внутреннего стандарта (CDCl3 при 77,0 промилле и ДМСО-d6 при 39,5 промилле). Анализы сгорания проводили в микроаналитической лаборатории Eli LillyCompany. Масс-спектры высокого разрешения получали на спектрометрах VG ZAB 3F или VG 70 SE. Аналитическую тонкослойную хроматографию проводили на пластинах силикагеля EM Reagent 0,25 мм 60-F. Визуализацию осуществляли с помощью УФ-света.- 17013003 Общие схемы Соединения по данному изобретению получали так, как описано в конкретных примерах. Кроме того, многие соединения получены с использованием более общих способов: а) алкилирования спирта, фенола или тиофенола с помощью галогенида, b) протокол Мицунобу (О. Mitsunobu, 1981 Synthesis, p.1), с) другие способы, известные опытному специалисту в данной области. Альтернативные способы синтезы могут с успехом применяться и известны опытному специалисту в данной области. Если не указано иное, все переменные, такие как Y', R1'-R15' и т.д. являются такими, как определено для аналогичных переменных (R1-R15 и т.д.) в кратком описании изобретения и в других случаях, как определено в данном описании. Например, полупродукт, подобный А, алкилируют с помощью алкилирующего агента В в присутствии основания (например, NaH, K2CO3, Cs2CO3 и т.д.). Гидролиз в присутствии водного NaOH или Альтернативно, полупродукт, подобный А, соединяют со спиртом С в условиях реакции Мицунобу В определенных обстоятельствах последовательность синтеза может быть изменена и полупродукт,подобный D, соединяют с арилбороновой кислотой или эфиром в условиях реакции Сузуки (Pd катализатор, основание). Гидролиз в присутствии водного NaOH или LiOH дает продукт в виде кислоты. Спиртовые полупродукты А и С могут быть получены путем А) восстановления кетона с дополнительной хиральной функциональностью или без нее или В) алкилированием альдегида с помощью металлорганического реагента, например реактива Гриньяра. Схема 4 Биарильные аналоги фенола могут быть получены путем катализированной палладием реакции перекрестного сочетания. Схема 5 Энантиомерные очищенные продукты получают с помощью А) хиральной хроматографии или В) сочетания по Мицунобу фенола или тиофенола и хирального спирта, которое может быть осуществлено с использованием известных из уровня техники способов. Подготовительные примеры и примеры Приведенные в данном описании примеры иллюстрируют заявленное изобретение и не предназначены для ограничения рамок заявленного изобретения никаким способом. Названия подготовительных примеров и примеров образованы с помощью ChemDraw. Инфракрасные спектры регистрировали на спектрометре Perkin Elmer 781. Спектры 1H ЯМР регистрировали на спектрометре Varian 400 МГц при комнатной температуре. Данные регистрировали следующим образом: химический сдвиг в промилле по отношению к внутреннему стандарту тетраметилсилану на шкале , множественность (ш = широкий, с = синглет, д = дублет, т = триплет, к = квартет, кн = квинтет и м = мультиплет), интеграция, константа сочетания (Гц) и отнесение. 13C ЯМР регистрировали на спектрометре Varian 400 МГц при комнатной температуре. Химические сдвиги регистрировали в промилле по отношению к тетраметилсилану на шкале 8 с резонансом растворителя в качестве внутреннего стандарта (CDCl3 при 77,0 промилле и ДМСО-d6 при 39,5 промилле). Анализы сгорания проводили в микроаналитической лаборатории Eli LillyCompany. Масс-спектры высокого разрешения получали на спектрометрах VG ZAB 3F или VG 70 SE. Аналитическую тонкослойную хроматографию проводили на пластинах силикагеля EM Reagent 0,25 мм 60-F. Визуализацию осуществляли с помощью УФ-света. К раствору 4-формилбензойной кислоты метилового эфира (3,0 г, 18,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0C добавляют этилмагния бромид (2 M, 10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч заливают насыщенным раствором хлорида аммония, экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла: 2,2 г(62%). Следующие соединения получены подобным образом. Подготовительный пример 2. Рацемический 4-(1-гидроксибутил)бензойной кислоты метиловый эфир. Данное соединение получено из 4-формилбензойной кислоты метилового эфира и н-пропилмагния хлорида в соответствии с общим способом, проиллюстрированным примерами в подготовительном примере 1. Подготовительный пример 3. Рацемический 4-(1-гидрокси-2-метилпропил)бензойной кислоты метиловый эфир. Данное соединение получено из 4-формилбензойной кислоты метилового эфира и изопропилмагния хлорида в соответствии с общим способом, проиллюстрированным примерами в подготовительном примере 1. Подготовительный пример 4. Рацемический 4-(1-гидроксипентил)бензойной кислоты метиловый эфир. Данное соединение получено из 4-формилбензойной кислоты метилового эфира и н-бутилмагния хлорида в соответствии с общим способом, проиллюстрированным примерами в подготовительном примере 1. Подготовительный пример 5. Рацемический 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метиловый эфир. Данное соединение получено из 4-формилбензойной кислоты метилового эфира и изобутилмагния хлорида в соответствии с общим способом, проиллюстрированным примерами в подготовительном примере 1. Подготовительный пример 6. Рацемический 4-(1-гидроксигексил)бензойной кислоты метиловый эфир. Данное соединение получено из 4-формилбензойной кислоты метилового эфира и н-пентилмагния хлорида в соответствии с общим способом, проиллюстрированным примерами в подготовительном примере 1. Подготовительный пример 7. Рацемический 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метиловый эфир. Данное соединение получено из 4-формилбензойной кислоты метилового эфира и н-гексилмагния хлорида в соответствии с общим способом из подготовительного примера 1. Данное соединение получено из 4-формилбензойной кислоты метилового эфира и 4,4-диметилпентилмагния бромида в соответствии с общим способом из подготовительного примера 1. Подготовительный пример 9. Рацемический 4-(1-гидроксибутил)бензойной кислоты метиловый эфир. Стадия А. N-Метокси-N-метилтерефталаминовой кислоты метиловый эфир. К раствору терефталевой кислоты монометилового эфира (5,4 г, 30 ммоль) и 2-хлор-4,6-диметокси[1,3,5]триазина (7,9 г, 45 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавляют N-метилморфолина (4,95 мл, 45 ммоль),смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Дополнительное количествоN-метилморфолина (4,95 мл, 45 ммоль) добавляют с последующим добавлением соли О,N-диметилгидроксиламина гидрохлорида (3,51 г, 45 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и фильтруют сквозь целит. Фильтрат упаривают и очищают колоночной хроматографией на силикагеле(гексан/этилацетат) с получением названного в заголовке соединения (6,8 г). Стадия В. 4-Бутирилбензойной кислоты метиловый эфир. К раствору N-метокси-N-метилтерефталаминовой кислоты метилового эфира (4,56 г, 20,4 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляют PrMgCl (2,0 M, 30,6 ммоль) при 0C, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи, заливают водным раствором NH4Cl, экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия,упаривают. Колоночная хроматография на силикагеле дает названное в заголовке соединение (1 г,23,7%). Стадия С. Рацемический 4-(1-гидроксибутил)бензойной кислоты метиловый эфир. К раствору 4-бутирилбензойной кислоты метилового эфира (400 мг, 1,94 ммоль) в этаноле (5 мл) и ТГФ (4 мл) добавляют натрия боргидрид (110 мг, 2,9 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь заливают уксусной кислотой (0,5 мл) и водой (10 мл), экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают рассолом и сушат над сульфатом натрия. Упаривание и колоночная хроматография на силикагеле дает названное в заголовке соединение (370 мг). Подготовительный пример 10. Рацемический 3-[4-(1-гидроксинонил)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир. Стадия А. 3-(4-Формилбензоиламино)пропионовой кислоты метиловый эфир. 4-Формилбензойную кислоту, CDMT и 4-метилморфолин объединяют в безводном ДХМ в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Амин затем добавляют к реакционной смеси и перемешивают при комнатной температуре. Некоторое количество воды ( 10 об.%) добавляют для улучшения растворимости. Протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ и после расходования всей кислоты реакционную смесь разбавляют ДХМ. Реакционную смесь разбавляют водой и промывают 1 н. HCl. При подкислении выпадает осадок белого твердого вещества из двухфазной смеси. Твердое вещество отделяют фильтрованием и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения. Стадия В. Рацемический 3-[4-(1-гидроксинонил)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир. К раствору 3-(4-формилбензоиламино)пропионовой кислоты метилового эфира (1,2 г, 5 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0C добавляют этилмагния бромид (2 M, 1,1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч заливают насыщенным раствором хлорида аммония, экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла: 270 мг (15%). Следующие соединения получают в значительной мере подобным способом. 3-[4-(4,4,4-трифтор-1-гидроксибутил)бензоил Данное соединение получают по общему способу, проиллюстрированному примерами в подготовительном примере 10, с использованием 3,3,3-трифторпропилмагния бромида. Подготовительный пример 12. Рацемический 3-[4-(1-гидрокси-4,4-диметилпентил)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир. Данное соединение получают по общему способу, проиллюстрированному примерами в подготовительном примере 10, с использованием 2,2-диметилбутилмагния бромида. Подготовительный пример 13. Рацемический 3-[4-(1-гидроксибутил)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир. Данное соединение получают по общему способу, проиллюстрированному примерами в подготовительном примере 10, с использованием н-пропилмагния бромида. Подготовительный пример 14. Рацемический 3-[4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир. Данное соединение получают в соответствии с общими способами, как проиллюстрировано примерами в подготовительном примере 10, с использованием изобутилмагния бромида в качестве реагента. Подготовительный пример 15. Рацемический 3-[4-(1-гидроксигептил)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир. Данное соединение получают в соответствии с общими способами, как проиллюстрировано примерами в подготовительном примере 10, с использованием гексилмагния бромида в качестве реагента. Подготовительный пример 16. 4'-Трифторметилбифенил-4-ол. 4-Бромфенол (5 г, 28,9 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (6,59 г, 34,7 ммоль), калия карбонат (12 г, 8 6,7 ммоль) и палладия ацетат (0,324 г, 1,445 ммоль) помещают в воде (50 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в комнатной атмосфере. Смесь фильтруют сквозь целит и экстрагируют этилацетатом (3200 мл). Объединенные органические фракции промывают водой, 1 н. HCl, водой, рассолом, сушат (MgSO4), упаривают и хроматографируют с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердоговещества (6,0 г, 87%). Следующие соединения получают в значительной мере подобным способом. Подготовительный пример 17. 4'-трет-Бутилбифенил-4-ол. Данное соединение получают по общему способу, проиллюстрированному примерами в подготовительном примере 16, с использованием 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты в качестве реагента. Подготовительный пример 18. 4-(5-Трифторметилпиридин-2-ил)фенол.(dppf) (200 мг) добавляют в атмосфере азота, реакционную смесь нагревают до 105C, выдерживая при этой температуре в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (100 мл), фильтруют сквозь слой целита. Фильтрат упаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного в заголовке соединения (2,55 г, 77,4%). Стадия В. 4-(5-Трифторметилпиридин-2-ил)фенол. К раствору 2-(4-бензилоксифенил)-5-трифторметилпиридин (2,55 г) в этаноле (100 мл) и ТГФ(25 мл) добавляют Pd/C (5%, 0,253 г), смесь перемешивают при давлении 60 фунт/дюйм 2 водорода в течение ночи. Катализатор отфильтровывают, упаривание фильтрата дает названное в заголовке соединение (1,25 г, 67,5%). Подготовительный пример 19. Рацемический 4-(1-гидрокси-3,3-диметилбутил)бензойной кислоты метиловый эфир. Данное соединение получено из 4-формилбензойной кислоты метилового эфира и 3,3-диметилбутанмагния бромида в соответствии с общим способом, проиллюстрированным примерами в подготовительном примере 1. Подготовительный пример 20. Рацемический 4-(циклопропилгидроксиметил)бензойной кислоты метиловый эфир. Данное соединение получено из 4-формилбензойной кислоты метилового эфира и циклопропилмагния бромида в соответствии с общим способом, проиллюстрированным примерами в подготовительном примере 1. Подготовительный пример 21. Рацемический 3-фтор-4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метиловый эфир. Данное соединение получено из 3-фтор-4-формилбензойной кислоты метилового эфира и изобутилмагния бромида в соответствии с общим способом, проиллюстрированным примерами в подготовительном примере 1. Подготовительный пример 22. Рацемический 3-фтор-4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метиловый эфир. Данное соединение получено из 3-фтор-4-формилбензойной кислоты метилового эфира и гексилмагния бромида в соответствии с общим способом, проиллюстрированным примерами в подготовительном примере 1. Подготовительный пример 23. 4-Бром-3-[1,3]диоксан-2-илфенол. К раствору 2-бром-5-метоксибензальдегида (10 г, 46,5 ммоль) при -78 С добавляют BBr3 (25 г,93,75 ммоль) и дают нагреться до комнатной температуры. По прохождении 2 ч реакционную смесь заливают водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают водой,рассолом, сушат над MgSO4, упаривают и очищают колоночной хроматографией с получением 3,6 г 2-бром-5-гидроксибензальдегида. К раствору 2-бром-5-гидроксибензальдегида (1,45 г, 7,2 ммоль) в бензоле (30 мл) и ТГФ (6 мл) добавляют 1,3-пропандиол (2,74 г, 36 ммоль) и TsOH (37 мг, 0,22 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения растворитель выпаривают. Остаток загружают на кремния диоксид и очищают колоночной хроматографией с получением названного в заголовке соединения (2,3 г) в виде коричневого масла. 2-Хлор-3-метил-5-нитропиридин (2 г, 11,6 ммоль) и SnCl2 (H2O)2 (7,86 г, 34,8 ммоль) кипятят с обратным холодильником в MeOH в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляют этилацетатом,промывают водой, рассолом, сушат над MgSO4, упаривают и очищают колоночной хроматографией с получением 6-хлор-5-метилпиридин-3-иламин (1,7 г). К раствору 6-хлор-5-метилпиридин-3-иламина(1,7 г, 11,6 ммоль) в 1 н. HCl добавляют раствор NaNO2 (960 мг, 13,92 ммоль) в воде (10 мл) медленно при 0C. По окончании добавления раствор перемешивают в течение 20 мин и затем нагревают до 90C, выдерживая при этой температуре в течение 30 мин. Раствор охлаждают, заливают K2CO3, экстрагируют эфиром, сушат над MgSO4 и очищают колоночной хроматографией с получением названного в заголовке соединения (560 мг) в виде твердого вещества желтого цвета. Подготовительный пример 25. 4'-Изопропил-2-метилбифенил-4-ол. 4-Бром-3-метилфенол (1,87 г, 10 ммоль), 4-изопропил фенилбороновой кислоты (2,0 г, 12 ммоль),калия карбонат (4,1 г, 30 ммоль) и палладия ацетат (0,112 г, 0,5 ммоль) помещают в воде (100 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в комнатной атмосфере. Смесь фильтруют сквозь целит и экстрагируют этилацетатом (3200 мл). Объединенные органические фракции промывают водой, 1 н. HCl, водой, рассолом, сушат (MgSO4), упаривают и хроматографируют с получением названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,9 г). Подготовительный пример 26. 2-Бром-5-гидроксибензальдегид.BBr3 (25 г, 93,75 ммоль) и дают нагреться до комнатной температуры. По прохождении 2 ч реакционную смесь заливают водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают водой, рассолом, сушат и очищают с помощью колоночной хроматографии с получением 3,6 г названного в заголовке соединения. Подготовительный пример 27. 2-Бром-5-гидроксибензальдегид О-трет-бутилоксим. К раствору 2-бром-5-гидроксибензальдегида (402 мг, 2 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляют О-трет-бутилгидроксиламин гидрохлорид (125 мг, 10 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь разбавляют этилацетатом, промывают рассолом, сушат над Стадия А. Диметилтиокарбаминовой кислоты О-(4-бром-3,5-диметилфениловый)эфир. 4-Бром-3,5-диметилфенол (10,0 г, 50,01 ммоль) растворяют в сухом диоксане (200 мл) и объединяют с 4-диметиламинопиридином (1,0 г, 5,2 ммоль), триэтиламином (12,77 мл, 100,1 ммоль) и диметиламинотиокарбамоил хлоридом (7,69 г, 62,51 ммоль). Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота. Протекание реакции контролируют с помощью TCX до тех пор,пока весь фенол прореагирует, приблизительно 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют этилацетатом (200 мл). Воду (75 мл) добавляют и две фракции разделяют. Органическую фракцию промывают рассолом (75 мл), затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток очищают колоночной хроматографией (выход 6,4 г или 55%). Стадия В. Диметилтиокарбаминовой кислоты S-(4-бром-3,5-диметилфенил)эфир. Диметилтиокарбаминовую кислоту О-(4-бром-3,5-диметилфенил)эфир (6,4 г, 22,3 ммоль) разбавляют 50 мл тетрадекана и нагревают до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота. Протекание реакции контролируют с помощью TCX до тех пор, пока превращение полностью завершится, приблизительно 20 ч. Реакционной смеси дают остыть до комнатной температуры, затем загружают на колонку с силикагелем и очищают с использованием флеш-колоночной хроматографии с выходом 5,78 г или 90% целевого продукта.- 24013003 Стадия С. 4-Бром-3,5-диметилбензолтиол. Диметилтиокарбаминовой кислоты S-(4-бром-3,5-диметилфенил)эфир (5,78 г, 20,14 ммоль) разбавляют метанолом (50 мл) и добавляют натрия метоксид (4,75 мл 4,25 M в метаноле, 20,14 ммоль). Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота и контролируют с помощью TCX. После завершения превращения, 20 ч, реакционной смеси дают остыть до комнатной температуры. Реакционную смесь нейтрализуют 1 н. хлористо-водородной кислотой (7,5 мл) и разбавляют этилацетатом (150 мл). Две фракции разделяют и органическую фракцию промывают водой (75 мл), затем рассолом (75 мл). Органическую фракцию сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают и загружают на колонку с силикагелем. Названное в заголовке соединение очищают с использованием флешколоночной хроматографии с выходом 4,0 г или 92%. Подготовительный пример 29. (R,S) 4-(5,5,5-Трифтор-1-гидроксипентил)бензойной кислоты метиловый эфир. Данное соединение получают в соответствии с общим способом, проиллюстрированным примерами в подготовительном примере 1, с использованием 4-формилбензойной кислоты метилового эфира и 1,1,1-трифторбутан-4-магния бромида. Подготовительный пример 30. (R,S) 3-[4-(Циклогексилгидроксиметил)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир. Данное соединение получают по общему способу, проиллюстрированному примерами в подготовительном примере 10, с использованием 3-(4-формилбензоиламино)пропионовой кислоты метилового эфира и циклогексилмагния бромида. Подготовительный пример 31. (R,S) 3-[4-(1-Гидрокси-5-метилгексил)бензоиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир. Данное соединение получают по общему способу, проиллюстрированному примерами в подготовительном примере 10, с использованием 3-(4-формилбензоиламино)пропионовой кислоты метилового эфира и 4-метилпентан-1-магния бромид. Подготовительный пример 32. 4'-трет-Бутил-2,6-диметилбифенил-4-ол. Данное соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано примерами в подготовительном примере 16, с использованием 4-бром-3,5-диметилфенол и 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты в качестве реагентов. Подготовительный пример 33. 2,6-Диметил-4'-трифторметилбифенил-4-ол. Данное соединение получают в соответствии с общим способом, как проиллюстрировано примерами в подготовительном примере 16, с использованием 4-бром-3,5-диметилфенол и 4-трифторметил фенилбороновой кислоты в качестве реагентов. Подготовительный пример 34. 5-Метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ол. Стадия А. 3-Метил-5-нитро-2-(4-трифторметилфенил)пиридин. К раствору 2-хлор-3-метил-5-нитропиридин (5,0 г, 28,73 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляют палладия тетракистрифенилфосфин (1,66 г, 1,44 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты 10,92 г,57,46 ммоль) и калия фторид (3,34 г, 57,46 ммоль). Реакционную смесь трижды продувают азотом и нагревают до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота. При кипячении с обратным холодильником воду (25 мл) добавляют к реакционной смеси и реакционной смеси дают кипеть с обратным- 25013003 холодильником в атмосфере азота. Протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ и после окончания дают остыть до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и целит добавляют с последующим добавлением воды. Полученную смесь затем фильтруют сквозь слой целита. Раствор выливают в делительную воронку и органическую фракцию промывают водой и рассолом. Органическую фракцию сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Продукт очищают флешколоночной хроматографией (5,6 г, 19,71 ммоль). Стадия В. 5-Метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-иламин. К раствору 3-метил-5-нитро-2-(4-трифторметилфенил)пиридина (3,5 г, 10,56 ммоль) в этаноле(50 мл) добавляют палладий (10%) на угле (0,700 г, 20 мас.%). Реакционную смесь помещают в атмосферу водорода при давлении 15 фунт/дюйм 2 и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и добавляют целит с последующим добавлением воды. Полученную смесь затем фильтруют сквозь слой целита. Раствор упаривают, разбавляют этилацетатом, выливают в делительную воронку и органическую фракцию промывают водой и рассолом. Органическую фракцию сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Продукт используют непосредственно на следующей стадии (2,74 г,10,87 ммоль). Стадия С. 5-Метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ол. 5-Метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-иламин (2,74 г, 10,87 ммоль) суспендируют в хлористо-водородной кислоте (21,74 мл, 5 н.) и раствор охлаждают до -15 С в рассоле/на ледяной бане. Натрия нитрат (0,9 г, 13,04 ммоль) в воде (10 мл) добавляют медленно к смеси. Реакционную смесь перемешивают при -15 С, выдерживая при этой температуре в течение 10 мин после окончания добавления. К смеси медленно добавляют гексафторфосфорную кислоту (5 мл, 21,74 ммоль 60 мас.% раствора в воде). Полученную суспензию фильтруют, промывают холодной водой, метанолом и диэтиловым эфиром, сушат под вакуумом. Полученное твердое вещество добавляют маленькими порциями в круглодонную колбу,содержащую уксусную кислоту (10 мл) при 105C. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, затем обрабатывают гидроксидом натрия (25 мл, 5 н.) в течение 30 мин. рН полученного раствора доводят до 6 с помощью хлористо-водородной кислоты, экстрагируют этилацетатом, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, затем фильтруют и упаривают с получением названного в заголовке продукта (2,2 г, 8,69 ммоль). Подготовительный пример 35. 6-(4-трет-Бутилфенил)-5-метилпиридин-3-ол. Данное соединение получают по общему способу, проиллюстрированному примерами в подготовительном примере 16, с использованием 2-хлор-3-метил-5-нитропиридин и 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты. Пример 1. Рацемическая 3-4-[1-(4'-Трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламинопропионовая кислота. Стадия А. 4-[1-(4'-Трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензойная кислота. К раствору 4-(1-гидроксипропил)бензойной кислоты метилового эфира (300 мг, 1,55 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (АДДП, 585 мг, 2,32 ммоль) при 0 С с последующим добавлением трибутилфосфина (0,58 мл, 2,32 ммоль) и 4'-трифторметилбифенил-4-ола (442 мг,1,86 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь загружают на силикагель, элюируют гексаном с градиентом от 0 до 50% этилацетата с получением 4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензойной кислоты метилового эфира. Эфирный продукт переносят в этанол (2 мл), обрабатывают гидроксидом натрия (5 н. водный, 1 мл) в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают, разбавляют этилацетатом, подкисляют 5 н. HCl (1,1 мл), экстрагируют этилацетатом. Органические фракции сушат и упаривают с получением 4-[1-(4'трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензойной кислоты (570 мг). Стадия В. Рацемический метил 3-(4-1-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ил]гептилоксибензоиламино)пропионоат. К смеси 4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензойной кислоты (270 мг, 0,68 ммоль) в метиленхлориде (7 мл) добавляют триэтиламин (0,28 мл, 2,03 ммоль), DMAP (5,0 мг), 3-аминопропионовой кислоты метиловый эфир (141 мг, 1,01 ммоль) и EDCI (389 мг, 2,03 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, загружают на силикагель, элюируют гексаном с градиентом от 0 до 100% этилацетата с получением 3-4-[1-(4'трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламинопропионовой кислоты метилового эфира- 26013003 Стадия С. Рацемическая 3-4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламинопропионовая кислота. К смеси 3-4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламинопропионовой кислоты метилового эфира (60 мг, 0,12 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляют натрия гидроксид (5 н. водный, 0,5 мл) и перемешивают в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривают и подкисляют 5 н. HCl (0,5 мл), экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия. Упаривание дает названное в заголовке соединение (54 мг). MC (ES): 472,2 [М+Н]+. Пример 2. Рацемическая 3-4-[3-метил-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламинопропионовая кислота. Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трифторметилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. MC (ES): 500,2 [М+Н]+. Пример 3. Рацемическая 3-4-[1-(4-трет-бутилфенокси)-3-метилбутил]бензоиламинопропионовая кислота. Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-третбутилфенола в качестве исходных материалов. MC (ES): 412,3 [М+Н]+. Пример 4. Рацемическая 3-4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-4,4,4-трифторбутил]бензоиламинопропионовая кислота. Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-4,4,4-трифторбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трет-бутилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. MC (ES): 526,2 [М+Н]+. Пример 5. Рацемическая 3-4-[4,4,4-трифтор-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламинопропионовая кислота. Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-4,4,4-трифторбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трифторметилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. MC (ES): 538,3 [М+Н]+. Пример 6. Рацемическая 3-4-[(4-бромфенил)-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)метил]бензоиламинопропионовая кислота. Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-1-(4-бромфенил)метил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трет-бутилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. MC (ES): 585,0. Пример 7. Рацемическая 3-4-[2-метил-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пропил]бензоиламинопропионовая кислота. Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-2-метилпропил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трифторметилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. MC (ES): 486,2 [М+Н]+. Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксипропил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-третбутилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. MC (ES): 458,3 [M-H]-. Пример 9. Рацемическая 3-4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламинопропионовая кислота. Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-третбутилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. MC (ES): 516,3 [М+Н]+. Пример 10. Рацемическая 3-4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)-3-метилбутил]бензоиламинопропионовая кислота Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трет-бутилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов, MC (ES): 488,3 [М+Н]+. Пример 11. Рацемическая 3-4-[1-(4-циклогексилфенокси)гексил]бензоиламинопропионовая кислота. Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксигексил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-циклогексилфенола в качестве исходных материалов. MC (ES): 452,3 [М+Н]+. Пример 12. Рацемическая 3-4-[1-(4-бензилоксифенокси)гексил]бензоиламинопропионовая кислота. Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксигексил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-бензилоксифенола в качестве исходных материалов. MC (ES): 476,2 [М+Н]+. Пример 13. Рацемическая 3-[4-(1-феноксигексил)бензоиламино]пропионовая кислота. Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксигексил)бензойной кислоты метилового эфира и фенола в качестве исходных материалов. MC (ES): 370,3 [М+Н]+. Пример 14. Рацемическая 3-4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)гептил]бензоиламинопропионовая кислота. Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трифторметилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. MC (ES): 528,2 [М+Н]+. Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксигептил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трифторметилбифенил-4-меркаптола в качестве исходных материалов. MC (ES): 542,2 [M-H]-. Пример 16. Рацемическая 3-4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламинопропионовая кислота. Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксипентил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трифторметилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. MC (ES): 498,2 [M-H]-. Пример 17. Рацемическая 3-4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)пентил]бензоиламинопропионовая кислота. Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксипентил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трет-бутилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. MC (ES): 486,3 [M-H]-. Пример 18. Рацемическая 3-4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламинопропионовая кислота. Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксибутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трифторметилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. MC (ES): 486,2 [М+Н]+. Пример 19. Рацемическая 3-4-[1-(4'-трет-бутилбифенил-4-илокси)бутил]бензоиламинопропионовая кислота. Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидроксибутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трет-бутилбифенил-4-ола в качестве исходных материалов. MC (ES): 475,2 [М+Н]+. Пример 20. Рацемическая 3-4-[3-метил-1-(4'-трифторметилбифенил-4-илсульфанил)бутил]бензоиламинопропионовая кислота. Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трифторметилбифенил-4-меркаптола в качестве исходных материалов. MC (ES): 515,3 [M-H]-. Пример 21. Рацемическая 3-4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илокси)нонил]бензоиламинопропионовая кислота. Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в приме- 29013003 ре 1, с использованием 4-(1-гидроксинонил)бензойной кислоты метилового эфира и 4'-трифторметилбифенил-4-меркаптола в качестве исходных материалов. MC (ES): 554,2 [M-H]-. Пример 22. Рацемическая 3-(4-3-метил-1-[4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)фенокси]бутилбензоиламино)пропионовая кислота. Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-(6 трифторметилпиридин-3-ил)фенола в качестве исходных материалов. MC (ES): 500,3 [M-H]-. Пример 23. Рацемическая 3-(4-2-метил-1-[4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)фенокси]пропилбензоиламино)пропионовая кислота. Названное в заголовке соединение получают по общему способу, проиллюстрированному в примере 1, с использованием 4-(1-гидрокси-2-метилпропил)бензойной кислоты метилового эфира и 4-(6 трифторметилпиридин-3-ил)фенола в качестве исходных материалов. MC (ES): 487,3 [М+Н]+. Пример 24. Рацемическая 3-(4-1-[4'-трифторметоксибифенил-4-илсульфанил]-3-метилбутилбензоиламино)пропионовая кислота. Стадия А. 4-[1-(4-Бромфенилсульфанил)-3-метилбутил]бензойная кислота. К раствору 4-(1-гидрокси-3-метилбутил)бензойной кислоты метилового эфира (1240 мг, 5,59 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (АДДП, 2114 мг, 8,38 ммоль) при 0C с последующим добавлением трибутилфосфина (2,09 мл, 8,38 ммоль) и 4-бромтиофенола (1267 мг,6,7 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь загружают на силикагель, элюируют гексаном с градиентом от 0 до 50% этилацетата с получением 4-[1-(4-бромфенилсульфанил)-3-метилбутил]бензойной кислоты метилового эфира. 393 мг эфирного продукта переносят в этанол (2 мл), обрабатывают гидроксидом натрия (5 н. водный, 1 мл) в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают, разбавляют этилацетатом, подкисляют 5 н. HCl (1,1 мл),экстрагируют этилацетатом. Органические фракции сушат и упаривают с получением 4-[1-(4-бромфенилсульфанил)-3-метилбутил]бензойной кислоты (379 мг). Стадия В. Рацемический 3-4-[1-(4-бромфенилсульфанил)-3-метилбутил]бензоиламинопропионовой кислоты метиловый эфир. К смеси 4-[1-(4-бромфенилсульфанил)-3-метилбутил]бензойной кислоты (379 мг, 1 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют триэтиламин (0,42 мл, 3 ммоль), DMAP (5,0 мг), 3-аминопропионовой кислоты метилового эфира (209 мг, 1,5 ммоль) и EDCI (577 мг, 3,0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, загружают на силикагель, элюируют гексаном с градиентом от 0 до 100% этилацетата с получением 3-4-[1-(4-бромфенилсульфанил)-3-метилбутил]бензоиламинопропионовой кислоты метилового эфира (350 мг). Стадия С. Рацемический 3-4-[3-метил-1-(4'-трифторметоксибифенил-4-илсульфанил)бутил]бензоиламинопропионовой кислоты метиловый эфир. 3-4-[1-(4-Бромфенилсульфанил)-3-метилбутил]бензоиламинопропионовой кислоты метилового эфира (350 мг, 0,75 ммоль), калия карбонат (311 мг, 2,25 ммоль), 4-трифторметоксилфенилбороновой кислоты (311 мг, 1,5 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (87 мг, 0,075 ммоль) помещают в колбу. Затем реакционную смесь несколько раз продувают азотом, добавляют смесь ТГФ/вода(20 мл/5 мл). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи, загружают на силикагель, элюируют гексаном и этилацетатом с получением 3-4-[3-метил-1-(4'-трифторметоксибифенил-4-илсульфанил)бутил]бензоиламинопропионовой кислоты метилового эфира (294 мг) в виде твердого вещества желтого цвета. Стадия D. Рацемическая 3-(4-1-[4'-(1-фторэтокси)бифенил-4-илсульфанил]-3-метилбутилбензоиламино)пропионовая кислота. К смеси 3-4-[3-метил-1-(4'-трифторметоксибифенил-4-илсульфанил)бутил]бензоиламинопропионовой кислоты метилового эфира (20 мг) в метаноле (2 мл) добавляют натрия гидроксид (5 н. водный,0,5 мл) и перемешивают в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривают и подкисляют 5 н. HCl (0,5 мл), экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия. Упаривание дает названное в заголовке соединение (18 мг). MC (ES): 531,2 [M-H]-.