Производные трициклических n-гетероарилкарбоксамидов, содержащих группу бензимидазола, их получение и применение в терапии

Изобретение относится к производным трициклических N-гетероарилкарбоксамидов,содержащих группу бензимидазола, общей формулы (I), где А вместе со связью C-N бензимидазола, с которой он сконденсирован, представляет собой моноциклический гетероцикл или моноциклический гетероарил, имеющий от 4 до 7 членов и содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, S или N, включая атом азота бензимидазола; Р представляет собой 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл или бициклический гетероарил,содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, О и S; R1 представляет собой от одного до четырех атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными; Y представляет собой атом кислорода или серы; R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, С 1-С 6-алкил, С 3 С 7-циклоалкил, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 3-алкилен, С 1-С 6-фторалкил или C1-С 6-алкокси; R3 представляет собой от одного до трех атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными; в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата. Изобретение относится также к способу получения таких соединений и их применению в терапии. 014450 Изобретение относится к производным трициклических N-гетероарилкарбоксамидов, содержащих группу бензимидазола, их получению и применению в терапии. Объектом настоящего изобретения являются производные соединения трициклических N-гетероарилкарбоксамидов, содержащих группу бензимидазола, проявляющие in vitro и in vivo активность в качестве антагонистов или агонистов рецепторов типа TRPV1 (или VR1). Объектом настоящего изобретения являются соединения, соответствующие формуле (I) где А вместе со связью C-N бензимидазола, с которой он сконденсирован, представляет собой моноциклический гетероцикл или моноциклический гетероарил, имеющий от 4 до 7 членов и содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, S или N, включая атом азота бензимидазола; Р представляет собой 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, О и S; причем Р связан с группой -С(Y)по атому углерода; при условии, что в случае, когда А представляет собой 7-членный насыщенный гетероцикл, Р отличается от 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксана, 1-бензопиран-2-она и изоиндола;R1 представляет собой от одного до четырех атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, атома галогена, оксо, тио, C1-С 6-алкила, С 3-С 7-циклоалкила,С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 3-алкилена, С 1-С 6-фторалкила, арилокси-С 1-С 6-алкила, гетероарилокси-С 1-С 6 алкила, арил-C1-С 3-алкиленокси-С 1-С 6-алкила, гетероарил-С 1-С 3-алкиленокси-С 1-С 6-алкила, арилтио-С 1 С 6-алкила, гетероарилтио-С 1-С 6-алкила, арил-С 1-С 3-алкилентио-С 1-С 6-алкила, гетероарил-С 1-С 3-алкилентио-С 1-С 6-алкила, С 1-С 6-алкокси, С 3-С 7-циклоалкилокси, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 3-алкиленокси, С 1-С 6 фторалкокси, циано, C(O)NR4R5, нитро, NR4R5, С 1-С 6-тиоалкила, С 3-С 7-циклоалкилтио, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 3-алкилентио, -S(О)-С 1-С 6-алкила, -S(О)-С 3-С 7-циклоалкила, -S(О)-С 1-С 3-алкилен-С 3-С 7-циклоалкила, С 1-С 6-алкил-S(О)2-, С 1-С 6-фторалкил-S(O)2-, С 3-С 7-циклоалкил-S(О)2-, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 3 алкилен-S(O)2-, SO2NR4R5, SF5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8, R4R5NC(О)-С 1-С 3-алкилена, арила, гетероарила,арил-С 1-С 5-алкилена, гетероарил-С 1-С 5-алкилена, арилокси, арилтио, гетероарилокси или гетероарилтио; причем указанные гетероарилы или арилы R1 необязательно замещены одним или несколькими заместителями R9, являющимися одинаковыми или различными; при условии, что в случае, когда R1 присоединен к атому азота группы Р, R1 отличается от атома галогена, оксо, тио, циано, нитро, SF5, NR4R5, С 1-С 6-тиоалкила, тиоарила, тиогетероарила, С 1-С 6-алкокси,арилокси, гетероарилокси, -NR6COR7 и NR6SO2R8;Y представляет собой атом кислорода или серы;R2 представляет собой атома водорода, атом галогена, С 1-С 6-алкил, С 3-С 7-циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкил-С 1-С 3-алкилен, С 1-С 6-фторалкил или С 1-С 6-алкокси;R3 представляет собой от одного до трех атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, атома галогена, С 1-С 6-алкила, С 3-С 7-циклоалкила, С 3-С 7 циклоалкил-С 1-С 3-алкилена, С 1-С 6-фторалкила, гидроксила, С 1-С 6-алкокси, С 3-С 7-циклоалкилокси, С 3-С 7 циклоалкил-С 1-С 3-алкиленокси, в случае, когда R3 присоединен к атому углерода; или R3 представляет собой от одного до двух атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, атома галогена, С 1-С 6-алкила, С 3-С 7-циклоалкила, С 3-С 7 циклоалкил-С 1-С 3-алкилена, С 1-С 6-фторалкила, арил-С(О)-, С 1-С 6-алкил-С(О)-, С 3-С 7-циклоалкил-С(О)-,С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 3-алкилен-С(О)-, С 1-С 6-фторалкил-С(О)-, арил-S(О)2-, С 1-С 6-алкил-S(O)2-, С 1-С 6 фторалкил-S(О)2-, С 3-С 7-циклоалкил-S(О)2-, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 3-алкилен-S(О)2-, С 1-С 6-алкил-ОС(О)-, арил-С 1-С 3-алкил-О-С(О)-, С 3-С 7-циклоалкил-O-С(O)-, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 3-алкилен-О-C(О)-,С 1-С 6-фторалкил-O-C(О)-, арил-О-C(О)-, гетероарил-О-C(О)-, в случае, когда R3 присоединен к атому азота;R4 и R5 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или С 1-С 6-алкил, С 3-С 7 циклоалкил, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 3-алкилен, арил-С 1-С 5-алкилен или арил илиR6 и R7 представляют собой независимо друг от друга атом водорода, С 1-С 6-алкил, С 3-С 7-циклоалкил, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 3-алкилен, арил-С 1-С 6-алкилен или арил илиR6 и R7 вместе образуют лактам, имеющий от 4 до 7 членов и содержащий атом азота и группуR8 представляет собой С 1-С 6-алкил, С 3-С 7-циклоалкил, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 3-алкилен, арил-С 1 С 6-алкилен или арил; или R6 и R8 вместе образуют сультам, имеющий от 4 до 7 членов и содержащий атом азота и группуR9 представляет собой атом галогена, С 1-С 6-алкил, С 3-С 7-циклоалкил, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 3 алкилен, C1-С 6-фторалкил, C1-С 6-алкокси, С 1-С 6-фторалкокси, нитро, циано, NR4R5, R4R5N-C1-С 3 алкилен, арил, гетероарил, арилокси, арилтио, гетероарилокси или гетероарилтио, причем указанные гетероарилы или арилы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, C1-С 6-алкила, С 3-С 7-циклоалкила, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 3-алкилена, C1-С 6-фторалкила,С 1-С 6-алкокси, C1-С 6-фторалкокси, нитро, циано, NR4R5, R4R5N-С 1-С 3-алкилена. В соединениях общей формулы (I) один или несколько атомов серы гетероцикла А могут находиться в окисленной форме (в виде S(О) или S(О)2); один или несколько атомов азота могут находиться в окисленной форме (в виде N-оксида). Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода. Они могут, таким образом, существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Такие энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие аддитивные соли составляют часть настоящего изобретения. Как данные соли, которые могут быть получены с фармацевтически приемлемыми кислотами, так и соли других кислот, например, используемых для очистки или выделения соединений формулы (I), в равной мере составляют часть настоящего изобретения. Соединения формулы (I) также могут существовать в виде гидратов или сольватов, а именно в виде ассоциатов или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или растворителя. Такие гидраты и сольваты также составляют часть настоящего изобретения. В описании настоящего изобретения атом галогена означает фтор, хлор, бром или йод;Ct-Cz означает углеродную цепь, которая может содержать от t до z атомов углерода, причем t и z могут принимать значения от 1 до 7; например C1-С 3 является углеродной цепью, которая может содержать от 1 до 3 атомов углерода; алкил означает алифатическую насыщенную линейную или разветвленную группу; в качестве примеров можно привести метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и т.д.; алкилен означает насыщенную линейную или разветвленную двухвалентную группу, например C1 С 3-алкилен представляет собой линейную или разветвленную двухвалентную углеродную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, в частности метилен, этилен, 1-метилэтилен, пропилен; циклоалкил означает циклический алкил. В качестве примеров можно привести циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.; фторалкил означает алкил, в котором один или несколько атомов водорода заменены атомами фтора; алкокси означает -О-алкил, в котором алкил является таким, как определено выше; фторалкокси означает алкоксигруппу, в которой один или несколько атомов водорода заменены атомами фтора; тиоалкил или алкилтио означает -S-алкил, в котором алкил является таким, как определено выше; арил означает ароматический моно- или бицикл, содержащий от 6 до 10 атомов углерода. В качестве примеров арилов можно привести фенил или нафтил; гетероцикл означает насыщенный или частично ненасыщенный моно-, би- или трицикл, имеющий от 5 до 17 членов и содержащий от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из О, S или N; в качестве примеров моноциклических гетероциклов можно привести азетидинил, пирролидинил,пиперидил, азепинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, гомопиперазинил, дигидрооксазолил,дигидротиазолил, дигидроимидазолил, дигидропирролил или тетрагидропиридил; в качестве примеров бициклических гетероциклов можно привести индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, дигидробензоксазолинил, дигидроизобензофуранил, дигидробензимидазолил, дигидроизобензотиазолил, дигидрохинолил, тетрагидрохинолил, дигидроизохинолил,тетрагидроизохинолил, дигидробензоксазинил, бензотиазинил, дигидробензотиазинил, дигидрохиназолинил, тетрагидрохиназолинил, дигидрохиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил, дигидрофталазинил,тетрагидрофталазинил, тетрагидробензазепинил, тетрагидробензо[1,4]диазепинил, тетрагидробензо[1,4]оксазепинил или тетрагидробензо[1,4]тиазепинил; в качестве примеров трициклических гетероциклов можно привести дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазолил, дигидропирроло[1,2-а]бензимидазолил, тетрагидропиридо[1,2-а]бензимидазолил или дигидро-2 014450 тиазоло[1,2-а]бензимидазолил, тетрагидропиримидо[1,2-а]бензимидазолил, тетрагидродиазепино[1,3][1,2 а]бензимидазолил, дигидрооксазино[1,4][4,3-а]бензимидазолил, тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазолил; гетероарил означает ароматический моно-, би- или трицикл, имеющий от 5 до 14 членов и содержащий от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из О, S или N; в качестве примеров моноциклических гетероарилов можно привести имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, фурил, тиофенил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил,тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил; в качестве примеров бициклических гетероарилов можно привести индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, изобензофуранил,изобензотиазолил, пирроло[2,3-c]пиридил, пирроло[2,3-b]пиридил, пирроло[3,2-b]пиридил, пирроло[3,2 с]пиридил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил или хиноксалинил; в качестве примеров трициклических гетероарилов можно привести пиридо[1,2-а]бензимидазолил,тиазоло[1,2-а]бензимидазолил или имидазо[1,2-а]бензимидазолил, пиримидо[1,2-а]бензимидазолил, пиразино[1,2-а]бензимидазолил;"тио" означает "=S". Среди соединений по настоящему изобретению первую группу соединений составляют соединения общей формулы (II) где X представляет собой атомы углерода или азота; причем звенья X являются одинаковыми или различными и число групп X, представляющих собой N, не превышает 2;R1, R2, R3, Y и А являются такими, как определено в общей формуле (I), и R1 может быть связан с 6- или 5-членным бициклом. Среди соединений по настоящему изобретению вторую группу соединений составляют соединения общей формулы (III) где R1a представляет собой один или несколько атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, атома галогена или C1-С 6-алкила, C1-С 6-фторалкила, С 1-С 6 алкокси, C1-С 6-тиоалкила, C1-С 6-алкил-S(О)2-, NR4R5, нитро;R1b представляет собой атом водорода, С 1-С 6-алкил, гетероарилокси-С 1-С 6-алкил, арил-С 1-С 3 алкиленокси-С 1-С 6-алкил, R4R5NC(О)-C1-С 3-алкилен, арил, гетероарил, арил-С 1-С 6-алкилен или гетероарил-С 1-С 6-алкилен; причем указанные гетероарилы или арилы R1b необязательно замещены одним или несколькими заместителями R9, являющимися одинаковыми или различными;R9 представляет собой атом галогена или C1-С 6-алкил, C1-С 6-алкокси, C1-С 6-фторалкил, арил, гетероарил, NR4R5, арилтио, причем указанные гетероарилы или арилы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, C1-С 6-алкила, С 3-С 7-циклоалкила, С 3-С 7 циклоалкил-С 1-С 3-алкилена, C1-С 6-фторалкила, С 1-С 6-алкокси, C1-С 6-фторалкокси, нитро, циано, R4R5NС 1-С 3-алкилена;R2, R3, R4, R5, A, X и Y являются такими, как определено в общей формуле (II). Среди соединений по настоящему изобретению третью группу соединений составляют соединения общей формулы (IV)-3 014450 где W представляет собой трициклический гетероцикл или трициклический гетероарил, выбранный из где R1, R2, R3, Р и Y являются такими, как определено в общей формуле (I). Среди соединений по настоящему изобретению четвертую группу соединений составляют соединения общей формулы (V) где R1, R2, R3, A и Р являются такими, как определено в общей формуле (I). Среди соединений по настоящему изобретению пятую группу соединений составляют соединения общей формулы (V),где R2 представляет собой атом водорода, C1-С 6-алкил или C1-С 6-алкокси;R3 представляет собой от одного до трех атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, С 1-С 6-алкила, С 1-С 6-алкокси или гидроксила, в случае, когда R3 присоединен к атому углерода; илиR3 представляет собой от одного до двух атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, C1-С 6-алкила, C1-С 6-алкил-О-С(О)-, арил-С 1-С 3-алкил-O-С(O)-, в случае, когда R3 присоединен к атому азота;R1, А и Р являются такими, как определено в общей формуле (I). Среди соединений по настоящему изобретению шестую группу соединений составляют соединения общей формулы (V),где А вместе со связью C-N бензимидазола, с которой он сконденсирован, представляет собой моноциклический гетероцикл или моноциклический гетероарил, имеющий от 5 до 7 членов и содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, S или N, включая атом азота бензимидазола;R1, R2, R3 и Р являются такими, как определено в общей формуле (I). Среди соединений по настоящему изобретению седьмую группу соединений составляют соединения общей формулы (Va) где А вместе со связью C-N бензимидазола, с которой он сконденсирован, представляет собой моноциклический гетероцикл или моноциклический гетероарил, имеющий от 5 до 7 членов и содержащий от одного до двух гетероатомов, выбранных из О, S или N, включая атом азота бензимидазола;X представляет собой атомы углерода или азота; причем группы X являются одинаковыми или различными и число групп X, представляющих собой N, не превышает 1;R1a представляет собой один или несколько атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, атома галогена, более предпочтительно фтора, брома, хлора,-4 014450 или C1-С 6-алкила, более предпочтительно метила, этила, изопропила, трет-бутила, C1-С 6-фторалкила,более предпочтительно трифторметила, C1-С 6-алкокси, более предпочтительно метокси, C1-С 6 тиоалкила, более предпочтительно SCH3, С 1-С 6 алкил-S(О)2-, более предпочтительно -SO2CH3, NR4R5,нитро;R1b представляет собой атом водорода, C1-С 6-алкил, более предпочтительно метил, гетероарилоксиС 1-С 6-алкил, более предпочтительно пиридилоксиэтил, арил-С 1-С 3-алкиленокси-С 1-С 6-алкил, более предпочтительно бензилоксиэтил, R4R5NC(О)-C1-С 3-алкилен, более предпочтительно R4R5NC(О)СН 2-, арил,более предпочтительно фенил, гетероарил, более предпочтительно пиридил, арил-С 1-С 6-алкилен, более предпочтительно бензил или нафтилметил, фенилэтил, фенилпропил, или гетероарил-С 1-С 6-алкилен, более предпочтительно пиридилметил, пиридилэтил, пиридилпропил, тиазолилметил, пиримидинилметил,хинолилметил, хиноксалинилметил, фуранилметил, пиразинилметил, бензотиазолилметил; причем указанные гетероарилы или арилы R1b необязательно замещены одним или несколькими заместителями R9, являющимися одинаковыми или различными;R2 представляет собой атом водорода;R3 представляет собой атом или группу, выбранные из атома водорода, C1-С 6-алкила, более предпочтительно метила, C1-С 6-алкокси, более предпочтительно метокси, или гидроксила, в случае, когда R3 присоединен к атому углерода; илиR3 представляет собой атом или группу, выбранные из атома водорода, C1-С 6-алкила, более предпочтительно метила, C1-С 6-алкил-О-C(О)-, более предпочтительно (СН 3)3 С-О-C(О)-, в случае, когда R3 присоединен к атому азота;R4 и R5 представляют собой независимо друг от друга C1-С 6-алкил, более предпочтительно метил или этил; илиR4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин или морфолин;R9 представляет собой атом галогена, более предпочтительно фтора или хлора, или C1-С 6-алкил, более предпочтительно метил, С 1-С 6-алкокси, более предпочтительно метокси, C1-С 6-фторалкил, более предпочтительно трифторметил, арил, более предпочтительно фенил, гетероарил, более предпочтительно имидазолил, NR4R5, арилтио, более предпочтительно фенилтио, причем указанные арилы необязательно замещены одним или несколькими С 1-С 6-алкилами, более предпочтительно метилами. Среди соединений по настоящему изобретению восьмую группу соединений составляют соединения общей формулы (I), где одновременно R1, и/или R2, и/или R3, и/или А, и/или Р, и/или Y являются такими, как определено в предыдущих группах. Среди соединений по настоящему изобретению девятую группу соединений составляют соединения общей формулы (I') где А вместе со связью C-N бензимидазола, с которой он сконденсирован, представляет собой моноциклический гетероцикл или моноциклический гетероарил, имеющий от 4 до 7 членов и содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S или N, включая атом азота бензимидазола; Р представляет собой 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, О и S; при условии, что в случае, когда А представляет собой 7-членный насыщенный гетероцикл, Р отличается от 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксана и 1-бензопиран-2-она;R1 представляет собой от 1 до 4 атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, атома галогена, оксо, тио, C1-С 6-алкила, С 3-С 7-циклоалкила, С 3-С 7 циклоалкил-С 1-С 3-алкилена, C1-С 6-фторалкила, С 1-С 6-алкокси, С 3-С 7-циклоалкилокси, С 3-С 7-циклоалкилС 1-С 3-алкиленокси, С 1-С 6-фторалкокси, циано, C(O)NR4R5, нитро, NR4R5, С 1-С 6-тиоалкила, С 3-С 7-циклоалкилтио, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 3-алкилентио, -S(O)-C1-С 6-алкила, -S(О)-С 3-С 7-циклоалкила, -S(О)-С 1 С 3-алкилен-С 3-С 7-циклоалкила, С 1-С 6-алкил-S(О)2-, С 1-С 6-фторалкил-S(О)2-, С 3-С 7-циклоалкил-S(О)2-, С 3 С 7-циклоалкил-С 1-С 3-алкилен-S(О)2-, SO2NR4R5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8, R4R5NC(О)-С 1-С 3-алкилена, арила, гетероарила, арил-С 1-С 5-алкилена, гетероарил-С 1-С 5-алкилена, арилокси, арилтио, гетероарилокси или гетероарилтио, причем указанные гетероарилы или арилы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, С 1-С 6-алкила, С 3-С 7-циклоалкила, С 3-С 7 циклоалкил-С 1-С 3-алкилена, С 1-С 6-фторалкила, С 1-С 6-алкокси, С 1-С 6-фторалкокси, нитро, циано, NR4R5,R4R5N-C1-C3-алкилена; при условии, что в случае, когда R1 присоединен к атому азота группы Р, R1 отличается от атома галогена, оксо, тио, циано, нитро, NR4R5, С 1-С 6-тиоалкила, тиоарила, тиогетероарила, С 1-С 6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, -NR6COR7 и -NR6SO2R8;Y представляет собой атом кислорода или серы;R2 представляет собой атома водорода, атом галогена, С 1-С 6-алкил, С 3-С 7-циклоалкил, С 3-С 7-5 014450 циклоалкил-С 1-С 3-алкилен, С 1-С 6-фторалкил или С 1-С 6-алкокси;R3 представляет собой от 1 до 3 атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, атома галогена, С 1-С 6-алкила, С 3-С 7-циклоалкила, С 3-С 7-циклоалкил-С 1 С 3-алкилена, С 1-С 6-фторалкила, С 1-С 6-алкокси, С 3-С 7-циклоалкилокси, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 3-алкиленокси, в случае, когда R3 присоединен к атому углерода; илиR3 представляет собой от 1 до 2 атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, атома галогена, С 1-С 6-алкила, С 3-С 7-циклоалкила, С 3-С 7-циклоалкил-С 1 С 3-алкилена, С 1-С 6-фторалкила, арил-С(О)-, С 3-С 6-алкил-C(О)-, С 3-С 7-циклоалкил-C(О)-, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 3-алкилен-С(О)-, С 1-С 6-фторалкил-С(О)-, арил-S(O)2-, С 1-С 6-алкил-S(O)2-, С 1-С 6-фторалкилS(О)2-, С 3-С 7-циклоалкил-S(О)2-, C3-С 7-циклоалкил-С 1-С 3-алкилен-S(O)2-, С 1-С 6-алкил-О-С(О)-, С 3-С 7 циклоалкил-O-С(О)-, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 3-алкилен-O-С(О)-, C1-С 6-фторалкил-О-С(О)-, арил-О-C(О)-,гетероарил-О-C(О)-, в случае, когда R3 присоединен к атому азота;R4 и R5 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или C1-С 6-алкил, С 3-С 7-циклоалкил, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 3-алкилен, арил-С 1-С 5-алкилен или арил илиR4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, пиперидин, азепин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, гомопиперазин, причем указанные группы необязательно замещены C1-С 6-алкилом, С 3-С 7-циклоалкилом, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 3-алкиленом, арил-C1-С 6 алкиленом, арилом, гетероарилом, арил-S(О)2-, С 1-С 6-алкил-S(О)2-, С 1-С 6-фторалкил-S(О)2-, С 3-С 7 циклоалкил-S(О)2-, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 3-алкилен-S(О)2-, арил-С(О)-, C1-С 6-алкил-C(О)-, С 3-С 7-циклоалкил-С(О)-, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 3-алкилен-С(О)-, C1-С 6-фторалкил-С(О)-;R6 и R7 представляют собой независимо друг от друга атом водорода, C1-С 6-алкил, С 3-С 7 циклоалкил, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 3-алкилен-, арил-С 1-С 6-алкилен- или арил;R8 представляет собой С 1-С 6-алкил, С 3-С 7-циклоалкил, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 3-алкилен-, арил-С 1 С 6-алкилен- или арил. Среди соединений по настоящему изобретению десятую группу соединений составляют соединения общей формулы (II') где X представляет собой атомы углерода или азота; причем группы X являются одинаковыми или различными, и число групп X, представляющих собой N, не превышает 2;R1, R2, R3, Y и А являются такими, как определено в общей формуле (I), и R1 может быть связан с 5 или 6-членным бициклом. Среди соединений по настоящему изобретению одиннадцатую группу соединений составляют соединения общей формулы (III') где R1a представляет собой один или несколько атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, атома галогена или С 1-С 6-фторалкила;R1b представляет собой атом водорода, С 1-С 6-алкил, арил, гетероарил, арил-С 1-С 6-алкилен- или гетероарил-С 1-С 6-алкилен-, причем указанные группы необязательно замещены одной или несколькими группами или атомами, являющихся одинаковыми или различными и выбранными из атома галогена или С 1-С 6-алкила;R2, R3, А, X и Y являются такими, как определено в общей формуле (II). Среди соединений по настоящему изобретению двенадцатую группу соединений составляют соединения общей формулы (IV)-6 014450 где W представляет собой трициклический гетероцикл или трициклический гетероарил, выбранный из где R1, R2, R3, Р и Y являются такими, как определено в общей формуле (I). Среди соединений по настоящему изобретению тринадцатую группу соединений составляют соединения общей формулы (V) где R1, R2, R3, А, Р и Y являются такими, как определено в общей формуле (I). Среди соединений по настоящему изобретению четырнадцатую группу соединений составляют соединения общей формулы (V),где R2 и R3 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или С 1-С 6-алкил;R1, A, P и Y являются такими, как определено в общей формуле (I). Среди соединений по настоящему изобретению пятнадцатую группу соединений составляют соединения общей формулы (I), где одновременно R1, и/или R2, и/или R3, и/или А, и/или Р, и/или Y являются такими, как определено выше в группах 9-14. Под уходящей группой в данном описании понимают группу, которая может быть легко отщеплена от молекулы разрывом гетеролитической связи с удалением электронной пары. Такая группа также может быть легко заменена другой группой, например, по реакции замещения. Такими уходящими группами являются, например, галогены или активная гидроксигруппа, такая как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, трифлат, ацетат и т.д. Примеры уходящих групп, а также информация по их получению приведены в издании "Advances in Organic Chemistry", J. March, 5th Edition, Wiley Interscience,2001. Под защитной группой в данном описании понимают группу, которая может быть временно включена в химическую структуру с целью временно инактивировать часть молекулы на стадии проведения реакции и которая может быть легко удалена на последующей стадии синтеза. Примеры защитных групп, а также информация по их свойствам приведены в издании T.W. Greene, P.G.M. Wutz, 3rd Edition,Wiley Interscience, 1999. Соединения по настоящему изобретению общей формулы (I) можно получить способом, который пояснен приведенной далее общей схемой 1. Схема 1 Соединения (I) могут быть получены взаимодействием соединения общей формулы (VI), где В представляет собой C1-С 6-алкокси, С 3-С 7-циклоалкилокси, С 3-С 7-циклоалкил-С 1-С 3-алкиленокси, арилС 1-С 3-алкиленокси и Р, Y и R1 являются такими, как определено в общей формуле (I), с амидом соединения общей формулы (VII), где А, R2 и R3 являются такими, как определено выше в общей формуле (I),при кипячении с обратным холодильником в растворителе, таком как толуол. Алюминий, производное амина соединения общей формулы (VII), получают предварительным воздействием триметилалюминия на амины общей формулы (VII). Исходя из соединений общей формулы (VI), где В представляет собой гидроксил и Р, Y и R1 являются такими, как определено в общей формуле (I), карбоксильная группа предварительно может быть преобразована в группу галогенангидрида, такого как хлорангидрид, воздействием, например, тионил-7 014450 хлорида при кипячении с обратным холодильником в растворителе, таком как дихлорметан или дихлорэтан. При этом соединение общей формулы (I) получают взаимодействием соединений общей формулы(VI), где В представляет собой атом хлора и Р, Y и R1 являются такими, как определено в общей формуле(I), с соединением общей формулы (VII), где A, R2 и R3 являются такими, как определено выше в общей формуле (I), в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат натрия. Альтернативно, соединения общей формулы (VI), где В представляет собой гидроксил и Р, Y и R1 являются такими, как определено в общей формуле (I), могут быть подвергнуты сочетанию с соединениями общей формулы (VII) в присутствии агента сочетания, такого как диалкилкарбодиимид, гексафторфосфат [(бензотриазол-1-ил)окси][трис-(пирролидино)]фосфония, диэтилцианофосфонат, или любого другого агента сочетания, известного специалистам в данной области, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как, например, диметилформамид. Показанные на схеме 1 соединения общей формулы (VI) и (VII) и другие реагенты, в отношении которых способ получения не описан, коммерчески доступны, описаны в литературных источниках или могут быть получены, например, аналогично способам, описанным в литературных источниках (R.S. Begunov et al., Russian J. Org. Chem., 2004, 40(11), 1740-1742; V.M. Reddy et al., J. Indian Chem. Soc, 1984,(111), 89-91; K.V.B. Rao et al., Eur. J. Med. Chem., 1981, 16(1), 35-38; R.J. North et al., J. Het. Chem., 1969, 6,655; A.R. Freedman et al., J. Het. Chem., 1966, 3(3), 257; Mullock E.B., J. Chem. Soc, Section C, 1970, (6),829-833). Соединения общей формулы (VI) или (I), замещенные по атому С арила или гетероарила алкилом,могут быть получены сочетанием, катализируемым металлом, таким как палладий или железо, с соответствующими соединениями общих формул (VI) или (I), содержащими в качестве заместителей атом галогена, такой как хлор, в присутствии, например, галогенида алкилмагния или галогенида алкилцинка, по методикам, описанным, например, в литературных источниках (A. Furstner et al., J. Am. Chem. Soc, 2002,124(46), 13856; G. Queguiner et al., J. Org. Chem., 1998, 63(9), 2892) или известным специалистам в данной области. Соединения общей формулы (VI) или (I), замещенные по атому С арила или гетероарила цианогруппой, арилом или гетероарилом, могут быть получены сочетанием, катализируемым металлом, таким как палладий, с соответствующими соединениями общей формулы (VI) или (I), замещенными, например,атомом брома, в присутствии триметилсилилцианида, арилбороновой кислоты или гетероарилбороновой кислоты либо любым другим способом, описанным в литературных источниках или известным специалистам в данной области. Соединения общей формулы (VI) или (I), где группа Р замещена по атому N заместителем R1, соответствующим арилу или гетероарилу, могут быть получены сочетанием, катализируемым металлом, таким как медь, с соответствующими аминами общей формулы (VI) или (I) в присутствии галогенарила или галогенгетероарила, способом Бухвальда (S.L. Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, 11684) или любым другим способом, описанным в литературных источниках или известным специалистам в данной области. Соединения общей формулы (I) или (VI), замещенные по атому С арила или гетероарила группамиNR4R5, NR6COR7 или NR6SO2R8, могут быть получены исходя из соответствующих соединений общей формулы (I) или (VI), замещенных, например, атомом брома, сочетанием с соответствующим амином,амидом или сульфонамидом в присутствии основания, фосфина и катализатора на основе палладия способами, описанными в литературных источниках или известными специалистам в данной области. Соединения общей формулы (I) или (VI), замещенные группой C(O)NR4R5, могут быть получены исходя из соответствующих соединений общей формулы (I) или (VI), замещенных цианогруппой, способами, описанными в литературных источниках или известными специалистам в данной области. Соединения общей формулы (I) или (VI), замещенные S(O)алкилом или -S(О)2 алкилом, могут быть получены окислением соответствующих соединений общей формулы (VI) или (I), замещенных тиоалкилом, способами, описанными в литературных источниках или известными специалистам в данной области. Соединения общей формулы (VI) или (I), замещенные группами NR4R5, NR6COR7 или NR6SO2R8,могут быть получены исходя из соответствующих соединений общей формулы (VI) или (I), замещенных нитрогруппой, например, восстановлением с последующим ацилированием или сульфонилированием способами, описанными в литературных источниках или известными специалистам в данной области. Соединения общей формулы (VI) или (I), замещенные группой SO2NR4R5, могут быть получены способом, аналогично описанному в Pharmazie, 1990, 45, 346, или способами, описанными в литературных источниках или известными специалистам в данной области. Соединения общей формулы (I) или (VI), где Y представляет собой атом серы, могут быть получены, например, сочетанием соответствующих соединений общей формулы (I) или (VI), где Y представляет собой атом кислорода, с реагентом, таким как реактив Лоуссона. Защитные группы в соединениях общей формулы (I), где R3 соответствует защитной группе, присоединенной к азоту, такой как этоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил, могут быть удалены химическими способами, известными специалистам в данной области, для получения-8 014450 соединений общей формулы (I), где R3 представляет собой атома водорода. Объектом настоящего изобретения в одном из других его аспектов являются также соединения формулы (VII-x), где х изменяется от а до n. Такие соединения полезны в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений формулы (I). Амины (VII-b), (VII-j), (VII-k) и (VII-l) могут быть получены согласно приведенной ниже схеме 2. Схема 2 Способ, дающий возможность получения аминов (VII-b), (VII-j), (VII-k) и (VII-l) в форме рацематов, кратко представлен на схеме 2. Он состоит на первой стадии во введении в качестве заместителя в 2-фтор-5-нитроанилин (IX) рацемата амина (VIII). Такую реакцию осуществляют, например, нагреванием обоих реагентов в отсутствие растворителя. Полученные таким образом аддукты (X) затем циклизуют в гетероциклы (XI) в присутствии реактива, такого как трифторуксусная кислота, и реактива, такого как пероксид водорода, при этом реакцию осуществляют в растворителе, таком как дихлорметан (оптимизированным способом, описанным A.R. Freedman et al., J. Het. Chem., 1966, 3(3), 257). В случае, когда R3 отличается от атома водорода, циклизация может приводить к смеси региоизомеров. Соединение (XI) (R3 является гидроксилом) может быть преобразовано в соединение (XII) с R3, являющимся метокси, например, алкилированием в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и алкилирующего агента, такого как метилйодид или диметилсульфат. Затем нитрогруппу соединений (XI) или (XII) восстанавливают с получением аминов (VII-b), (VII-j), (VII-k) или (VII-l) каталитическим гидрированием в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или любым другим способом восстановления нитрогруппы до аминогруппы, известным специалистам в данной области. Амины (VII-е) и (VII-f) могут быть получены согласно приведенной ниже схеме 3. Способ, дающий возможность получения аминов (VII-е) и (VII-f), состоит на первой стадии во введении в качестве заместителя в 2-фтор-5-нитроанилин (IX) пиперазина (XIII), замещенного по одному из атомов азота защитной группой G. Такую реакцию осуществляют, например, нагреванием обоих реагентов в отсутствие растворителя. Полученное таким образом аддитивное соединение (XIV) затем циклизуют в гетероциклическое соединение (XV) в присутствии реактива, такого как трифторуксусная или муравьиная кислота, и реактива, такого как пероксид водорода, при этом реакцию осуществляют в растворителе, таком как дихлорметан. Затем защитная группа гетероциклического соединения (XV) может быть удалена; например, если G представляет собой СО 2 СН 3, то гидролиз соединения (XV) в присутствии кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, приводит к амину (XVI), который может быть алкилирован, например, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и алкилирующего агента, такого как метилйодид, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, с получением гетероцикла (XVII). Далее нитрогруппу соединения (XVII) восстанавливают с получением амина (VII-e) каталитическим гидрированием в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или любым другим способом восстановления нитрогруппы до аминогруппы, известным специалистам в данной области. Амин (VII-f) получают восстановлением нитрогруппы соединения (XV), например, при G, представляющим собой CO2CH2Ph, взаимодействием с реагентом, таким как хлорид олова, в растворителе,таком как диметилформамид. Амины (VII-a), (VII-c) и (VII-d) могут быть получены согласно приведенной ниже схеме 4. Схема 4 Амин (VII-a) может быть получен восстановлением соответствующего предшественника с нитрогруппой (XVIII), описанного в литературных источниках (R.J. North et al., J. Het. Chem., 1969, 6, 655),например, каталитическим гидрированием в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или любым другим способом восстановления нитрогруппы до аминогруппы, известным специалистам в данной области. Амин (VII-c) может быть получен в две стадии исходя из описанного выше предшественника с нитрогруппой (XVIII). Промежуточное соединение (XIX) получают исходя из предшественника (XVIII),используя основание, такое как гидрид натрия, и алкилирующий агент, такой как метилйодид, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид. Затем полученное таким образом соединение(XIX) может быть преобразовано в амин (VII-c) каталитическим гидрированием в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или любым другим способом восстановления нитрогруппы до аминогруппы, известным специалистам в данной области. Амин (VII-d) может быть получен в две стадии исходя из описанного выше предшественника с нитрогруппой (XVIII). Промежуточное соединение (XX) получают исходя из предшественника (XVIII), используя основание, такое как гидрид натрия и ди-трет-бутилдикарбонат. Затем полученное таким образом соединение (XX) может быть преобразовано в амин (VII-d) каталитическим гидрированием в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или любым другим способом восстановления нитрогруппы до аминогруппы, известным специалистам в данной области.- 10014450 Амин (VII-g) может быть получен согласно приведенной ниже схеме 5. Схема 5 Амин (VII-g) может быть получен в две стадии исходя из 2-йод-4-нитрохлорбензола (XXI)(G.A. Olah, J. Org. Chem., 1993, (58) 3194-3195). На первой стадии соединение (XXI) подвергают взаимодействию с аминопиразином (XXII) в присутствии катализатора, такого как диацетат палладия, фосфина и основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как толуол. В таких условиях получают циклизованное соединение (XXIII), из которого, в конечном счете, можно получить амин (VII-g) каталитическим гидрированием в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или любым другим способом восстановления нитрогруппы до аминогруппы, известным специалистам в данной области. Амины (VII-h) и (VII-i) могут быть получены согласно приведенной ниже схеме 6. Схема 6 Конденсация 2-амино-5-нитробензимидазола (XXIV) с реагентом, таким как диацеталь (XXV), дает возможность получения циклизованного соединения (XXVI) в виде смеси двух изомеров. Нитрогруппа гетероцикла (XXVI) может быть восстановлена до аминогруппы взаимодействием с хлоридом олова или любым другим способом восстановления нитрогруппы до аминогруппы, известным специалистам в данной области. Таким образом получают амины (VII-h) и (VII-i). Амины (VII-m) и (VII-n) могут быть получены согласно приведенной ниже схеме 7. Схема 7 Амины (VII-m) и (VII-n) могут быть получены в четыре стадии исходя из формамида (XXVII)(S.L. Chupak, US 2006/135447). Формамид (XXVII) может быть активирован в виде дихлоримина(XXVIII) взаимодействием со смесью SOCl2 и SO2Cl2. Затем соединение (XXVIII) может быть замещено диамином формулы (XXIX), где n равно 3 или 4, с получением соединения формулы (XXX). Последнее соединение может быть преобразовано затем в трициклический бензимидазол (XXXI) в присутствии катализатора, такого как диацетат палладия, фосфина и основания, такого как карбонат цезия. Восстановление нитрогруппы соединения (XXXI) каталитическим гидрированием в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или любым другим способом восстановления нитрогруппы до аминогруппы,известным специалистам в данной области, дает возможность получить амины (VII-m) или (VII-n). Приведенная ниже таблица дана для иллюстрации химической структуры и физических свойств некоторых промежуточных соединений формулы (VII) по настоящему изобретению. В указанной таблице в столбце "tпл (C)" приведены температуры плавления соединений в градусах Цельсия (С), сокращение "ЯМР" означает, что спектр ЯМР описан в примерах; в столбце "Соль/основание" знак "-" означает соединение в виде свободного основания, тогда как формула "HCl" означает соединение в виде гидрохлорида и соотношение, приведенное в скобках, означает соотношение (кислота:основание). В следующих ниже примерах описано получение некоторых промежуточных соединений формулы(VII) по настоящему изобретению. Номера соединений, приведенных в примерах, соответствуют номерам табл. 1. Результаты элементного микроанализа, анализов ЖХ-МС (жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектрометрией), спектры ИК или ЯМР подтверждают структуры полученных соединений. Пример I. 6-Амино-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-а]бензимидазол (соединениеVII-a). К раствору 2,7 г (13,22 ммоль) 2,3-дигидро-6-нитро-1H-имидазо[1,2-а]бензимидазола (R.J. North etal., J. Het. Chem., 1969, 6, 655) в 100 мл метанола в атмосфере аргона при сильном перемешивании добавляют 1 г 10% палладия на угле. К реакционной смеси добавляют 15 г (0,23 моль) формиата аммония и затем суспензию перемешивают в течение 12 ч. Твердое вещество отделяют фильтрованием и очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан-метанол). После сушки при пониженном давлении получают 0,82 г требуемого соединения в виде серого твердого вещества. Температура плавления (основание): 235-236 С. ЯМР 1 Н (ДМСО D6),(м.д.): 3,89 (м, 4 Н); 4,38 (м, 2 Н); 6,18 (дд, 1 Н); 66,46 (д, 1 Н); 6,58 (с, 1 Н); 6,73II-1. 2-(2-Метилпирролидин-1-ил)-5-нитроанилин. В реактор с винтовой крышкой вносят 5 г (32,03 ммоль) 2-фтор-5-нитроанилина и 4,9 мл (48,04 ммоль) 2-метилпирролидина (рацемическая смесь). Реактор закрывают и смесь нагревают при 100 С в течение 5 ч.- 12014450 После охлаждения смесь обрабатывают 100 мл воды и 100 мл дихлорметана. Органический слой отделяют, промывают 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество используют в таком виде в последующей реакции.II-2. 2,3-Дигидро-1-метил-6-нитро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол. 2 мл (22,6 ммоль) 35%-ного водного раствора пероксида водорода по каплям добавляют к раствору 1 г (4,52 ммоль) 2-(2-метилпирролидин-1-ил)-5-нитроанилина, полученного на предыдущей стадии, и 4 мл (51,92 ммоль) трифторуксусной кислоты в 20 мл дихлорметана. Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 30 мин, затем охлаждают и обрабатывают 100 мл дихлорметана и 100 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Образовавшееся оранжевое маслянистое вещество (0,89 г) используют в таком виде в последующей реакции.II-3. 6-Амино-2,3-дигидро-1-метил-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол (VII-b). Смесь 0,25 г (1,15 ммоль) 2,3-дигидро-1-метил-6-нитро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазола, полученного на предыдущей стадии, и 10 мг 10% палладия на угле в виде суспензии в 15 мл этанола и 1 мл 1 н. водного раствора хлористо-водородной кислоты перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода при давлении 4 бар. Затем смесь фильтруют, концентрируют при пониженном давлении, обрабатывают 100 мл дихлорметана и 100 мл 30%-ного водного раствора гидроксида натрия. Органический слой отделяют, промывают 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Образовавшееся твердое вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан-метанол). После сушки при пониженном давлении получают 0,133 г требуемого соединения в виде бежевого твердого вещества. Температура плавления (основание): 168-172 С. ЯМР 1 Н (ДМСО D6),(м.д.): 1,49 (д, 3 Н); 2,16 (м, 1 Н); 2,75 (м, 1 Н); 2,9 (м, 2 Н); 3,2 (м, 2 Н); 4,41III-1. 2,3-Дигидро-3-метил-6-нитро-1H-имидазо[1,2-а]бензимидазол (соединениеXIX). К перемешиваемой при 20 С суспензии 0,023 г (0,59 ммоль) 60%-ного гидрида натрия в 5 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляют 0,1 г (0,49 ммоль) 2,3-дигидро-6-нитро-1H-имидазо[1,2 а]бензимидазола (R.J. North et al., J. Het. Chem., 1969, 6, 655) в 10 мл тетрагидрофурана. Через 45 мин перемешивания при 20 С добавляют 30 мкл (0,54 ммоль) метилйодида и далее перемешивают в течение 12 ч при 20 С. Затем реакционную смесь выливают в 100 мл воды и затем экстрагируют дихлорметаном три раза по 30 мл. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 0,1 г требуемого соединения (XIX) в виде желтого твердого вещества, которое используют в таком виде в последующем синтезе. Температура плавления (основание): 208-209 С.III-2. 6-Амино-2,3-дигидро-3-метил-1H-имидазо[1,2-а]бензимидазол (соединениеVII-c). К раствору 0,81 г (3,71 ммоль) соединения (XIX), полученного на предыдущей стадии, в 70 мл метанола в атмосфере аргона при сильном перемешивании добавляют 0,5 г 10% палладия на угле. К реакционной смеси добавляют 10 г (0,153 моль) формиата аммония и затем суспензию перемешивают в течение 12 ч. Твердое вещество отделяют фильтрованием и очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан-метанол). После сушки при пониженном давлении получают 0,26 г требуемого соединения в виде серого твердого вещества. Температура плавления (основание): 185-190 С. ЯМР 1 Н (ДМСО D6),(м.д.): 2,84 (с, 3 Н); 3,76 (м, 2 Н); 3,91 (м, 2 Н); 4,41 (с, NH2); 6,19 (дд, 1 Н); 6,48IV-1. 6-Нитро-2,3-дигидро-3-трет-бутоксикарбонил-1H-имидазо[1,2-а]бензимидазол (соединениеXX). К перемешиваемой в атмосфере аргона при 20 С суспензии 3,47 г (86,8 ммоль) 60%-ного гидрида натрия в 482 мл тетрагидрофурана несколькими порциями добавляют 13,9 г (57,86 ммоль) 2,3-дигидро-6 нитро-1H-имидазо[1,2-а]бензимидазола (R.J. North et al., J. Het. Chem., 1969, 6, 655). Через 2 ч перемешивания при 20 С добавляют 15,1 мл (65,73 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и далее перемешивают в течение 1 ч 30 мин при 20 С. Затем реакционную смесь выливают в 50 мл воды. Осадок отделяют фильтрованием и сушат при пониженном давлении. Таким образом получают 14,31 г требуемого соединения(XX) в виде желтого твердого вещества, которое используют в таком виде в последующем синтезе. Температура плавления (основание): 222-224 С.IV-2. 6-Амино-2,3-дигидро-3-трет-бутоксикарбонил-1H-имидазо[1,2-а]бензимидазол (соединениеVII-d). Суспензию 0,1 г (0,33 ммоль) соединения (XX) и 0,5 г 10% палладия на угле в 150 мл этанола перемешивают при 20 С в атмосфере водорода при давлении 5 бар в течение 4 ч. После удаления нерастворимых веществ фильтрованием полученный этанольный раствор концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 70 мг требуемого соединения в виде белого твердого вещества. Температура плавления (основание): 198-200 С. ЯМР 1H (CDCl3),(м.д.): 1,51 (с, 9 Н); 2,25-3,55 (уширенный пик, NH2); 4,01 (м, 2H); 4,32 (м, 2H); 6,48 (дд, 1 Н); 6,83 (д, 1 Н); 6,91 (д, 1 Н). Пример V. 7-Амино-3-метил-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол (соединениеVII-e).V-1. 2-[4-(Этоксикарбонил)пиразин-1-ил]-5-нитроанилин (соединениеXIV, G=CO2Et) Смесь 10 г (64,06 ммоль) 2-фтор-5-нитроанилина и 20,08 мл (137,72 ммоль) N-(этоксикарбонил)пиперазина нагревают в течение 12 ч при 140 С. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении и затем добавляют 5 мл уксусной кислоты. Осадок отделяют фильтрованием, промывают водой и затем сушат при пониженном давлении. Таким образом получают 18,5 г требуемого соединения в виде желтого твердого вещества. ЯМР 1H (ДМСО D6),(м.д.): 1,15 (т, 3 Н); 2,82 (м, 4 Н); 3,51 (м, 4 Н); 4,02 (кв, 2 Н); 5,35 (с, NH2); 6,95V-2. 3-Этоксикарбонил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-a]бензимидазол (соединениеXV,G=CO2Et). 15 мл (169,5 ммоль) 35%-ного водного раствора пероксида водорода по каплям добавляют к раствору 17 г (57,76 ммоль) соединения (XIV), полученного на предыдущей стадии, и 60 мл (51,92 ммоль) муравьиной кислоты. Смесь нагревают в течение одного часа при 50 С, затем охлаждают, концентрируют при пониженном давлении и обрабатывают 200 мл дихлорметана и 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната калия. Органический слой отделяют, промывают 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Образовавшееся губчатое вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом получают 3,9 г требуемого соединения в виде твердого вещества, которое используют в таком виде в последующем синтезе.V-3. 7-Нитро-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол (соединениеXVI). Раствор 3,9 г (13,44 ммоль) соединения (XV), полученного на предыдущей стадии, в 100 мл 6 н. раствора хлористо-водородной кислоты нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч. Затем рН охлажденного раствора доводят до 9 с последующим добавлением концентрированного раствора гидроксида натрия и затем экстрагируют дихлорметаном три раза по 100 мл. Органические слои объединяют, промывают 150 мл воды, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния,элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом получают 0,3 г требуемого соединения в виде твердого вещества, которое используют в таком виде в последующем синтезе. ЯМР 1 Н (CDCl3),(м.д.): 1,91 (1 уширенный пик, NH); 5,56 (м, 2 Н); 4,28 (м, 2 Н); 4,48 (с, 2 Н); 7,5 (д,1 Н); 8,31 (дд, 1 Н); 8,72 (д, 1 Н).V-4. 3-Метил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол (соединениеXVII). К перемешиваемой при 20 С суспензии 0,07 г (1,65 ммоль) 60%-ного гидрида натрия в 15 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляют 0,3 г (1,37 ммоль) соединения (XVI), полученного на предыдущей стадии, в 20 мкл (1,65 ммоль) метилйодида и затем перемешивают в течение 12 ч при 20 С. Затем реакционную смесь выливают в 100 мл воды и экстрагируют дихлорметаном три раза по 30 мл. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 0,13 г требуемого соединения (XVII), которое используют в таком виде в последующем синтезе. ЯМР 1 Н (CDCl3),(м.д.): 2,49 (с, 3 Н); 2,93 (м, 2 Н); 3,82 (с, 2 Н); 4,11 (м, 2 Н); 7,29 (д, 1H); 8,09 (дд,1 Н); 8,49 (д, 1H).V-5. 7-Амино-3-метил-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол (соединениеVII-e). Суспензию 0,13 г (0,56 ммоль) соединения (XVII), полученного на предыдущей стадии, 0,2 г 10% палладия на угле и 5 г (79,36 ммоль) формиата аммония перемешивают в течение 12 ч при 20 С. После удаления нерастворимых веществ фильтрованием фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 80 мг требуемого соединения в виде маслянистого вещества. ЯМР 1H (CDCl3),(м.д.): 2,48 (с, 3 Н); 2,89 (м, 2 Н); 3,75 (с, 2 Н); 3,85 (уширенный пик, NH2); 3,97 (м,2 Н); 6,57 (дд, 1 Н); 6,91 (д, 1 Н); 7 (д, 1 Н). Пример VI. 7-Амино-3-бензилоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол (соединениеVII-f).VI-1. 2-[4-(Бензилоксикарбонил)пиразин-1-ил]-5-нитроанилин (соединениеXIV, G=CO2Ph). Смесь 9,44 г (60,5 ммоль) 2-фтор-5-нитроанилина и 24,98 мл (130,08 ммоль) N-(бензилокси- 14014450 карбонил)пиперазина нагревают в течение 12 ч при 140 С. Затем смесь растворяют в 200 мл дихлорметана. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором карбоната калия и три раза водой по 50 мл, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата. Таким образом получают 8,6 г требуемого соединения. ЯМР 1H (CDCl3),(м.д.): 2,91 (м, 4 Н); 3,68 (м, 4H); 4,16 (с, NH2); 5,18 (с, 2 Н); 6,92 (д, 1H); 7,35 (м,5 Н); 7,6 (м, 2H).VI-2. 3-Бензилоксикарбонил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол (соединениеXV, G=CO2CH2Ph). 17,7 мл (0,2 моль) 35%-ного водного раствора пероксида водорода в течение двух часов по каплям добавляют при перемешивании при 0 С к раствору 8,6 г (24,13 ммоль) 2-[4-(бензилоксикарбонил)пиразин-1-ил]-5-нитроанилина, полученного на предыдущей стадии, и 34,4 мл (29,4 ммоль) муравьиной кислоты. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0 С, далее перемешивают в течение 12 ч при 20 С и затем выливают на 300 г льда. рН среды доводят до 8 добавлением водного раствора аммиака и затем экстрагируют 200 мл дихлорметана. Органический слой промывают 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата. Таким образом получают 1,2 г требуемого соединения. ЯМР 1 Н (CDCl3),(м.д.): 4,11 (м, 2 Н); 4,21 (м, 2 Н); 5,05 (с, 2H); 5,18 (с, 2 Н); 7,38 (м, 6H); 8,21 (дд,1 Н); 8,61 (д, 1H).VI-3. 7-Амино-3-бензилоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол (соединениеVII-f). 7,68 г (34,06 ммоль) дигидрата хлорида олова несколькими порциями добавляют к раствору в 56 мл диметилформамида 2 г (5,68 ммоль) соединения (XV), полученного на предыдущей стадии, и 2,6 г(8,85 ммоль) тетрабутиламмонийбромида. Смесь перемешивают в течение 24 ч при 20 С, затем концентрируют и растворяют в 100 мл воды. рН раствора, полученного таким образом, доводят до 9 добавлением раствора аммиака. Затем смесь экстрагируют этилацетатом два раза по 100 мл. Органические слои объединяют, промывают водой два раза по 50 мл и один раз 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом получают 1,45 г требуемого соединения.Xantphos (9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен) и 30 мг (0,13 ммоль) диацетата палладия в 20 мл безводного толуола нагревают в течение 12 ч при 120 С. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении и обрабатывают 350 мл дихлорметана и 200 мл воды. Органический слой отделяют,промывают 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество обрабатывают 10 мл дихлорметана и получают 0,23 г требуемого соединения в виде осадка, который отделяют фильтрованием. Фильтрат очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью этилацетата и гептана. Таким образом дополнительно получают 25 мг требуемого соединения.VII-2. 7-Аминопиразино[1,2-а]бензимидазол (соединениеVII-g). Суспензию 0,22 г (1,03 ммоль) 7-нитропиразино[1,2-а]бензимидазола, полученного на предыдущей стадии, 0,5 г никеля Ренея и 0,1 мл моногидрата гидразина (2,05 ммоль) в 100 мл этанола перемешивают в течение 2 ч при 20 С. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 0,16 г требуемого соединения в виде бежевого твердого вещества.VIII-1. Гидрохлорид 7-нитропиримидо[1,2-а]бензимидазола и 8-нитропиримидо[1,2-а]бензимидазола (соединенияXXVI). Смесь 2 г (11,2 ммоль) 2-амино-5-нитробензимидазола (J. Med. Chem., 1995, 38 (20), 4098-4105) и 3,6 мл (15 ммоль) 1,1,3,3-тетраэтоксипропана в 50 мл этанола и 2 мл концентрированной хлористо- 15014450 водородной кислоты нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч. Фильтрованием отделяют 1,97 г бежевого осадка и сушат при пониженном давлении. Получают смесь изомеров, которую используют в таком виде на следующей стадии.VIII-2. 7-Аминопиримидо[1,2-а]бензимидазол (соединениеVII-h). 4,5 г (19,95 ммоль) дигидрата хлорида олова в 4 мл воды добавляют к нагретой до 100 С суспензии 1 г (3,99 ммоль) смеси соединений (XXVI), полученной на предыдущей стадии, в 8 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты. Реакционную смесь нагревают в течение 3 ч, затем охлаждают и рН среды доводят до 8 последующим добавлением 30%-ного раствора аммиака. Смесь экстрагируют дихлорметаном три раза по 100 мл. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении и затем очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния,элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом получают 7-аминопиримидо[1,2-а]бензимидазол в виде оранжевого твердого вещества. ЯМР 1 Н (ДМСО D6),(м.д.): 5,21 (м, NH2); 6,7 (д, 1 Н); 6,81 (с, 1 Н); 6,95 (м, 1 Н); 7,9 (д, 1 Н); 7,58 (м,1 Н); 9,25 (дд, 1 Н).VIII-3. 8-Аминопиримидо[1,2-а]бензимидазол (соединениеVII-i). Во время экстрагирования, описанного в примере VIII-2, в водном слое в осадок выпадает нерастворимое вещество. Данное нерастворимое вещество отделяют фильтрованием через пористый стеклянный фильтр, что дает возможность получить 0,13 г оранжевого твердого вещества, соответствующего соединениюVII-i. ЯМР 1 Н (ДМСО D6),(м.д.): 5,21 (м, NH2); 6,91 (м, 2 Н); 7,2 (д, 1 Н); 7,51 (д, 1 Н); 8,57 (м, 1 Н); 9,12IX-1. 2-(3-Гидроксипирролидин-1-ил)-5-нитроанилин. По методике, аналогично описанной в примере II-1, исходя из 3 г (19,22 ммоль) 2-фтор-5-нитроанилина и 1,76 мл (21,14 ммоль) 3-гидроксипирролидина, получают 2 г требуемого соединения в виде желтого твердого вещества.IX-2. 2,3-Дигидро-3-гидрокси-6-нитро-1H-пирроло[1,2-a]бензимидазол и 2,3-дигидро-2-гидрокси-6 нитро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол. По методике, аналогично описанной в примере II-2, исходя из 2 г (7,7 ммоль) 2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-5-нитроанилина, полученного на предыдущей стадии, получают после очистки хроматографией на колонке с диоксидом кремния 48 мг желтого твердого вещества, соответствующего 2,3-дигидро 3-гидрокси-6-нитро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазолу, и 280 мг желтого твердого вещества, соответствующего 2,3-дигидро-2-гидрокси-6-нитро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазолу.IX-3. 6-Амино-2,3-дигидро-3-гидрокси-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол (соединениеVII-j). По методике, аналогично описанной в примере VII-2, исходя из 0,13 г (0,56 ммоль) 2,3-дигидро-3 гидрокси-6-нитро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазола, полученного на стадии IX-2, получают 0,1 г требуемого амина в виде коричневого твердого вещества (в данном случае реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней при 20C). ЯМР 1H (CDCl3),(м.д.): 2,61 (м, 1H); 2,92 (м, 1H); 3,94 (м, 1 Н); 4,18 (м, 1 Н); 5,29 (м, 1 Н); 6,61 (д,1H); 6,98 (с, 1H); 7,05 (д, 1H).VII-k). Смесь 0,3 г (1,36 ммоль) 2,3-дигидро-2-гидрокси-6-нитро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазола, полученного на стадии IX-2, и 100 мг 10% палладия на угле в 15 мл этанола и 2 мл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты перемешивают в течение 3 ч при 20 С в атмосфере водорода при давлении 4 бар. Затем реакционную смесь фильтруют через целит, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают 0,35 г требуемого соединения в виде твердого вещества. ЯМР 1 Н (ДМСО D6),(м.д.): 3,05 (м, 1H); 3,55 (дд, 1 Н); 4,15 (м, 1 Н); 4,45 (дд, 1 Н); 5,1 (м, 1H); 7,0(м, 1 Н); 7,3 (м, 1 Н); 7, 66 (м, 1 Н). Пример X. 6-Амино-2,3-дигидро-2-метокси-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол (соединениеVII-1). Х-1. 2,3-Дигидро-2-метокси-6-нитро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол. К перемешиваемой в атмосфере аргона при 20 С суспензии 0,2 г (5 ммоль) 60%-ного гидрида натрия в 10 мл тетрагидрофурана добавляют раствор 0,28 г (1,28 ммоль) 2,3-дигидро-2-гидрокси-6-нитро 1H-пирроло[1,2-а]бензимидазола (стадия IX-2 примера IX) в 5 мл тетрагидрофурана. Через 15 мин перемешивания добавляют 0,24 мл (2,5 ммоль) диметилсульфата. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при 20 С, затем выливают в 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом три раза по 50 мл. Органические слои объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом получают 70 мг требуемого соединения в виде губчатого вещества.- 16014450 Х-2. 6-Амино-2,3-дигидро-2-метокси-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол (соединениеVII-1). По методике, аналогично описанной в примере VII-2, исходя из 0,185 г (0,79 ммоль) 2,3-дигидро-2 метокси-6-нитро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазола, получают после очистки хроматографией на колонке с диоксидом кремния 60 мг бежевого твердого вещества, соответствующего требуемому соединению.XI-1. Дихлорид N-(2-бром-5-нитрофенил)формимидоила (XXVIII). Раствор 5 г (20,4 ммоль) N-(2-бром-5-нитрофенил)формамида (XXVII) в 12 мл (164 ммоль) тионилхлорида и 4,5 мл (56 ммоль) сульфурилхлорида нагревают в течение 24 ч при 60 С. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и получают 5,3 г серого твердого вещества, которое используют в таком виде в последующем синтезе.XI-2. N-(2-Бром-5-нитрофенил)-N-(1-метил-1H-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-илиден)амин (XXX). К перемешиваемому при 0 С раствору 10,5 мл (0,1 моль) N-метил-1,3-пропилдиамина (XXIX, n=3) в 50 мл тетрагидрофурана несколькими порциями добавляют суспензию 5,3 г (17,8 ммоль) промежуточного соединения (XXVIII) в 30 мл тетрагидрофурана. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при 20 С и затем выливают в 200 мл воды. Смесь экстрагируют этилацетатом три раза по 50 мл. Органические слои объединяют, промывают 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом получают 0,72 г требуемого соединения (XXIX) в виде желтого твердого вещества.XI-3. 4-Метил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидропиримидо[1,2-а]бензимидазол (XXXI). Смесь 0,72 г (2,3 ммоль) промежуточного соединения (XXX), 0,16 г (0,28 ммоль) Xantphos (9,9 диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен), 1,5 г (4,6 ммоль) карбоната цезия и 30 мг (0,14 ммоль) диацетата палладия в 20 мл толуола нагревают в течение 24 ч при 120 С. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом получают 0,44 г требуемого соединения (XXXI).XI-4. Гидрохлорид (1:1) 7-амино-4-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидо[1,2-а]бензимидазола (соединениеVII-m). 0,2 мл (3,8 ммоль) моногидрата гидразина добавляют к суспензии 0,44 г (1,89 ммоль) соединения(XXX) и 0,3 г никеля Ренея. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 20 С, затем фильтруют через целит,концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния,элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом получают 0,36 г требуемого соединения(VII-m). При необходимости соединение может быть выделено в виде гидрохлорида обработкой полученного соединения 50 мл 0,1 н. раствора хлористо-водородной кислоты в изопропаноле и концентрированием полученного раствора при пониженном давлении. Таким образом получают гидрохлорид амина(д, 1H); 6,76 (д, 1 Н). Пример XII. 8-Амино-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-5-H-[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол (соединениеVII-n). Соединение (VII-n) получают по методике, аналогично описанной в примере (XIII), исходя из промежуточных соединений (XXVIII) и (XXIX, n=4).tпл (2 HCl): 330-336 С. ЯМР 1 Н (CDCl3),(м.д.): 1,84 (м, 4 Н); 3,06 (с, 3 Н); 3,08 (м, 2 Н); 3,8 (м, 2 Н); 6,42 (дд, 1 Н); 6,81 (д,1H); 6,85 (с, 1 Н). В следующих ниже примерах описано получение некоторых соединений по настоящему изобретению. Данные примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения. Номера соединений, приведенных в примерах, соответствуют номерам в табл. 2, 3 и 4. Результаты элементного микроанализа, анализов ЖХ-МС (жидкостная хроматография в сочетании с массспектрометрией), спектры ИК или ЯМР подтверждают структуры полученных соединений. Пример 1. N-(1,2,3,4-тетрагидропиридо[1,2-а]бензимидазол-7-ил)-5-фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]1H-индол-2-карбоксамид (соединение 1 в табл. 2). 1.1. Этил-5-фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1H-индол-2-карбоксилат. Раствор 5,5 г (21,72 ммоль) 1,1'-азодикарбонилдипиперидина в 15 мл безводного толуола в атмо- 17014450 сфере аргона при 20 С по каплям добавляют к раствору 3 г (14,48 ммоль) этил-5-фтор-1H-индол-2 карбоксилата, 2,37 г (21,72 ммоль) 4-пиридилкарбинола и 5,45 мл (21,72 ммоль) н-трибутилфосфина в 200 мл толуола. Смесь перемешивают в течение 48 ч при 20 С. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: гептан/этилацетат). Таким образом получают 3,2 г требуемого соединения, которое используют в таком виде в последующем синтезе. 1.2.et al., J. Chem. Soc, 1955, 3275-3287) в 70 мл безводного толуола в атмосфере аргона добавляют 1,26 мл триметилалюминия (2 М раствор в толуоле). Через 15 мин перемешивания при 0 С смесь нагревают до 50 С и перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до 0 С. Добавляют 0,5 г (1,68 ммоль) этил-5-фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1H-индол-2-карбоксилата, полученного на стадии 1.1. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч, затем охлаждают и добавляют к 20 мл 1 н. ледяного раствора хлористо-водородной кислоты. рН водного слоя доводят до 9. Нерастворенное вещество отделяют фильтрованием и очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан-метанол). Очищенное таким образом вещество перекристаллизовывают из смеси дихлорметана и гептана. После сушки при пониженном давлении получают 0,41 г белого твердого вещества. Температура плавления (основание): 292-293 С. ЯМР 1 Н (ДМСО D6),(м.д.): 1,91 (м, 4 Н); 2,89 (т, 2 Н); 4,02 (т, 2 Н); 5,9 (с, 2 Н); 6,93 (д, 2 Н); 7,09 (тд,1 Н); 7,5 (м, 5 Н); 7,89 (д, 1 Н); 8,4 (д, 2 Н); 10,35 (с, 1 Н). Пример 2. N-(1,2,3,4-Тетрагидропиридо[1,2-а]бензимидазол-7-ил)-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Hиндол-2-карбоксамид (соединение 2 в табл. 2). 2.1. Этил-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1H-индол-2-карбоксилат. Суспензию 1,035 г (5 ммоль) этил-5-фтор-1H-индол-2-карбоксилата, 0,865 г (6 ммоль) 3-фторбензилхлорида и 1,38 г (10 ммоль) карбоната калия в 50 мл диметилформамида перемешивают в течение 24 ч при 60 С. Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в смесь ледяной воды и этилацетата. После декантации органический слой отделяют, затем промывают водой два раза по 200 мл и затем 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,97 г маслянистого вещества, которое используют в таком виде на следующей стадии. 2.2. N-(1,2,3,4-Тетрагидропиридо[1,2-а]бензимидазол-7-ил)-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2 карбоксамид (соединение 2). К раствору 0,426 г (2,28 ммоль) 7-амино-1,2,3,4-тетрагидропиридо[1,2-а]бензимидазола (Saunderset al., J. Chem. Soc, 1955, 3275-3287) в 70 мл безводного толуола в атмосфере аргона добавляют 1,43 мл триметилалюминия (2 M раствор в толуоле). Через 15 мин перемешивания при 0 С смесь нагревают до 50 С и перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до 0 С и добавляют 0,6 г (1,9 ммоль) этил-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксилата, полученного на стадии 2.1. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч, затем охлаждают и добавляют к 20 мл 1 н. ледяного раствора хлористо-водородной кислоты. рН водного слоя доводят до 9. Нерастворенное вещество отделяют фильтрованием и очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния(элюент: дихлорметан-метанол). Очищенное таким образом вещество перекристаллизовывают из метанола. После сушки при пониженном давлении получают 0,46 г белого твердого вещества. Температура плавления (основание): 286-287 С. ЯМР 1 Н (ДМСО D6),(м.д.): 2 (м, 4H); 2,9 (т, 2H); 4,05 (т, 2 Н); 5,88 (с, 2 Н); 7,11 (м, 10 Н); 7,91 (с,1 Н); 10,38 (с, 1 Н). Пример 3. N-(1,2,3,4-Тетрагидропиридо[1,2-а]бензимидазол-7-ил)-1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид (соединение 3 в табл. 2). 3.1. Этил-1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат. К перемешиваемой при 20 С суспензии 0,44 г (11 ммоль) гидрида натрия в 50 мл ДМФА добавляют порциями 2 г (10 ммоль) этилпирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата (WO 2004/101563). Через 1 ч перемешивания при комнатной температуре добавляют по каплям 2,1 г (12 ммоль) бензилбромида и реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем при перемешивании добавляют 150 мл воды и 150 мл этилового эфира. Водный слой отделяют и экстрагируют этиловым эфиром два раза по 50 мл. Органические слои объединяют, промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью гептана и дихлорметана. Таким образом получают 2,3 г требуемого соединения. Температура плавления: 71-72 С.et al., J. Chem. Soc, 1955, 3275-3287) в 20 мл безводного толуола в атмосфере аргона добавляют 1,1 мл триметилалюминия (2 M раствор в толуоле). Через 15 мин перемешивания при 0 С смесь нагревают до 50 С и перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до 0 С и добавляют 0,4 г (1,43 ммоль) этил-1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата, полученного на стадии 3.1. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждают и при перемешивании добавляют 150 мл воды, две капли 35%-ного водного раствора гидроксида натрия и 150 мл дихлорметана. Водный слой отделяют и экстрагируют дихлорметаном два раза по 50 мл. Органические слои объединяют, промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью метанол-дихлорметан. Таким образом получают 0,55 г вещества, которое перекристаллизовывают из этанола с получением после сушки в вакууме 0,45 г требуемого соединения в виде порошка. Температура плавления: 233-235 С. ЯМР 1 Н (ДМСО D6),(м.д.): 1,91 (м, 4 Н); 2,91 (т, 2H); 4,02 (т, 2 Н); 5,9 (с, 2 Н); 7,12 (м, 6 Н); 7,38 (м,2 Н); 7,48 (м, 1 Н); 7,9 (с, 1 Н); 8,18 (дд, 1 Н); 8,4 (дд, 1 Н). Пример 4. N-(1,2,3,4-Тетрагидропиридо[1,2-а]бензимидазол-7-ил)-1-бензил-5-трифторметил-1Hпирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид (соединение 4 в табл. 2). 4.1. Этил-1-бензил-5-трифторметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат. К суспензии 0,9 г (3,5 ммоль) этил-5-трифторметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата(Nazare M. et al., Angewandte Chemie, International Ed., 2004, 43(34), 4526-4528) в 45 мл безводного тетрагидрофурана при перемешивании добавляют 0,58 г (5,23 ммоль) бензилового спирта, 1,4 г (5,23 ммоль) трифенилфосфина и 0,94 г (5,23 ммоль) диэтилазодикарбоксилата (DEAD). Через 20 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученное вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и гептана. Таким образом получают 1 г требуемого соединения. Температура плавления: 72-73 С. 4.2.et al., J. Chem. Soc, 1955, 3275-3287) в 20 мл безводного толуола в атмосфере аргона добавляют 0,65 мл триметилалюминия (2 M раствор в толуоле). Через 15 мин перемешивания при 0 С смесь нагревают до 50 С и перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до 0 С и добавляют 0,3 г (0,86 ммоль) этил-1-бензил-5-трифторметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата, полученного на стадии 4.1. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждают и при перемешивании добавляют 150 мл воды, 2 капли 35%-ного водного раствора гидроксида натрия и 150 мл дихлорметана. Водный слой отделяют и экстрагируют дихлорметаном два раза по 50 мл. Органические слои объединяют, промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью метанол-дихлорметан. Таким образом получают 0,4 г вещества, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением после сушки в вакууме 0,35 г требуемого соединения в виде порошка. Температура плавления: 241-243 С. ЯМР 1 Н (ДМСО D6),(м.д.): 1,91 (м, 4 Н); 2,93 (т, 2 Н); 4,05 (т, 2 Н); 5,98 (с, 2 Н); 7,15 (м, 5 Н); 7,42 (м,3 Н); 7,9 (д, 1H); 8,7 (дд, 2 Н); 10,5 (с, 1 Н). Пример 5. N-(2,3-Дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-5-фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]1H-индол-2-карбоксамид (соединение 5 в табл. 2). К раствору 0,35 г (2,01 ммоль) 6-амино-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазола (Freedmanet al., J. Het. Chem., 1966, 3, (3), 257-259) в 70 мл безводного толуола в атмосфере аргона добавляют 1,26 мл триметилалюминия (2 М раствор в толуоле). Через 15 мин перемешивания при 0 С смесь нагревают до 50 С и перемешивают в течение 30 мин. Смесь охлаждают до 0 С и добавляют 0,5 г (1,68 ммоль) этил-5-фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1 Н-индол-2-карбоксилата, полученного на стадии 1.1. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч, затем охлаждают и выливают в 20 мл 1 н. ледяного раствора хлористо-водородной кислоты. рН водного слоя доводят до 9. Нерастворенное вещество отделяют фильтрованием и очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан-метанол). Очищенное таким образом вещество перекристаллизовывают из смеси дихлорметан-гептан. После сушки при пониженном давлении получают 0,23 г белого твердого вещества. Температура плавления (основание): 266-267 С.et al., J. Het. Chem., 1966, 3, (3), 257-259) в 70 мл безводного толуола в атмосфере аргона добавляют 1,43 мл триметилалюминия (2 М раствор в толуоле). Через 15 мин перемешивания при 0 С смесь нагревают до 50 С и перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до 0 С и добавляют 0,6 г(1,9 ммоль) этил-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1H-индол-2-карбоксилата, полученного на стадии 2.1. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч, затем охлаждают и выливают в 20 мл 1 н. ледяного раствора хлористо-водородной кислоты. рН водного слоя доводят до 9. Нерастворенное вещество отделяют фильтрованием и очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан-метанол). Очищенное таким образом вещество перекристаллизовывают из смеси дихлорметана и гептана. После сушки при пониженном давлении получают 0,45 г белого твердого вещества. Температура плавления (основание): 256-257 С. ЯМР 1H (ДМСО D6),(м.д.): 2,56 (м, 2 Н); 2,91 (т, 2H); 4,04 (т, 2 Н); 5,9 (с, 2H); 7,2 (м, 10 Н); 7,92 (д,1 Н); 10,32 (с, 1 Н). Пример 7. N-(2,3-Дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид (соединение 7 в табл. 2). К раствору 0,185 г (1,07 ммоль) 6-амино-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,3-а]бензимидазола (Freedmanet al., J. Het. Chem., 1966, 3, (3), 257-259) в 20 мл безводного толуола в атмосфере аргона добавляют 0,67 мл триметилалюминия (2 M раствор в толуоле). Через 15 мин перемешивания при 0 С смесь нагревают до 50 С и перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до 0 С и добавляют 0,25 г(0,89 ммоль) этил-1-бензил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата, полученного на стадии 3.1. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждают и при перемешивании добавляют 150 мл воды, 2 капли 35%-ного водного раствора гидроксида натрия и 150 мл дихлорметана. Водный слой отделяют и экстрагируют дихлорметаном два раза по 50 мл. Органические слои объединяют, промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью метанола и дихлорметана. Таким образом получают 0,34 г вещества, которое перекристаллизовывают из этанола с получением после сушки в вакууме 0,31 г требуемого соединения в виде порошка. Температура плавления: 251-252 С. ЯМР 1H (ДМСО D6),(м.д.): 2,6 (м, 2 Н); 2,9 (т, 2H); 4,04 (т, 2 Н); 5,9 (с, 2 Н); 7,15 (м, 9H); 7,9 (д, 1 Н); 8,18 (дд, 1 Н); 8,4 (дд, 1 Н). Пример 8. N-(2,3-Дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-1-бензил-5-трифторметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид (соединение 8 в табл. 2). К раствору 0,18 г (1,03 ммоль) 6-амино-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазола (Freedmanet al., J. Het. Chem., 1966, 3, (3), 257-259) в 20 мл безводного толуола в атмосфере аргона добавляют 0,65 мл триметилалюминия (2 M раствор в толуоле). Через 15 мин перемешивания при 0 С смесь нагревают до 50 С и перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до 0 С и добавляют 0,3 г(0,86 ммоль) этил-1-бензил-5-трифторметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата, полученного на стадии 4.1. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждают и при перемешивании добавляют 150 мл воды, 2 капли 35%-ного водного раствора гидроксида натрия и 150 мл дихлорметана. Водный слой отделяют и экстрагируют дихлорметаном два раза по 50 мл. Органические слои объединяют, промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью метанол-дихлорметан. Таким образом получают 0,37 г вещества, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением после сушки в вакууме 0,3 г требуемого соединения в виде порошка. Температура плавления: 268-270 С. ЯМР 1H (ДМСО D6),(м.д.): 2,6 (м, 2 Н); 2,9 (т, 2 Н); 4,04 (т, 2 Н); 6 (с, 2 Н); 7,12 (м, 5 Н); 7,42 (м, 3 Н); 7,92 (с, 1 Н); 8,7 (д, 2 Н). Пример 9. N-(Пиридо[1,2-а]бензимидазол-7-ил)-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1H-индол-2-карбоксамидChem., 2004, (40), 11, 1694-1696) в 70 мл безводного толуола в атмосфере аргона добавляют 1,19 мл триметилалюминия (2 М раствор в толуоле). Через 15 мин перемешивания при 0 С смесь нагревают до 50 С и перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до 0 С и добавляют 0,5 г (1,9 ммоль) этил-5 фтор-1-(3-фторбензил)-1H-индол-2-карбоксилата, полученного на стадии 2.1. Реакционную смесь нагре- 20014450 вают при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч, затем охлаждают и добавляют к 20 мл 1 н. ледяного раствора хлористо-водородной кислоты. рН водного слоя доводят до 9. Нерастворенное вещество отделяют фильтрованием и очищают препаративной хроматографией (элюент: дихлорметанметанол). Очищенное таким образом вещество перекристаллизовывают из метанола. После сушки при пониженном давлении получают 0,53 г требуемого соединения в виде белого твердого вещества. Температура плавления (основание): 261-262 С. ЯМР 1 Н (ДМСО D6),(м.д.): 5,9 (с, 2H); 7,01 (м, 6 Н); 7,55 (м, 6 Н); 8,2 (д, 2 Н); 9,0 (с, 1 Н). Пример 10. N-(Пиридо[1,2-а]бензимидазол-7-ил)-5-фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1H-индол-2-карбоксамид (соединение 149 в табл. 3). К раствору 0,442 г (2,41 ммоль) 7-аминопиридо[1,2-а]бензимидазола (Begunov et al., Russian J. Org.Chem., 2004, (40), 11, 1694-1696) в 70 мл безводного толуола в атмосфере аргона добавляют 1,51 мл триметилалюминия (2 М раствор в толуоле). Через 15 мин перемешивания при 0 С смесь нагревают до 50C и перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до 0 С и добавляют 0,6 г (2,01 ммоль) этил-5 фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1H-индол-2-карбоксилата, полученного на стадии 1.1. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч, затем охлаждают и добавляют к 20 мл 1 н. ледяного раствора хлористо-водородной кислоты. рН водного слоя доводят до 9. Нерастворенное вещество отделяют фильтрованием и очищают препаративной хроматографией (элюент: дихлорметан-метанол). Очищенное таким образом вещество перекристаллизовывают из метанола. После сушки при пониженном давлении получают 0,35 г требуемого соединения в виде белого твердого вещества. Температура плавления (основание): 277-278 С. ЯМР 1 Н (ДМСО D6),(м.д.): 5,9 (с, 2 Н); 6,99 (м, 3 Н); 7,11 (дт, 1 Н); 7,58 (м, 6 Н); 8,21 (м, 2 Н); 8,44(д, 2 Н); 9,05 (д, 1 Н). Пример 11. N-(Пиримидо[1,2-a]бензимидазол-7-ил)-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1H-индол-2-карбоксамид (соединение 150 в табл. 3). 11.1. 5-Фтор-1-(3-фторбензил)-1H-индол-2-карбоновая кислота. Водный раствор гидроксида натрия, приготовленный исходя из 1,15 г (28,92 ммоль) гидроксида натрия в таблетках в 50 мл воды, добавляют к раствору 7,6 г (24,10 ммоль) этил-5-фтор-1-(3-фторбензил)1H-индол-2-карбоксилата (полученного на стадии 2.1) в 240 мл этанола. Смесь нагревают в течение двух часов и затем концентрируют при пониженном давлении. Образовавшееся твердое вещество растворяют в 200 мл воды. Раствор промывают этиловым эфиром два раза по 100 мл, подкисляют последующим добавлением небольшого количества концентрированной хлористо-водородной кислоты и затем экстрагируют 200 мл этилацетата. В завершение органические слои промывают водой два раза по 100 мл и один раз 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После сушки при 50 С и пониженном давлении получают 6,4 г требуемого соединения в виде твердого вещества, которое используют в таком виде на следующей стадии. 11.2. N-(Пиримидо[1,2-a]бензимидазол-7-ил)-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1H-индол-2-карбоксамид (соединение 150). К перемешиваемому при 20 С раствору 0,22 г (0,76 ммоль) соединения, полученного на стадии 11.1, 14 6 мг (0,76 ммоль) гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (EDAC) и 103 мг (0,76 ммоль) 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) в 5 мл ДМФА добавляют 140 мг (0,532 ммоль) 7 аминопиримидо[1,2-а]бензимидазол (VII-h) 70%-ной чистоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при 20 С и затем выливают в 50 мл воды. Далее смесь экстрагируют этилацетатом три раза по 30 мл. Объединенные органические слои промывают водой два раза по 20 мл, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом получают 90 мг требуемого соединения.tпл=295-298C. ЯМР 1 Н (ДМСО D6),(м.д.): 10,7 (с, 1 Н); 9,49 (д, 1H); 8,82 (д, 1H); 8,3 (м, 2 Н); 7,79 (д, 1 Н); 7,6 (м,2H); 7,47 (с, 1 Н); 7,31 (м, 1 Н); 7,17 (м, 2 Н); 7,05 (м, 1 Н); 6,82 (м, 2 Н); 5,93 (с, 2 Н). Пример 12. Гидрохлорид (1:1) N-(2-метоксипирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-5-фтор-1-(3 фторбензил)-1H-индол-2-карбоксамида (соединение 154 в табл. 4). Соединение 154 получают по методике, аналогично описанной в примере 11.2, исходя из кислоты, полученной на стадии 11.1, и 6-амино-2-метоксипирроло[1,2-а]бензимидазола (VII-l). Затем полученное твердое вещество растворяют при нагревании в смеси 2,1 мл 0,1 н. раствора хлористо-водородной кислоты в изопропаноле и 1 мл метанола. После охлаждения реакционной массы осадок отделяют фильтрованием и сушат при пониженном давлении. Таким образом получают требуемое соединение в виде гидрохлорида.tпл (HCl 1:1)=225-230 С. ЯМР 1 Н (ДМСО D6),(м.д.): 5,91 (с, 2 Н); 6,81-7,38 (м, 5 Н); 7,58 (м, 3 Н); 7,91 (д, 1 Н); 8,22 (д, 1 Н); 8,49 (м, 2 Н); 9,2 (д, 1 Н); 9,33 (с, 1 Н); 10,8 (с, 1 Н). Пример 14. N-(2,3-Дигидро-3-метилимидазо[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Hиндол-2-карбоксамид ( 26 в табл. 2). Соединение 26 получают по методике, аналогично описанной в примере 1.2, исходя из этил-5 фтор-1-(3-фторбензил)-1H-индол-2-карбоксилата, полученного на стадии 2.1, и 6-амино-2,3-дигидро-1 метилимидазо[1,2-а]бензимидазола (VII-c).(Nazare M. et al., Angewandte Chemie, International Ed., 2004, 43(34), 4526-4528) в 2 мл безводного тетрагидрофурана при перемешивании добавляют 0,14 г (0,871 ммоль) (хинол-2-ил)метанола, 0,228 г(0,871 ммоль) трифенилфосфина и 0,151 г (0,871 ммоль) диэтилазодикарбоксилата (DEAD). Через 20 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученное вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и гептана. Таким образом получают 0,18 г требуемого соединения в виде маслянистого вещества желтого цвета. 15.2. N-(2,3-Дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-1-[(хинол-2-ил)метил]-5-трифторметил 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид (соединение 50). Соединение 50 получают по методике, аналогично описанной в примере 5, исходя из 0,18 г(0,45 ммоль) соединения, полученного на стадии 15.1, и 0,094 г (0,541 ммоль) 6-амино-2,3-дигидро-1Hпирроло[1,2-а]бензимидазола (Freedman et al., J. Met. Chem., 1966, 3, (3), 257-259). Таким образом получают 0,22 г требуемого соединения.(д, 1 Н); 7,55-7,46 (м, 2 Н); 7,6 (с, 1 Н); 7,67 (дт, 1 Н); 7,8 (д, 1 Н); 7,95-7,81 (м, 2 Н); 8,27 (д, 1 Н); 8,73 (с, 2 Н); 10,65 (с, 1 Н). Пример 16. N-(1,2,3,4-Тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол-7-ил)-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Hиндол-2-карбоксамид ( 25 в табл. 2). 16.1. N-(2-Бензилоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол-7-ил)-5-фтор-1-(3 фторбензил)-1H-индол-2-карбоксамид. Соединение получают по методике, аналогично описанной в примере 11.2, исходя из 5-фтор-1-(3 фторбензил)-1H-индол-2-карбоновой кислоты, описанной в примере 11.1, и амина VII-f. 16.2. N-(1,2,3,4-Тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол-7-ил)-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1H-индол 2-карбоксамид (соединение 25). Суспензию 1 г (1,69 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,1 г 10% палладия на угле в 100 мл этанола перемешивают в течение 6 ч при 20 С в атмосфере водорода при давлении 5,5 бар. Затем суспензию фильтруют через целитовый фильтр и концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Очищенное вещество растворяют в 10 мл 0,1 н. раствора хлористо-водородной кислоты в изопропаноле, раствор концентрируют при пониженном давлении и образовавшееся твердое вещество растирают в этиловом эфире, с получением 0,48 г требуемого соединения.tпл (1 HCl)=276-284 С. ЯМР 1 Н (ДМСО D6),(м.д.): 3,73 (т, 2 Н); 4,38 (т, 2 Н); 4,59 (с, 3 Н); 5,59 (с, 2 Н); 6,9 (м, 2 Н); 7,02 (тд,1 Н); 7,15 (тд, 1 Н); 7,31 (м, 1 Н); 7,45 (с, 1 Н); 7,58 (м, 3 Н); 8,1 (с, 1H); 9,97 (с, 1 Н); 10,45 (с, 1 Н). Пример 17. N-(3-Метил-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол-7-ил)-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1H-индол-2-карбоксамид ( 81 в табл. 2). Соединение 81 получают по методике, аналогично описанной в примере 6, исходя из этил-5 фтор-1-(3-фторбензил)-1H-индол-2-карбоксилата, полученного на стадии 2.1, и 7-амино-3-метил-1,2,3,4 тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазола (VII-е). ЯМР 1H (ДМСО D6),(м.д.): 2,45 (с, 3 Н); 2,89 (т, 2 Н); 3,74 (с, 2 Н); 4,1 (т, 2 Н); 5,9 (с, 2 Н); 6,81-7,6- 22014450 Пример 18. N-(2,3-Дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-5-фтор-1-(2-бензилоксиэтил)-1Hиндол-2-карбоксамид ( 84 в табл. 2). 18.1. Этил-5-фтор-1-(2-бензилоксиэтил)-1H-индол-2-карбоксилат. 94 мкл (0,657 ммоль) 2-бензилоксиэтанола и 50,4 мг (0,438 ммоль) (цианометилен)триметилфосфорана (Tet. Lett., 1996, 37, 2459-2462) добавляют к раствору 68 мг (0,329 ммоль) этил-5-фтор-1Hиндол-2-карбоксилата в 2 мл толуола при перемешивании при 20 С. Реакционную смесь нагревают в течение 12 ч при 110 С, затем концентрируют при пониженном давлении, растворяют в 20 мл этилового эфира, фильтруют через целит и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ, элюируя смесью воды, ацетонитрила и трифторуксусной кислоты. Таким образом получают 99 мг желтого маслянистого вещества. ЯМР 1 Н (ДМСО D6),(м.д.): 1,3 (т, 3 Н); 3,72 (т, 2 Н); 4,28 (кв, 2 Н); 4,38 (с, 2 Н); 4,81 (т, 2 Н); 7,28-7,07 (м, 7 Н); 7,45 (дд, 1 Н); 7,68 (дд, 1 Н). 18.2. N-(2,3-Дигидро-1H-пирроло[1,2-a]бензимидазол-6-ил)-5-фтор-1-(2-бензилоксиэтил)-1H-индол 2-карбоксамид (соединение 84). Соединение 84 получают по методике, аналогично описанной в примере 6, исходя из этил-5 фтор-1-(2-бензилоксиэтил)-1 Н-индол-2-карбоксилата, полученного на предыдущей стадии, и 6-амино 2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазола (Freedman et al., J. Het. Chem., 1966, 3, (3), 257-259).(м, 2 Н); 7,01-7,19 (м, 6 Н); 7,25 (с, 1 Н); 7,31-7,62 (м, 3 Н); 7,62 (дд, 1 Н); 7,97 (м, 1 Н); 10,23 (с, 1 Н). Пример 19. N-(2,3-Дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-5-фтор-1-2-[(5-метилпиридин-2 ил)окси]этил-1H-индол-2-карбоксамид ( 82 в табл. 2). 19.1. 2-[(5-Метилпиридин-2-ил)окси]этанол. Суспензию 0,291 мл (4,12 ммоль) 2-бромэтанола, 0,3 г (2,75 ммоль) 2-гидрокси-5-метилпиридина и 0,85 г (6,18 ммоль) карбоната калия в 3 мл диметилформамида сильно перемешивают и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч. Затем смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют 100 мл дихлорметана. Органический слой промывают 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и затем хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью гексана и этилацетата. Таким образом получают требуемое соединение. ЯМР 1 Н (ДМСО D6),(м.д.): 2,2 (с, 3 Н); 3,66-3,71 (м, 2 Н); 4,22 (т, 2 Н); 4,77 (т, 1 Н); 6,71 (д, 1 Н); 7,51(дд, 1 Н); 7,95 (дд, 1 Н). 19.2. Этил-5-фтор-1-2-[(5-метилпиридин-2-ил)окси]этил-1H-индол-2-карбоксилат. Промежуточное соединение этил-5-фтор-1-2-[(5-метилпиридин-2-ил)окси]этил-1H-индол-2 карбоксилат получают по методике, аналогично описанной в примере 18.1, исходя из этил-5-фтор-1Hиндол-2-карбоксилата и 2-(5-метилпиридин-2-илокси)этанола, полученного на предыдущей стадии. 19.3. N-(2,3-Дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-5-фтор-1-2-[(5-метилпиридин-2-ил)окси]этил-1H-индол-2-карбоксамид (соединение 82). Соединение 82 получают по методике, аналогично описанной в примере 6, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, и 6-амино-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазола(м, 2 Н); 6,41 (д, 1 Н); 7,11 (дт, 1 Н); 7,21 (с, 1 Н); 7,32-7,56 (м, 4 Н); 7,62 (дд, 1 Н); 7,89 (д, 1 Н); 7,97 (д, 1 Н); 10,29 (с, 1 Н). Пример 20. N-(2,3-Дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-5-фтор-1-[2-[(5-трифторметил)пиридин-2-ил]оксиэтил]-1H-индол-2-карбоксамид ( 83 в табл. 2). 20.1. 2-[(5-Трифторметил)пиридин-2-ил]оксиэтанол. Соединение получают по методике, аналогично описанной в примере 19.1, исходя из 2-бромэтанола и 2-гидрокси-(5-трифторметил)пиридина. 20.2. Этил-5-фтор-1-[2-[(5-трифторметил)пиридин-2-ил]оксиэтил]-1H-индол-2-карбоксилат. Данное промежуточное соединение получают по методике, аналогично описанной в примере 18.1,исходя из этил-5-фтор-1H-индол-2-карбоксилата и 2-[(5-трифторметил)пиридин-2-ил]окси]этанола, полученного на предыдущей стадии. 20.3. N-(2,3-Дигидро-1H-пирроло[1,2-a]бензимидазол-6-ил)-5-фтор-1-[2-[(5-трифторметил)пиридин-2-ил]оксиэтил]-1H-индол-2-карбоксамид (соединение 83). Соединение 83 получают по методике, аналогично описанной в примере 6, исходя из этил-5 фтор-1-[2-[(5-трифторметил)пиридин-2-ил]оксиэтил]-1H-индол-2-карбоксилата, полученного на предыдущей стадии, и 6-амино-2,3-дигидро-1 Н-пирроло[1,2-а]бензимидазола (Freedman et al., J. Het. Chem.,1966, 3, (3), 257-259).(д, 1 Н); 7,11 (дт, 1 Н); 7,23 (с, 1 Н); 7,3-7,52 (м, ЗН); 7,63 (дд, 1 Н); 7,84 (дд, 1 Н); 7,97 (с, 1 Н); 8,45 (с, 1 Н); 10,28 (с, 1 Н). Пример 21. N-(3,4-Дигидро-1H-оксазино[1,4][4,3-а]бензимидазол-7-ил)-1-бензил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид ( 127 в табл. 2). 21.1. 2-Амино-3-йод-5-фторпиридин. В двугорлую колбу объемом 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, вносят 5 г (44,6 ммоль) 2-амино-5-фторпиридина, 13,9 г (44,6 ммоль) сульфата серебра и 400 мл этанола. Затем небольшими порциями добавляют 11,31 г (44,6 ммоль) йода в порошке. Перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Нерастворенное вещество отделяют фильтрованием и промывают этанолом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток обрабатывают смесью этилацетата (200 мл) и раствора карбоната натрия (200 мл). После разделения органический слой промывают последовательно 25%-ным водным раствором тиосульфата натрия, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, далее сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшееся твердое вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью н-гептана и этилацетата. Получают 2,67 г (11,22 ммоль) требуемого соединения. ЯМР 1H (ДМСО D6),(м.д.): 7,95 (с, 1 Н); 7,85 (с, 1 Н); 5,9 (с, NH2). 21.2. 5-Фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоновая кислота. В герметизируемый, снабженный магнитной мешалкой и продуваемый аргоном цилиндрический реактор объемом 25 мл вносят 0,5 г (2,10 ммоль) 2-амино-3-йод-5-фторпиридина, полученного на стадии 5.1, 0,55 г (6,3 ммоль) пировиноградной кислоты, 0,71 г (6,3 ммоль) 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана(DABCO) и 15 мл безводного диметилформамида. Через несколько минут добавляют 0,05 г (0,22 ммоль) ацетата палладия. Реакционную смесь перемешивают и продувают аргоном в течение 20 мин, затем быстро герметизируют и выдерживают при 100 С в течение 2 ч 30 мин. Охлажденный раствор концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток обрабатывают этилацетатом (100 мл) и водой (75 мл). Органический слой промывают водой и затем экстрагируют 2 н. водным раствором гидроксида натрия два раза по 50 мл. Щелочные водные слои объединяют, охлаждают до 0 С и затем подкисляют добавлением хлористо-водородной кислоты (рН 3). Раствор экстрагируют этилацетатом (450 мл), объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,158 г (0,88 ммоль) требуемого соединения в виде порошка желтого цвета. ЯМР 1 Н (ДМСО D6),(м.д.): 13,2 (с, 1 Н); 12,4 (с, 1 Н); 8,4 (д, 1 Н); 7,95 (дд, 1 Н); 7,1 (д, 1 Н). 21.3. Этил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат. В колбу объемом 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, вносят 0,2 г (1,11 ммоль) кислоты, полученной на стадии 21.2, и 10 мл этанола. К реакционной смеси добавляют 1 мл концентрированной серной кислоты и затем нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате (50 мл) и промывают последовательно однонормальным водным раствором гидроксида натрия (210 мл), водой(10 мл) и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,21 г требуемого соединения. ЯМР 1 Н (ДМСО D6),(м.д.): 12,6 (с, NH); 8,4 (д, 1 Н); 8,0 (дд, 1 Н); 7,1 (д, 1 Н); 4,35 (кв, 2 Н); 1,35 (т,3 Н). 21.4. Этил-1-бензил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат. Этил-1-бензил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат получают по методике, аналогично описанной в примере 4.1, исходя из бензилового спирта и этил-5-фтор-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2 карбоксилата, полученного на предыдущей стадии.tпл=74-75C. 21.5. N-(3,4-Дигидро-1H-оксазино[1,4][4,3-а]бензимидазол-7-ил)-1-бензил-5-фтор-1H-пирроло[2,3b]пиридин-2-карбоксамид (соединение 127). Соединение 127 получают по методике, аналогично описанной в примере 4.2, исходя из этил-1 бензил-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата, описанного на предыдущей стадии, и 7 аминоморфолино[4,3-а]бензимидазола (Mullock E.B., J. Chem. Soc, Section С, 1970, (6), 829-833).- 24014450 Пример 23. N-(2,3-Дигидро-1H-пирроло[1,2-a]бензимидазол-6-ил)-1-бензил-5-трифторметил-1Hпирроло[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (соединение 129 в табл. 2). 23.1. 3-Амино-2-йод-6-(трифторметил)пиридин. 1,56 г (6,17 ммоль) йода несколькими порциями добавляют при перемешивании в атмосфере аргона при 20 С к смеси 1 г (6,17 ммоль) 3-амино-6-(трифторметил)пиридина и 1,25 г (6,17 ммоль) сульфата серебра в 40 мл этанола. Затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Нерастворенное вещество отделяют фильтрованием и промывают этанолом, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в 100 мл дихлорметана. Органический слой промывают последовательно 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия, 40 мл воды и 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и затем очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: гептан-этилацетат). Таким образом получают 1,17 г требуемого соединения, которое используют в таком виде в последующем синтезе. 23.2. 5-Трифторметилпирроло[3,2-b]пиридин-2-карбоновая кислота. В герметизируемый цилиндрический реактор в атмосфере аргона вносят 0,5 г (1,74 ммоль) 3-амино 2-йод-6-(трифторметил)пиридина, полученного на стадии 23.1, 0,45 г (5,21 ммоль) пировиноградной кислоты, 0,51 мл (5,21 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана и 10 мл безводного диметилформамида. Раствор дегазируют в течение нескольких минут, затем добавляют 0,19 г (0,87 ммоль) ацетата палладия, реактор закрывают и нагревают при кипении с обратным холодильником при 130 С в течение 4 ч. Затем охлажденный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в 100 мл этилацетата. Органический слой последовательно экстрагируют 2 н. водным раствором гидроксида натрия два раза по 50 мл. Щелочные водные слои объединяют, охлаждают до 0 С, подкисляют добавлением хлористо-водородной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом четыре раза по 50 мл. Органические слои объединяют, промывают 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,22 г вещества, которое используют в таком виде на следующей стадии. 23.3. Этил-5-(трифторметил)пирроло[3,2-b]пиридин-2-карбоксилат. 1 мл (18,71 ммоль) концентрированной серной кислоты добавляют к раствору 0,2 г (0,87 ммоль) 5-трифторметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-карбоновой кислоты, полученной на стадии 23.2, в 10 мл этанола. Перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч, далее раствор охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Затем полученный остаток растворяют в 50 мл дихлорметана и далее промывают последовательно 20 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, 40 мл воды и 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,19 г вещества, которое используют в таком виде на следующей стадии. 23.4. Этил-1-бензил-5-трифторметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-карбоксилат. Этил-1-бензил-5-трифторметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-карбоксилат получают по методике,аналогично описанной в примере 4.1, исходя из бензилового спирта и соединения, полученного на предыдущей стадии. 23.5. N-(2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-1-бензил-5-трифторметил-1H-пирроло[3,2b]пиридин-2-карбоксамид (соединение 129). Соединение 129 получают по методике, аналогично описанной в примере 4.2, исходя из этил-1 бензил-5-трифторметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-карбоксилата, описанного на предыдущей стадии,и 6-амино-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазола (Freedman et al., J. Het. Chem., 1966, 3, (3), 257259).tпл=251-252C. ЯМР 1 Н (ДМСО D6),(м.д.): 2,61 (м, 2 Н); 2,91 (т, 2 Н); 4,09 (т, 2 Н); 5,92 (с, 2 Н); 7,05-7,29 (м, 5 Н); 7,31-7,5 (м, 2 Н); 7,56 (с, 1 Н); 7,7 (д, 1 Н); 7,91 (с, 1 Н); 8,29 (д, 1 Н); 10, 51 (с, 1 Н). Пример 24. N-(2,3-Дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-1-[(пиридин-4-ил)метил]-5-фтор 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид (соединение 130 в табл. 2). 24.1. Этил-1-[(пиридин-4-ил)метил]-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат. К перемешиваемому при 20 С раствору 5 г (24,02 ммоль) этил-5-фтор-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2 карбоксилата (пример 21.3), 3,97 г (36,02 ммоль) (пиридин-4-ил)метанола и 7,5 г (36,02 ммоль) трибутилфосфина в 150 мл толуола в течение четверти часа добавляют 9,18 г (36,02 ммоль) 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 20 С, фильтруют через целит, концентрируют при пониженном давлении и затем растворяют в 100 мл дихлорметана. Органический раствор промывают 5%-ным водным раствором карбоната калия два раза по 50 мл и затем один раз 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью гептана и этилацетата, и таким образом получают 4,5 г требуемого сложного эфира.N-(2,3-Дигидро-1 Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-1-[(пиридин-4-ил)метил]-5-фтор-1Hпирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид (соединение 130). Соединение 130 получают по методике, аналогично описанной в примере 1.2, исходя из этил-1[(пиридин-4-ил)метил]-5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата, описанного на предыдущей стадии, и 6-амино-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазола (Freedman et al., J. Het. Chem., 1966, 3,(3), 257-259).tпл=130-131C. 25.2. N-(2,3-Дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-1-[(пиридин-4-ил)метил]-5-трифторметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (соединение 131). По методике, аналогично описанной в примере 24.2, исходя из 0,3 г (0,86 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,178 г (1,03 ммоль) 6-амино-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-а]бензимидазола (Freedman et al., J. Het. Chem., 1966, 3, (3), 257-259), получают 0,25 г требуемого соединения в виде белого твердого вещества.(1,09 ммоль) 5-фтор-1-(3-фторбензил)-1H-индол-2-карбоновой кислоты и 0,22 г (1,09 ммоль) 7-амино-4 метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидо[1,2-а]бензимидазола (VII-m). Получают 0,41 г требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Вещество растворяют в 50 мл 0,1 н. раствора хлористоводородной кислоты в изопропаноле. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и таким образом получают соединение 139 в виде гидрохлорида.tпл=236-237C. ЯМР 1 Н (ДМСО D6),(м.д.): 4,12 (м, 4 Н); 4,91 (с, 2 Н); 5,95 (с, 2 Н); 7,02-7,28 (м, 5 Н); 7,5 (м, 3 Н); 8,01 (д, 1 Н); 8,68 (д, 1 Н); 8,78 (д, 1 Н); 10,55 (с, 1 Н). Пример 28. N-(3,4-Дигидро-1H-оксазино[1,4][4,3-а]бензимидазол-7-ил)-5-фтор-1-(3-фторбензил)1H-индол-2-карбоксамид (соединение 15 в табл. 2). Соединение 15 получают по методике, аналогично описанной в примере 6, взаимодействием этил-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1H-индол-2-карбоксилата, полученного на стадии 2.1, и 7-аминооксазино[1,4][4,3-а]бензимидазола (Mullock E.B., J. Chem. Soc, Section С, 1970, (6), 829-833).tпл=169-174C. ЯМР 1 Н (ДМСО D6),(м.д.): 1,51 (с, 9 Н); 4,27 (м, 4 Н); 5,94 (с, 2 Н); 7,09-7,31 (м, 6 Н); 7,42 (дд, 1 Н); 7,58 (с, 1 Н); 7,71 (д, 1 Н); 7,84 (с, 1 Н); 8,29 (д, 1 Н); 10,52 (с, 1 Н). Пример 30. N-(2,3-Дигидроимидазо[1,2-a]бензимидазол-6-ил)-1-бензил-5-трифторметил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид (соединение 137 в табл. 2). Раствор 0,18 г (0,31 ммоль) соединения 133 (пример 29) в 10 мл 2 M раствора хлористо- 26014450 водородной кислоты в диэтиловом эфире перемешивают в течение 16 ч при 20 С. Затем выделяют требуемое соединение 137, отделяя фильтрованием желтый осадок, который сушат при пониженном давлении. ЯМР 1 Н (ДМСО D6),(м.д.): 4,3 (м, 4 Н); 5,98 (с, 2 Н); 7,11 (м, 1 Н); 7,25 (м, 3 Н); 7,41 (д, 1 Н); 7,59(дд, 1 Н); 7,68 (с, 1 Н); 7,78 (д, 1 Н); 7,89 (с, 1 Н); 8,35 (д, 1 Н); 9,39 (с, 1 Н); 10,82 (с, 1 Н); 13,35 (с, 1 Н). Следующие ниже табл. 2, 3 и 4 приведены для иллюстрации химической структуры и физических свойств некоторых соединений по настоящему изобретению. В указанных таблицах в столбце "G1" указаны атом или группа атомов в порядке чтения слева направо; в столбце "tпл (С) или [МН]+" указаны температуры плавления соединений в градусах Цельсия (С) или обозначение пика, полученного при масс-спектрометрии с химической ионизацией; в столбце "Соль/основание" знак "-" означает соединение в виде свободного основания, тогда как формула "HCl" означает соединение в виде гидрохлорида и соотношение, приведенное в скобках, означает соотношение (кислота:основание);