Фармацевтическая композиция, содержащая розувастатин кальция

Объектом настоящего изобретения является новая фармацевтическая композиция, содержащая аморфный розувастатин кальция и гидроксид магния, и/или ацетат кальция, или глюконат кальция, или глицерофосфат кальция, или гидроксид алюминия в качестве стабилизирующей добавки и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. 014451 Область техники Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции, содержащей розувастатин кальция в качестве активного ингредиента и гидроксид магния, и/или ацетат кальция, или глюконат кальция, или глицерофосфат кальция, или гидроксид алюминия в качестве стабилизирующего агента, и способу ее изготовления. Предшествующий уровень техники Известно, что розувастатин (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино] пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты кальциевая соль в качестве активного ингредиента и способ его синтеза впервые описаны в патенте ЕР 521471. Также известно, что продаваемая (под торговым наименованием Crestor) фармацевтическая композиция описана среди прочих в публикациях международных заявок WO 01/54668, WO 01/54669 или в патенте US 6316460. Согласно этим описаниям изготовление стабильной, твердой фармацевтической композиции, содержащей розувастатин, может не завершаться только использованием рНвспомогательных соединений, но для предотвращения образования лактона и окисления продуктов разложения также требуется присутствие неорганических солей многовалентных металлов. В фармацевтической композиции неорганические соли многовалентных металлов (Са, Mg, Zn, Al, Fe и их комбинации) используют в качестве стабилизирующих добавок, таких как метасиликат магния, алюминия, трикальцийфосфат, тримагнийфосфат и триалюминийфосфат. Продаваемая (под торговым наименованием Crestor) фармацевтическая композиция содержит трикальцийфосфат в качестве стабилизирующего агента. Существует несколько заявок на патент и описаний изобретений, посвященных проблемам технологии приготовления ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (гидроксиметилглутарил-кофермент Аредуктазы, англоязычный термин -HMG-CoA reductase), а именно статинов, в виде препаратов. Из литературы известно, что среди ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, липид-снижающих лекарственных средств, некоторые соединения чувствительны к свойствам микроокружения композиции, фактически к свету, нагреванию и влажности. В следующих патентных публикациях раскрыты фармацевтические композиции, содержащие статины, среди прочих розувастатин. В WO 02/089788 описаны статин-содержащие фармацевтические композиции, стабильность которых обеспечивается за счет добавления аминосахаров (например, N-метилглюкозамина). Согласно описанию преимущество аминосахаров относительно неорганических солей щелочно-земельных металлов состоит в том, что они не вызывают раздражения слизистой оболочки в кишечнике. В WO 00/53173 описаны фармацевтические композиции с замедленным высвобождением, содержащие статины в качестве активных ингредиентов, в которых высвобождение активного ингредиента в желудке и образование лактона в кислотных условиях предотвращаются специальной структурой геля и лекарственной формой с энтеросолюбильным покрытием. В WO 01/62230 описан гранулят на основе маннита, в котором активный ингредиент статины растворяют в растворе NaOH и добавляют вместе с грануляционным раствором в фармацевтическую лекарственную форму. Согласно существующему уровню техники, упомянутому выше, существует потребность в получении стабильных фармацевтических композиций, содержащих статин - в данном случае розувастатин,которые легко приготовить в виде препаратов. Сущность изобретения Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы разработать стабильную фармацевтическую композицию, содержащую розувастатин кальция, изготовление которой является простым, а разработанные композиции делают возможной дозопропорциональную дозировку активного ингредиента. Во время экспериментов авторы изобретения неожиданно обнаружили, что стабильная фармацевтическая композиция может быть получена с использованием гидроксида магния, и/или ацетата кальция,или глюконата кальция, или глицерофосфата кальция, или гидроксида алюминия в качестве фармацевтических наполнителей (эксципиентов). В дополнение к этому возможные композиции фармацевтических лекарственных форм определены таким образом, что они подходят для дозопропорционального препарата из семейства продуктов. Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции, содержащей аморфный розувастатин кальция и гидроксид магния, и/или ацетат кальция, или глюконат кальция, или глицерофосфат кальция, или гидроксид алюминия в качестве стабилизатора и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. Согласно настоящему изобретению фармацевтическая композиция предпочтительно содержит гидроксид магния и/или ацетат кальция в качестве стабилизирующей добавки. Согласно настоящему изобретению фармацевтическая композиция содержит разбавитель и/или связующее вещество, и/или разрыхлитель, и/или смазывающее вещество, и/или вещества для пленочного покрытия в качестве фармацевтически приемлемых наполнителей и, в случае необходимости, дополнительных наполнителей. Фармацевтическая композиция содержит лактозу и/или микрокристаллическую целлюлозу в качестве разбавителя, повидон в качестве связующего вещества, кросповидон в качестве разрыхлителя и-1 014451 стеарат магния в качестве смазывающего вещества. Новая фармацевтическая композиция покрыта пленкой. Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, который состоит из следующих стадий: просеивание активного ингредиента и наполнителей, смешивание активного ингредиента, стабилизирующих добавок, разбавителя,связующего вещества, разрыхлителя, добавление смазывающего вещества во внутреннюю фазу, перемешивание смеси, при необходимости, добавление дополнительных наполнителей в смесь и прессование в таблетки, в заключение нанесение покрытия на таблетки. Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами. Описание примеров осуществления изобретения Примеры 1-8. Для того чтобы подтвердить стабильность фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению, исследовали стабильность содержащих розувастатин кальция лекарственных форм из примеров 1-8, которые получали одним и тем же способом с использованием различных стабилизирующих добавок в одинаковых количествах. Во время исследования на стабильность при нагрузках фармацевтические композиции хранили при 75 С в течение 7 суток. Таблица 1 Композиция фармацевтической лекарственной формы из примеров 1-8 Указанные композиции (пример 1-8) получали следующим образом. Активный ингредиент и наполнители просеивали, активный ингредиент, одну из указанных стабилизирующих добавок, разбавитель и разрыхлитель смешивали. Затем во внутреннюю фазу добавляли смазывающее вещество, смесь перемешивали и прессовали в таблетки. Результаты исследования на стабильность при нагрузках приведены в табл. 2.-2 014451 Таблица 2 Результаты экспериментов на стабильность композиций 1-8 Согласно результатам исследования на стабильность при нагрузках композиций 1-8, авторы изобретения могут констатировать, что среди исследуемых образцов профиль деградации образцов, содержащих стабилизирующие добавки, такие как гидроксид магния, ацетат кальция, глюконат кальция, глицерофосфат кальция и гидроксид алюминия, соответствовал продаваемому продукту (Crestor), содержащему трикальцийфосфат в качестве стабилизирующей добавки. Следовательно, эти композиции подходят для получения стабильных фармацевтических лекарственных форм, содержащих аморфный розувастатин кальция. Согласно результатам, ацетат магния и трометамол, используемые в одинаковых количествах, не подходят для стабилизации фармацевтической лекарственной формы, содержащей аморфный розувастатин кальция. В следующих примерах описана основная композиция и получение дозопропорционального семейства продуктов (активность 5, 10, 20 и 40 мг). Пример 9. Пример 13. Способ получения таблеток согласно настоящему изобретению. Получение таблеток из примеров 9-12 состоит из следующих стадий. 1. Наполнители просеивают. 2. Ингредиенты могут быть гомогенизированы двумя разными способами: 2 а) смешивание в смесителе-контейнере: активный ингредиент и наполнители внутренней фазы (лактоза, микрокристаллическая целлюлоза,гидроксид магния и/или ацетат кальция, кросповидон и в случае необходимости повидон) смешивают в установке для гомогенизации со скоростью перемешивания 20 об./мин (оборотов/минуту) в течение 5 мин. Затем к порошковой смеси добавляют наполнитель внешней фазы стеарат магния и порошковую смесь перемешивают в контейнере-смесителе со скоростью перемешивания 20 об./мин в течение 2 мин; 2 б) смешивание в смесителе с высоким усилием сдвига: активный ингредиент и наполнители внутренней фазы (лактоза, микрокристаллическая целлюлоза,гидроксид магния и/или ацетат кальция, кросповидон и в случае необходимости повидон) смешивают двумя порциями в смесителе с высоким усилием сдвига, сначала в течение 3 мин, затем в течение 4 мин. Заданные значения: мешалка: 300 об./мин,измельчитель: 1050 об./мин. Затем в порошковую смесь добавляют наполнитель внешней фазы стеарат магния и порошковую смесь перемешивают в смесителе с высоким усилием сдвига (мешалка: 300 об./мин, измельчитель: 1050 об./мин) или в контейнере-смесителе (со скоростью перемешивания 20 об./мин) в течение дополнительных 2 мин. 3. Порошковую смесь, гомогенизированную с внешней фазой, прессуют в таблетки в ротационной таблеточной машине. Пример 14. Получение покрытых пленкой таблеток (5, 10, 20 и 40 мг). Таблетки с сердцевиной из примеров 9-12 покрыты пленкой с водным раствором Opadry II White,85F18422. Количество покрытия составляет примерно 3% от количества отдельных общих масс. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Новая фармацевтическая композиция, содержащая аморфный розувастатин кальция, отличающаяся тем, что она содержит гидроксид магния, и/или ацетат кальция, или глюконат кальция, или глицерофосфат кальция, или гидроксид алюминия в качестве стабилизирующей добавки и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит гидроксид магния и/или ацетат кальция в качестве стабилизирующей добавки. 3. Фармацевтическая композиция по пп.1-2, отличающаяся тем, что она содержит разбавитель,и/или связующее вещество, и/или разрыхлитель, и/или смазывающее вещество, и/или вещества для пленочного покрытия в качестве фармацевтически приемлемых наполнителей и, при необходимости, дополнительных наполнителей. 4. Фармацевтическая композиция по пп.1-3, отличающаяся тем, что она содержит лактозу и/или микрокристаллическую целлюлозу в качестве разбавителя. 5. Фармацевтическая композиция по пп.1-4, отличающаяся тем, что она содержит повидон в качестве связующего вещества. 6. Фармацевтическая композиция по пп.1-5, отличающаяся тем, что она содержит кросповидон в качестве разрыхлителя. 7. Фармацевтическая композиция по пп.1-6, отличающаяся тем, что она содержит стеарат магния в качестве смазывающего вещества. 8. Фармацевтическая композиция по пп.1-7, отличающаяся тем, что она содержит пленочное покрытие.-4 014451 9. Способ получения фармацевтической композиции по пп.1-8, отличающийся тем, что осуществляют:i) просеивание активного ингредиента, стабилизирующей добавки и/или стабилизирующих добавок и наполнителей,ii) гомогенизирование активного ингредиента, стабилизирующей добавки и/или стабилизирующих добавок, разбавителя, связующего вещества и разрыхлителя,iii) добавление смазывающего вещества во внутреннюю фазу,iv) перемешивание смеси,v) при необходимости добавление дополнительных наполнителей в смесь и прессование в таблетки,и в заключениеvi) нанесение пленочного покрытия на таблетки.