Производные 6-пиридинил-4-пиримидона в качестве ингибиторов тау-протеинкиназы 1

013004 Область техники Настоящее изобретение относится к соединениям, применимым в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, главным образом, вызванных аномальной активностью -протеинкиназы 1, таких как нейродегенеративные заболевания (например,болезнь Альцгеймера). Уровень техники Болезнь Альцгеймера является прогрессирующей старческой деменцией, при которой наблюдают заметную церебральную кортикальную атрофию из-за дегенерации нервных клеток и уменьшения числа нервных клеток. В качестве патологии в головном мозгу наблюдают множество старческих бляшек и нейрофибриллярных сплетений. Число пациентов возрастает с приростом стареющего населения, и болезнь вырастает в серьезную социальную проблему. Хотя предложены различные теории, причина заболевания пока не установлена. Желательно своевременное выявление причины. Известно, что степень появления двух характерных патологических изменений при болезни Альцгеймера хорошо коррелирует со степенью мыслительной дисфункции. Поэтому исследования проводились с начала 1980-х для выявления причины заболевания при исследованиях на молекулярном уровне компонентов патологических изменений. Старческие бляшки накапливаются внеклеточно, и амилоидный белок выявлен как их главный компонент (далее в описании сокращенно "А"; Biochem.(1985. При другом патологическом изменении, т.е. нейрофибриллярных сплетениях, накапливается внутриклеточно двухспиральное нитеобразное вещество, называемое двойным спиральным филаментом(далее в описании сокращенно "PHF"), и -белок, который является видом белка, ассоциированного с микротрубочками, выявлен как его главный компонент (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4506 (1988); Neuron, 1, 827 (1988. Более того, на основании генетических исследований гены пресинилины 1 и 2 определены как причинные гены семейной болезни Альцгеймера (Nature, 375, 754 (1995); Science, 269, 973 (1995); Nature,376, 775 (1995, и показано, что присутствие мутантов пресинилинов 1 и 2 промотирует секрецию А(Neuron, 17, 1005 (1996); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 2025 (1997. На основании таких результатов считается, что при болезни Альцгеймера по какой-то причине А аномально накапливается и образует агломераты, что связано с образованием PHF, вызывающим гибель нервных клеток. Также ожидается,что внеклеточный отток глутаминовой кислоты и активация глутаматных рецепторов, отвечающих за такой отток, могут, вероятно, являться важными факторами на ранней стадии процесса гибели нервных клеток, вызванной ишемическими инсультами. Сообщается, что лечение каиновой кислотой, стимулирующей рецептор АМРА - один из глутаматных рецепторов, повышает мРНК белка амилоидного предшественника (далее в описании сокращенно"АРР") как предшественника А (Society for Neuroscience Abstracts, 17, 1445 (1991 и также промотирует метаболизм АРР (The Journal of Neuroscience, 10, 2400 (1990. Поэтому решительно пришли к мысли,что накопление А вовлекается в гибель клеток из-за ишемических расстройств мозгового кровообращения. Другие болезни, при которых наблюдают аномальное накопление и агломерацию А, включают,например, синдром Дауна, церебральное кровотечение из-за обособленной амилоидной церебральной ангиопатии, болезни телец Lewy и т.п. Кроме того, также примеры заболеваний, показывающих нейрофибриллярные сплетения из-за накопления PHF, включают прогрессирующий надъядерный паралич,подострый склерозирующий лейкоэнцефалитический паркинсонизм, постэнцефалитический паркинсонизм, боксерский энцефалит, совокупность паркинсонизм Гуама-деменция, болезнь телец Lewy и т.п.-Белок, как правило, состоит из группы родственных белков, которые дают несколько полос с молекулярной массой 48-65 кДа при SDS-злектрофорезе в полиакриламидном геле, и он промотирует образование микротрубочек. Подтверждено, что -белок, включенный в PHF в головном мозгу страдающих от болезни Альцгеймера, является аномально фосфорилированным по сравнению с обычным -белком (J."ТРК 1"), и выяснены его физико-химические свойства (J. Biol. Chem., 267, 10897 (1992. Более того,кДНК ТРК 1 крысы клонирована из бибилиотеки кДНК коры головного мозга крысы на основе неполной аминокислотной последовательности ТРК 1, и определена ее нуклеотидная последовательность и установлена аминокислотная последовательность. В результате выявлено, что первичная структура ТРК 1 крысы соответствует ферменту, известному как GSK-3 крысы (гликогенсинтаза-киназа 3, FEBS Lett.,325, 167 (1993. Сообщается, что основной компонент старческих бляшек А является нейротоксичным (Science,250, 279 (1990. Однако предложены различные теории в отношении причины того, почему А вызывает гибель клеток, и какая-нибудь аутентичная теория пока не принята. Takashima et al. наблюдали, что гибель клеток вызывалась обработкой А системы первичной культуры гиппокампа плода крысы и затем обнаружили, что активность ТРК 1 возрастала за счет обработки А, и что уничтожение клеток ингиби-1 013004 ровалось антисмысловым фактором ТРК 1 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 7789 (1993); EP616032). С учетом вышеизложенного, соединения, которые ингибируют активность ТРК 1, могут, вероятно,подавлять нейротоксичность А и образование PHF и ингибировать гибель нервных клеток при болезни Альцгеймера, посредством чего прекращается или изменяется развитие болезни. Также возможно, что соединения можно использовать как лекарственное средство для лечения ишемического цереброваскулярного расстройства, синдрома Дауна, амилоидной церебральной ангиопатии, церебрального кровотечения из-за болезни телец Lewy и т.п., за счет подавления цитотоксичности А. Кроме того, соединения,возможно, можно использовать в качестве лекарственного средства для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как прогрессирующий надъядерный паралич, подострый склерозирующий лейкоэнцефалитический паркинсонизм, постэнцефалитический паркинсонизм, боксерский энцефалит, совокупность паркинсонизм Гуама-деменция, болезнь телец Lewy, болезнь Пика, кортикобазальная дегенерация и лобно-височная деменция, сосудистая деменция, травматические повреждения, травма головного и спинного мозга, периферические невропатии, ретинопатии и глаукома, а также других заболеваний, таких как инсулиннезависимый диабет, ожирение, маниакально-депрессивный психоз, шизофрения, алопеция, рак молочной железы, немелкоклеточная карцинома легких, рак щитовидной железы, Т-клеточный или В-клеточный лейкоз и некоторые вызванные вирусами опухоли. Как соединения, структурно схожие с соединениями настоящего изобретения, представленными формулой (I), описанной далее, известны соединения, раскрытые в международных публикацияхWO 01/70729, WO 03/037888 и WO 03/027080. Однако указанные соединения являются неудовлетворительными как лекарственные средства по фармакокинетике и так далее. Раскрытие изобретения Целью настоящего изобретения являются соединения, применимые в качестве активного ингредиента лекарственного средства для предупреждения и/или лечения заболевания, такого как болезнь Альцгеймера. Конкретнее, целью являются новые соединения, применимые в качестве активного ингредиента лекарственного средства, которое дает возможность радикальной профилактики и/или лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, путем ингибирования активности ТРК 1 для подавления нейротоксичности А и образования PHF и путем ингибирования гибели нервных клеток. Для того чтобы достичь вышеуказанной цели, авторы настоящего изобретения провели скрининг различных соединений, обладающих ингибирующей активностью против фосфорилирования ТРК 1. В результате они нашли, что соединения, представленные следующей формулой (I), обладали желательной активностью и применимы в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактики и/или лечения вышеуказанных заболеваний. Настоящее изобретение осуществлено на основе таких результатов. Таким образом, настоящее изобретение относится к перечисленному далее. 1. Соединение, представленное формулой (I), его оптически активный изомер или его фармацевтически приемлемая соль где в указанной формуле каждый символ имеет значения, указанные ниже:R5 представляет группу, представленную следующей формулой (II):R6 могут являться одинаковыми или различными и представляют атом водорода, гидроксил, галоген, нитро, циано, (C1-С 6)-алкил, который может быть замещенным, (С 6-С 10)-арил, который может быть замещенным, гетероцикл, который может быть замещенным, (C1-С 6)-алкилокси, который может быть замещенным, (С 3-С 7)-циклоалкилокси, который может быть замещенным, гетероциклоксигруппу, которая может быть замещенной, (C1-С 6)-алкилтио, который может быть замещенным, амино, (C1-С 6)алкиламино, который может быть замещенным, (С 3-С 7)-циклоалкиламино, который может быть замещенным, гетероцикламино, который может быть замещенным, N,N-ди-(C1-С 6)-алкиламино, который мо-2 013004 жет быть замещенным, N-(C1-С 6)-алкил-N-(С 3-С 7)-циклоалкиламино, который может быть замещенным,N-(C1-С 6)-алкил-N-гетероцикламино, который может быть замещенным, N,N-дигетероцикламино, который может быть замещенным, (C1-С 6)-алкилкарбонил, который может быть замещенным, гетероциклкарбонил, который может быть замещенным, карбоксил, (C1-С 6)-алкиламинокарбонил, который может быть замещенным, (С 3-С 7)-циклоалкиламинокарбонил, который может быть замещенным, N,N-ди-(C1 С 6)-алкиламинокарбонил, который может быть замещенным,R7 представляет атом водорода или группу, представленную следующей формулой (III): где Z представляет связь, карбонил или сульфонил,R8 и R9, каждый независимо, представляют атом водорода, (C1-С 6)-алкил, который может быть замещенным, (С 3-С 7)-циклоалкил, который может быть замещенным, гетероцикл, который может быть замещенным, (C1-С 6)-алкилкарбонил, который может быть замещенным, (С 3-С 7)-циклоалкилкарбонил,который может быть замещенным, (С 6-С 10)-арилкарбонил, который может быть замещенным, (C1-С 6)алкилсульфонил, который может быть замещенным, (С 6-С 10)-арилсульфонил, который может быть замещенным, (C1-С 6)-алкилоксикарбонил, который может быть замещенным, (C1-С 6)-алкиламинокарбонил,который может быть замещенным, N,N-ди-(C1-С 6)-алкиламинокарбонил, который может быть замещенным, (C1-С 6)-алкиламинотиокарбонил, который может быть замещенным, гетероцикламинотиокарбонил,который может быть замещенным, илиR8 и R9 могут быть объединены друг с другом с образованием 5-7-членного азотсодержащего гетероцикла, который дополнительно может содержать атом кислорода и/или атом серы и может быть замещенным,каждый из r и s равен 0 или целому числу от 1 до 5, при условии, что сумма r и s равна 5 или меньшему числу;X представляет атом кислорода или группу, представленную следующей формулой (IV): где R10 представляет атом водорода; где функциональные группы, представленные R6, R8 и R9, могут иметь один или несколько заместителей, причем указанные заместители независимо выбраны из группы, состоящей из (C1-С 6)-алкила, (C1 С 6)-гидроксиалкила, (С 3-С 7)-циклоалкила, (С 6-С 10)-арила, гетероцикла, (C1-С 6)-алкилокси, галогена, циано, гидроксила, оксогруппы, (C1-С 6)-алкилкарбонила, (С 3-С 7)-циклоалкилкарбонила, (С 6-C10)-арилкарбонила, гетероциклкарбонила, (C1-С 6)-алкилсульфонила, (С 6-С 10)-арилсульфонила, (C1-С 6)-алкилоксикарбонила, амино, (C1-С 6)-алкиламино, (С 3-С 7)-циклоалкиламино, аминокарбонила, (C1-С 6)-алкиламинокарбонила и N,N-ди-(C1-С 6)-алкиламино; каждый гетероцикл, представленный A, R6, R8 и R9, а также в составе заместителя(ей) в R6, R8 и R9,независимо выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, тетрагидропирана, бензофурана, пирролидина, имидазолидина, пиразола, пиридина, пиперидина, пиперазина, пиримидина, индолина, тетрагидрохинолина, оксазолидина, оксадиазола, тиазола, морфолина и азетидина. 2. Соединение, его оптически активный изомер или его фармацевтически приемлемая соль согласно описанному выше п.1, где А представляет собой фенильную группу. 3. Соединение, его оптически активный изомер или его фармацевтически приемлемая соль согласно описанному выше п.1, где X представляет собой атом кислорода. 4. Соединение, его оптически активный изомер или его фармацевтически приемлемая соль согласно описанному выше п.1, где X представляет собой группу, представленную формулой (IV). 5. Соединение согласно описанному выше п.1, выбранное из группы, в которую входят 6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-3S)-3-(4-морфолин-4-илфенил)пиперазин-1-ил)-3 Нпиримидин-4-он; 2-2S)-2-(4-3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4 ил)-3-метил-3 Н-пиримидин-4-он; 6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-3S)-3-(4-пиперидин-1-илфенил)пиперазин-1-ил)-3 Н-пиримидин-4-он; 6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-2S)-2-(4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)фенил(морфолин 4-ил)-3 Н-пиримидин-4-он; 2-2S)-2-(4-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3 метил-3 Н-пиримидин-4-он; 6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-3S)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-3 Нпиримидин-4-он; 6-(3-фторпиридин-4-ил)-2-(3S)-3-(4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-3-метил 3 Н-пиримидин-4-он;N-(3-(2S)-4-[4-(3-фторпиридин-4-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]морфолин-2 илфенил)ацетамид и 6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-3S)-3-(4-([1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-3 Нпиримидин-4-он; его оптически активный изомер или его фармацевтически приемлемая соль. 6. Применение соединения согласно любому из описанных выше пп.1-5 для получения лекарствен-4 013004 ного средства для профилактики и/или лечения нейродегенеративного заболевания. 7. Применение соединения согласно любому из описанных выше пп.1-5 для получения лекарственного средства для ингибирования -протеинкиназы 1. 8. Применение согласно описанному выше п.6, где нейродегенеративное заболевание выбирают из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, ишемических инсультов, прогрессирующего надъядерного паралича, болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, лобно-височной деменции, травматических повреждений, травмы головного и спинного мозга. 9. Применение согласно описанному выше п.6, где нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера. 10. Применение соединения согласно любому из описанных выше пп.1-5 для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения инсулиннезависимого диабета. Способ осуществления изобретения Если не указано иное, приведенные далее определения даются для пояснения и определяют значения и объем различных терминов, используемых для описания данного изобретения. Термин "(C1-С 6)-алкил" обозначает алкильную группу с 1-6 атомами углерода, которая может быть или линейной, или разветвленной, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, 1,1-диметилпропил, н-гексил, изогексил C1-С 6)алкильная группа заместителей, содержащих (C1-С 6)-алкильную группу, указанных в описании, имеет такие же значения). Термин "(С 3-С 7)-циклоалкил" обозначает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил С 3-С 7)-циклоалкильная группа заместителей,содержащих (С 3-С 7)-циклоалкильную группу, указанных в описании, имеет такие же значения). Термин "(С 6-С 10)-арил" обозначает группу с 6-10 атомами, образованную от, например, бензола,нафталина, индана, индена, тетрагидронафталина С 6-С 10)-арильная группа заместителей, содержащих(С 6-С 10)-арильную группу, указанных в описании, имеет такие же значения). Положение связи в цикле не ограничивается. Термин "гетероцикл" обозначает циклическую группу, образованную, например, из тетрагидрофурана, тетрагидропирана, бензофурана, пирролидина, имидазолидина, пиразола, пиридина, пиперидина,пиперазина, пиримидина, индолина, тетрагидрохинолина, оксазолидина, оксадиазола, тиазола, морфолина и азетидина (гетероциклическая группа заместителей, содержащих гетероциклическую группу, указанных в описании, имеет такие же значения). Положение связи в цикле не ограничивается. Термин "галоген" обозначает хлор, бром, фтор или иод. В описании, когда функциональная группа определяется как "которая может быть замещенной",число заместителей, а также их типы и положения замещения особо не ограничиваются, и когда присутствуют два или большее число заместителей, они могут быть одинаковыми или различными. Примеры заместителей включают, например, (C1-С 6)-алкил, (C1-С 6)-гидроксиалкил, (С 3-С 7)-циклоалкил, (С 6-С 10)арил, гетероцикл, (C1-С 6)-алкилокси, галоген, циано, гидроксил, оксогруппу, (C1-С 6)-алкилкарбонил, (С 3 С 7)-циклоалкилкарбонил, (С 6-С 10)-арилкарбонил, гетероциклкарбонил, (C1-С 6)-алкилсульфонил, (С 6-С 10)арилсульфонил, (C1-С 6)-алкилоксикарбонил, амино, (C1-С 6)-алкиламино, (С 3-С 7)-циклоалкиламино, аминокарбонил, (C1-С 6)-алкиламинокарбонил и N,N-ди-(C1-С 6)-алкиламино. В вышеуказанных заместителях каждый термин, отображенный как "(C1-С 6)-алкил, (С 3-С 7)-циклоалкил, (С 6-С 10)-арил, гетероцикл", имеет те же значения, какие указаны выше. Такие заместители также замещены заместителями, описанными выше. Когда R8 и R9 объединены друг с другом с образованием азотсодержащего 5-7-членного гетероцикла вместе с соседним атомом азота, цикл может представлять собой, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолино, тиоморфолино, пиперазинил или гомопиперазинил. Цикл может быть замещен заместителями, описанными выше. Фармацевтически приемлемая соль соединения, представленного приведенной выше формулой (I),может включать соль с неорганической кислотой, такой как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота и т.п., и соль с органической кислотой, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота и т.п. Кроме соединения, представленного приведенной выше формулой (I), в объем настоящего изобретения также входят его оптически активный изомер или его фармацевтически приемлемая соль, их сольваты и гидраты. Соединение, представленное формулой (I), может иметь один или несколько асимметричных атомов углерода. Что касается стереохимии таких асимметричных атомов углерода, то они могут находиться, независимо, или в (R)- или в (S)-конфигурации, и производное пиримидона может существовать в виде стереоизомеров, таких как оптические изомеры, или диастереоизомеров. Любые стереоизомеры в чистой форме, любые смеси стереоизомеров, рацематы и т.п. входят в объем настоящего изобретения. Примеры предпочтительных соединений настоящего изобретения показаны в таблицах, приведенных далее. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается приведенными далее соединениями.