Производные n-гидроксиамида и их применение

012584 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к производным N-гидроксиамида формулы (I), содержащей их фармацевтической композиции, способам их получения и к их применению для лечения и/или профилактики аутоиммунных заболеваний и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, рака, респираторных заболеваний и фиброза. Точнее, настоящее изобретение относится к производным N-гидроксиамида, предназначенным для модулирования, а именно для ингибирования активности или функции матриксных металлопротеиназ, в особенности желатиназ и металлоэластазы. Уровень техники Металлопротеиназы являются подсемейством протеиназ (ферментов), названных по их зависимости от иона металла (цинка) в активном центре. Матриксные металлопротеиназы (ММП) образуют подсемейство металлопротеиназ, одной из главных биологических функций которых является катализ разложения соединительной ткани или внеклеточного матрикса вследствие их способности гидролизовать различные компоненты ткани или матрикса,такие как коллагены, желатины, протеогликаны, фибронектины и эластин. Семейство матриксных металлопротеиназ дополнительно разделяется в соответствии с их функцией и субстратами (Visse et al., 2003, Circ. Res., 92: 827-839) и включает коллагеназы (ММП-1, ММП-8,ММП-13 и ММП-18), желатиназы (ММП-2 и ММП-9), стромелизины (ММП-3, ММП-10 и ММП-11),ММП мембранного типа (МТ-ММП-1 - МТ-ММП-6 и ММП-14, ММП-15, ММП-16, ММП-17, ММП-24 и ММП-25), матрилизины(ММП-7 и ММП-26) и другие неклассифицированные ММП, такие как металлоэластаза (ММП-12), энамелизин (ММП-20), эпилизин (ММП-28), ММП-19, ММП-22 и ММП-23. Наряду с участием при разложении соединительной ткани ММП участвуют в биосинтезе фактораальфа некроза опухолей и посттрансляционном протеолитическом процессинге или образовании биологически важных мембранных белков (Hooper et al., 1997, Biochem J., 321: 265-279). ММП, например, участвуют в местном росте и распространении злокачественных поражений и поэтому являлись объектом воздействия разрабатываемых противоопухолевых лекарственных средств (Fingleton et al., 2003, ExpertOpin. Ther. Targets, 7(3):385-397). Показано, что некоторые заболевания, такие как воспалительные заболевания, такие как артрит (Clark et al., 2003, Expert. Opin. Ther Targets, 7(1): 19-34), респираторные заболевания, такие как эмфизема, атеросклероз (Galis et al., 2002, Circ. Res., 90:251-262), неврологические заболевания, такие как дегенеративные заболевания нервной системы, рассеянный склероз (Leppert et al.,2001, Brain Res. Rev., 36:249-257), периодонтит (Ingman et al., 1996, J. Clin. Periodontal., 23:127-1132),преждевременные роды (Makratis et al., 2003, J. Matern FetalNeonatal Medicine, 14(3): 170-6) и заживление ран, связаны с экспрессией и/или активностью ММП. Разработано большое количество ингибиторов матриксной металлопротеиназы (ММПИ) (Skiles etet al., 2002, Expert Opin. Ther. Patents, 12(1):29-43). Однако для многих ММПИ проявляется скелетномышечный синдром (тендонит, фиброплазии, миалгия, артралгия) в виде зависимого от дозы побочного эффекта. Было предположено, что эти эффекты могут быть обусловлены ингибированием ММП-1 или ММП-14. Поэтому все более необходима разработка ингибиторов матриксной металлопротеиназы, обладающих строго определенным профилем специфичности. Описаны специфические ингибиторы, в особенности для ММП-1, включая ингибиторы ММП-13(Stotnicki et al., 2003, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 6(5):742-759), ингибиторы ММП-12 (WO 01/83461), ингибиторы ММП-2 и ММП-9 (Wada et al., 2002, J. Biol. Chem. 45: 219-232). Важная роль путей металлопротеиназы при некоторых широко распространенных заболеваниях делает все более необходимой разработку селективных ингибиторов ММП, в особенности желатиназ, таких как ММП-2, и/или ММП-9, и/или ММП-12. Краткое изложение сущности изобретения Объектом настоящего изобретения являются вещества, которые применимы для лечения и/или предупреждения нарушений, относящихся к группе, включающей аутоиммунные нарушения и/или воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания, удар, рак,респираторные заболевания, преждевременные роды, эндометриоз и фиброз. Другим объектом настоящего изобретения являются вещества, которые применимы для лечения и/или предупреждения рассеянного склероза, артрита, эмфиземы, хронического обструктивного заболевания легких и фиброза. Важным объектом настоящего изобретения являются химические соединения, которые способны модулировать, в особенности ингибировать активность или функцию матриксных металлопротеиназ, в особенности желатиназ и эластазы у млекопитающих, предпочтительно у людей. Объектом настоящего изобретения также является новая категория фармацевтических препаратов,предназначенных для лечения и/или предупреждения опосредуемых заболеваний, выбранных из группы,включающей аутоиммунные нарушения, воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания, удар, рак, респираторные заболевания, преждевременные роды,-1 012584 эндометриоз и фиброз. Объектом настоящего изобретения также являются способы получения химических соединений,предлагаемых в настоящем изобретении. В заключение, объектом настоящего изобретения также является способ лечения и/или предупреждения нарушений, выбранных из группы, включающей аутоиммунные нарушения, воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания, удар, рак, респираторные заболевания, преждевременные роды, эндометриоз и фиброз. В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным Nгидроксиамида формулы (I) в которой A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и n определены в подробном описании. Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I),предназначенному для применения в качестве лекарственного средства. В третьем варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения нарушения, выбранного из группы, включающей аутоиммунные нарушения, воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания, удар, рак, респираторные заболевания, преждевременные роды, эндометриоз и фиброз. В четвертом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере одно соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или инертный наполнитель. В пятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения, включающему введение соединения формулы (I) нуждающемуся в нем пациенту. В шестом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам синтеза соединения формулы (I). В седьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IV) в которой A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 и n определены в подробном описании. В восьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (V) в которой A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 и n определены в подробном описании. В девятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III) в которой A, R1, R2, R4, R5, R6 и R7 определены в подробном описании. Подробное описание изобретения В последующих разделах приведены определения различных химических фрагментов, которые об-2 012584 разуют соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и подразумевается, что они применимы ко всему описанию и формуле изобретения, если в специально приведенном определении не дано более широкое определение. Термин "ММП" означает "матриксные металлопротеиназы". Последний обзор по ММП см. в публикациях Visse et al., 2003, указанной выше; Fingleton et al., 2003, указанной выше; Clark et al., 2003, указанной выше, и Doherty et al., 2002, Expert Opinion Therapeutic Patents 12(5):665-707. Иллюстративными, но не ограничивающими примерами таких ММП являются: Коллагеназы: обычно связанные с заболеваниями, относящимися к разрушению тканей на основе коллагена, например ревматоидным артритом и остеоартритом: ММП-1 (также известная, как коллагеназа 1 или фибробластная коллагеназа), субстраты - коллагенI, коллаген II, коллаген III, желатин, протеогликаны. Предполагается, что сверхэкспрессирование этого фермента связано с эмфиземой, с гиперкератозом и атеросклерозом, она одна сверхэкспрессируется при папиллярной карциноме. ММП-8 (также известная, как коллагеназа 2, или нейтрофильная коллагеназа), субстраты - коллагенI, коллаген II, коллаген III, коллаген V, коллаген VII, коллаген IX, желатин, ее сверхэкспрессирование может привести к неизлечимым хроническим язвам. ММП-13 (также известная, как коллагеназа 3), субстраты - коллаген I, коллаген II, коллаген III,коллаген IV, коллаген IX, коллаген X, коллаген XIV, фибронектин, желатин, недавно показано, что она одна сверхэкспрессируется при карциноме молочной железы и участвует в ревматоидном артрите. Стромелизины: ММП-3 (также известная, как стромелизин 1), субстраты - коллаген III, коллаген IV,коллаген V, коллаген IX, коллаген X, ларнинин, нидоген, предполагается, что сверхэкспрессирование участвует в атеросклерозе, аневризме и рестенозе. Желатиназы - предполагается, что оказывает благоприятное воздействие при раке, в особенности инвазии и метастазах. ММП-2 (также известная, как желатиназа А, желатиназа с молекулярной массой 72 кДа, коллагеназа базальной мембраны, или протеогликаназа), субстраты - коллаген I, коллаген II, коллаген IV, коллагенV, коллаген VII, коллаген X, коллаген XI, коллаген XIV, эластин, фибронектин, желатин, нидоген, предполагается, что связана с прогрессированием опухолей вследствие специфичности по отношению к коллагену типа IV (в солидных опухолях обнаружена сильная экспрессия и предполагается, что она связана с их способностью к росту, инвазии, образованию новых кровеносных сосудов и метастазированию) и она участвует в остром воспалении легких и респираторном дистресс-синдроме (Krishna et al., 2004, Expert Opin. Invest. Drugs, 13(3): 255-267). ММП-9 (также известная, как желатиназа В или желатиназа с молекулярной массой 92 кДа), субстраты - коллаген I, коллаген III, коллаген IV, коллаген V, коллаген VII, коллаген X, коллаген XIV, эластин, фибронектин, желатин, нидоген. Предполагается, что этот фермент связан с прогрессированием опухолей вследствие специфичности по отношению к коллагену типа IV, высвобождается эозинофилами в ответ на экзогенные факторы, такие как загрязнители атмосферы, аллергены и вирусы, и участвует в воспалительной реакции при рассеянном склерозе (Opdenakker et al., 2003, The Lancet Neurology, 2, 747756) и астме и участвует в остром воспалении легких, респираторном дистресс-синдроме, хроническом обструктивном заболевании легких (ХОЗЛ) и/или астме (Krishna et al., 2004, above). Также полагают, что ММП-9 участвует в ударе (Horstmann et al., 2003, Stroke, 34(9): 2165-70). Неклассифицированные ММП: ММП-12 (также известная, как металлоэластаза, эластаза макрофагов человека или ЭМЧ), субстраты - фибронектин, ларнинин, предполагается, что играет роль в подавлении роста опухоли и регуляции воспаления, например, при рассеянном склерозе (Vos et al., 2003, Journalof Neuroimmunology, 138, 106-114) и оказывает патологическое воздействие при эмфиземе, ХОЗЛ (Belvisiet al., 2003, Inflamm. Res. 52: 95-100) и атеросклерозе, аневризме и рестенозе. Выражение "связанное с ММП нарушение" означает нарушение, которое поддается излечению в контексте настоящего изобретения и которое включает все нарушения, при которых экспрессирование и/или активность по меньшей мере одной ММП должны усилиться независимо от причины таких нарушений. Такие нарушения включают, например, нарушения, вызванные неприемлемым разрушением внеклеточного матрикса (BKM). Иллюстративными, но не ограничивающими примерами таких связанных с ММП нарушений являются: рак, такой как рак молочной железы и солидные опухоли; воспалительные нарушения, такие как,например, воспалительные заболевания кишечника и нейровоспаление, такое как рассеянный склероз; заболевания легких, такие как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), эмфизема, астма,острое поражение легких и острый респираторный дистресс-синдром; заболевания зубов, такие как заболевание периодонта и гингивит; заболевания суставов и костей, такие как остеоартрит и ревматоидный артрит; заболевания печени, такие как фиброз, цирроз и хроническое заболевание печени; фиброзные заболевания, такие как фиброз легких, панкреатит, волчанка, гломерулосклероз, системный склероз,фиброз кожи, послерадиационный фиброз и кистозный фиброз; патологии сосудов, такие как аневризма-3 012584 аорты, атеросклероз, гипертензия, кардиомиопатия и инфаркт миокарда; рестеноз; офтальмологические нарушения, такие как диабетическая ретинопатия, синдром сухих глаз, дегенерация желтого пятна и изъязвление роговицы, и дегенеративные заболевания центральной нервной системы, такие как боковой амиотрофический склероз."C1-С 6-Алкил" означает одновалентные алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Для этого термина примерами являются группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил,изобутил, трет-бутил, н-гексил и т.п. По аналогии "С 1-С 12-алкил" означает одновалентные алкильные группы, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, включая "C1-С 6-алкильные" группы и гептильную, октильную, нонильную, деканоильную, ундеканоильную и додеканоильную группы и "C1-С 10-алкил" означает одновалентные алкильные группы, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, "С 1-С 8-алкил" означает одновалентные алкильные группы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода, и "C1-С 5-алкил" означает одновалентные алкильные группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода."Гетероалкил" означает С 1-С 12-алкил, предпочтительно C1-С 6-алкил, в котором по меньшей мере один атом углерода заменен на гетероатом, выбранный из группы, включающей О, N и S, включая 2 метоксиэтил."Арил" означает ненасыщенную ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, содержащую одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец"Гетероарил" означает моноциклическую гетероароматическую, или бициклическую, или трициклическую содержащую конденсированные кольца гетероароматическую группу. Конкретные примеры гетероароматических групп включают необязательно замещенный пиридил, пирролил, пиримидинил,фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил,1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4 триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3 Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил,бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил,нафтиридинил, пиридо[3,4-b]пиридил, пиридо[3,2-b]пиридил, пиридо[4,3-b]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил и бензохинолил."C2-С 6-Алкенил" означает алкенильные группы, предпочтительно содержащие от 2 до 6 атомов углерода и содержащие по меньшей мере 1 или 2 двойные углерод-углеродные связи. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил (-СН=СН 2), н-2-пропенил (аллил, -CH2CH=CH2) и т.п."Гетероарил-C2-С 6-алкенил" означает С 2-С 6-алкенильные группы, содержащие гетероарильный заместитель, включая пиридинилвинил и т.п. "C2-С 6-алкинил" означает алкинильные группы, предпочтительно содержащие от 2 до 6 атомов углерода, и содержащие по меньшей мере 1-2 тройные углеродуглеродные связи, предпочтительные алкинильные группы включают этинил (-CCH), пропаргил"С 3-С 8-Циклоалкил" означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, включающую одно кольцо (например, циклогексил) или несколько конденсированных колец (например, норборнил). С 3-С 8-Циклоалкил включает циклопентил, циклогексил, норборнил и т.п."Гетероциклоалкил" означает С 3-С 8-циклоалкильную группу, соответствующую приведенному выше определению, в которой вплоть до 3 атомов углерода заменены на гетероатомы, выбранные из группы, включающей О, S, NR, R обозначает водород или метил. Гетероциклоалкил включает пирролидин,пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидрофуран и т.п."Ацилокси-C1-С 6-алкил" означает C1-С 6-алкильные группы, содержащие ацилоксильный заместитель, включая этиловый эфир пропионовой кислоты и т.п."Уреидная группа" означает группу -NRC(O)NR'R", в которой каждый R, R', R" независимо обозначает водород, "C1-С 6-алкил", "C2-С 6-алкенил", "C2-С 6-алкинил", "С 3-С 8-циклоалкил", "гетероциклоалкил","арил", "гетероарил", "арил-C1-С 6-алкил" или "гетероарил-C1-С 6-алкил", "арил-C2-С 6-алкенил", "гетероарил-C2-С 6-алкенил", "арил-C2-С 6-алкинил", "гетероарил-C2-С 6-алкинил", "циклоалкил-C1-С 6-алкил", "гетероциклоалкил-C1-С 6-алкил", и в которой R' и R" совместно с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно могут образовать 3-, 8-членное гетероциклоалкильное кольцо."Аминогруппа" означает группу -NRR', в которой каждый R, R' независимо обозначает водород,или "C1-С 6-алкил", или "арил", или "гетероарил", или "C1-С 6-алкиларил", или "C1-С 6-алкилгетероарил",или "циклоалкил", или "гетероциклоалкил", и в которой R и R' совместно с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно могут образовать 3-, 8-членное гетероциклоалкильное кольцо."Аммоний" означает положительно заряженную группу -N+RR'R", в которой каждый R, R', R" неза-5 012584 висимо обозначает "C1-С 6-алкил", или "C1-C6-алкиларил", или "C1-С 6-алкилгетероарил", или "циклоалкил", или "гетероциклоалкил", и в которой R и R' совместно с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно могут образовать 3-, 8-членное гетероциклоалкильное кольцо."Сульфанил" означает группы -S-R, в которых R обозначает H, "C1-C6-алкил", "C1-С 6-алкил", замещенный галогенами, например группу -SO-CF3, "С 2-С 6-алкенил", "C2-С 6-алкинил", "С 3-С 8-циклоалкил","гетероциклоалкил", "арил", "гетероарил", "арил-C1-С 6-алкил" или "гетероарил-C1-С 6-алкил", "арил-C2 С 6-алкенил", "гетероарил-C2-С 6-алкенил", "арил-C2-С 6-алкинил", "алкинилгетероарил-С 2-С 6", "циклоалкил-C1-С 6-алкил", "гетероциклоалкил-C1-С 6-алкил". Предпочтительные сульфанильные группы включают метилсульфанил, этилсульфанил и т.п."Замещенный или незамещенный": если иное ограничение не наложено в определении отдельного заместителя, то указанные выше группы, такие как "алкенил", "алкинил", "арил", "гетероарил", "циклоалкил", "гетероциклоалкил" и т.п. необязательно могут содержать 1-5 заместителей, выбранных из группы, включающей "C1-С 6-алкил", "C2-С 6-алкенил", "C2-С 6-алкинил", "циклоалкил", "гетероциклоалкил","арил-С 1-С 6-алкил", "гетероарил-C1-С 6-алкил", "циклоалкил-C1-С 6-алкил", "гетероциклоалкил-С 1-С 6 алкил", "аминогруппу", "аммоний", "ацил", "ацилоксигруппу", "ациламиногруппу", "аминокарбонил","алкоксикарбонил", "уреидную группу", "арил", "карбамат", "гетероарил", "сульфинил", "сульфонил","алкоксигруппу", "сульфанил", "галоген", "карбоксигруппу", тригалогенметил, цианогруппу, гидроксигруппу, меркаптогруппу, нитрогруппу и т.п. настоящего изобретения."Фармацевтически приемлемые соли или комплексы" означают соли или комплексы указанных ниже соединений формулы (I). Примеры таких солей включают, но не ограничиваются только ими, соли присоединения с основаниями, получаемые по реакции соединений формулы (I) с органическими или неорганическими основаниями, такими как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металла, такого-6 012584 как выбранный из группы, включающей катионы щелочных металлов (натрия, калия или лития), катионы щелочно-земельных металлов (например, кальция или магния), или с органическим первичным, вторичным или третичным алкиламином. Соли аминов, полученные из метиламина, диметиламина, триметиламина, этиламина, диэтиламина, триэтиламина, морфолина, N-Me-D-глюкамина, N,N'бис(фенилметил)-1,2-этандиамина, трометамина, этаноламина, диэтаноламина, этилендиамина, Nметилморфолина, прокаина, пиперидина, пиперазина и т.п., входят в объем настоящего изобретения. В его объем также входят соли присоединения с кислотами, которые образуются с неорганическими кислотами (например, хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и т.п.), а также соли, которые образуются с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винно-каменная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памоевая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота."Фармацевтически активное производное" означает любое соединение, которое после введения реципиенту способно прямо или косвенно проявить активность, указанную в настоящем изобретении. Термин "косвенно" также включает воздействие пролекарств, которые могут превратиться в активную форму лекарственного соединения при воздействии эндогенных ферментов или посредством метаболизма. Указанное пролекарство представляет собой само активное лекарственное соединение, содержащее химическую маскирующую группу. Указанная маскирующая группа может представлять собой циклический ацетонид формулы (I'), в которой Y обозначает метил или водород и Y' обозначает метил,С 2-С 4-алкил, фенил, бензил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей С 1-С 4-алкил, С 1-С 4-алкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, хлор и фтор; A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 и n определены в подробном описании."Энантиомерный избыток" (ЭИ) относится к продуктам, которые получают с помощью асимметрического синтеза, т.е. синтеза, в котором используются нерацемические исходные вещества и/или реагенты, или синтеза, включающего по меньшей мере одну энантиоселективную стадию, при котором обеспечивается составляющий по меньшей мере 52% ЭИ одного энантиомера."Интерферон", или "IFN" при использовании в настоящем изобретении включает любую молекулу,для которой в литературе приведено такое определение, включая, например, все типы IFN, указанные в приведенном выше разделе "Уровень техники". В приведенное выше определение, в частности, включены IFN-, IFN- и IFN-. В контексте настоящего изобретения IFN- предпочтительнее, чем IFN. IFN-,пригодный для применения в настоящем изобретении, имеется в продаже, например, под названиями ребиф (Serono), авонекс (Biogen) и бетаферон (Schering). Термин "интерферон-бета (IFN-бета или IFN-)" при использовании в настоящем изобретении включает фибробластный интерферон, предпочтительно происходящий от человека, полученный выделением из биологических жидкостей или полученный по методикам с использованием рекомбинантной ДНК из прокариотных или эукариотных клеток-хозяев, а также их соли, функциональные производные,варианты, аналоги и активные фрагменты. IFN- предпочтительно означает рекомбинантный бетаинтерферон-1a.IFN-, пригодный для применения в настоящем изобретении, имеется в продаже, например, под названиями ребиф (Serono), авонекс (Biogen) и бетаферон (Schering). Применение интерферонов, происходящих от человека, также является предпочтительным в контексте настоящего изобретения. Термин интерферон при использовании в настоящем изобретении включает его соли, функциональные производные, варианты, аналоги и активные фрагменты. Ребиф (рекомбинантный интерферон-) является последней разработкой для лечения рассеянного склероза (PC) с помощью интерферона и при лечении приводит к значительным улучшениям. Ребиф представляет собой интерферон (IFN)- 1a, полученный из линий клеток млекопитающих. Установлено,что -интерферон-1a при подкожном введении 3 раза в неделю является эффективным при лечении рецидивирующей-ремиттирующей формы рассеянного склероза (PPPC). -интерферон-1a может оказать благоприятное воздействие при длительном курсе лечения PC, приводя к уменьшению количества и тяжести рецидивов и к уменьшению нагрузки на организм от заболевания и проявления заболевания, которые определяют с помощью магнитно-резонансной томографии. Дозировка IFN- при лечении рецидивирующей-ремиттирующей формы PC в контексте настоящего изобретения зависит от типа применяющегося IFN-. В контексте настоящего изобретения, если IFN является рекомбинантным IFN- 1b, полученным с-7 012584 помощью E. coli, имеющимся в продаже под торговым названием бетасерон, то его предпочтительно можно вводить подкожно через сутки в дозе, равной примерно от 250 до 300 мкг или от 8 до 9,6 MME на человека. В контексте настоящего изобретения, если IFN является рекомбинантным IFN- 1 а, полученным с помощью клеток яичника китайского хомячка (клеток ЯКХ), имеющимся в продаже под торговым названием авонекс, то его предпочтительно можно вводить внутримышечно один раз в неделю в дозе,равной примерно от 30 до 33 мкг или от 6 до 6,6 MME на человека. В контексте настоящего изобретения, если IFN является рекомбинантным IFN- 1a, полученным с помощью клеток яичника китайского хомячка (клеток ЯКХ), имеющимся в продаже под торговым названием ребиф, то его предпочтительно можно вводить подкожно 3 раза в неделю (TPH) в дозе, равной от 22 до 44 мкг или от 6 до 12 MME на человека. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также включают их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями формулы (I) являются соли присоединения с кислотами, образованные с фармацевтически приемлемыми кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат или бисульфат, фосфат или гидрофосфат, ацетат, бензоат, сукцинат,фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат, бензолсульфонат и паратолуолсульфонат. Согласно изобретению обнаружено, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются модуляторами матриксных металлопротеиназ, в особенности желатиназы и эластазы, включая ММП-2, и/или ММП-9, и/или ММП-12. Если матриксная металлопротеиназа ингибируется соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, то ингибируемый (ингибируемые) ММП неспособен (неспособны) оказывать свое ферментное, биологическое и/или фармакологическое воздействие. Поэтому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы при лечении и предупреждении аутоиммунных заболеваний и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, преждевременных родов, эндометриоза, нейродегенеративных заболеваний, удара, рака, респираторных заболеваний и фиброза. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным формулы (I)R1 выбран из группы, включающей H; необязательно замещенный C1-С 6-алкил; необязательно замещенный С 2-С 6-алкенил; необязательно замещенный С 2-С 6-алкинил; необязательно замещенный С 3-С 8-циклоалкил, включая циклогексил; необязательно замещенный гетероциклалкил; необязательно замещенный арил, включая необязательно замещенный фенил, такой как фенил, галогенфенил, такой как фторфенил (например, 2-фторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил), хлорфенил (например, 2-хлорфенил, 4 хлорфенил), хлор-2-фторфенил и 2-фтор-5-метоксифенил, циклоалкилфенил (например, 4 циклогексилфенил), алкилфенил (например, 4-пропилфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-метилфенил), алкоксифенил, такой как метоксифенил (например, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3-метоксифенил, 3 фтор-4-метоксифенил,3-фтор-4-(трифторметокси)фенил),бутоксифенил(например, 1,3-(оксазол-5-ил)фенил и бензофуранилфенил (например, 1-(бензофуран-3-ил)фенил; необязательно замещенный гетероарил, включая необязательно замещенный пиридинил, такой как пиридинил,метилпиридинил (например, 4-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил), галогенпиридинил, такой как хлорпиридинил (например, 6-хлорпиридин-2-ил, 5-хлорпиридин-2-ил, 3,5-дигидропиридин-4-ил) и бромпиридинил (5-бромпиридин-2-ил), трифторметилпиридинил (например, 3-(трифторметил)пиридин 2-ил, 4-(трифторметил)пиридин-2-ил, 5-(трифторметил)пиридин-2-ил), цианопиридинил (например, 5 цианопирид-2-ил), фенилпиридинил (например, 5-фенилпиридин-2-ил) и необязательно замещенный конденсированный пиридинил (например, 4-[6-метил-2-(трифторметил)хинолин-4-ил], 4-хинолин-3-ил,4-хинолин-5-ил); включая необязательно замещенный пиразинил (например, 4-пиразин-2-ил); включая необязательно замещенный тиадиазолил, такой как 3-фенилтиадиазолил (например, 3-фенил-1,2,4 тиадиазолил-5-ил); включая необязательно замещенный пиримидинил (например, 4-пиримидинил-2-ил,-8 012584 5-фторпиримидин-2-ил); включая необязательно замещенный оксадиазолил, такой как 5-фенил-1,2,4 оксадиазол-3-ил, 4-пиридин-4-ил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-(2-тиенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил и 5-(4-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил; включая необязательно замещенный бензофуранил (например,1-бензофуран-5-ил); включая необязательно замещенный тиенил (например, 5-хлор-2-тиенил) и включая необязательно замещенный бензодиоксолил (например, 1,3-бензодиоксол-5-ил, 2,2-дифтор-1,3 бензодиоксол-5-ил); необязательно замещенный С 3-С 8-циклоалкил-С 1-С 6-алкил; необязательно замещенный гетероциклалкил-С 1-С 6-алкил, включая 2-морфолин-4-илэтил; необязательно замещенный гетероарил-С 1-С 6-алкил, включая 2-тиенилэтил; необязательно замещенную аминогруппу, включая необязательно замещенную фениламиногруппу (например, фениламиногруппу, 3-метоксифениламиногруппу,3-(диметиламино)фениламиногруппу, 4-этоксифениламиногруппу), гетероариламиногруппу (например,(4-трифторметил)пиримидин-2-ил, 3-аминопиридин-2-ил) и необязательно замещенную алкоксигруппу,включая 4-(пиридин-2-илоксигруппу), 4-(трифторметил)феноксигруппу и 2-хлорфеноксигруппу;R2 выбран из группы, включающей H; необязательно замещенный С 1-С 6-алкил, включая изопропил; необязательно замещенный С 2-С 6-алкенил; необязательно замещенный С 2-С 6-алкинил; необязательно замещенный С 3-С 8-циклоалкил, включая циклопентил; необязательно замещенный гетероциклалкил; необязательно замещенную алкоксигруппу, такую как фенилметиленоксигруппу; необязательно замещенный арил, включая необязательно замещенный фенил, такой как фенил, этоксифенил или трифторметоксифенил и необязательно замещенный гетероарил;R4, R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, включающей H; необязательно замещенный С 1-С 6 алкил, включая метил; необязательно замещенный С 2-С 6-алкенил; необязательно замещенный С 2-С 6 алкинил; или R4 и R7 совместно могут образовать группу -СН 2-, например с пиперазиновым кольцом образовать 2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ильное кольцо;n является целым числом, равным 1, 2, 3, 4, 5 или 6; атомы углерода (2) и (3) являются двумя хиральными центрами, причем хиральный центр (2) обладает конфигурацией "S" или "R", а хиральный центр (3) обладает конфигурацией "S". Конфигурация "S" хирального центра (3) является такой, что атом углерода, к которому присоединен R2 , предположительно обладает низшим из всех атомов углерода приоритетом в соответствии с правилом хиральности Кана-Ингольда-Прелога (см. Eliel et al., 1994, in "Stereochemistry of Organic compounds", Wiley Interscience). В соединениях формулы (I) могут содержаться другие хиральные центры и предполагается, что настоящее изобретение также включает оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы, а также фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), и хиральный центр (3) обладает конфигурацией "S". В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим приведенной ниже формулой IaR1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и n определены в подробном описании. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим приведенной ниже формулой Ib в которой А обозначает атом углерода и R1, R2, R3, R4, R6, R7 и n определены в подробном описании. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой R1 выбран из группы, включающей необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой R2 выбран из группы, включающей H, необязательно замещенный С 1-С 6 алкил, необязательно замещенный С 2-С 6-алкенил и необязательно замещенный С 2-С 6-алкинил.-9 012584 В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой R2 выбран из группы, включающей необязательно замещенный С 3-С 8 циклоалкил, включая циклопентил и необязательно замещенный гетероциклалкил. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой R2 обозначает необязательно замещенную алкоксигруппу, такую как фенилметиленоксигруппу. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой R2 обозначает арил, такой как необязательно замещенный фенил. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой R3 обозначает H. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой R4, R5 и R7 обозначают H. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой R6 выбран из группы, включающей H и необязательно замещенный С 1 С 6-алкил, включая метил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой R6 обозначает H. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой R6 обозначает метил. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой R4 и R7 совместно могут образовать группу -СН 2-, например с пиперазиновым кольцом образовать 2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ильное кольцо. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой хиральные атомы углерода обладают конфигурацией (2S), (3S). В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой хиральные атомы углерода обладают конфигурацией (2R), (3S). В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой А обозначает N. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой А обозначает -CH. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой R1 выбран из группы, включающей необязательно замещенный арил,включая необязательно замещенный фенил, такой как фенил, фторфенил, хлорфенил, метоксифенил,этоксифенил, цианфенил, трифторметилфенил, трифторметоксифенил, бифенил, 4-хлор-2-фторфенил, 2 фтор-5-метоксифенил, алкилфенил, метоксифенил, бутоксифенил, пропоксифенил, этоксифенил, сульфонилфенил, аминофенил, оксазолилфенил и бензофуранфенил; необязательно замещенный гетероарил,включая необязательно замещенный пиридинил, такой как пиридинил, метилпиридинил, хлорпиридинил, трифторметилпиридинил, цианопиридинил, фенилпиридинил и необязательно замещенный конденсированный пиридинил; включая необязательно замещенный пиразинил; включая необязательно замещенный тиадиазолил, такой как 3-фенилтиадиазолил; включая необязательно замещенный пиримидинил; включая необязательно замещенный оксадиазолил; включая необязательно замещенный хинолинил; включая необязательно замещенный тиенил; включая необязательно замещенный бензофуранил; включая необязательно замещенный бензодиоксолил; R2 выбран из группы, включающей H; необязательно замещенный С 1-С 6-алкил, включая изопропил; необязательно замещенный С 2-С 6-алкенил, необязательно замещенный С 2-С 6-алкинил и необязательно замещенную алкоксигруппу, включая фенилметиленоксигруппу;R3, R4, R5 и R7 обозначают H; R6 выбран из группы, включающей H и метил; А обозначает N; и n является целым числом, равным 1, 2, 3, 4, 5 или 6, предпочтительно равным 1, 2 или 3. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой R1 выбран из группы, включающей необязательно замещенный арил,включая необязательно замещенный фенил, такой как фенил, фторфенил, хлорфенил, метоксифенил,этоксифенил, цианфенил, трифторметилфенил, трифторметоксифенил, бифенил и 4-хлор-2-фторфенил,2-фтор-5-метоксифенил, алкилфенил, метоксифенил, бутоксифенил, пропоксифенил, этоксифенил, сульфонилфенил, аминофенил, оксазолилфенил и бензофуранфенил; необязательно замещенный гетероарил,включая необязательно замещенный пиридинил, такой как пиридинил, метилпиридинил, хлорпиридинил, трифторметилпиридинил, цианопиридинил, фенилпиридинил и необязательно замещенный конденсированный пиридинил; включая необязательно замещенный пиразинил; включая необязательно замещенный тиадиазолил, такой как 3-фенилтиадиазолил; включая необязательно замещенный пиримидинил; включая необязательно замещенный оксадиазолил; включая необязательно замещенный хинолинил; включая необязательно замещенный тиенил; включая замещенный бензофуранил; включая необязательно замещенный бензодиоксолил;R3, R4, R5 и R7 обозначают H; R6 выбран из группы, включающей H и метил; А обозначает -CH; и n является целым числом, равным 1, 2, 3, 4, 5 или 6, предпочтительно равным 1, 2 или 3. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой R1 выбран из группы, включающей необязательно замещенный арил,включая необязательно замещенный фенил, такой как фенил, фторфенил, хлорфенил, метоксифенил,этоксифенил, цианфенил, трифторметилфенил, трифторметоксифенил, бифенил и 4-хлор-2-фторфенил,2-фтор-5-метоксифенил, алкилфенил, метоксифенил, бутоксифенил, пропоксифенил, этоксифенил, сульфонилфенил, аминофенил, оксазолилфенил и бензофуранфенил; необязательно замещенный гетероарил,включая необязательно замещенный пиридинил, такой как пиридинил, метилпиридинил, хлорпиридинил, трифторметилпиридинил, цианопиридинил, фенилпиридинил и необязательно замещенный конденсированный пиридинил; включая необязательно замещенный пиразинил; включая необязательно замещенный тиадиазолил, такой как 3-фенилтиадиазолил; включая необязательно замещенный пиримидинил; включая необязательно замещенный оксадиазолил; включая необязательно замещенный хинолинил; включая необязательно замещенный тиенил; замещенный бензофуранил; включая необязательно замещенный бензодиоксолил;R3 и R5 обозначают H; R6 выбран из группы, включающей H и метил; R4 и R7 совместно могут образовать группу -СН 2-; A обозначает N; и n является целым числом, равным 1, 2, 3, 4, 5 или 6, предпочтительно равным 1, 2 или 3. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой R1 выбран из группы, включающей необязательно замещенный арил,включая необязательно замещенный фенил, такой как фенил, фторфенил, хлорфенил, метоксифенил,этоксифенил, цианфенил, трифторметилфенил, трифторметоксифенил, бифенил и 4-хлор-2-фторфенил,2-фтор-5-метоксифенил, алкилфенил, метоксифенил, бутоксифенил, пропоксифенил, этоксифенил, сульфонилфенил, аминофенил, оксазолилфенил и бензофуранфенил; необязательно замещенный гетероарил,включая необязательно замещенный пиридинил, такой как пиридинил, метилпиридинил, хлорпиридинил, трифторметилпиридинил, цианопиридинил, фенилпиридинил и необязательно замещенный конденсированный пиридинил; включая необязательно замещенный пиразинил; включая необязательно замещенный тиадиазолил, такой как 3-фенилтиадиазолил; включая необязательно замещенный пиримидинил; включая необязательно замещенный оксадиазолил; включая необязательно замещенный хинолинил; включая необязательно замещенный тиенил; включая необязательно замещенный бензофуранил; включая необязательно замещенный бензодиоксолил;R2 обозначает необязательно замещенный арил, включая необязательно замещенный фенил, такой как этоксифенил;R3, R4, R5 и R7 обозначают H; R6 выбран из группы, включающей H и метил; А обозначает N; и n является целым числом, равным 1, 2, 3, 4, 5 или 6, предпочтительно равным 1, 2 или 3. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой R1 выбран из группы, включающей необязательно замещенный арил,включая необязательно замещенный фенил, такой как фенил, фторфенил, хлорфенил, метоксифенил,этоксифенил, цианфенил, трифторметилфенил, трифторметоксифенил, бифенил и 4-хлор-2-фторфенил,2-фтор-5-метоксифенил, алкилфенил, метоксифенил, бутоксифенил, пропоксифенил, этоксифенил, сульфонилфенил, аминофенил, оксазолилфенил и бензофуранфенил (например, 1-(бензофуран-3-ил)фенил); необязательно замещенный гетероарил, включая необязательно замещенный пиридинил, такой как пиридинил, метилпиридинил, хлорпиридинил, трифторметилпиридинил, цианопиридинил, фенилпиридинил и необязательно замещенный конденсированный пиридинил; включая необязательно замещенный пиразинил; включая необязательно замещенный тиадиазолил, такой как 3-фенилтиадиазолил; включая необязательно замещенный пиримидинил; включая необязательно замещенный оксадиазолил; включая необязательно замещенный хинолинил; включая необязательно замещенный тиенил; включая необязательно замещенный бензофуранил; включая необязательно замещенный бензодиоксолил;R2 обозначает необязательно замещенный фенил, такой как этоксифенил;R3, R4, R5 и R7 обозначают H; R6 выбран из группы, включающей H и метил; А обозначает N; и n равно 3. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным формулы (Ib), в которой R1 выбран из группы, включающей необязательно замещенный арил,включая необязательно замещенный фенил, такой как фенил, фторфенил, хлорфенил, метоксифенил,этоксифенил, цианфенил, трифторметилфенил, трифторметоксифенил, бифенил и 4-хлор-2-фторфенил,2-фтор-5-метоксифенил; алкилфенил, метоксифенил, бутоксифенил, пропоксифенил, этоксифенил, сульфонилфенил, аминофенил, оксазолилфенил и бензофуранфенил (например, 1-(бензофуран-3-ил)фенил;- 11012584 необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный гетероарил, включая необязательно замещенный пиридинил, такой как пиридинил, метилпиридинил, хлорпиридинил, трифторметилпиридинил, цианопиридинил, фенилпиридинил и необязательно замещенный конденсированный пиридинил; включая необязательно замещенный пиразинил; включая необязательно замещенный тиадиазолил, такой как 3-фенилтиадиазолил; включая необязательно замещенный пиримидинил; включая необязательно замещенный оксадиазолил; включая необязательно замещенный хинолинил; включая необязательно замещенный тиенил; включая необязательно замещенный бензофуранил; включая необязательно замещенный бензодиоксолил; R2 выбран из группы, включающей H; необязательно замещенный С 1-С 6-алкил,включая изопропил; необязательно замещенный С 2-С 6-алкенил, необязательно замещенный С 2-С 6 алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил и необязательно замещенную алкоксигруппу, включая фенилметиленоксигруппу;n является целым числом, равным 1, 2, 3, 4, 5 или 6, предпочтительно равным 1, 2 или 3. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно включают выбранные из приведенной ниже группы(2S,3S)-3-2R)-4-[4-(диметиламино)фенил]-2-метилпиперазин-1-илкарбонил)-N,2-дигидрокси-5 метилгексанамид. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным Nгидроксиамида формулы (I), предназначенным для применения в качестве лекарственного средства. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере одно производное N-гидроксиамида, предлагаемое в настоящем изобретении, и его фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или инертный наполнитель. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению производныхN-гидроксиамида формулы (I) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения нарушения, выбранного из группы, включающей аутоиммунные нарушения,воспалительные заболевания, удар, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания, рак, респираторные заболевания, и фиброз, включая рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, артрит, астму, эмфизему, преждевременные роды, эндометриоз, хроническое обструктивное заболевание легких, фиброз легких, панкреофиброз, фиброз кожи и фиброз печени. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению производныхN-гидроксиамида формулы (I) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения нарушения, выбранного из группы, включающей воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз и ревматоидный артрит. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению производных N-гидроксиамида формулы (I) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения нарушения, выбранного из группы, включающей астму, эмфизему и хроническое обструктивное заболевание легких. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению производ- 14012584 ных N-гидроксиамида формулы (I) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения нарушения, выбранного из группы, включающей фиброз легких, панкреофиброз, фиброз кожи и печени. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению производных N-гидроксиамида формулы (I) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения нарушения, когда нарушением является рак. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению производныхN-гидроксиамида формулы (I) для модулирования, предпочтительно для ингибирования активности матриксной металлопротеиназы. Настоящее изобретение предпочтительно относится к применению, в котором указанная матриксная металлопротеиназа выбрана из группы, включающей ММП-2, ММП-9 и ММП-12. Предпочтительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются селективными ингибиторами металлопротеиназ, выбранными из группы, включающей ММП-2, ММП-9 и/или ММП-12 - ММП-1. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики заболевания, включающему введение соединения формулы (I) нуждающемуся в нем пациенту и в котором заболевание выбрано из группы, включающей аутоиммунные нарушения, воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания, удар, рак, респираторные заболевания и фиброз, включая рассеянный склероз, артрит, астму, эмфизему, преждевременные роды, эндометриоз, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), фиброз печени, кожи и легких. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения производного N-гидроксиамида, предлагаемого в настоящем изобретении, включающему стадию реакции соединения формулы (IV) с производным H2N-O-R8 в которой A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 и n определены выше и R8 выбран из группы, включающей H и защитную группу, такую как трет-бутил, бензил, триалкилсилил, тетрагидропиранил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения производного N-гидроксиамида, предлагаемого в настоящем изобретении, включающему стадию реакции соединения формулы (V) с гидроксиламином или с защищенным гидроксиламин H2NO-R8 в которой A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 и n определены выше и R8 выбран из группы, включающей H и защитную группу, такую как трет-бутил, бензил, триалкилсилил, тетрагидропиранил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения производного N-гидроксиамида, предлагаемого в настоящем изобретении, необязательно дополнительно включающему стадию удаления защитной группы (удаления R8 , где R8 не обозначает H). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения производного N-гидроксиамида, предлагаемого в настоящем изобретении, включающему стадию сочетания защищенной по диоксолановому фрагменту дикарбоновой кислоты формулы (II) с амином формулы (III) с получением промежуточного продукта формулы (IV) в присутствии реагента реакции сочетания, такого как ДИК, ЭДК, ТБТУ, ДЦК, HATU, РуВОР, изобутилхлорформиат или 1-метил-2 хлорпиридиниййодид в которой A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 и n являются такими, как определено выше, и в которой соедине- 15012584 ния формулы (III) выбраны из приведенной ниже группы(3R)-1-[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-3-метилпиперазин; 3-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]хинолин. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV) в которой A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 и n являются такими, как определено выше. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV),выбранному из группы, включающей(5S)-5-1S)-1-[(2R)-4-(3-метоксифенил)-2-метилпиперазин-1-ил]карбонил-3-метилбутил)-2,2 диметил-1,3-диоксолан-4-он. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (V) в которой A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 и n являются такими, как определено выше. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (V),выбранному из группы, включающей(2S,3S)-2-гидрокси-3-[(2R)-4-(3-метоксифенил)-2-метилпиперазин-1-ил]карбонил-5 метилгексановую кислоту. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (III) в которой R2, R4, R5, R6, R7 являются такими, как определено выше, и А обозначает N и R1 обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил и в которой соединение формулы (III) выбрано из группы, включающейRelease). Соединения формулы (I) применимы для лечения и/или профилактики аутоиммунных заболеваний,воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний,удара, рака, респираторных заболеваний, преждевременных родов, эндометриоза и фиброза, включая рассеянный склероз, артрит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких, фиброз печени и легких. В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять при лечении аутоиммунных заболеваний, предпочтительно демиелинизирующих заболеваний, таких как рассеянный склероз, по отдельности или в комбинации со вспомогательным средством,применимым для лечения аутоиммунных заболеваний, причем вспомогательное средство, например, выбрано из числа приведенных ниже соединений:(а) интерфероны, например пэгилированные или непэгилированные интерфероны, например, вводимые подкожно, внутримышечно или перорально, предпочтительно -интерферон;(в) иммунодепрессанты, необязательно обладающие антипролиферативной/противоопухолевой активностью, например митоксантрон, метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид, или стероиды, например метилпреднизолон, преднизон или дексаметазон, или выделяющие стероид средства, например адренокортикотропный гормон;(д) ингибиторы экспрессирования VCAM-1 или антагонисты его лиганда, например антагонисты 4/1 интегрина VLA-4 и/или -4- -7 интегринов, например натализумаб (ANTEGRENO). Другим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (VI)R9 выбран из группы, включающей H; необязательно замещенный арил, включая необязательно замещенный фенил, такой как фенил, цианофенил (например, 5-цианфенил, 2-цианфенил), хлорфенил (например, 4-хлорфенил, 2-хлорфенил, 3,5-дигидропиридин), 4-хлор-2-фторфенил, метоксифенил (например, 2-метоксифенил) и фторфенил (например, 2-фторфенил, 4-фторфенил); необязательно замещенный гетероарил, включая необязательно замещенный пиперазинил, необязательно замещенный пиразинил(например, 4-пиразин-2-ил), необязательно замещенный пиридинил, такой как пиридинил (например, 4 пиридин-2-ил), хлорпиридинил (например, 6-хлорпиридин-2-ил, 5-хлорпиридин-2-ил, дихлорпиридинил), цианопиридинил (например, 5-цианопирид-2-ил), метилпиридинил (например, 6-метилпиридин-2 ил) и трифторметилпиридинил (например, 5-(трифторметил)пиридинил, 3-(трифторметил)пиридин), необязательно замещенный конденсированный пиридинил, такой как 6-метил-2-(трифторметил)хинолинил; необязательно замещенный С 3-С 8-циклоалкил-С 1-С 6-алкил; необязательно замещенный гетероарил-С 1 С 6-алкил, включая тиенилэтил (например, 2-(2-тиенил)этил); необязательно замещенный С 3-С 8 циклоалкил, включая циклогексил; необязательно замещенный гетероциклалкил-С 1-С 6-алкил, включая морфолиноэтил (например, 2-морфолин-4-илэтил); необязательно замещенный С 1-С 6-алкил, включая пропил и гидроксиэтил; необязательно замещенную аминогруппу, включая аминогруппу, замещенную необязательно замещенным арилом и необязательно замещенным гетероарилом, например аминогруппу,содержащую следующие заместители: фенил, метоксифенил (например, 3-метоксифенил), трифторметилпиримидил (например, 3-(трифторметил)пиримидин-2-ил, 5-(трифторметил)пиримидин-2-ил), диметиламинофенил (например, 3-(диметиламино)фенил), аминопиридинил (например, 3-аминопиридин-2 ил), хлорфенил, гидроксифенил (например, 4-гидроксифенил); и необязательно замещенную алкоксигруппу, включая трифторметилфеноксигруппу (например, 4-(трифторметил)феноксигруппу), пиридинилоксигруппу (например, 4-(пиридин-2-илоксигруппу и хлорфеноксигруппу (например, 2 хлорфеноксигруппу);R11, R12, R13 и R14 независимо выбраны из группы, включающей H; необязательно замещенный С 1-С 6-алкил, включая метил; необязательно замещенный С 2-С 6-алкенил; необязательно замещенный С 2-С 6-алкинил; или R11 и R14 совместно могут образовать группу -СН 2-;R15 обозначает необязательно замещенный С 1-С 6-алкил, включая трифторметил, метил и этил; а также их оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереоизомеры, и их рацемат, а также их фармацевтически приемлемые соли. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (VI), в которой E обозначает -CH. Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (VI), в которой E обозначает N. Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (VI), в которой R9 обозначает необязательно замещенную аминогруппу. Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (VI), в которой R9 выбран из группы, включающей аминогруппу, замещенную необязательно замещенным арилом, и аминогруппу,замещенную необязательно замещенным гетероарилом. Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (VI), в которой R9 обозначает необязательно замещенную алкоксигруппу. Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (VI), в которой R9 обозначает необязательно замещенный гетероциклалкил-С 1-С 6-алкил. Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (VI), в которой R9 обозначает необязательно замещенный гетероарил-С 1-С 6-алкил. Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (VI), в которой R9 обозначает необязательно замещенный тиенилэтил. Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (VI), в которой R9 выбран из группы, включающей необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (VI), в которой R9 обозначает необязательно замещенный фенил, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный цианофенил (например, 5-цианфенил, 2-цианфенил), необязательно замещенный хлорфенил (например, 4 хлорфенил, 2-хлорфенил, 3,5-дигидропиридин), 4-хлор-2-фторфенил, 2-метоксифенил и 4-фторфенил. Еще один вариант осуществления относится к соединениям формулы (VI), в которой R9 обозначает необязательно замещенный пиразинил. Еще один вариант осуществления относится к соединениям формулы (VI), в которой R9 обозначает замещенный пиридил. Еще один вариант осуществления относится к соединениям формулы (VI), в которой R9 обозначает необязательно замещенный хинолинил. Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (VI), в которой R10 обозначаетH. Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (VI), в которой R11, R12, R13 и R14 обозначают H. Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (VI), в которой R12 и R13 обозначают H; и R11 и R14 совместно образуют группу -СН 2-. Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (VI), в которой E выбран из группы, включающей -CH и N; R9 обозначает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный С 3-С 8-циклоалкил-С 1-С 6-алкил, необязательно замещенный С 3-С 8-циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклалкил-C1-С 6-алкил, необязательно замещенный С 1-С 6-алкил, необязательно замещенную аминогруппу и необязательно замещенную алкоксигруппу;R10,R12 и R13 обозначают H; R11 и R14 совместно образуют группу -СН 2-; R15 обозначает необязательно замещенный С 1-С 6-алкил. Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (VI), в которой E выбран из группы, включающей -CH и N; R9 выбран из группы, включающей необязательно замещенный цианофенил, необязательно замещенный хлорфенил, необязательно замещенный 2-метоксифенил, необязательно замещенный 4-фторфенил, необязательно замещенный пиразинил и замещенный пиридинил; R10, R11,R12, R13 и R14 обозначают H; R15 обозначает необязательно замещенный С 1-С 6-алкил. Еще один вариант осуществления относится к соединениям формулы (VI), в которой E выбран из группы, включающей -CH и N; R9 обозначает необязательно замещенный С 3-С 8-циклоалкил; R10, R11, R12,R13 и R14 обозначают H; R15 обозначает необязательно замещенный С 1-С 6-алкил. Еще один вариант осуществления относится к соединениям формулы (VI), в которой E выбран из группы, включающей -CH и N; R9 обозначает необязательно замещенный C1-С 6-алкил; R10, R11, R12, R13 иR14 обозначают H; R15 обозначает необязательно замещенный С 1-С 6-алкил. Еще один вариант осуществления относится к соединениям формулы (VI), в которой E выбран из группы, включающей -CH и N; R9 обозначает необязательно замещенный С 3-С 8-циклоалкил-С 1-С 6-алкил и необязательно замещенный гетероциклалкил-С 1-С 6-алкил; R10, R11, R12, R13 и R14 обозначают H; R15 обозначает необязательно замещенный С 1-С 6-алкил. Еще один вариант осуществления относится к соединениям формулы (VI), в которой E выбран из группы, включающей -CH и N; R9 выбран из группы, включающей необязательно замещенный фенил,необязательно замещенный пиразинил и необязательно замещенный пиридил; R10, R12 и R13 обозначаютH; R11 и R14 совместно образуют группу -СН 2-; R15 обозначает необязательно замещенный С 1-С 6-алкил. Еще один вариант осуществления относится к соединениям формулы (VI), в которой E выбран из группы, включающей -CH и N; R9 выбран из группы, включающей аминогруппу, замещенную необязательно замещенным арилом, и аминогруппу, замещенную необязательно замещенным гетероарилом; R10,R11, R12, R13 и R14 обозначают H; R15 обозначает необязательно замещенный C1-С 6-алкил. Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (VI), в которой E выбран из группы, включающей -CH и N; R9 обозначает необязательно замещенную алкоксигруппу; R10, R11, R12,R13 и R14 обозначают H; R15 обозначает необязательно замещенный С 1-С 6-алкил. Соединения формулы (VI), предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно включают выбранные из приведенной ниже группы(2S,3R)-N,2-дигидрокси-6-(4-метоксифенил)-3-[(4-пропилпиперидин-1-ил)карбонил]гексанамид. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (VII) в которой E выбран из группы, включающей -CH и N; R9 выбран из группы, включающей необязательно замещенный фенил, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный цианофенил(например, 5-цианфенил, 2-цианфенил), необязательно замещенный хлорфенил (например, 4-хлорфенил,2-хлорфенил, 3,5-дигидропиридин), 4-хлор-2-фторфенил, 2-метоксифенил и 4-фторфенил; необязательно замещенный пиразинил (например, 4-пиразин-2-ил); замещенный пиридинил, такой как хлорпиридинил(например, 6-хлорпиридин-2-ил, 5-хлорпиридин-2-ил, дихлорпиридинил), цианопиридинил (например, 5 цианопирид-2-ил), метилпиридинил (например, 6-метилпиридин-2-ил) и трифторметилпиридинил (например, 5-(трифторметил)пиридинил, 3-(трифторметил)пиридин), необязательно замещенный конденсированный пиридинил, такой как 6-метил-2-(трифторметил)хинолинил; необязательно замещенный С 3-С 8 циклоалкил-С 1-С 6-алкил; необязательно замещенный тиенилэтил (например, 2-(2-тиенил)этил); необязательно замещенный С 3-С 8-циклоалкил, включая циклогексил; необязательно замещенный гетероциклалкил-С 1-С 6-алкил, включая морфолиноэтил (например, 2-морфолин-4-илэтил); необязательно замещенный С 1-С 6-алкил, включая пропил и гидроксиэтил; необязательно замещенную аминогруппу, включая аминогруппу, замещенную необязательно замещенным арилом и необязательно замещенным гетероарилом,например аминогруппу, содержащую следующие заместители: фенил, метоксифенил (например, 3 метоксифенил),трифторметилпиримидилR11, R12, R13 и R14 независимо выбраны из группы, включающей H; необязательно замещенный С 1-С 6-алкил, включая метил; необязательно замещенный С 2-С 6-алкенил; необязательно замещенный С 2-С 6-алкинил; или R11 и R14 совместно могут образовать группу -СН 2-;R15 обозначает необязательно замещенный С 1-С 6-алкил, включая трифторметил, метил и этил; а также к его фармацевтически приемлемым солям. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (VII),выбранному из группы, включающей(5S)-2,2-диметил-5-(1R)-4-[4-(метилокси)фенил]-1-[(4-пропилпиперидин-1-ил)карбонил]бутил 1,3-диоксолан-4-он. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также включают их таутомеры, их геометрические изомеры, их оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереоизомеры, и рацематы,а также их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями (VI) являются соли присоединения с кислотами, образованные с фармацевтически приемлемыми кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат или бисульфат, фосфат или гидрофосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат, бензолсульфонат и пара-толуолсульфонат. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (VI),- 26012584 предназначенным для применения в качестве лекарственного средства. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (VI) и его фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или инертный наполнитель. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению производныхN-гидроксиамида формулы (VI) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения нарушения, выбранного из группы, включающей аутоиммунные нарушения,воспалительные заболевания, удар, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания, рак, преждевременные роды, эндометриоз, респираторные заболевания и фиброз, включая рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, артрит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких, фиброз легких, панкреофиброз, фиброз кожи и печени. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению производныхN-гидроксиамида формулы (VI) для модулирования, предпочтительно ингибирования, активности матриксной металлопротеиназы. В частности, предложено применение в контексте настоящего изобретения,в котором указанная матриксная металлопротеиназа выбрана из группы, включающей ММП-2, ММП-9 и ММП-12. Предпочтительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются селективными ингибиторами металлопротеиназ, выбранными из группы, включающей ММП-2, ММП-9 и/или ММП-12 - ММП-1. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики заболевания, включающему введение соединения формулы (VI) нуждающемуся в нем пациенту и в котором заболевание выбрано из группы, включающей аутоиммунные нарушения, воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания, удар, рак, преждевременные роды, эндометриоз, респираторные заболевания и фиброз, включая рассеянный склероз,артрит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), фиброз печени, кожи и легких. Соединения формулы (VI) применимы для лечения и/или профилактики аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, удара, рака, преждевременных родов, эндометриоза, респираторных заболеваний и фиброза, включая рассеянный склероз, артрит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких, фиброз печени, кожи и легких. Производные, примеры которых приведены в настоящем изобретении, можно получить из легко доступных исходных веществ по указанным ниже общим методикам и процедурам. Следует понимать,что в случае указания типичных или предпочтительных экспериментальных условий (т.е. температуры,длительности проведения реакции, количества молей реагентов, растворителей и т.п.) можно использовать другие экспериментальные условия, если не указано иное. Оптимальные условия проведения реакции могут меняться в зависимости от конкретных использующихся реагентов или растворителей, но такие условия специалист в данной области техники может без труда установить с помощью стандартных процедур оптимизации. При использовании в качестве лекарственных средств соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно вводят в виде фармацевтической композиции. Поэтому фармацевтические композиции, включающие соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или инертный наполнитель, также входят в объем настоящего изобретения. Специалист в данной области техники осведомлен о всех таких носителях, разбавителях и инертных наполнителях, пригодных для изготовления фармацевтической композиции. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, совместно с обычно используемым вспомогательным веществом, носителем, разбавителем или инертным наполнителем можно включить в фармацевтические композиции и их разовые дозированные формы и в такой форме их можно использовать в виде твердых препаратов, таких как таблетки или заполненные капсулы, жидких препаратов, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или заполненные ими капсулы, для перорального введения,или в виде стерильных растворов для инъекций использовать для парентерального (включая подкожное) введения. Такие фармацевтические композиции и их разовые дозированные формы могут включать ингредиенты в обычных соотношениях с прибавлением или без прибавления дополнительных активных соединений или действующих веществ и такие разовые дозированные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соответствующее необходимому суточному диапазону дозировки. Фармацевтические композиции, содержащие соединение, предлагаемое в настоящем изобретении,можно получить по методиками, хорошо известным в области фармацевтики, и они включают по меньшей мере одно активное соединение. Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят в фармацевтически эффективном количестве. Реально вводимое количество соединения обычно устанавливает врач с учетом сопутствующих обстоятельств, включая подвергающееся лечению патологическое состояние, выбранный путь введения, то, какое соединение вводится, возраст, массу тела и реакцию конкретного пациента, тяжесть симптомов, наблюдающихся у пациента, и т.п.- 27012584 Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить различными путями, включая перорально, ректальный, чрескожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и назальный. Композиции для перорального введения могут представлять собой нерасфасованные жидкие растворы или суспензии или нерасфасованные порошки. Однако для облегчения точного дозирования композиции обычно поставляются в виде разовых дозированных форм. Термин "разовые дозированные формы" означает отдельные порции, в качестве разовых доз пригодные для введения людям и другим млекопитающим, причем каждая порция содержит заранее заданное количество активного вещества, по оценке оказывающее необходимое терапевтическое воздействие, совместно с подходящим фармацевтическим инертным носителем. Типичные разовые дозированные формы включают ампулы и шприцы, предварительно заполненные заранее отмеренным количеством жидких композиций, и пилюли,таблетки, капсулы и т.п. в случае твердых композиций. В таких композициях производное, предлагаемое в настоящем изобретении, обычно является содержащимся в небольшом количестве компонентом (от примерно 0,1 до примерно 50 мас.% или предпочтительно от примерно 1 до примерно 40 мас.%), а остальное составляют различные инертные наполнители или носители и технологические добавки, облегчающие приготовление необходимой дозированной формы. Жидкие формы, пригодные для перорального введения, могут включать подходящий водный или неводный растворитель с буферными, суспендирующими и диспергирующими агентами, красителями,вкусовыми добавками и т.п. Твердые формы могут включать, например, любой из указанных ниже ингредиентов или соединений сходной природы: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза,трагакантовая камедь или желатин; инертный наполнитель, такой как крахмал или лактоза, агент, обеспечивающий распадаемость, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; вещество, придающее скользкость, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или вкусовой агент, такой как перечная мята, метилсалицилат или агент со вкусом апельсина. Композиции для инъекций обычно основаны на пригодном для инъекций стерильном физиологическом растворе, или забуференном фосфатом физиологическом растворе, или других пригодных для инъекций носителях, известных в данной области техники. Как отмечено выше, в таких композициях производные N-гидроксиамида формулы (I) являются содержащимися в небольшом количестве компонентами,часто содержащимися в диапазоне от 0,05 до 10 мас.%, а остальное составляют пригодный для инъекций носитель и т.п. Описанные выше компоненты для перорального введения и композиции для инъекций являются типичными. Другие материалы, а также технологии обработки и т.п. описаны в разделе 5 публикацииRemington's Pharmaceutical Sciences, 20 Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania,которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно вводить в формах пролонгированного действия или с помощью систем доставки лекарственного средства пролонгированного действия. Описание типичных материалов пролонгированного действия также приведено в данных публикации Remington's Pharmaceutical Sciences. Синтез соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Новые производные формулы (I) можно получить из легко доступных исходных веществ по различным синтетическим методикам с использованием жидкофазных и твердофазных подходов. Ниже будут описаны примеры схем синтеза. Представленные ниже аббревиатуры обладают соответствующими указанным ниже значениями: ч (ч), г (грамм), л (литр), мг (миллиграмм), МГц (мегагерц), мин (минута), мм (миллиметр), ммоль- 28012584 Методики синтеза. Предпочтительная методика получения соединения формулы (I) заключается в сочетании защищенной по диоксолановому фрагменту дикарбоновой кислоты формулы (II) с соответствующим амином(III) с получением промежуточного продукта (IV), в котором A, R1 , R2 , R4 , R5 , R6 , R7 и n являются такими, как определено выше (схема 1 ниже). Общие методики такого сочетания приведены ниже в примерах и в них используются условия и методики, хорошо известные специалистам в данной области техники для образования амидной связи из амина и карбоновой кислоты или производного карбоновой кислоты (например, хлорангидрида кислоты), с использованием или без использования стандартных реагентов реакции сочетания, таких как, например, ДИК, ЭДК, ТБТУ, ДЦК, HATU, РуВОР, изобутилхлорформиат, 1-метил-2-хлорпиридиниййодид (реагент Мукаяма) и др. при отсутствии или в присутствии оснований, таких как ТЭА, ДИЭА, NMM в подходящем растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или ДМФ. Схема 1 Соединения формулы (III) имеются в продаже или их можно получить по описанным в настоящем изобретении методикам. Привлекательным способом получения соединений формулы (III), в которой А обозначает N и R1 обозначает необязательно замещенный арил или гетероарил, может являться реакция пиперазина формулы (IX) с арилгалогенидом или сульфонатом формулы (X), в которой X обозначает отщепляющуюся группу, такую как Cl, Br, I, Ms или Tf, в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd(OAc)2 или Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), фосфина, такого как (+/-)-БИНАФ, PPh3, Р(р-Tol)3, 1,1'-дифенилфосфиноферроцен (dppf), и основания, такого как t-BuOK или t-BuONa. В некоторых случаях, когда арилгалогенид или сульфонат формулы (X) является достаточно реакционноспособным (например, 2-хлорпиридин),реакция может протекать без палладиевого катализатора и без фосфинов. Схема 1b Промежуточный продукт формулы (IV) можно ввести в реакцию с гидроксиламином или с защищенным гидроксиламином H2NO-R8 , в котором R8 обозначает защитную группу, такую как трет-бутил,бензил, триалкилсилил или любая подходящая защитная группа с последующей известной стадией удаления защитной группы с получением соединения формулы (I) (схема 2 ниже). Схема 2 Промежуточные продукты формулы (II) можно получить по известным методикам или по схемам,описанным в настоящем изобретении. Альтернативным путем получения соединений формулы (I) может быть сочетание карбоновых кислот формулы (V) с гидроксиламином или с защищенным гидроксиламином H2NO-R8, в котором R8 обозначает защитную группу, такую как трет-бутил, бензил, триалкилсилил, тетрагидропиранил (ТГП) или любую подходящую защитную группу с использованием или без использования стандартных реагентов реакции сочетания, таких как, например, ДИК, ЭДК, ТБТУ, ДЦК, HATU, РуВОР, изобутилхлорформиат, 1-метил-2-хлорпиридиниййодид (реагент Мукаяма), с последующей известной стадией удаления защитной группы с получением соединения формулы (I) (схема 3 ниже). Данные ВЭЖХ, приведенные в описанных ниже примерах, получали следующим образом. Колонки ВЭЖХ: Waters Xterra MS C8 колонка 504,6 мм при скорости потока, равной 2 мл/мин для условий А и В. Waters Xterra MS С 8 колонка 1504,6 мм при скорости потока, равной 1 мл/мин для условий C и D. Условия А: 8 мин градиентный режим от 0,1 % ТФК в Н 2 О до 0,07 % ТФК в CH3CN. Условия В: 8 мин градиентный режим от 95% Н 2 О до 100% CH3CN. Условия С: 20 мин градиентный режим от 95% Н 2 О до 100% CH3CN. Условия D: 20 мин градиентный режим от 95% Н 2 О до 40% CH3CN. УФ-детектирование (maxplot) при всех условиях. Препаративную ВЭЖХ проводили с использованием Waters Xterra Prep MS C8 10 мкм колонка 30030 мм; УФ-детектирование (при 254 и 220 нм); скорость потока: 30 мл/мин. Данные MC, приведенные в описанных ниже примерах, получали следующим образом: масс-спектр: ЖХ/МС Waters ZMDBruker DPX-300 МГц. В соответствии с другим общим способом соединения формулы (I) можно превратить в альтернативное соединения формулы (I) с использованием подходящих методик превращения, хорошо известных специалисту в данной области техники. Если описанные выше общие методики синтеза неприменимы для получения соединений формулы (I) и/или промежуточных продуктов, необходимых для синтеза соединений формулы (I), то следует использовать подходящие методики получения, известные специалисту в данной области техники. Обычно путь синтеза каждого конкретного соединения формулы (I) зависит от конкретных заместителей, содержащихся в каждой молекуле, и от доступности необходимых промежуточных продуктов; и в этом случае такие факторы известны специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Все методики введения и удаления защитных групп см. в публикациях Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart,New York, 1994 и Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", WileyInterscience, 3 Edition 1999. Специалисты в данной области техники должны понимать, что некоторые реакции лучше проводить, когда возможные реакционноспособные функциональные группы молекул замаскированы или защищены, что исключает побочные реакции и/или повышает выход реакции. Примеры защитных групп приведены в публикациях Philip J. Kocienski, 1994, указанной выше, и в Greene et al., 1999, указанной выше. Необходимость применения и порядок выбора защитных групп для конкретной реакции известны специалистам в данной области техники и зависит от характера функциональной группы, которую необходимо защитить (гидроксигруппа, аминогруппа, карбоксигруппа и т.п.), структуры и стабильности молекулы, заместитель которой участвует в реакции. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно выделить в виде ассоциатов с молекулами растворителя путем кристаллизации после выпаривания подходящего растворителя. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами для соединений формулы (I), которые содержат основной центр,можно получить обычным образом. Например, раствор свободного основания можно обработать подходящей кислотой, неразбавленной или в походящем растворе, и полученную соль выделить фильтрованием или выпариванием использованного при реакции растворителя в вакууме. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основаниями можно получить аналогичным образом путем обработки раствора соединения формулы (I) подходящим основанием. Оба типа солей можно получить или подвергнуть взаимопревращению с помощью ионообменных смол. Ниже настоящее изобретение проиллюстрировано с помощью ряда примеров, которые не следует рассматривать, как ограничивающие объем настоящего изобретения. Использовали следующие имеющиеся в продаже реагенты/смолы: диизопропил-(S)-(-)-малат (выпускающийся фирмой Avocado), 2,3,4,5,6-пентафторфенол (выпускающийся фирмой Fluka), 3-бром-2 метилпропен (выпускающийся фирмой Aldrich), аллилбромид (выпускающийся фирмой Fluka), HATU