Макроциклические соединения в качестве ингибиторов вирусной репликации

012389 Перекрестные ссылки на родственные заявки Заявка на данное изобретение является частичным продолжением заявки на патент США 11/064445, поданной 23 февраля 2005 г., которая является продолжением PCT/US04/33970, поданной 13 октября 2004 г., имеющей приоритет в соответствии с 35 Сводом Законов США 119(e) по предварительной заявке на патент США 60/511541, поданной 14 октября 2003 г., и предварительной заявке на патент США 60/612460, поданной 22 сентября 2004 г.; эта заявка также имеет приоритет по предварительной заявке на патент США 60/612381, поданной 22 сентября 2004 г.; предварительной заявке на патент США 60/562418, поданной 14 апреля 2004 г.; и предварительной заявке на патент США 60/558,161, поданной 30 марта 2004 г., описание каждой из которых полностью включено в настоящее описание по ссылке. Область применения изобретения Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к соединениям, способам их синтеза, фармацевтическим композициям и способам лечения флавивирусных инфекций, таких как вирусный гепатит С (ВГС). В частности, настоящее изобретение раскрывает новые пептидные аналоги, фармацевтические композиции, содержащие такие аналоги, и способы использования этих аналогов при лечении флавивирусных инфекций. Описание уровня техники В США вирус гепатита С (ВГС) является самой распространенной хронической инфекцией, передаваемой через кровь. Хотя число новых заражений снизилось, количество хронических больных является значительным, и по данным Центров по контролю и профилактики заболеваний в США насчитывает приблизительно 3,9 млн (1,8%) зараженных человек. Хроническое заболевание печени является десятой в списке лидирующих причин смертности среди взрослых в США и насчитывает приблизительно 25000 смертей ежегодно, или приблизительно 1% от всех смертей. Исследования показывают, что 40% хронических заболеваний печени связаны с вирусом гепатита С, в результате получается приблизительно 800010000 смертей каждый год. Связанная с вирусом гепатита С конечная стадия заболевания печени является самой частой причиной пересадки печени среди взрослых. Антивирусная терапия хронического гепатита С динамично развивалась за последнюю декаду со значительными улучшениями, наблюдаемыми в эффективности лечения. Тем не менее, даже при комбинированном лечении, используя интерферон-альфа, конъюгированный с ПЭГ, плюс рибавирин, у 40-50% пациентов лечение не удавалось, т.е. пациенты демонстрировали либо отсутствие лечебного эффекта или рецидив заболевания. До настоящего времени для таких пациентов отсутствовала эффективная альтернатива лечения. В частности, пациенты с запущенным фиброзом или циррозом печени, выявляемые при биопсии, имеют значительный риск развития осложнений запущенных заболеваний печени, включая асцит, желтуха, варикозное кровотечение, энцефалопатия и прогрессирующее нарушение работы печени,также заметно возрастает риск гепатоцеллюлярной карциномы. Широкая распространенность хронической формы гепатита С вирусной инфекции несет серьезные последствия для общественного здравоохранения, в виде ближайшего бремени хронических заболеваний печени в США. Данные, полученные от Национальной исследовательской службы по здоровью и питанию (NHANES III), указывают, что значительное увеличение числа заражений пришлось на конец 60-хначало 80 гг., особенно среди людей в возрасте от 20 до 40 лет. Приблизительно подсчитано, что количество людей с затяжной формой ГС вирусной инфекции 20 лет и более может увеличиться в 4 раза за промежуток времени с 1990 по 2015 гг. с 750000 до более 3 млн. Пропорциональное увеличение числа людей, зараженных в течение 30 или 40 лет, могло быть даже больше. Поскольку риск хронических заболеваний печени, связанных с ВГС, связан с продолжительностью заражения, риск цирроза постепенно увеличивается для людей, зараженных более чем 20 лет, это может привести в результате к значительному увеличению заболеваний, связанных с циррозом и смертности среди пациентов, зараженных между 1965-1985 гг. ВГС представляет собой вирус семейства флавивирусов с закрученной нитью РНК положительной полярности. Геном ВГС представлен единственной нитью РНК протяженностью около 9500 нуклеотидов и содержит единственную открытую рамку считывания (ORF), несущую информацию о единственном большом вирусспецифичном полипротеине, размером около 3000 аминокислотных остатков. В зараженных клетках этот полипротеин расщепляется на многочисленные участки клеточными и вирусными протеазами с получением структурных и неструктурных (NS) протеинов вируса. В случае ВГС образование зрелых неструктурных протеинов (NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NSSA и NS5B) осуществляется двумя вирусными протеазами. Первая вирусная протеаза расщепляет связь NS2-NS3 полипротеина. Вторая вирусная протеаза - это сериновая протеаза, содержащая N-концевой участок NS3 (далее именуемая как"NS3 протеаза"). NS3 протеаза является медиатором всех последующих расщеплений на участках ниже положения NS3 в полипротеине (т.е. участках, расположенных между С-окончанием NS3 и С-окончанием полипротеина). NS3 протеаза проявляет активность как в цис-положении при расщеплении участка NS3-NS4, так и в транс-положении для остальных NS4A-NS4B, NS4B-NS5A и NS5A-NS5B участков. Считается, что белок NS4A является многофункциональным полипротеином и способствует-1 012389 активности NS3 протеазы и возможно участвует в мембранной локализации NS3 и других вирусных репликазных компонентов. Очевидно, что образование комплекса между NS3 и NS4A необходимо для процессов, медиируемых NS3, и улучшает протеолитическую эффективность на всех участках, распознаваемых NS3. Протеаза NS3 также проявляет нуклеозид трифосфатазную и РНК хеликазную активность.US Patent5082659; Европейская патентная заявка EP 294160; Патент США 4806347;Wandl et al. (1992), Br. J. Haematol. 81:516-519; Европейская патентная заявка 294160; Патент Канады 1321348; Европейская патентная заявка 276120;Sundmacher et al. (1987), Current Eye Res. 6:273-276; Патенты США 6172046; 6245740; 5824784; 5372808; 5980884; опубликованные международные патентные заявки WO 96/21468; WO 96/11953; WO 00/59929;Chu et al., Tet. Lett. (1996), 7229-7232; Девятая конференция по антивирусным исследованиям (Ninth Conference on Antiviral Research),Урабандай, Фукишима, Япония (1996) (Antiviral Research, (1996), 30:1, A23 (реферат 19;Ingallinella et al., Biochem., 37:8906-8914. Краткое описание изобретения Изобретение относится к соединению формулы I где Q представляет собой центральное кольцо, выбранное из где центральное кольцо может быть незамещенным или замещенным галогеном, циано, гидрокси,C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, фенилом, тиазолилом, C(O)NHCH2CH3, C(O)OH, OCH2CH2NH(C1-3 алкил),OCH2CH2N(C1-3 алкил)2, C2-алкокси, содержащим в качестве заместителя имидазолил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, CH2CH2N(CH3)2, C(O)OCH2CH3, спироциклическим циклопропилом, спироциклическим циклобутилом, спироциклическим циклопентилом или спироциклическим циклогексилом, илиQ представляет собой R1-R2, где R1 представляет собой фенил, пиридин, фуран, тиофен, тиазол, пиразол, нафтил, хинолин, хиноксалин, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран, индол или бензимидазол,каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до трех NR6R7, атомов галогена,циано, C1-6 алкилов, C1-6 алкокси, C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С 1-6 алкокси,возможно замещенных до 5 атомов фтора; и R2 представляет собой H, или фенил, или имидазол, каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена;R6 и R7, каждый независимо, представляют собой H, С 1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил или фенил, указанный фенил может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано,C1-6 алкилов, С 1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С 1-6 алкокси, которые могут быть замещены до 5 атомов фтора; илиR8 представляет собой C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, при этом указанный С 1-6 алкил может содержать в качестве заместителя фенил; илиR8 представляет собой C1-6 алкил, возможно замещенный до 5 групп, содержащих фтор; илиR8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через положения С 3 илиR8 представляет собой тетрагидропирановое кольцо, связанное через положениеY представляет собой сульфонимидную группу формулы -C(O)NHS(O)2R9, где R9 представляет собой C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, или R9 представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых может содержать до трех заместителей, выбранных из галогена, циано, нитро, C1-6 алкила или C1-6 алкокси; или R9 представляет собой C1-6 алкил, возможно замещенный до 5 фторсодержащих групп, NR6R7 или NR1aR1b; или R9 представляет собой моноциклическое гетероароматическое кольцо,содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, которое может быть замещено до двух раз галогеном; или Y представляет собой карбоксильную группу или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство; где R1a и R1b, каждый независимо, представляют собой H, C1-6 алкил или С 3-7 циклоалкил, который может быть замещен от одного до трех раз циано, илиR1a и R1b, каждый независимо, представляют собой H, С 6-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, C1-6 алкилов, C1-6 алкокси или C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или-3 012389 ненасыщенную гетероциклическую молекулу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, илиNR1aR1b представляет собой алкильный циклический вторичный амин, содержащий от 3 до 6 членов, который может содержать в кольце от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот и кислород; р=0 или 1;V выбран из О, S или NH; когда V выбран из О или S, W выбирается из О или NR15; когда V представляет собой NH, W представляет собой NR15, где R15 представляет собой H; пунктирная линия означает возможную двойную связь;R22 представляет собой С 1-6 алкил; при условии, что соединения, имеющие формулу I, не включают соединение, имеющее формулу II, III или IV, как определено ниже. В настоящем изобретении предложено соединение формулы II, III или IVC1-6 алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенный до 5 атомов фтора, C6 или C10-арил, пиридинил, пиримидинил, тиенил, фуранил, тиазолил, оксазолил, фенокси, тиофенокси, SO2NR6R7, NHC(O)NR6R7, NHC(S)NR6R7, C(O)NR6R7, NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, NHC(O)R8,NHC(O)OR8, SOmR8, NHS(O)2R8, (CH2)nNR6R7, O(CH2)nNR6R7 или O(CH2)nR9; где R9 представляет собой имидазолил или пиразолил; указанные тиенил, пиримидинил, фуранил, тиазолил и оксазолил в определении R1 и R2 могут содержать в качестве заместителей от одного до двух атомов галогена, циано,нитро, гидрокси, С 1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов, С 4-10 алкилциклоалкилов, С 2-6 алкенилов, C1-6 алкокси,гидрокси-С 1-6 алкилов, С 1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный С 6 или C10-арил, пиридинил, фенокси и тиофенокси в определении R1 и R2 могут содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро,гидрокси, C1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов, С 4-10 алкилциклоалкилов, С 2-6 алкенилов, C1-6 алкокси, гидроксиС 1-6 алкилов, C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или C1-6 алкокси, выборочно замещенных до 5 атомов фтора;(с) R4 представляет собой H, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, фенил или бензил,указанный фенил или бензил может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов, С 4-10 алкилциклоалкилов, С 2-6 алкенилов,C1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкилов, C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, илиC1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;(e) R6 и R7, каждый независимо, представляют собой H, С 1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил,С 4-10 алкилциклоалкил или фенил, указанный фенил может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С 1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов, С 4-10 алкилциклоалкилов,С 2-6 алкенилов, гидрокси-С 1-6 алкилов или C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора,C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или(f) R8 представляет собой C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкокси или фенилом; илиR8 представляет собой C6 или C10-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов, С 410 алкилциклоалкилов, С 2-6 алкенилов, С 1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкилов, C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С 1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; илиR8 представляет собой C1-6 алкил, возможно замещенный до 5 фторсодержащих групп; илиR8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через положения С 3 илиR8 представляет собой тетрагидропирановое кольцо, связанное через положение(g) Y представляет собой сульфонимидную группу формулы C(O)NHS(O)2R9, гдеR9 представляет собой C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С 1-6 алкокси или фенилом; илиR9 представляет собой С 6 или C10-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов,С 4-10 алкилциклоалкилов, С 2-6 алкенилов, С 1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкилов или C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С 1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; илиR9 представляет собой C1-6 алкил, возможно замещенный до 5 фторсодержащих групп, NR6R7 илиR9 представляет собой гетероароматическое кольцо, возможно замещенное до двух раз галогеном,циано, нитро, гидроксилом или С 1-6 алкокси; илиY представляет собой карбоксильную группу или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство;(h) R10 и R11, каждый независимо, представляют собой H, С 1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил,С 4-10 алкилциклоалкил, C6 или C10-арил, гидрокси-С 1-6 алкил, C1-6 алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(O)OR14, гдеR14 представляет собой H, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкокси или фенилом; илиR14 представляет собой С 6 или C10-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов,С 4-10 алкилциклоалкилов, С 2-6 алкенилов, C1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкилов, С 1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный С 6 илиC10-арил в определении R10 и R11 может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов, С 4-10 алкилциклоалкилов, С 2-6 алкенилов,C1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкилов, C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С 1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или R10 и R11 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; или R10 иR11 совместно представляют собой О;(j) R12 и R13, каждый независимо, представляют собой H, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил,С 4-10 алкилциклоалкил, С 6 или C10-арил, гидрокси-С 1-6 алкил, С 1-6 алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, (CH)nNR6R7, (CH2)nC(O)OR14, гдеR14 представляет собой H, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, C4-10 алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкокси или фенилом,илиR14 представляет собой C6 или C10-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов,С 4-10 алкилциклоалкилов, С 2-6 алкенилов, C1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкилов, С 1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С 1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанныйC6 или C10-арил в определении R12 и R13 может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С 1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов, С 4-10 алкилциклоалкилов,С 2-6 алкенилов, С 1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкилов, C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора,или C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или R12 и R13 вместе с атомом углерода, к которому присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; или R12 и(k) R20 представляет собой H, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, C6 или C10-арил,гидрокси-С 1-6 алкил, C1-6 алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(O)OR14,-5 012389 где R14 представляет собой H, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С 1-6 алкокси или фенилом,или R14 представляет собой C6 или C10-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов,С 4-10 алкилциклоалкилов, С 2-6 алкенилов, C1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкилов, C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный C6 илиC10-арил в определении R12 и R13 может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С 1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов, С 4-10 алкилциклоалкилов, С 2-6 алкенилов,C1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкилов, C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С 1-6 алкокси,возможно замещенных до 5 атомов фтора;(n) когда V представляет собой О или S, W выбирают из О, NR15 или CR15; когда V представляет собой NH, W выбирают из NR15 или CR15, где R15 представляет собой H,C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил или C1-6 алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора;(o) пунктирная линия означает возможную двойную связь;(p) R21 представляет собой C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкокси, C1-6 алкилом,возможно замещенным до 5 атомов фтора, или фенилом; илиR21 представляет собой C6 или C10-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов,С 4-10 алкилциклоалкилов, С 2-6 алкенилов, С 1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкилов, С 1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С 1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или(q) R22 представляет собой C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилом, возможно замещенным до 5 атомов фтора, или фенил.(r) Z представляет собой систему конденсированных или соединенных связью арильных или гетероарильных колец. В настоящем изобретении также предложено соединение, имеющее формулу XI где a) R1a и R1b, каждый независимо, представляют собой H, C1-6 алкил или С 3-7 циклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз циано, илиR1a и R1b, каждый независимо, представляют собой H, С 6-арил, который может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано, C1-6 алкилов, C1-6 алкокси или С 1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, илиR1a и R1b, каждый независимо, представляют собой H или 5-, 6- или 7-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую молекулу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, илиNR1aR1b представляет собой алкильный циклический вторичный амин, содержащий от 3 до 6 членов, который может содержать от одного до трех гетероатомов в кольце, выбранных из группы, включающей азот и кислород;-6 012389 е) R2 представляет собой бициклический вторичный амин структуры где R21 и R22, каждый независимо, представляют собой H, галоген, циано, гидрокси, C1-6 алкил,C1-6 алкокси, C1-6 алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, тиазолил, C(O)NR6R7, NR6R7, C(O)OR8 или NHC(O)R8; указанный тиазолил в определении R21 и R22 может содержать в качестве заместителяR2a представляет собой фенил, пиридин, фуран, тиофен, тиазол, пиразол, нафтил, хинолин, хиноксалин, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран, индол или бензимидазол, каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до трех NR2cR2d, атомов галогена, циано, C1-6 алкилов,C1-6 алкокси, C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;R2b представляет собой H, фенил или имидазол, каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена; указанные R2c и R2d, каждый независимо, представляют собой H или C1-6 алкил или R2c и R2d вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют морфолинил;h) R8 представляет собой C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил или С 4-10 алкилциклоалкил, при этом указанный С 1-6 алкил может содержать в качестве заместителя фенил; иi) пунктирная линия означает возможную двойную связь. В настоящем изобретении предложено соединение формулы XVIII где a) R1 представляет собой фенил, пиридин, фуран, тиофен, тиазол, пиразол, нафтил, хинолин,хиноксалин, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран, индол или бензимидазол, каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до трех NR5R6, атомов галогена, циано, C1-6 алкилов,C1-6 алкокси, C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;b) R2 представляет собой H, фенил, который может содержать в качестве заместителей до трех атомов галогена, или имидазол; с) R3 представляет собой H;C1-6 алкил может быть замещен фенилом;g) R8 представляет собой С 1-3 алкил, С 3-4 циклоалкил или фенил, который может содержать в качестве заместителей от одного до двух атомов галогена, циано, C1-3 алкилов или С 1-3 алкокси; иh) пунктирная линия означает возможную двойную связь; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения. Кроме того, в настоящем изобретении предложено соединение формулы где a) Z представляет собой группу, способную образовывать водородную связь с имидазольным фрагментом His57 NS3 протеазы и образовывать водородную связь с атомом азота Gly137 NS3 протеазы;b) P1' представляет собой группу, способную участвовать в неполярном взаимодействии с по меньшей мере одним фрагментом S1' кармана NS3 протеазы, выбранным из группы, состоящей из Lys136,Gly137, Ser139, His57, Gly58, Ser42 и Phe43; с) L представляет собой линкерную группу, содержащую от 1 до 5 атомов, выбранных из группы,состоящей из углерода, кислорода, азота, водорода и серы;d) P2 выбирают из группы, включающей незамещенный арил, замещенный арил, незамещенный гетероарил, замещенный гетероарил, незамещенный гетероциклил и замещенный гетероциклил; положение Р 2 определяется L с образованием неполярного взаимодействия с по меньшей мере одним фрагментом S2 кармана NS3 протеазы, выбранным из группы, состоящей из His57, Arg155, Val178, Asp79, Gln80 и Asp81;e) пунктирная линия означает возможную двойную связь;h) R8 представляет собой C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил или С 4-10 алкилциклоалкил, при этом указанный С 1-6 алкил может быть замещен фенилом; илиR8 представляет собой C1-6 алкил, возможно замещенный до 5 фторсодержащих групп; илиR8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через положения С 3 илиR8 представляет собой тетрагидропирановое кольцо, связанное через положениеC4-тетрагидропиранового кольца; при условии, что указанное соединение не включают соединение формулы II, III или IV, как определено выше; и при условии, что указанное соединение не включает соединение формулы В настоящем изобретении также предложено соединение формулыR6 и R7, каждый независимо, представляют собой H, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил или фенил, указанный фенил может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано,C1-6 алкилов, C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; илиC1-6 алкил может быть замещен фенилом; илиR8 представляет собой C1-6 алкил, возможно замещенный до 5 фторсодержащих групп; илиR8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через положения С 3 илиR8 представляет собой тетрагидропирановое кольцо, связанное через положениеY представляет собой сульфонимидную группу формулы -C(O)NHS(O)2R9, где R9 представляет собой C1-3 алкил, который может содержать в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена,С 3-7 циклоалкил или фенил, который может содержать в качестве заместителей от одного до двух атомов галогена, циано, нитро, C1-3 алкилов или С 1-3 алкокси, или Y представляет собой карбоксильную группу;V выбран из OH или NH2; пунктирная линия означает возможную двойную связь;R22 представляет собой C1-6 алкил; при условии, что указанное соединение не включает соединение формулы В настоящем изобретении предложено соединение формулы где Q представляет собой центральное кольцо, выбранное из: где центральной кольцо может быть незамещенным или замещенным галогеном, циано, гидрокси,C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, фенилом, тиазолилом, C(O)NHCH2CH3, C(O)OH, OCH2CH2NH(C1-3-алкил),OCH2CH2N(C1-3-алкил)2, C2-алкокси, содержащим в качестве заместителя имидазолил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, CH2CH2N(CH3)2, C(O)OCH2CH3, спироциклическим циклопропилом, спироциклическим циклобутилом, спироциклическим циклопентилом или спироциклическим циклогексилом, илиQ представляет собой R1-R2, где R1 представляет собой фенил, пиридин, фуран, тиофен, тиазол, пиразол, нафтил, хинолин, хиноксалин, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран, индол или бензимидазол,каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до трех NR6R7, атомов галогена,циано, C1-6 алкилов, С 1-6 алкокси, С 1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, или С 1-6 алкокси,возможно замещенных до 5 атомов фтора; и R2 представляет собой H, фенил или имидазол, каждый из которых может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена;R6 и R7, каждый независимо, представляют собой H, С 1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил или фенил, указанный фенил может содержать в качестве заместителей от одного до трех атомов галогена, циано,С 1-6 алкилов, С 1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или R6 и R7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолинил,пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;C1-6 алкил может быть замещен фенилом; илиR8 представляет собой C1-6 алкил, возможно замещенный до 5 фторсодержащих групп; илиR8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через положения С 3 илиR8 представляет собой тетрагидропирановое кольцо, связанное через положение С 4-тетрагидропиранового кольца;Y представляет собой сульфонимидную группу формулы -C(O)NHS(O)2R9, где R9 представляет собой C1-3 алкил, С 3-7 циклоалкил или фенил, который может содержать в качестве заместителей от одного до двух атомов галогена, циано, нитро, С 1-3 алкилов или C1-3 алкокси; илиY представляет собой карбоксильную группу;W представляет собой О или NH; пунктирная линия означает возможную двойную связь;R22 представляет собой С 1-6 алкил. В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие предпочтительные соединения и фармацевтически приемлемые носители. В изобретении также предложен способ лечения пациента с вирусной инфекцией гепатита С, включающий введение указанному пациенту эффективного количества предпочтительных соединений. В настоящем изобретении также предложен способ лечения фиброза печени у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества предпочтительных соединений. Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ увеличения функции печени у пациента с вирусной инфекцией гепатита С, включающий введение указанному пациенту эффективного количества предпочтительных соединений. Химические формулы, характеризующие соединения, представленные в настоящем описании, также включают фармацевтически приемлемые соли, сольваты, эфиры и пролекарственные производные предложенных соединений. Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения Определения. Как используется здесь, термин печеночный фиброз, применяемый поочередно с термином фиброз печени, относится к росту рубцовой ткани в печени, который происходит при хронической форме вирусной инфекции гепатита. Термины индивид, организм-носитель вируса, субъект и пациент являются взаимозаменяемыми и относятся к млекопитающим, включая, но не ограничиваясь, приматов, включая обезьян и человека. Как используется здесь, термин функция печени относится к нормальной функции печени, включая, но не ограничиваясь, синтетическую функцию, включая, но не ограничиваясь ими, синтез протеинов, таких как сывороточные протеины (например, альбумин, факторы свертывания крови, щелочная фосфатаза, аминотрансферазы (например, аланиновая трансаминаза, аспартамовая трансаминаза),5'-нуклеозидаза, -глютаминилтранспептидаза и т.д.), синтез билирубина, синтез холестерина и синтез желчных кислот; метаболическая функция печени, включая, но, не ограничиваясь, метаболизмом углеводов, метаболизмом аминокислот и аммиака, гормональным метаболизмом и липидным метаболизмом; детоксификация экзогенных лекарственных средств; гемодинамическая функция, включая внутренностную и портальную динамику кровообращения и т.п. Как используется здесь, термины NS3 протеазный ингибитор ВГС и NS3 протеазный ингибитор относятся к любому агенту, который ингибирует протеазную активность комплекса NS3/NS4A ВГС. По меньшей мере, если не указано обратное, термин NS3 ингибитор используется взаимозаменяемо с терминами NS3 протеазный ингибитор ВГС и NS3 протеазный ингибитор. Как используется здесь, термин полиол обозначает углеводород, содержащий по крайней мере две гидроксильные группы, связанные с атомом углерода, включая сахара (восстанавливающие и невосстанавливающие сахара), сахарные спирты и сахарные кислоты. Полиолы могут включать другие функциональные группы. Примеры полиолов включают сахарные спирты, такие как маннитол и трегалоза и полиэфиры. Восстанавливающий сахар - это такой сахар, который содержит полуацетальную группу, которая может восстановить ионы металлов или ковалентно взаимодействовать с лизином и другими аминогруппами в протеинах, и не восстанавливающий сахар - это такой сахар, который не обладает характеристиками восстанавливающего сахара. Примерами восстанавливающих сахаров служит фруктоза, манноза, мальтоза, лактоза, арабиноза,ксилоза, рибоза, рамноза, галактоза и глюкоза. Маннитол, ксилитол, эритритол, треитол, сорбитол и глицерол являются примерами сахарных спиртов. В отношении сахарных кислот, они включают L-глюконат и соли металлов.- 12012389 Термин полиэфир, как используется здесь, обозначает углеводород, содержащий по меньшей мере три эфирные связи. Полиэфиры могут включать другие функциональные группы. Полиэфиры включают полиэтиленгликоль (ПЭГ). Термин продолжительный вирусный ответ (SVR; также именуемый как продолжительный ответ или длительный ответ), как используется здесь, относится к ответу пациента на программу лечения вирусной инфекции гепатита С, исходя из титра ВГС в сыворотке. Как правило, продолжительный вирусный ответ относится к отсутствию (не обнаружению) РНК ВГС (например, менее 500, менее 200 или менее 100 геномных копий на 1 мл сыворотки) в сыворотке пациента за период в течение по крайней мере одного месяца, по крайней мере двух месяцев, по крайней мере трех месяцев, по крайней мере четырех месяцев, по крайней мере пяти месяцев, по крайней мере шести месяцев вслед за прекращением лечения. Термин "пациенты, не поддающиеся лечению", как используется здесь, относится обычно к пациентам, зараженным ВГС, у которых отсутствует лечебный эффект после предварительной терапии ВГС(именуемые как пациенты с отсутствием лечебного эффекта) или которые первоначально отвечали на проводимое лечение, но у которых лечебный эффект не сохраняется (именуемые как пациенты с рецидивом заболевания). Обычно предварительная терапия может включать монотерапию -интерфероном или комбинированную терапию -интерфероном и каким-нибудь антивирусным агентом, например рибавирином. Как используется здесь, термины лечение и терапия и т.п. относятся к получению желательного фармакологического и/или физиологического эффекта. Эффект может быть профилактическим, исходя из полностью или частично предотвращенного заболевания или его симптомов и/или может быть терапевтическим, исходя из частичного или полного избавления от заболевания и/или неблагоприятного повреждения, присущего данному заболеванию. Лечение, как используется здесь, охватывает любое лечение заболевания у млекопитающего, а именно у человека, и включает (а) предупреждение заболевания у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию, но при диагностике выявлено, что заболевание отсутствует;(c) освобождение от заболевания, т.е. регрессия заболевания. Термины индивид, организм-носитель вируса, субъект и пациент являются взаимозаменяемыми и относятся к млекопитающим, включая, но не ограничиваясь, мышей, обезьян, человека, млекопитающихи животных фермерских и охотничьих хозяйств и домашних млекопитающих животных. Как используется здесь, термин пирфенидон относится к 5-метил-1-фенил-2-(1 Н)пиридону. Как используется здесь, термин аналоги пирфенидона относится к любому соединению формулы I, IIA илиIIB в разделе под названием Пирфенидон и его аналоги, представленном ниже. Специфический аналог пирфенидона и все его грамматические варианты, относятся и ограничиваются всеми и каждым аналогом пирфенидона, показанным в табл. 1, в разделе под названием Пирфенидон и его аналоги,представленном ниже. Как используется здесь, агонист рецептора интерферона I типа относится к любому лиганду человеческого рецептора интерферона I типа природного происхождения или не природного происхождения, который связывает и вызывает сигнальную трансдукцию через рецептор. Агонисты рецепторов интерферона I типа включают интерфероны, охватывающие интерфероны природного происхождения, модифицированные интерфероны, синтетические интерфероны, модифицированные ПЭГ интерфероны,составной белок, включающий интерферон, гетерологические интерфероны, смешанные интерфероны; антитела, специфичные к рецепторам интерферона; непептидные химические агонисты и т.п. Как используется здесь, термин агонист рецептора интерферона II типа относится к любому лиганду человеческого рецептора интерферона II типа природного происхождения или не природного происхождения, который связывает и вызывает сигнальную трансдукцию через рецептор. Агонисты рецепторов интерферона II типа включают природный человеческий интерферон-, представителей рекомбинантного интерферона-, представителей гликозилированного интерферона-, представителей интерферона-, конъюгированного с ПЭГ, модифицированных или измененных представителей интерферона-,интерферон- гибридные белки, агонисты антител, специфичных к рецепторам, непептидные агонисты, и т.п. Как используется здесь, термин агонист рецептора интерферона III типа относится к любому лиганду человеческого IL-28 рецептора (IL-28R) природного происхождения или не природного происхождения, последовательность аминокислот которого описана Шеппардом и др. ниже и который связывает и вызывает сигнальную трансдукцию через рецептор. Как используется здесь, термин агонисты рецепторов интерферона относятся к любому из агонистов рецептора интерферона I типа, агонистов рецептора интерферона II типа или агонистов рецептора интерферона III типа. Термин дозированное введение, используемый здесь, относится к введению антивирусного агента пациенту, нуждающемуся в этом, где введение может включать одну или более доз антивирусного агента из устройства введения лекарственных средств. Таким образом, термин дозированное введение,- 13012389 как используется здесь, включает, но не ограничивается, установку продолжительной системы введения(например, насос или другое управляемое устройство для инъекции); однократную подкожную инъекцию вслед за установкой системы для продолжительного введения. Непрерывная доставка, как используется здесь (например, в следующем контексте непрерывная доставка соединения к ткани), означает продвижение лекарственного средства к месту доставки, например к ткани, некоторым способом, который обеспечит доставку желаемого количества вещества к ткани за выбранный промежуток времени, где приблизительно то же самое количество лекарственного средства получает пациент каждую минуту в течение выбранного промежутка времени. Контролируемое высвобождение, как используется здесь (например, в следующем контексте контролируемое высвобождение лекарственного средства), включает высвобождение соединения (например, агониста рецептора интерферона I типа или II типа, например интерферона-альфа) с выбранной или иным образом контролируемой скоростью, интервалом и/или количеством, на которое в значительной степени не влияют условия применения. Контролируемое высвобождение, таким образом, охватывает, но не обязательно ограничивается, в основном непрерывную доставку и систематическую доставку(например, прерывистую доставку за период времени, которая нарушается регулярными или нерегулярными временными интервалами). Систематическая или временная доставка, как используется в контексте доставки лекарственных средств, означает доставку лекарственного средства систематически, особенно по регулярной схеме,за предварительно выбранный отрезок времени (например, иной, чем период, связанный с инъекцией ударной дозы вещества). Систематическая или временная доставка лекарственного средства включает доставку лекарственного средства при возрастающей, уменьшающейся, постоянной или пульсирующей скорости или диапазоне скоростей (например, количество лекарственного средства за единицу времени или объем лекарственной формы за единицу времени) и также включает доставку, которая является непрерывной или в значительной степени непрерывной или постоянной. Термин устройство для контролируемой доставки лекарственного средства охватывает любое устройство, где высвобождение (например, скорость, время высвобождения) лекарственного средства или другой желательной субстанции, содержащейся в нем, контролируется с помощью или определяется самим устройством и не поддается влиянию окружающих условий использования или где высвобождение происходит при скорости, которая является воспроизводимой в окружающих условиях использования. Постоянный в значительной степени, как используется здесь в следующем контексте, постоянное в значительной степени вливание или постоянная в значительной степени доставка, относится к доставке лекарства способом, который не прерывается в течение предварительно выбранного временного интервала, где количество лекарства, полученного пациентом в течение любого 8-часового интервала в предварительно выбранном периоде действия, никогда не упадет до нуля. Более того, постоянная в значительной степени доставка может также охватывать доставку лекарства при постоянной, предварительно выбранной скорости или диапазоне скоростей (например, количество лекарства за единицу времени или объем лекарственной формы за единицу времени), которая не нарушается в течение предварительно выбранного периода доставки лекарства. Состояние, устойчивое в значительной степени, как используется здесь в контексте какого-либо биологического параметра, который может изменяться как функция от времени, означает, что этот биологический параметр имеет постоянное значение в течение промежутка времени, такого что область под кривой, определяемая значениями биологического параметра как функции от времени в течение любого 8-часового интервала в периоде действия (ОПК 8 ч), не более чем на 20% больше или на 20% меньше или предпочтительно не более чем на 15% больше или на 15% меньше и более предпочтительно не более чем на 10% больше или на 10% меньше средней области под кривой биологического параметра за 8-часовой промежуток в течение периода действия (ОПК 8 ч средняя). ОПК 8 ч средняя определяется как частное (q) от области под кривой биологического параметра за полное время действия (ОПК общая), разделенная на количество 8-часовых интервалов за период действия (число/3 дня), т.е. q=(ОПК общая)/(число/3 дня). Например, концентрация в сыворотке лекарственного средства сохраняется в устойчивом состоянии в течение периода действия лекарства, когда область под кривой концентрации лекарственного средства в сыворотке в течение любого 8-часового интервала за время действия (ОПК 8 ч) не более чем на 20% больше или на 20% меньше средней области под кривой концентрации лекарственного средства в сыворотке за любой 8-часовой интервал во время действия (ОПК 8 ч средняя), т.е. ОПК 8 ч не более чем на 20% больше или на 20% меньше ОПК 8 ч средней для концентрации лекарственного средства в сыворотке за время действия лекарства. Как используется здесь, водородная связь относится к силе притяжения между электроотрицательным атомом (таким как кислород, азот, сера или галоген) и атомом водорода, который ковалентно связан с другим электроотрицательным атомом (таким как кислород, азот, сера или галоген). См., например, Stryer и др. "Biochemistry", Fifth Edition 2002, FreemanCo. N.Y. Обычно водородная связь образуется между атомом водорода и неподеленной парой электронов другого атома. Водородная связь между водородом и электроотрицательным атомом, нековалентно связанным с ним, может существовать, когда- 14012389 атом водорода расположен на расстоянии около от 2,5 до 3,8 ангстрем от нековалентно связанного электроотрицательного атома, и угол, образованный этими тремя атомами (электроотрицательный атом, ковалентно связанный с водородом, водород и электроотрицательный атом, нековалентно связанный с водородом) отклоняется от 180 приблизительно на 45 или менее. Расстояние между атомом водорода и нековалентно связанным электроотрицательным атомом именуется здесь как длина водородной связи,и угол, образованный тремя атомами (электроотрицательный атом, ковалентно связанный с водородом,водород и электроотрицательный атом, нековалентно связанный с водородом), именуется здесь как угол водородной связи. В некоторых случаях более прочные водородные связи могут образовываться, когда длина водородной связи короче; причем в некоторых случаях длина водородной связи может изменяться от 2,7 до приблизительно 3,6 ангстрем или приблизительно от 2,9 до приблизительно 3,4 ангстрем. В некоторых случаях более прочные водородные связи образуются, когда угол водородной связи близок к линейному; причем в некоторых случаях угол водородной связи может отклоняться от 180 приблизительно на 25 или менее или приблизительно на 10 или менее. Как используется здесь, неполярное взаимодействие относится к близости неполярных молекул или фрагментов или близости молекул или фрагментов с низкой полярностью, достаточной для взаимодействия Ван-дер-Ваальса между фрагментами и/или достаточной для исключения молекул полярных растворителей, таких как молекулы воды. См., например, Stryer и др. "Biochemistry", Fifth Edition 2002,FreemanCo. N.Y. Обычно расстояние между атомами (исключая водородные атомы) неполярно взаимодействующих фрагментов может изменяться от приблизительно 2,9 до приблизительно 6,0 ангстрем. В некоторых случаях пространство, разделяющее не полярно взаимодействующие фрагменты, меньше, чем пространство, которое могло бы вместить молекулу воды. Как используется здесь, неполярный фрагмент или фрагмент с низкой полярностью относится к фрагментам с низким дипольным моментом (обычно дипольным моментом меньше, чем дипольные моменты связи О-Н в молекуле Н 2 О и связи N-H в NH3) и/или фрагментам, которые обычно не участвуют в образовании водородной связи или электростатическом взаимодействии. Примерами фрагментов с низкой полярностью являются алкил, алкенил и незамещенные арильные фрагменты. Как используется здесь, фрагмент S1' кармана NS3 протеазы относится к фрагменту NS3 протеазы,который взаимодействует с первой аминокислотой С-окончания участка расщепления полипептидного субстрата, расщепляемого NS3 протеазой (например, фрагменты NS3 протеазы, которые взаимодействуют с аминокислотой S в полипептиде DLEVVT-STWVLV). Примеры фрагментов включают, но не ограничиваются, атомы пептидной основной цепи или боковой цепи аминокислот Lys136, Gly137, Ser139, His57, Gly58, Gln41, Ser42 и Phe43, см. Yao и др., Structure 1999, 7, 1353. Как используется здесь, фрагмент S2 кармана NS3 протеазы относится к фрагменту NS3 протеазы,который взаимодействует со второй аминокислотой N-окончания участка расщепления полипептидного субстрата, расщепляемого NS3 протеазой (например, фрагменты NS3 протеазы, которые взаимодействуют с аминокислотой V в полипептиде DLEVVT-STWVLV). Примеры фрагментов включают, но не ограничиваются, атомы пептидной основной цепи или боковой цепи аминокислот His57, Arg155, Val178, Asp79, Gln80 и Asp81, см. Yao и др., Structure 1999, 7, 1353. Как используется здесь, выражение второй фрагмент определяет положение первого фрагмента,когда пространственная ориентация первого фрагмента, определяется свойствами второго фрагмента, с которым первый атом или фрагмент ковалентно связан. Например, фенильный углерод может определять местоположение атома кислорода, связанного с фенильным углеродом в пространственном положении, так что атом кислорода образует водородную связь с гидроксильным фрагментом в NS3 активном участке. Перед тем как настоящее изобретение будет более детально описано, отметим, что это изобретение не ограничивается представленными конкретными вариантами осуществления изобретения, по существу,они, конечно, могут изменяться. Также понятно, что терминология, используемая здесь, только для целей описания конкретных вариантов осуществления изобретения не подразумевает ограничений, поскольку объем притязаний настоящего изобретения может быть ограничен только прилагаемой формулой изобретения. Там, где представлен диапазон значений, понятно, что каждое промежуточное значение, до одного знака после запятой в единицах нижнего граничного значения, по меньшей мере, если не указано другое,между верхним и нижним граничным значениями этого диапазона и любого другого заявляемого диапазона или промежуточное значение в этом заявленном диапазоне охватывается этим изобретением. Верхнее и нижнее граничные значения этих более маленьких диапазонов также могут независимо быть включены в эти более маленькие диапазоны и также охватываются настоящим изобретением, при условии исключения любого граничного значения в заявленном диапазоне. Там, где заявленный диапазон включает один или оба граничных значения, диапазоны, исключающие или один или оба граничных значения,также включены в объем притязаний настоящего изобретения.- 15012389 По меньшей мере, если не указано иное, все технические или научные термины, используемые здесь, имеют то же самое значение, как обычно понимается специалистом в данной области техники, к которой изобретение принадлежит. Хотя любые методы и материалы, подобные или эквивалентные тем,что описаны здесь, могут также быть использованы в практической части или исследованиях настоящего изобретения, предпочтительные способы и материалы все же описываются здесь. Все публикации, использованные здесь, приводятся для ссылки с целью описания и раскрытия способов и/или материалов в связи, с которыми публикации цитируются. Должно быть отмечено, что, как используется здесь и в прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают множественное число, по крайней мере, если не указано иное. Таким образом, например отсылка к какому-нибудь способу включает множество таких способов и отсылка к какой-либо дозе включает отсылку к одной или более дозам и их эквивалентам, известным специалисту в области техники и т.д. Публикации, обсуждаемые здесь, являются публикациями, раскрытыми до даты подачи заявки на данное изобретение. Ничего из представленного здесь не рассматривается в качестве допущения того,что настоящее изобретение не дает право датировать задним числом такую публикацию на основании более раннего изобретения. Также представленные даты публикации могут отличаться от фактической даты публикации, которая может нуждаться в независимом подтверждении. Изобретение раскрывает соединения формул I-XIX, также фармацевтические композиции и формы,содержащие любое соединение структурных формул I-XIX. Заявленное соединение полезно для лечения флавивирусной инфекции, такой как инфекция ВГС и других заболеваний, как обсуждается ниже. Композиции. Различные предпочтительные варианты осуществления композиций описаны ниже. Для легкости обсуждения описание этих вариантов осуществления разделено на секции A, B, C, D и E. Различные условия, которые могут быть определены в конкретной секции, считаются применимыми только внутри этой секции и также применимыми где-то в другом месте, когда приводится ссылка на конкретную секцию. Подобным образом, любая ссылка внутри секции на конкретный номер или обозначение должно пониматься в контексте соответствующей нумерации или схемы обозначений, используемых внутри этой секции, в отличие от контекста возможно подобной или идентичной нумерации или схемы обозначений,используемых в другой секции, если иное не указано. Секция А. Предпочтительные варианты осуществления секции A раскрывают соединения, имеющие общую формулу I где Q представляет собой центральное кольцо, выбранное из где центральное кольцо может быть незамещенным или замещенным H, галогеном, циано, нитро,гидрокси, С 1-6 алкилом, С 3-7 циклоалкилом, С 4-10 алкилциклоалкилом, С 2-6 алкенилом, C1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкилом, C1-6 алкилом, замещенным C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, замещенным С 1-6 алкокси, C6 илиC10-арилом, пиридинилом, пиримидинилом, тиенилом, фуранилом, тиазолилом, оксазолилом, фенокси,тиофенокси, сульфонамидо, мочевиной, тиомочевиной, амидо, кето, карбоксилом, карбамидом, сульфидом, сульфоксидом, сульфоном, амино, алкоксиамино, алкилоксигетероциклилом, алкиламино, алкилкарбокси, карбонилом, спироциклическим циклопропилом, спироциклическим циклобутилом, спироциклическим циклопентилом или спироциклическим циклогексилом, илиQ представляет собой R1-R2, где R1 представляет собой C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил,С 4-10 алкилциклоалкил, фенил, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиррол, фуран, тиофен, тиазол,оксазол, имидазол, изоксазол, пиразол, изотиазол, нафтил, хинолин, изохинолин, хиноксалин, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран, индол или бензимидазол, каждый может быть замещен от одного до трех- 16012389 заместителей NR6R7, галогеном, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов,С 4-10 алкилциклоалкилов, С 2-6 алкенилов, C1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкилов или C1-6 алкилов, выборочно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; и R2 представляет собой H, фенил, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиррол, фуран, тиофен, тиазол, оксазол,имидазол, изоксазол, пиразол, изотиазол, нафтил, хинолин, изохинолин, хиноксалин, бензотиазол, бензотиофен, бензофуран, индол или бензимидазол, каждый из которых может быть замещен от одного до трех заместителей NR6R7, галогенов, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов,С 4-10 алкилциклоалкилов, С 2-6 алкенилов, C1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкилов, C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, необязательно замещенных до 5 атомов фтора;R4 представляет собой H, С 1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, фенил или бензил, указанный фенил или бензил может быть замещен от одного до трех атомов галогена, циано, нитро,гидрокси, C1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов, С 4-10 алкилциклоалкилов, С 2-6 алкенилов, C1-6 алкокси, гидроксиC1-6 алкилов, C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;R6 и R7, каждый независимо, представляют собой H, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил,С 4-10 алкилциклоалкил или фенил, указанный фенил может быть замещен от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов, С 4-10 алкилциклоалкилов, C2-6 алкенилов,C1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкилов, C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси возможно замещенных до 5 атомов фтора; или R6 и R7 вместе с азотом, к которому они присоединены,образуют индолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;R8 представляет собой C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, которые все могут быть замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкокси или фенилом; илиR8 представляет собой C6 или C10-арил, который может быть замещен от одного до трех галогенов,циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов, С 4-10 алкилциклоалкилов, C2-6 алкенилов,C1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкилов, C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, илиC1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; илиR8 представляет собой C1-6 алкил, возможно замещенный до 5 групп с фтором; илиR8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через позиции С 3 илиR8 представляет собой тетрапиранильное кольцо, связанное через положение C4-тетрапиранильного кольца;Y представляет собой сульфонамидную группу формулы -C(O)NHS(O)2R9, гдеR9 представляет собой C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, которые все могут быть замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, C1-6 алкокси или фенилом, илиR9 представляет собой C6 или C10-арил, который является возможно замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов, С 4-10 алкилциклоалкилов,C2-6 алкенилов, C1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкилов, C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора,C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; илиR9 представляет собой C1-6 алкил, возможно замещенный до 5 групп с фтором, NR6R7, NR1aR1b, илиR9 представляет собой гетероароматическое кольцо, возможно замещенное до двух раз галогеном,циано, нитро, гидроксилом или C1-6 алкокси; илиY представляет собой карбоксильную группу или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, гдеR1a и R1b, каждый независимо, представляют собой H, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил или С 4-10 алкилциклоалкил, которые все могут замещены от одного до трех галогенов, циано, нитро,C1-6 алкокси, амидо, или фенилом,или R1a и R1b, каждый независимо, представляют собой H, C6 или C10-арил, который является возможно замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилом,С 3-7 циклоалкилом, С 4-10 алкилциклоалкилом, С 2-6 алкенилом, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкилов,C1-6 алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора, илиR1a и R1b, каждый независимо, представляют собой H, гетероцикл, который представляет собой 5-, 6- или 7-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую молекулу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, илиNR1aR1b представляет собой алкильный циклический вторичный амин, содержащий от 3 до 6 членов, который может иметь от одного до трех гетероатомов, включенных в кольцо, и который может быть замещен от одного до трех галогенов, циано, нитро, С 1-6 алкокси, амидо, фенилами, илиV выбрано из O, S или NH; когда V выбрано из О или S, W выбирается из О, NR15 или CR15; когда V представляет собой NH, W выбирают из NR15 или CR15, где R15 представляет собой H,C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил или C1-6 алкил, возможно замещенные до 5 атомов фтора; пунктирная линия означает возможную двойную связь;R21 представляет собой C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкокси, C1-6 алкилом, возможно замещенным до 5 атомов фтора, или фенилом; илиR21 представляет собой C6 или C10-арил, который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилом, С 3-7 циклоалкилом, С 4-10 алкилциклоалкилом,С 2-6 алкенилом, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкилом, C1-6 алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; илиR22 представляет собой C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил или С 4-10 алкилциклоалкил, которые все могут быть замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилом, возможно замещенным до 5 атомов фтора, или фенил. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления секции А раскрывают соединения, имеющие общую формулу I, где центральное кольцо представляет собой В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления секции А раскрывают соединения, имеющие общую формулу I, где центральное кольцо представляет собой В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления секции А раскрывают соединения, имеющие общую формулу I, где центральное кольцо представляет собой В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления секции А раскрывают соединения, имеющие общую формулу Ia В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления секции А раскрывают соединения, имеющие общую формулу Ib В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления секции А раскрывают соединения, имеющие общую формулу Ic В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления секции А раскрывают соединения, имеющие общую формулу Id В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления секции А раскрывают соединения, имеющие общую формулу Ie В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления секции А раскрывают соединения, имеющие общую формулу If В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления секции А раскрывают соединения, имеющие общую формулу Ig В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления секции А раскрывают соединения, имеющие общую формулу Ih В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления секции А раскрывают соединения, имеющие общую формулу Ii- 20012389 В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления секции А раскрывают соединения, имеющие общую формулу Ij В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления секции А раскрывают соединения, имеющие общую формулу Iz В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления секции А раскрывают соединения, имеющие общую формулу I, в которой Y представляет собой сульфонамидную группу формулы -C(O)NHS(O)2R9, где R9 выбрано из группы, состоящей из C1-6 алкила, С 3-7 циклоалкила,С 4-10 алкилциклоалкила, и NR1aR1b, где R1a и R1b, каждый независимо, представляют собой H, С 1-6 алкил или С 3-7 циклоалкил. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления секции А раскрывают соединения, имеющие общую формулу I, в которых C13-C14 двойная связь имеет цисконфигурацию. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления секции А раскрывают соединения, имеющие общую формулу I, в которых C13-C14 двойная связь имеет трансконфигурацию. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения общей формулы I не включают соединения, описанные в PCT/US04/33970. Например, в некоторых вариантах соединения общей формулыI не включают соединения формул II, III, IV, представленные в секции В ниже. Секция В. Варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общие формулы- 21012389 где R1 и R2, каждый независимо, представляют собой H, галоген, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкил,С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, С 2-6 алкенил, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкил, C1-6 алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенный до 5 атомов фтора, C6 или C10-арил,пиридинил, пиримидинил, тиенил, фуранил, тиазолил, оксазолил, фенокси, тиофенокси, SO2NR6R7,NHC(O)NR6R7, NHC(S)NR6R7, C(O)NR6R7, NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, NHC(O)R8, NHC(O)OR8, SOmR8,NHS(O)2R8, CHnNR6R7, OCHnNR6R7 или OCHnR9; где R9 представляет собой имидазолил или пиразолил; указанный тиенил, пиримидинил, фуранил, тиазолил и оксазолил в определении R1 и R2 могут быть замещенными от одного до двух галогенами, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилами, С 3-7 циклоалкилами,С 4-10 алкилциклоалкилами, C2-6 алкенилами, C1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкилами, С 1-6 алкилами, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанные C6 илиC10-арил, пиридинил, фенокси и тиофенокси в определении R1 и R2 могут быть замещенными от одного до трех галогенами, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилами, С 3-7 циклоалкилами, С 4-10 алкилциклоалкилами,С 2-6 алкенилами, C1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкилами, C1-6 алкилами, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;R4 представляет собой H, C1-6 алкил, C3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил или фенил или бензил,указанный фенил или бензил может быть замещен от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилами, С 3-7 циклоалкилами, C4-10 алкилциклоалкилами, С 2-6 алкенилами, C1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкилами, C1-6 алкилами, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;R6 и R7, каждый независимо, представляют собой H, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил,С 4-10 алкилциклоалкил или фенил, указанный фенил возможно замещен от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов, С 4-10 алкилциклоалкилов, C2-6 алкенилов, гидрокси-C1-6 алкилов, C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; илиR8 представляет собой C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, которые все могут быть замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С 1-6 алкокси или фенилом; илиR8 представляет собой C6 или C10-арил, который может быть замещенным от одного до трех галогенов, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов, С 4-10 алкилциклоалкилов, C2-6 алкенилов,C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкилов, C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С 1-6 алкокси,возможно замещенных до 5 атомов фтора; илиR8 представляет собой C1-6 алкил, возможно замещенный до 5 групп с фтором; илиR8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через положения С 3 илиR8 представляет собой тетрапиранильное кольцо, связанное через положение C4-тетрапиранильного кольца;Y представляет собой сульфонамидную группу формулы -C(O)NHS(O)2R9, гдеR9 представляет собой C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, которые все могут быть от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, С 1-6 алкокси, амидо или фенилом, илиR9 представляет собой C6 или C10-арил, который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов, С 4-10 алкилциклоалкилов, С 2-6 алкенилов,C1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкилов, C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси,возможно замещенных до 5 атомов фтора; илиR9 представляет собой C1-6 алкил, возможно замещенный до 5 групп с фтором, NR6R7 или (CO)OH,илиR9 представляет собой гетероароматическое кольцо, возможно замещенное до двух раз галогеном,циано, нитро, гидроксилом или C1-6 алкокси; илиY представляет собой карбоксильную группу или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство;R10 и R11, каждый независимо, представляют собой H, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил,С 4-10 алкилциклоалкил, C6 или C10-арил, гидрокси-C1-6 алкил, C1-6 алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(O)OR14, где R14 представляет собой H, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил,С 4-10 алкилциклоалкил, которые все могут быть замещенными от одного до трех раз галогеном, циано,нитро, гидрокси, C1-6 алкокси или фенилом, или R14 представляет собой C6 или C10-арил, который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилами,С 3-7 циклоалкилами, С 4-10 алкилциклоалкилами, C2-6 алкенилами, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкилами,C1-6 алкилами, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный C6 или C10-арил в определении R10 и R11 может быть замещенным от одного до трех- 22012389 атомом галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилом, С 3-7 циклоалкилом, С 4-10 алкилциклоалкилом,С 2-6 алкенилом, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкилом, С 1-6 алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; илиR12 и R13, каждый независимо, представляют собой H, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил,С 4-10 алкилциклоалкил, C6 или C10-арил, гидрокси-C1-6 алкил, C1-6 алкил, возможно замещенные до 5 атомов фтора, (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(O)OR14, где R14 представляет собой H, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил,С 4-10 алкилциклоалкил, которые все могут быть замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро,гидрокси, C1-6 алкокси или фенилом, или R14 представляет собой C6 или C10-арил, который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов,С 4-10 алкилциклоалкилов, C2-6 алкенилов, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкилов, C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный C6 или C10 арил в определении R12 и R13 может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро,гидрокси, C1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов, С 4-10 алкилциклоалкилов, C2-6 алкенилов, C1-6 алкокси, гидроксиС 1-6 алкилов, C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; илиR20 представляет собой H, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, C6 или C10-арил, гидрокси-C1-6 алкил, C1-6 алкил, возможно замещенные до 5 атомов фтора, (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(O)OR14, гдеR14 представляет собой H, С 1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, которые все могут быть замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкокси или фенилом, илиR14 представляет собой C6 или C10-арил, который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов, С 4-10 алкилциклоалкилов, С 2-6 алкенилов,C1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкилов, C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси,возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный C6 или C10-арил в определении R12 и R13 может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилом,С 3-7 циклоалкилом, С 4-10 алкилциклоалкилом, С 2-6 алкенилом, C1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкилом,C1-6 алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;V выбрано из O, S или NH; когда V представляет собой О или S, W выбирается из О, NR15 или CR15; когда V представляет собой NH, W выбирают из NR15 или CR15, где R15 представляет собой H,C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил или C1-6 алкил, возможно замещенные до 5 атомов фтора; пунктирная линия означает возможную двойную связь;R21 представляет собой C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, С 1-6 алкокси, C1-6 алкилом, возможно замещенным до 5 атомов фтора, или фенилом; илиR21 представляет собой C6 или C10-арил, который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов, С 4-10 алкилциклоалкилов, С 2-6 алкенилов,C1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкилов, C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси,возможно замещенных до 5 атомов фтора; илиR22 представляет собой C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилом, возможно замещенным до 5 атомов фтора, или фенилом.- 23012389 Варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общую формулу II где R1 представляет собой H, галоген, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил,С 4-10 алкилциклоалкил, С 2-6 алкенил, C1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкил, С 1-6 алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенный до 5 атомов фтора;R2 представляет собой H, OCHnNR6R7, OCHnR16, галоген, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкил,С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, С 2-6 алкенил, C1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкил, C1-6 алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенный до 5 атомов фтора; указанные R6 иR7 в определении R2 каждый независимо обозначает H, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил или С 4-10 алкилциклоалкил; или указанные R6 и R7 в определении R2 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют индолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил;R8 представляет собой C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкокси или фенилом; илиR8 представляет собой C1-6 алкил, возможно замещенный до 5 групп с фтором; илиR8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через положения С 3 илиR8 представляет собой тетрапиранильное кольцо, связанное через положение C4-тетрапиранильного кольца;Y представляет собой сульфонамидную группу формулы -C(O)NHS(O)2R9, где R9 представляет собой C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, которые все могут быть замещены от одного до трех раз галогеном, C1-6 алкокси или фенилом;W выбирают из О, NH или CH2. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общие формулы II, III, IV, где р может быть равно 0. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общие формулы II, III, IV, где р может быть равно 1. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общие формулы II, III, IV, где один или оба из R1, R2 являются H. В некоторых вариантах р равно 0. В других р равно 1. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общие формулы II, III, IV, где ни R1, ни R2 не являются H. В некоторых вариантах р равно 0. В других р равно 1. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общие формулы II, III, IV, где R2 представляет собойOCHnNR6R7, OCHnR16. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общие формулы II, III, IV, где R9 представляет собой алкил,С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, которые все могут быть замещены от одного до трех раз галоге- 24012389 ном, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкокси или фенилом. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общие формулы II, III, IV, где R9 представляет собой C6 илиC10-арил, который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро,гидрокси, C1-6 алкилом, С 3-7 циклоалкилом, С 4-10 алкилциклоалкилом, С 2-6 алкенилом, C1-6 алкокси,гидрокси-C1-6 алкилом, C1-6 алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общие формулы II, III, IV, где R9 представляет собой гетероароматическое кольцо, которое может быть замещено от одного до двух раз галогеном, циано, нитро,гидрокси, C1-6 алкокси. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общие формулы II, III, IV, где R9 представляет собойC1-6 алкил, возможно замещенный до 5 групп с фтором; NR6R7 или (CO)OH. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общие формулы II, III, IV, где пунктирная линия в формулах (II), (III) или (IV) представляет одинарную связь. Варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общую формулу II где R1 и R2, каждый независимо, представляют собой H, галоген, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкил,С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, С 2-6 алкенил, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкил, C1-6 алкил, возможно замещенный до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенный до 5 атомов фтора, C6 или C10-арил,пиридинил, пиримидинил, тиенил, фуранил, тиазолил, оксазолил, фенокси, тиофенокси, SO2NR6R7,NHC(O)NR6R7, NHC(S)NR6R7, C(O)NR6R7, NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, NHC(O)R8, NHC(O)OR8, SOmR8,NHS(O)2R8, CHnNR6R7, OCHnNR6R7 или OCHnR16; где R16 представляет собой имидазолил или пиразолил; указанные тиенил, пиримидинил, фуранил, тиазолил и оксазолил в определении R1 и R2 являются возможно замещенными от одного до двух раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилом,С 3-7 циклоалкилом, С 4-10 алкилциклоалкилом, С 2-6 алкенилом, C1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкилом,C1-6 алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный C6 или C10-арил, пиридинил, фенокси и тиофенокси в определении R1 и R2 могут быть замещенными от одного до трех галогенами, циано, нитро, гидрокси, С 1-6 алкилами, С 3-7 циклоалкилами,С 4-10 алкилциклоалкилами, С 2-6 алкенилами, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкилами, C1-6 алкилами, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;R4 представляет собой H, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил или фенил или бензил, указанный фенил или бензил может быть замещен от одного до трех атомов галогена, циано,нитро, гидрокси, C1-6 алкилом, С 3-7 циклоалкилом, С 4-10 алкилциклоалкилом, C2-6 алкенилом, C1-6 алкокси,гидрокси-C1-6 алкилом, C1-6 алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;R6 и R7, каждый независимо, представляют собой H, С 1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил,С 4-10 алкилциклоалкил или фенил, указанный фенил может быть замещен от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилом, С 3-7 циклоалкилом, С 4-10 алкилциклоалкилом, C2-6 алкенилом,гидрокси-C1-6 алкилом, C1-6 алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; илиR8 представляет собой C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, которые все могут быть замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкокси или фенилом; илиR8 представляет собой C6 или C10-арил, который может быть замещенным от одного до трех галогенов, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов, С 4-10 алкилциклоалкилов, С 2-6 алкенилов,C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкилов, C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, С 1-6 алкокси,возможно замещенных до 5 атомов фтора; илиR8 представляет собой С 1-6 алкил, возможно замещенный до 5 групп с фтором; илиR8 представляет собой тетрагидрофурановое кольцо, связанное через положения С 3 илиR8 представляет собой тетрапиранильное кольцо, связанное через положение C4-тетрапиранильного кольца;Y представляет собой сульфонамидную группу формулы -C(O)NHS(O)2R9, гдеR9 представляет собой С 1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, которые все могут быть замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, C1-6 алкокси, амидо или фенилом, илиR9 представляет собой C6 или C10-арил, который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилов, С 3-7 циклоалкилов, С 4-10 алкилциклоалкилов, C2-6 алкенилов,C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкилов, C1-6 алкилов, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси,возможно замещенных до 5 атомов фтора; илиR9 представляет собой C1-6 алкил, возможно замещенный до 5 групп с фтором, NR6R7, или (CO)OH; илиR9 представляет собой гетероароматическое кольцо, которое может быть замещено до двух раз галогеном, циано, нитро, гидроксилом или C1-6 алкокси; илиY представляет собой карбоксильную группу или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство;R10 и R11, каждый независимо, представляют собой H, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил,С 4-10 алкилциклоалкил, C6 или C10-арил, гидрокси-С 1-6 алкил, C1-6 алкил, возможно замещенные до 5 атомов фтора, (CH2)nR6R7, (CH2)nC(O)OR14, где R14 представляет собой H, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил,С 4-10 алкилциклоалкил, которые все могут быть замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро,гидрокси, C1-6 алкокси или фенилом, или R14 представляет собой C6 или C10-арил, который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилом, С 3-7 циклоалкилом,С 4-10 алкилциклоалкилом, C2-6 алкенилом, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкилом, C1-6 алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный C6 илиC10-арил в определении R10 и R11 может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано,нитро, гидрокси, C1-6 алкилом, С 3-7 циклоалкилом, С 4-10 алкилциклоалкилом, C2-6 алкенилом, C1-6 алкокси,гидрокси-С 1-6 алкилом, C1-6 алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; илиR12 и R13, каждый независимо, представляют собой H, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил,С 4-10 алкилциклоалкил, C6 или C10-арил, гидрокси-C1-6 алкил, C1-6 алкил, возможно замещенные до 5 атомов фтора, (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(O)OR14, гдеR14 представляет собой H, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, которые все могут быть замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкокси или фенилом; илиR14 представляет собой C6 или C10-арил, который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилом, С 3-7 циклоалкилом, С 4-10 алкилциклоалкилом,C2-6 алкенилом, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкилом, C1-6 алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный C6 или C10-арил в определении R12 и R13 может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилом,С 3-7 циклоалкилом, С 4-10 алкилциклоалкилом, С 2-6 алкенилом, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкилом,C1-6 алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; или R12 и R13 вместе с атомом углерода, к которому присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; или R12 и R13, каждый, представляют собой C1-6 алкил, возможно замещенный с (CH2)nOR8;R20 представляет собой H, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, C6 или C10-арил, гидрокси-C1-6 алкил, C1-6 алкил, возможно замещенные до 5 атомов фтора, (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(O)OR14, гдеR14 представляет собой H, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, которые все могут быть замещены от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкокси или фенилом; илиR14 представляет собой C6 или C10-арил, который может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилом, С 3-7 циклоалкилом, С 4-10 алкилциклоалкилом,С 2-6 алкенилом, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкилом, C1-6 алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фто- 26012389 ра, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; указанный C6 или C10-арил в определении R12 и R13 может быть замещенным от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилом,С 3-7 циклоалкилом, С 4-10 алкилциклоалкилом, C2-6 алкенилом, C1-6 алкокси, гидрокси-С 1-6 алкилом,С 1-6 алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора;V выбрано из O, S или NH; когда V представляет собой О или S, W выбирается из О, NR15 или CR15; когда V представляет собой NH, W выбирают из NR15 или CR15, где R15 представляет собой H,C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил или C1-6 алкил, возможно замещенные до 5 атомов фтора; пунктирная линия означает возможную двойную связь;R21 представляет собой C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкокси, C1-6 алкилом, возможно замещенным до 5 атомов фтора, или фенилом; илиR21 представляет собой C6 или C10-арил, который может быть замещенн от одного до трех атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилом, С 3-7 циклоалкилом, С 4-10 алкилциклоалкилом,С 2-6 алкенилом, С 1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкилом, C1-6 алкилом, возможно замещенных до 5 атомов фтора, C1-6 алкокси, возможно замещенных до 5 атомов фтора; илиR22 представляет собой C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, каждый из которых может быть замещен от одного до трех раз галогеном, циано, нитро, гидрокси, C1-6 алкилом, возможно замещенным до 5 атомов фтора, или фенилом. Варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общую формулу IIaY представляет собой сульфонамидную группу формулы -C(O)NHS(O)2R9, где R9 представляет собой С 1-3 алкил, С 3-7 циклоалкил, или фенил, который может быть замещен от одного до двух атомов галогенов, циано, нитро, гидрокси, С 1-3 алкилом, С 3-7 циклоалкилом, С 1-3 алкокси, илиY представляет собой карбоксильную группу или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство;W выбирают из О, NH и пунктирная линия означает возможную двойную связь.- 27012389 Варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общую формулу IIIaY представляет собой сульфонамидную группу формулы -C(O)NHS(O)2R9, где R9 представляет собой С 1-3 алкил, С 3-7 циклоалкил, или фенил, который может быть замещен от одного до двух атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С 1-3 алкилом, С 3-7 циклоалкилом, С 1-3 алкокси, илиY представляет собой карбоксильную группу или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство;W выбирают из О, NH и пунктирная линия означает возможную двойную связь. Варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общую формулу IIbR9 представляет собой С 1-3 алкил, С 3-4 циклоалкил или фенил, который может быть замещен от одного до двух атомов галогенов, циано, гидрокси, С 1-3 алкилов, С 1-3 алкокси;W выбирают из О или NH и пунктирная линия означает возможную двойную связь.- 28012389 Варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общую формулу IIIbR9 представляет собой С 1-3 алкил, С 3-5 циклоалкил или фенил, который может быть замещен от одного до двух атомов галогена, циано, гидрокси, С 1-3 алкилов, C1-3 алкокси;W выбирают из О или NH и пунктирная линия означает возможную двойную связь. Варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общую формулу IIcR9 представляет собой С 1-3 алкил, С 3-4 циклоалкил или фенил, который может быть замещен от одного до двух атомов галогена, циано, гидрокси, С 1-3 алкилов, C1-3 алкокси;(f) пунктирная линия означает возможную двойную связь.- 29012389 Варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общую формулу IIIcR9 представляет собой С 1-3 алкил, С 3-4 циклоалкил или фенил, который может быть замещен от одного до двух атомов галогенов, циано, гидрокси, С 1-3 алкилов, С 1-3 алкокси; пунктирная линия означает возможную двойную связь. Варианты осуществления изобретения секции В раскрывают соединения, имеющие общую формулу IIIdY представляет собой сульфонамидную группу формулы -C(O)NHS(O)2R9, где R9 представляет собой С 1-3 алкил, С 3-7 циклоалкил, или фенил, который может быть замещен от одного до двух атомов галогена, циано, нитро, гидрокси, С 1-3 алкилом, С 3-7 циклоалкилом, С 1-3 алкокси, илиY представляет собой карбоксильную группу или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство;R20 представляет собой H, C1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 4-10 алкилциклоалкил, C6 или C10-арил, гидрокси-C1-6 алкил, С 1-6 алкил, который может быть замещенным до 5 атомов фтора, (CH2)nNR6R7,(CH2)nC(O)OR14, где