Трициклические δ-опиоидные модуляторы
Номер патента: 11674
Опубликовано: 28.04.2009
Авторы: Декорт Барт, Дакс Скотт Л., Макдоннелл Марк, Лю Ли, Коутс Стивен Дж., Макналли Джеймс Дж.
Формула / Реферат
1. Соединение формулы (I)
в которой G представляет собой -С(Z)N(R1)R2, C6-10арил или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из имидазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, оксатиадиазолила, имидазолинила, тетрагидропиримидинила, тиенила, пиразолила, пиримидинила, триазинила, фурила, индазолила, индолила, индолинила, изотиазолила, изоксазолила, оксазолила, изоксадиазолила, бензоксазолила, хинолинила, изохинолинила и пиридинила; где арил и гетероциклы G необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8алканила, C2-8алкенила,
C2-8алкинила, C1-8алканилокси, гидрокси(C1-8)алканила, карбокси(C1-8)алканила, С1-8алканилкарбониламино, галогена, гидрокси, циано, нитро, оксо, тиоксо, амино, C1-6алканиламино, ди(C1-6алканил)амино, C1-8алканилтио, C1-8алканилсульфонила, C1-8алканилсульфониламино, аминокарбонила, аминотиокарбонила, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, C1-8алканиламинокарбонила, ди(C1-8алканил)аминокарбонила и C1-6алканилоксикарбониламино;
R1 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, C1-8алканила,
C2-8алкенила и C2-8алкинила;
R2 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода; C1-8алканила;
C2-8алкенила; C2-8алкинила; C6-10арила и C1-8циклоалканила; где C1-8алканил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенила, амино,
C1-6алканиламино, ди(C1-6алканил)амино, C1-6алканилокси, тиоС1-6алканилокси, гидрокси, фтора, хлора, циано, аминокарбонила, C1-8алканиламинокарбонила, ди(С1-8алканил)аминокарбонила,
C1-6алканилоксикарбонила и арилокси; и где любые арилсодержащие заместители и
C1-8циклоалканильные заместители R2 необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8алканила, C2-8алкенила, C2-8алкинила, C1-8алканилокси, трифторметила, трифторметокси, фенила, галогена, циано, гидрокси, C1-8алканилтио, C1-8алканилсульфонила и C1-8алканилсульфониламино; или
R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный циклогетероалкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8алканила, гидрокси(C1-8)алканила, гидрокси, амино, C1-6алканиламино,
ди(C1-6алканил)амино и галогена;
R3 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, C1-8алканила, галоген1-3-(C1-8)алканила, C2-8алкенила, C2-8алкинила, С3-8циклоалканила, циклоалканил(C1-8)алканила,
C1-8алканилокси(C1-8)алканила, C1-8алканилтио(C1-8)алканила, гидроксиC1-8алканила, C1-8алканилоксикарбонила, галоген1-3(C1-8)алканилкарбонила, формила, тиоформила, карбамимидоила,
фенилимино(C1-8)алканила, фенил(C1-8)алканила, фенил(C1-8)алкенила, фенил(C1-8)алкинила,
нафтил(C1-8)алканила и гетероарил(C1-8)алканила, в котором гетероарил выбран из группы, состоящей из бензо[1,3]диоксолила, имидазолила, фуранила, пиридинила, тиенила, индазолила, индолила, индолинила, изоиндолинила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиримидинила, пирролила, хинолинила, изохинолинила, тетразолила, тиазолила; где фенил, нафтил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6алканила, C2-6алкенила, C1-6алканилокси, амино, C1-6алканиламино,
ди(С1-6алканил)амино, С1-6алканилкарбонила, C1-6алканилкарбонилокси, C1-6алканилкарбониламино,
C1-6алканилтио, C1-6алканилсульфонила, галогена, гидрокси, циано, фтор(C1-6)алканила, тиоуреидо и фтор(C1-6)алканилокси; с другой стороны, когда фенил и гетероарил необязательно замещены алканильными или алканилоксизаместителями, присоединенными к соседним атомам углерода, два заместителя вместе могут образовывать конденсированный циклический алканил или циклогетероалканил, выбраные из группы, состоящей из -(CH2)3-5-, -O(CH2)2-4-, -(CH2)2-4O- и -O(CH2)1-3O-;
R4 представляет собой один-три заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода; С1-6алканила; C2-6алкенила; C2-6алкинила; арил(C2-6)алкинила; C1-6алканилокси; амино;
C1-6алканиламино; ди(C1-6алканил)амино; C6-10-ариламино, где C6-10арил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6алканила, C1-6алкокси, галогена и гидрокси; формиламино; пиридиниламино; C1-6алканилкарбонила; C1-6алканилкарбонилокси;
C1-6алканилоксикарбонила; аминокарбонила; C1-6алканиламинокарбонила; ди(C1-6алканил)аминокарбонила; C1-6алканилкарбониламино; C1-6алканилтио; C1-6алканилсульфонила; галогена; гидрокси; циано; гидроксикарбонила; C6-10арила; хроманила; хроменила; фуранила; имидазолила; индазолила; индолила; индолинила; изоиндолинила; изохинолинила; изотиазолила; изоксазолила; нафтиридинила; оксазолила; пиразинила; пиразолила; пиридазинила; пиридинила; пиримидинила; пирролила; хиназолинила; хинолинила; хинолизинила; хиноксалинила; тетразолила; тиазолила; тиенила; фторалканила и фторалканилокси; или необязательно, когда R4 представляет собой два заместителя, присоединенных к соседним атомам углерода, два заместителя вместе образуют один конденсированный остаток; где конденсированный остаток представляет собой -(CH2)3-5-, -O(CH2)2-4-, -(CH2)2-4O-, -O(CH2)1-3O- или -S-C(NH2)=N-;
R5 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, C1-6алканила, C2-6алкенила, C1-6алканилокси, амино, C1-6алканиламино, ди(C1-6алканил)амино,
C1-6алканилкарбонила, C1-6алканилкарбонилокси, C1-6алканилоксикарбонила, C1-6алканиламинокарбонила, C1-6алканилкарбониламино, C1-6алканилтио, C1-6алканилсульфонила, галогена, гидрокси, циано, фтор(C1-6)алканила и фтор(C1-6)алканилокси;
А представляет собой -(CH2)m-, где m равно 2 или 3;
Y представляет собой О или S;
Z представляет собой О, S, NH, N(C1-6алканил), N(ОН), N(OC1-6алканил) или N(фенил);
и его энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, сольваты или фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, в котором G представляет собой -С(Z)N(R1)R2, фенил или гетероцикл,
выбранный из группы, состоящей из тетразолила, оксадиазолила, фурила, хинолинила, тиенила и пиридинила; где фенил и гетероциклы G необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8алканила, C1-8алканилокёш, гидрокси(C1-8)алканила,
карбокси(C1-8)алканила, C1-8алканилкарбониламино, галогена, гидрокси, циано, оксо, тиоксо, амино,
C1-6алканиламино, ди(C1-6алканил)амино, C1-8алканилтио, аминокарбонила, аминотиокарбонила,
C1-8алканиламинокарбонила, ди(C1-8алканил)аминокарбонила и C1-6алканилоксикарбониламино.
3. Соединение по п.1, в котором G представляет собой -С(Z)N(R1)R2, фенил или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из имидазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, оксатиадиазолила, имидазолинила, тетрагидропиримидинила, тиенила, пиразолила, пиримидинила, триазинила, изотиазолила, изоксазолила, оксазолила, изоксадиазолила и пиридинила; где фенил и гетероциклы G необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8алканила, C1-8алканилокси, гидрокси(C1-8)алканила, карбокси(C1-8)алканила,
C1-8алканилкарбониламино, галогена, гидрокси, циано, оксо, тиоксо, амино, C1-6алканиламино,
ди(C1-6алканил)амино, C1-8алканилтио, аминокарбонила, аминотиокарбонила, C1-8алканиламинокарбонила, ди(C1-8алканил)аминокарбонила и C1-6алканилоксикарбониламино.
4. Соединение по п.1, в котором G представляет собой -С(Z)N(R1)R2, фенил или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из имидазолила, тетразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, оксатиадиазолила, имидазолинила, тиенила, пиразолила, пиримидинила, триазинила, изотиазолила, изоксазолила, оксазолила, изоксадиазолила и пиридинила; где фенил и гетероциклы G необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-4алканила, C1-4алканилокси, гидрокси(С1-4)алканила, карбокси(C1-4)алканила, C1-4алканилкарбониламино, гидрокси, циано, оксо, тиоксо, амино, C1-6алканиламино, ди(С1-6алканил)амино, C1-8алканилтио, аминокарбонила, аминотиокарбонила, C1-8алканиламинокарбонила и ди(С1-8алканил)аминокарбонила.
5. Соединение по п.1, в котором G представляет собой -С(Z)N(R1)R2, фенил или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из имидазолила, тетразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, оксатиадиазолила, тиенила, изотиазолила, изоксазолила, изоксадиазолила и пиридинила; где фенил и гетероциклы G необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-4алканила, С1-4алканилокси, гидрокси(C1-4)алканила, C1-4алканилкарбониламино, гидрокси, циано, оксо, тиоксо и аминокарбонила.
6. Соединение по п.1, в котором G представляет собой -С(Z)N(R1)R2, фенил или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из тетразолила, оксадиазолила, фурила, хинолинила, тиенила и пиридинила; где фенил и гетероциклы G необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-4алканила, C1-4алканилокси, гидрокси(C1-4)алканила,
C1-4алканилкарбониламино, гидрокси, циано, оксо, тиоксо и аминокарбонила.
7. Соединение по п.1, в котором G представляет собой -С(Z)N(R1)R2, тетразолил, пиридинил,
оксадиазолил, необязательно замещенные оксо, или фенил, необязательно замещенный (C1-8)алканилкарбониламино.
8. Соединение по п.1, в котором G представляет собой -С(Z)N(R1)R2, 1Н-тетразол-4-ил, 4Н-[1,2,4]-оксадиазол-5-оксо-3-ил, 2-метилкарбониламинофенил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил.
9. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода и С1-4алканила.
10. Соединение по п.1, в котором R1 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила и пропила.
11. Соединение по п.1, в котором R1 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила.
12. Соединение по п.1, в котором R2 выбран из группы, состоящей из водорода; C1-4алканила; фенила и C1-6циклоалканила; где C1-4алканил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенила, амино, C1-6алканиламино, ди(C1-6алканил)амино,
С1-4алканилокси, гидрокси, фтора, хлора, циано, аминокарбонила, C1-8алканиламинокарбонила,
ди(C1-8алканил)аминокарбонила и фенокси; и в которой любые фенилсодержащие заместители и
C1-6циклоалканильные заместители R2 необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8алканила, C1-8алканилокси, трифторметила, фенила, фтора, гидрокси, C1-8алканилтио, C1-8алканилсульфонила и C1-8алканилсульфониламино; или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный циклогетероалкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из
C1-4алканила, гидрокси(C1-4)алканила, гидрокси, амино, C1-6алканиламино, ди(C1-6алканил)амино и фтора.
13. Соединение по п.1, в котором R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-4алканила, фенила и C1-6циклоалканила; где C1-4алканил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенила, C1-4алканилокси, гидрокси, фтора, аминокарбонила,
C1-8алканиламинокарбонила, ди(C1-8алканил)аминокарбонила и фенокси; и в которой любой фенилсодержащий заместитель R2 необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6алканила, C1-6алканилокси, фтора, гидрокси и C1-6алканилтио; или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильный или пиперидинильный цикл, в которых упомянутый пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-4алканила и гидрокси.
14. Соединение по п.1, в котором R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-4алканила и фенила; где C1-4алканил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенила, C1-4алканилокси, гидрокси, фтора и фенокси; и где любой фенилсодержащий заместитель R2 необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6алканила, C1-6алканилокси, фтора и гидрокси; или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильный или пиперидинильный цикл, в которых упомянутый пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-3алканила и гидрокси.
15. Соединение по п.1, в котором R2 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4алканила; где C1-4алканил необязательно замещен фенилом; или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, где упомянутый пирролидинил необязательно замещен гидрокси.
16. Соединение по п.1, в котором R2 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила и фенетила; или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин-1-ил, 3-гидроксипирролидин-1-ил или 3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил.
17. Соединение по п.1, в котором R3 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-8алканила,
C2-8алкениыр, C2-8алкинила, C1-8алканилокси(C1-8)алканила, C1-8алканилтио(C1-8)алканила, гидроксиC1-8алканила, тиоформила, фенилимино(C1-8)алканила, фенил(C1-8)алканила и гетероарил(C1-8)алканила, в котором гетероарил выбран из группы, состоящей из бензо[1,3]диоксолила, имидазолила, фуранила, пиридинила, тиенила, индолила, индолинила, изохинолинила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиримидинила, пирролила, хинолинила, изохинолинила, тетразолила; где фенил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из
C1-6алканилокси и гидрокси; или необязательно, когда фенил и гетероарил необязательно замещены двумя заместителями, присоединенными к соседним атомам углерода, два заместителя вместе образуют один конденсированный остаток; где остаток выбран из -О(CH2)1-3О-.
18. Соединение по п.1, в котором R3 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-8алканила,
C2-8алкенила, C2-8алкинила, C1-8алканилокси(C1-8)алканила, C1-8алканилтио(C1-8)алканила, гидроксиC1-8алканила, тиоформила, фенилимино(C1-8)алканила, фенил(C1-8)алканила и гетероарил(C1-8)алканила, в котором гетероарил выбран из группы, состоящей из бензо[1,3]диоксолила, имидазолила, фуранила, пиридинила, тиенила, индолила, индолинила, изохинолинила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиримидинила, пирролила, хинолинила, тиазолила, изохинолинила, тетразолила; где фенил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6алканилокси и гидрокси; или необязательно, когда фенил и гетероарил необязательно замещены двумя заместителями, присоединенными к соседним атомам углерода, два заместителя вместе образуют один конденсированный остаток; где остаток выбран из -О(CH2)1-3О-.
19. Соединение по п.1, в котором R3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, аллила,
2-метилаллила, пропинила, гидроксиэтила, метилтиоэтила, метоксиэтила, тиоформила, фенилиминометила, фенетила и гетероарил(C1-8)алканила, в котором гетероарил выбран из группы, состоящей из бензо[1,3]диоксолила, имидазолила, фуранила, пиридинила, тиенила, пиримидинила, пирролила, хинолинила, изохинолинила, тетразолила; где фенил в любом фенилсодержащем заместителе необязательно замещен одной гидроксильной группой.
20. Соединение по п.1, в котором R3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, метилбутенила, пропенила, бензила, фенетила и гетероарил(C1-8)алканила, в котором гетероарил выбран из группы, состоящей из имидазолила, фуранила, пиридинила, тиенила и тиазолила.
21. Соединение по п.1, в котором R3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, 3-метил-2-бутенила, 2-пропенила, бензила, 2-фенетила, пиридин-2-илметила, фур-3-илметила, тиофен-2-илметила, 1Н-имидазол-2-илметила и тиазол-2-илметила.
22. Соединение по п.1, в котором R3 представляет собой водород, метил, аллил или гетероарилметил, в котором гетероарил выбран из группы, состоящей из бензо[1,3]диоксолила, имидазолила, фуранила, пиридинила и тиенила.
23. Соединение по п.1, в котором R4 представляет собой один-три заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода; C1-6алканила; C1-6алканилокси; C6-10ариламино, в котором
C6-10арил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6алканила; C1-6алкокси, галогена и гидрокси; формиламино; пиридиниламино; аминокарбонила; C1-6алканиламинокарбонила; C1-6алканилкарбониламино; галогена; гидрокси; C6-10арила; хроманила; хроменила; фуранила; имидазолила; индазолила; индолила; индолинила; изоиндолинила; изохинолинила; изотиазолила; изоксазолила; нафтиридинила; оксазолила; пиразинила; пиразолила; пиридазинила; пиридинила; пиримидинила; пирролила; хиназолинила; хинолинила; хинолизинила; хиноксалинила; тетразолила; тиазолила и тиенила.
24. Соединение по п.1, в котором R4 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, C1-4алканила, C1-4алканилокси, галогена, фенила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолинила, изоиндолинила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, хинолинила, тетразолила, тиазолила, тиенила и гидрокси.
25. Соединение по п.1, в котором R4 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, метила, метокси, брома, фтора, a'- или b'-фенила, a'- или
b'-пиридинила, a'- или b'-фуранила и гидрокси.
26. Соединение по п.1, в котором R4 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, метила, фенила, брома, фтора, метокси, аминокарбонила, хлора и гидрокси.
27. Соединение по п.1, в котором R4 представляет собой водород, a'-метокси или a'-гидрокси.
28. Соединение по п.1, в котором R4 представляет собой водород и Y представляет собой О.
29. Соединение по п.1, в котором R4 представляет собой a'-гидрокси и Y представляет собой О.
30. Соединение по п.1, в котором R4 представляет собой a'-гидрокси и Y представляет собой S.
31. Соединение по п.1, в котором R4 представляет собой водород и Y представляет собой S.
32. Соединение по п.1, в котором R5 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода и галогена.
33. Соединение по п.1, в котором R5 представляет собой водород.
34. Соединение по п.1, в котором А представляет собой -(CH2)2-3-.
35. Соединение по п.1, в котором А представляет собой -(CH2)2-.
36. Соединение по п.1, в котором Y представляет собой О.
37. Соединение по п.1, в котором Y представляет собой S.
38. Соединение по п.1, в котором Z представляет собой О, NH, N(C1-6алканил), N(ОН),
N(OC1-6алканил) или N(фенил).
39. Соединение по п.1, в котором Z представляет собой О, NH или N(OH).
40. Соединение по п.1, в котором Z представляет собой О или NH.
41. Соединение по п.1, в котором G представляет собой -С(Z)N(R1)R2, фенил или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из тетразолила, оксадиазолила, фурила, хинолинила, тиенила или пиридинила; где фенил и гетероциклы G необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8алканила, C1-8алканилокси, гидрокси(C1-8)алканила, карбокси(C1-8)алканила, C1-8алканилкарбониламино, галогена, гидрокси, циано, оксо, тиоксо, амино,
C1-6алканиламино, ди(C1-6алканил)амино, C1-8алканилтио, аминокарбонила, аминотиокарбонила,
C1-8алканиламинокарбонила, ди(C1-8алканил)аминокарбонила и C1-6алканилоксикарбониламино;
R1 представляет собой C1-4алканил или водород;
R2 представляет собой водород или C1-4алканил, необязательно замещенный фенилом; или
R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильный цикл, необязательно замещенный гидрокси;
Z представляет собой NH или кислород;
R3 представляет собой пиридинил(C1-8)алканил, фурил(C1-8)алканил, C1-8алканил, водород,
С2-8алкенил, тиенил(C1-8)алканил, имидазолил(C1-8)алканил, фенил(C1-8)алканил или тиазолил(C1-8)алканил;
R4 представляет собой водород, C1-6алканил, C1-6алканилокси, гидрокси, галоген, аминокарбонил или фенил;
R5 представляет собой водород;
А представляет собой CH2CH2;
Y представляет собой О или S;
Z представляет собой О или NH; и
его энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
42. Соединение по п.1, в котором
G представляет собой -С(Z)N(R1)R2, 1Н-тетразол-4-ил, 4Н-[1,2,4]-оксадиазол-5-оксо-3-ил,
2-метилкарбониламинофенил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил;
R1 представляет собой водород, этил или метил;
R2 представляет собой метил, этил, фенетил или водород; или
R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин-1-ил, 3-гидроксипирролидин-1-ил или 3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил;
Z представляет собой NH или кислород;
R3 представляет собой пиридин-2-илметил, фур-3-илметил, метил, водород, 3-метил-2-бутенил, тиофен-2-илметил, 2-пропенил, 1Н-имидазол-2-илметил, 2-фенетил, тиазол-2-илметил, бензил;
R4 представляет собой водород, a'-метокси или a'-гидрокси;
R5 представляет собой водород;
А представляет собой CH2CH2;
Y представляет собой О или S;
Z представляет собой О или NH; и
его энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
43. Соединение формулы (I)
в которой G независимо выбран из -С(Z)N(R1)R2, фенила или гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из имидазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, оксатиадиазолила, имидазолинила, тетрагидропиримидинила, тиенила, пиразолила, пиримидинила, триазинила, изотиазолила, изоксазолила, оксазолила, изоксадиазолила и пиридинила; где фенил и гетероциклы G необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8алканила, C1-8алканилокси, гидрокси(C1-8)алканила, карбокси(C1-8)алканила, C1-8алканилкарбониламино, галогена, гидрокси, циано, оксо, тиоксо, амино, C1-6алканиламино, ди(С1-6алканил)амино, C1-8алканилтио, аминокарбонила, аминотиокарбонила, C1-8алканиламинокарбонила, ди(С1-8алканил)аминокарбонила и
C1-6алканилоксикарбониламино; при условии, что, когда G представляет собой пиридин-3-ил или тиен-3-ил и R3 представляет собой водород, R4 не является водородом;
R1 представляет собой водород или С1-4алканил;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода; С1-4алканила; фенила; и C1-6циклоалканила; где
С1-4алканил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенила, амино, C1-6алканиламино, ди(С1-6алканил)амино, С1-4алканилокси, гидрокси, фтора, хлора, циано, аминокарбонила, C1-8алканиламинокарбонила, ди(С1-8алканил)аминокарбонила и фенокси; и где любой фенилсодержащий заместитель R2 и C1-6циклоалканильные заместители R2 необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8алканила, C1-8алканилокси, трифторметила, фенила, фтора, гидрокси, C1-8алканилтио, C1-8алканилсульфонила и
C1-8алканилсульфониламино; или
R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, в котором упомянутый гетероциклоалкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8алканила, гидрокси(C1-8)алканила и гидрокси;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-8алканила, С2-8алкенила, С2-8алкинила,
C1-8алканилокси(C1-8)алканила, C1-8алканилтио(C1-8)алканила, гидроксиC1-8алканила, тиоформила, фенилимино(C1-8)алканила, фенил(C1-8)алканила и гетероарил(C1-8)алканила, в котором гетероарил выбран из группы, состоящей из бензо[1,3]диоксолила, имидазолила, фуранила, пиридинила, тиенила, индолила, индолинила, изохинолинила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиримидинила, пирролила, хинолинила, изохинолинила, тетразолила; где фенил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6алканилокси и гидрокси; или необязательно, когда фенил и гетероарил необязательно замещены двумя заместителями, присоединенными к соседним атомам углерода, два заместителя вместе образуют один конденсированный остаток; где остаток выбран из -О(CH2)1-3О-;
R4 представляет собой один-три заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода; C1-6алканила; C1-6алканилокси; C6-10ариламино, где C6-10арил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6алканила; C1-6алкокси, галогена и гидрокси; формиламино; пиридиниламино; аминокарбонила; C1-6алканиламинокарбонила;
C1-6алканилкарбониламино; галогена; гидрокси; C6-10арила; хроманила; хроменила; фуранила; имидазолила; индазолила; индолила; индолинила; изоиндолинила; изохинолинила; изотиазолила; изоксазолила; нафтиридинила; оксазолила; пиразинила; пиразолила; пиридазинила; пиридинила; пиримидинила; пирролила; хиназолинила; хинолинила; хинолизинила; хиноксалинила; тетразолила; тиазолила и тиенила;
R5 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода и галогена;
А представляет собой CH2CH2;
Y представляет собой О или S;
Z представляет собой О, NH, N(C1-6алканил), N(ОН), N(OC1-6алканил) или N(фенил); и
его энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
44. Соединение формулы (I)
в которой G выбран из -С(Z)N(R1)R2, фенила или гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из имидазолила, тетразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, оксатиадиазолила, имидазолинила, тиенила, пиразолила, пиримидинила, триазинила, изотиазолила, изоксазолила, оксазолила, изоксадиазолила и пиридинила; где фенил и гетероциклы G необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-4алканила, C1-4алканилокси, гидрокси(C1-4)алканила, карбокси(C1-4)алканила, C1-4алканилкарбониламино, гидрокси, циано, оксо, тиоксо, амино, C1-6алканиламино, ди(C1-6алканил)амино, C1-8алканилтио, аминокарбонила, аминотиокарбонила, C1-8алканиламинокарбонила и ди(C1-8алканил)аминокарбонила;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила и пропила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-4алканила, фенила и C1-6циклоалканила; где
C1-4алканил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными шч группы, состоящей из фенила, C1-4алканилокси, гидрокси, фтора, аминокарбонила, C1-8алканиламинокарбонила, ди(C1-8алканил)аминокарбонила и фенокси; и где любой фенилсодержащий заместитель R2 необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6алканила, C1-6алканилокси, фтора, гидрокси и C1-6алканилтио; или
R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильный или пиперидинильный цикл, в которых упомянутый пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-3алканила и гидрокси;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, аллила, 2-метилаллила, пропинила,
гидроксиэтила, метилтиоэтила, метоксиэтила, тиоформила, фенилиминометила, фенетила и
гетероарил(C1-8)алканила, в котором гетероарил выбран из группы, состоящей из бензо[1,3]диоксолила, имидазолила, фуранила, пиридинила, тиенила, пиримидинила, пирролила, хинолинила, изохинолинила, тетразолила; где фенил в любом фенилсодержащем заместителе необязательно замещен одной гидроксильной группой;
R4 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, C1-4алканила, C1-4алканилокси, галогена, фенила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолинила, изоиндолинила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, хинолинила, тетразолила, тиазолила, тиенила и гидрокси;
R5 представляет собой водород;
А представляет собой CH2CH2;
Y представляет собой О или S;
Z представляет собой О, NH или N(OH); и
его энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
45. Соединение по п.44, в котором G представляет собой -С(Z)N(R1)R2, фенил или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из имидазолила, тетразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, оксатиадиазолила, тиенила, изотиазолила, изоксазолила, изоксадиазолила и пиридинила; где фенил и гетероциклы G необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-4алканила, C1-4алканилокси, гидрокси(С1-4)алканила, C1-4алканилкарбониламино, гидрокси, циано, оксо, тиоксо и аминокарбонила.
46. Соединение по п.44, в котором R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-4алканила и фенила; где C1-4алканил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенила, C1-4алканилокси, гидрокси, фтора и фенокси; и где любой фенилсодержащий заместитель необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6алканила, из C1-6алканилокси, фтора и гидрокси; или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильный или пиперидинильный цикл, в которых упомянутый пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен заместителем, выбранным из C1-3алканила или гидрокси; и R3 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из бензо[1,3]диоксол-5-илметила, карбамимидоила, 1Н-имидазол-4-илметила, фенилиминометила, 1-проп-2-инила, тиоформила, 2-гидроксифенилметила, гидроксиэтила, метоксиэтила, 2-метилаллила,
2-метилбут-2-енила, аллила, фуран-3-илметила, Н, Me, метилтиоэтила, фенетила, пиридин-2-илметила и тиофен-2-илметила.
47. Соединение формулы (I)
в которой G выбран из -С(Z)N(R1)R2, 2-метилкарбониламинофенила, 2-аминокарбонилфенила,
1Н-тетразол-4-ила, 2-метилтетразол-5-ила, 4Н-[1,2,4]-оксадиазол-5-оксо-3-ила, 4Н-[1,2,4]-оксадиазол-5-тиоксо-3-ила, 4Н-[1,2,4]-тиадиазол-5-оксо-3-ила, [1,2,3,5]-оксатиадиазол-2-оксо-4-ила или пиридин-3-ила;
R1 представляет собой водород, метил или этил;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-4алканила и фенила; где C1-4алканил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенила,
C1-4алканилокси, гидрокси, фтора и фенокси; и где любой фенилсодержащий заместитель R2 необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из
C1-6алканила, C1-6алканилокси, фтора и гидрокси; или
R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильный или пиперидинильный цикл, в которых упомянутый пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен заместителем, выбранным из C1-3алканила или гидрокси;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, аллила, 2-метилаллила, пропинила,
гидроксиэтила, метилтиоэтила, метоксиэтила, тиоформила, фенилиминометила, фенетила и
гетероарил(C1-8)алканила, в котором гетероарил выбран из группы, состоящей из бензо[1,3]диоксолила, имидазолила, фуранила, пиридинила, тиенила, пиримидинила, пирролила, хинолинила, изохинолинила, тетразолила; где фенил в любом фенилсодержащем заместителе необязательно замещен одной гидроксильной группой;
R4 представляет собой один-три заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, C1-4алканила, С1-4алканилокси, галогена, фенила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолинила, изоиндолинила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, хинолинила, тетразолила, тиазолила, тиенила и гидрокси;
R5 представляет собой водород;
А представляет собой CH2CH2;
Y представляет собой О или S;
Z представляет собой О или NH; и
его энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
48. Соединение формулы (I)
выбранное из группы, состоящей из
соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой 1Н-имидазол-2-илметил; R4 представляет собой a'-гидрокси; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-;
соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой фуран-3-илметил; R4 представляет собой a'-гидрокси; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-;
соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой a'-гидрокси; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-;
соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой a'-метокси; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-;
соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой пиридин-2-илметил; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О; А представляет собой -CH2CH2-;
соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой фуран-3-илметшы; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-;
соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой тиен-2-илметил; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-;
соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой бензил; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-;
соединения формулы (I), в которой G представляет собой пиридин-3-ил; R3 представляет собой фуран-3-илметил; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-;
соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой фуран-2-илметил; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-;
соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой a'-метил; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-;
соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой a'-фенил; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-;
соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-;
соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-;
соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой b''-бром; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-;
соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-;
соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой a'-хлор; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-;
соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой b''-фтор; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-;
соединения формулы (I), в которой G представляет собой 2-метилкарбониламинофенил; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-;
соединения формулы (I), в которой G представляет собой пирролидин-1-ил; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой
-CH2CH2-;
соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой фуран-3-илметил; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-; и
соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой фуран-3-илметил; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-.
49. Соединение по п.1, которое представляет собой
диэтиламид 10-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
(3-гидроксипирролидин-1-ил)-[10-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-ил]метанон;
метилфенетиламид 10-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
эндо-10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-(1Н-тетразол-5-ил)-10Н-феноксазин;
эндо-10-(8-пиридин-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-(1Н-тетразол-5-ил)-10Н-феноксазин;
эндо-10-(8-фенетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-(1Н-тетразол-5-ил)-10Н-феноксазин;
эндо-10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-N,N-диэтил-10H-феноксазин-3-карбоксамидин;
эндо-N,N-диэтил-10-(8-пиридин-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоксамидин;
эндо-N,N-диэтил-10-(8-фенетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоксамидин;
эндо-3-[10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-ил]-4Н-[1,2,4]-оксадиазол-5-он;
амид эндо-10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
эндо-3-[10-(8-пиридин-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-ил]-4Н-[1,2,4]-оксадиазол-5-он;
эндо-3-[10-(8-фенетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-ил]-4Н-[1,2,4]-оксадиазол-5-он;
диэтиламид 10-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
диэтиламид 10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-метокси-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
диэтиламид 6-метокси-10-(8-фенетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
диэтиламид 6-гидрокси-10-(8-фенетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
диэтиламид 6-метокси-10-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
10-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-(1Н-тетразол-5-ил)-10Н-феноксазин;
N,N-диэтил-10-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоксамидин;
3-[10-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-ил]-4Н-[1,2,4]-оксадиазол-5-он;
10-(8-фуран-3-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-пиридин-3-ил-10Н-фенотиазин;
N-{2-[10-(8-фуран-3-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-фенотиазин-3-ил]фенил}ацетамид;
10-[8-(3-метилбут-2-енил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-3-пиридин-3-ил-10Н-фенотиазин;
3-пиридин-3-ил-10-(8-пиридин-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-фенотиазин;
10-[8-(3-метилбут-2-енил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-3-пиридин-4-ил-10Н-фенотиазин или
3-пиридин-4-ил-10-(8-пиридин-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-фенотиазин;
3-пиридин-4-ил-10-(8-тиофен-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-фенотиазин;
50. Соединение по п.1, которое представляет собой
N-{2-[10-(8-аллил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-фенотиазин-3-ил]фенил}ацетамида;
N-{2-[10-(8-фенетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-фенотиазин-3-ил]фенил}ацетамид;
N-(2-{10-[8-(1Н-имидазол-2-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-10Н-фенотиазин-3-ил}фенил)ацетамид;
N-{2-[10-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-фенотиазин-3-ил]фенил}ацетамид;
10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-пиридин-3-ил-10Н-фенотиазин;
N-{2-[10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-фенотиазин-3-ил]фенил}ацетамид;
10-(8-аллил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-пиридин-3-ил-10Н-фенотиазин;
эндо-10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-пиридин-3-ил-10Н-феноксазин;
эндо-10-(8-фенетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-пиридин-3-ил-10Н-феноксазин;
эндо-3-пиридин-3-ил-10-(8-пиридин-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин;
эндо-10-(8-фуран-3-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-пиридин-3-ил-10Н-феноксазин;
эндо-3-пиридин-3-ил-10-(8-тиофен-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин;
эндо-10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-пиридин-4-ил-10Н-феноксазин;
эндо-10-(8-фенетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-пиридин-4-ил-10Н-феноксазин;
эндо-3-пиридин-4-ил-10-(8-пиридин-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин;
эндо-10-(8-фуран-3-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-пиридин-4-ил-10Н-феноксазин;
эндо-3-пиридин-4-ил-10-(8-тиофен-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин;
сложный трет-бутиловый эфир экзо-3-(3-пиридин-3-илфеноксазин-10-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты;
экзо-10-(8-фенетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-пиридин-3-ил-10Н-феноксазин;
экзо-3-пиридин-3-ил-10-(8-пиридин-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин;
экзо-10-(8-фуран-3-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-пиридин-3-ил-10Н-феноксазин;
экзо-10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-пиридин-4-ил-10Н-феноксазин;
экзо-10-(8-фенетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-пиридин-4-ил-10Н-феноксазин;
экзо-3-пиридин-4-ил-10-(8-пиридин-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин;
экзо-10-(8-фуран-3-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-пиридин-4-ил-10Н-феноксазин;
экзо-10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-(1Н-тетразол-5-ил)-10Н-феноксазин или
экзо-3-[10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-ил]-4Н-[1,2,4]-оксадиазол-5-он.
51. Соединение по п.1, которое представляет собой
[10-(8-фуран-3-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-фенотиазин-3-ил]пирролидин-1-илметанон;
[10-(8-фенетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-фенотиазин-3-ил]пирролидин-1-илметанон;
{10-[8-(3-метилбут-2-енил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-10Н-фенотиазин-3-ил}пирролидин-1-илметанон;
[10-(8-фуран-3-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-фенотиазин-3-ил]-(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон;
(3-гидроксипирролидин-1-ил)-[10-(8-фенетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-фенотиазин-3-ил]метанон;
{10-[8-(3-метилбут-2-енил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-10Н-фенотиазин-3-ил}-(3-метилпирролидин-1-ил)метанон;
[10-(3-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-фенотиазин-3-ил]пирролидин-1-илметанон;
(3-гидроксипирролидин-1-ил)-[10-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-фенотиазин-3-ил]метанон;
этиламид 10-(3-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-фенотиазин-3-карбоновой кислоты;
диэтиламид эндо-10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
диэтиламид эндо-10-(8-тиофен-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
диэтиламид эндо-10-(8-пиридин-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
диэтиламид эндо-10-(8-тиазол-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
диэтиламид эндо-10-(8-фенетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
диэтиламид эндо-10-(8-пиридин-3-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
диэтиламид эндо-10-[8-(3-метилбут-2-енил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
диэтиламид эндо-10-[8-(1Н-имидазол-2-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
диэтиламид эндо-10-(8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
диэтиламид экзо-10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
диэтиламид экзо-10-(8-фенетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
диэтиламид экзо-10-(8-пиридин-3-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
диэтиламид экзо-10-(8-тиофен-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
диэтиламид экзо-10-[8-(3-метилбут-2-енил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
диэтиламид экзо-10-(8-пиридин-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
диэтиламид экзо-10-(8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты или
диэтиламид экзо-10-(8-тиазол-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты.
52. Соединение по п.1, которое представляет собой
диэтиламид экзо-10-(8-фуран-3-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
диэтиламид экзо-10-[8-(1Н-имидазол-2-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
эндо-10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-7-пиридин-3-ил-10Н-феноксазин-4-ол;
эндо-7-пиридин-3-ил-10-(8-пиридин-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-4-ол;
эндо-10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-метокси-3-пиридин-3-ил-10Н-феноксазин;
эндо-6-метокси-3-пиридин-3-ил-10-(8-пиридин-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин;
эндо-10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-7-пиридин-4-ил-10Н-феноксазин-4-ол;
эндо-7-пиридин-4-ил-10-(8-пиридин-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-4-ол;
эндо-10-(8-фенетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-7-пиридин-4-ил-10Н-феноксазин-4-ол;
эндо-10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-метокси-3-пиридин-4-ил-10Н-феноксазин;
эндо-6-метокси-3-пиридин-4-ил-10-(8-пиридин-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин;
эндо-6-метокси-10-(8-фенетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-пиридин-4-ил-10Н-феноксазин;
эндо-N-{2-[10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-ил]фенил}ацетамид;
эндо-N-{2-[10-(8-фенетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-ил]фенил}ацетамид;
эндо-N-{2-[10-(8-тиофен-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-ил]фенил}ацетамид;
эндо-N-{2-[10-(8-пиридин-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-ил]фенил}ацетамид;
экзо-N-{2-[10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-ил]фенил}ацетамид;
эндо-N-{2-[10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-гидрокси-10Н-феноксазин-3-ил]фенил}ацетамид;
эндо-N-{2-[10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-метокси-10Н-феноксазин-3-ил]фенил}ацетамид;
10-(8-фенетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-(1Н-тетразол-5-ил)-10Н-фенотиазин;
10-(8-пиридин-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-(1Н-тетразол-5-ил)-10Н-фенотиазин;
10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-(1Н-тетразол-5-ил)-10H-фенотиазин;
N,N-диэтил-10-(8-фенетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-фенотиазин-3-карбоксамидин;
N,N-диэтил-10-(8-пиридин-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-фенотиазин-3-карбоксамидин;
10-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-(1Н-тетразол-5-ил)-10Н-фенотиазин;
N,N-диэтил-10-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-фенотиазин-3-карбоксамидин;
10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-метокси-3-пиридин-3-ил-10Н-фенотиазин;
10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-7-пиридин-3-ил-10Н-фенотиазин-4-ол;
диэтиламид 6-метокси-10-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-фенотиазин-3-карбоновой кислоты;
диэтиламид 10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-метокси-10Н-фенотиазин-3-карбоновой кислоты или
диэтиламид 10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-гидрокси-10Н-фенотиазин-3-карбоновой кислоты.
53. Соединение по п.1, которое представляет собой
диэтиламид эндо-10-(8-пиридин-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
10-(8-пиридин-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-(1Н-тетразол-5-ил)-10Н-фенотиазин;
эндо-10-(8-пиридин-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-(1Н-тетразол-5-ил)-10Н-феноксазин;
эндо-3-[10-(8-пиридин-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-ил]-4Н-[1,2,4]-оксадиазол-5-он;
диэтиламид эндо-10-[8-(1Н-имидазол-2-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
диэтиламид эндо-10-[8-(3-метилбут-2-енил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
эндо-7-пиридин-3-ил-10-(8-пиридин-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-4-ол;
эндо-N-{2-[10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-гидрокси-10Н-феноксазин-3-ил]фенил}ацетамид;
диэтиламид эндо-10-(8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
диэтиламид 6-гидрокси-10-(8-фенетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
диэтиламид эндо-10-(8-пиридин-3-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты;
диэтиламид экзо-10-(8-пиридин-2-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты
эндо-10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-7-пиридин-4-ил-10Н-феноксазин-4-ол;
эндо-10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-7-пиридин-3-ил-10Н-феноксазин-4-ол или
эндо-10-(8-фуран-3-илметил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-пиридин-3-ил-10Н-феноксазин.
54. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, соль или сольват по любому из п.1, смешанный с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.
55. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, соль или сольват по п.42, смешанный с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.
56. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, соль или сольват по п.43, смешанный с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.
57. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, соль или сольват по п.44, смешанный с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.
58. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, соль или сольват по п.47, смешанный с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.
59. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, соль или сольват по п.48, смешанный с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.
60. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, соль или сольват по п.49, смешанный с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.
61. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, соль или сольват по п.50, смешанный с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.
62. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, соль или сольват по п.51, смешанный с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.
63. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, соль или сольват по п.52, смешанный с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.
64. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, соль или сольват по п.53, смешанный с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.
Текст
011674 Перекрестная ссылка на родственные заявки В заявке на данное изобретение заявляется преимущество приоритета предварительной заявки на патент США 60/638315, зарегистрированной 22 декабря 2004 г. и включенной сюда в качестве ссылки. Заявление относительно Федерального финансирования научных исследований или разработок Научное исследование и разработка описанного ниже изобретения не финансировались на федеральном уровне. Уровень техники Термин опиат был применен для обозначения фармакологически активных алкалоидов, получаемых из опиума, например морфина, кодеина, и многих родственных полусинтетических соединений морфина. После выделения пептидных соединений с морфин-подобными активностями был введен термин опиоид, относящийся вообще ко всем лекарственным средствам с морфин-подобными активностями. Среди включенных в число опиоидов находятся различные пептиды, которые проявляют морфинподобную активность, такие как эндорфины, энкефалины и динорфины. Однако в некоторых источниках термин опиат применяется в обобщенном смысле, и в таком контексте опиат и опиоид являются взаимозаменяемыми терминами. Кроме того, термин опиоид был применен в отношении антагонистов морфин-подобных лекарственных средств, а также для характеристики рецепторов или сайтов связывания, которые объединяются с такими средствами. Обычно опиоиды применяются в качестве болеутоляющих средств, хотя они могут обладать также многими другими фармакологическими эффектами. Некоторые из основных эффектов морфина и родственных опиоидов влияют на центральную нервную и пищеварительную системы. Такие эффекты многообразны, включая в себя обезболивание, сонливость, перемены настроения, угнетение дыхания, головокружение, помрачение сознания, дисфорию, зуд, повышенное давление в желчно-выводящих путях, пониженную желудочно-кишечную моторику, тошноту, рвоту и альтерации эндокринной системы и вегетативной нервной системы. Когда пациентам с болью дают терапевтические дозы морфина, они сообщают о том, что боль становится менее интенсивной, менее дискомфортной или полностью проходит. Кроме того, освобождаясь от приступа, некоторые пациенты испытывают эйфорию. Однако, когда морфин в дозе, подобранной для обезболивания, дают индивиду, не испытывающему боли, переживаемое им не всегда приятно; обычной является тошнота, а также может наступить рвота. Может наступить сонливость, неспособность сконцентрироваться, затрудненность мышления, апатия, пониженная физическая активность, пониженная острота зрения и заторможенность. Опиоидные рецепторы могут связываться двумя различными классами опиоидных молекул: опиоидными пептидами (например, энкефалинами, динорфинами и эндорфинами) и алкалоидными опиатами(например, морфином, эторфином, дипренорфином и налоксоном). После первоначального выявления опиатных сайтов связывания (С.В. Pert и S.H. Snyder, Science (1973), 179:1011-1014) определению многочисленных опиоидных рецепторов помогали различные фармакологические и физиологические воздействия как аналогов опиоидных пептидов, так и алкалоидных опиатов. Соответственно, были описаны три типа опиоидных рецепторов, различающихся по молекулярной структуре и фармакологическому воздействию: ,и . Кроме того, считается, что каждый тип имеет подтипы (М. Wollemann, J.Neurochem (1990), 54:1095-1101; J.A. Lord и др., Nature (1977), 267:495-499). Все три типа таких опиоидных рецепторов на клеточном уровне, по-видимому, обладают одинаковыми функциональными механизмами. Например, опиоидные рецепторы вызывают ингибирование аденилатциклазы и ингибирование высвобождения нейромедиаторов как посредством активации калиевых каналов, так и посредством ингибирования Са 2+-каналов (C.J. Evans, Biological Basis of Substance Abuse,под ред. S.G. KorenmanJ.D. Barchas, Oxford University Press (в печати); A.R. North и др., Proc. Natl.S.K. Sharma и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1975), 72:3092-96). Хотя функциональные механизмы одинаковы, характерные проявления лекарственных средств, селективных в отношении рецепторов, значительно отличаются (Р.Е. GilbertW.R. Martin, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1976), 198:66-82). Такие различия можно отчасти приписать анатомической локализации разных рецепторов.-рецепторы обладают более дискретным распределением в ЦНС млекопитающего, чем - или(A. Mansour, и др., Trends in Neurosci (1988), 11 :308-14). Примечательно, что крысиный мозжечок лишен опиоидных рецепторов, включая -опиоидные рецепторы. В международном патенте WO/28275 (1998), D. Delorme, E. Roberts и Z. Wei описывают диарилметилиденилпиперидины, которые являются опиоидными болеутоляющими средствами, но не описывают или не предлагают соединения по настоящему изобретению. С. Kaiser и др. (J. Med. Chem. 1974, т. 17, с. 57-61) описали некоторые пиперидилиденовые производные тиоксантенов, ксантенов, дибензоксепинов и акриданов, которые являются нейролептическими средствами. Однако упомянутые авторы не описывают или не обсуждают ни структуру, ни активность-1 011674 соединений по настоящему изобретению. В британском патенте GB 1128734 (1966) описаны производные 6,11-дигидродибензо[b,е]оксепина,которые являются антихолинергическими, спазмолитическими, мышечно-релаксирующими, седативными, диуретическими и/или вазоактивными средствами. Однако такие средства значительно отличаются от соединений по настоящему изобретению как по своей структуре, так и фармакологически. Существует постоянная потребность в новых модуляторах -опиоидных рецепторов в качестве болеутоляющих средств. Существует дополнительная потребность в селективных агонистах -опиоидных рецепторов в качестве болеутоляющих средств с пониженными побочными эффектами. Также существует потребность в антагонистах -опиоидных рецепторов в качестве иммунодепрессантов, противовоспалительных средств, средств для лечения неврологических и психиатрических состояний, средств для лечения урологических и репродуктивных состояний, лекарственных средств для лечения лекарственной и алкогольной зависимости, средств для лечения гастрита и диареи, сердечно-сосудистых средств и средств для лечения респираторных заболеваний с пониженными побочными эффектами. Сущность изобретения Настоящее изобретение, в частности, относится к соединениям формулы (I) и композициям, содержащим соединение формулы (I) в которой G представляет собой -С(Z)N(R1)R2, C6-10 арил или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из имидазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, оксатиадиазолила, имидазолинила, тетрагидропиримидинила, тиенила, пиразолила, пиримидинила, триазинила, фурила, индазолила, индолила, индолинила, изотиазолила, изоксазолила, оксазолила, изоксадиазолила, бензоксазолила,хинолинила, изохинолинила и пиридинила; где арил и гетероциклы G необязательно замещены однимтремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8 алканила, С 2-8 алкенила,С 2-8 алкинила, C1-8 алканилокси, гидрокси(C1-8)алканила, карбокси(C1-8)алканила, C1-8 алканилкарбониламино, галогена, гидрокси, циано, нитро, оксо, тиоксо, амино, C1-6 алканиламино, ди(C1-6 алканил)амино,C1-8 алканилтио, C1-8 алканилсульфонила, C1-8 алканилсульфониламино, аминокарбонила, аминотиокарбонила, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, C1-8 алканиламинокарбонила, ди(C1-8 алканил)аминокарбонила и C1-6 алканилоксикарбониламино;C2-8 алкенила; C2-8 алкинила; C6-10 арила и C1-8 циклоалканила; где C1-8 алканил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенила, амино,C1-6 алканиламино, ди(C1-6 алканил)амино, C1-6 алканилокси, тиоC1-6 алканилокси, гидрокси, фтора, хлора,циано, аминокарбонила, C1-8 алканиламинокарбонила, ди(C1-8 алканил)аминокарбонила, C1-6 алканилоксикарбонила и арилокси; и где любые арилсодержащие заместители и C1-8 циклоалканильные заместителиR2 необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8 алканила, C2-8 алкенила, C2-8 алкинила, C1-8 алканилокси, трифторметила, трифторметокси, фенила,галогена, циано, гидрокси, C1-8 алканилтио, C1-8 алканилсульфонила и С 1-8 алканилсульфониламино; илиR1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный циклогетероалкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8 алканила, гидрокси(C1-8)алканила, гидрокси, амино, C1-6 алканиламино,ди(C1-6 алканил)амино и галогена;R3 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода,C1-8 алканила,галоген 1-3(C1-8)алканила,C2-8 алкенила,C2-8 алкинила,C3-8 циклоалканила,циклоалканил(C1-8)алканила,C1-8 алканилокси(C1-8)алканила,C1-8 алканилтио(C1-8)алканила,гидроксиC1-8 алканила, C1-8 алканилоксикарбонила, галоген 1-3(C1-8)алканилкарбонила, формила, тиоформила, карбамимидоила, фенилимино(C1-8)алканила, фенил(C1-8)алканила, фенил(C1-8)алкенила,фенил(C1-8)алкинила, нафтил(C1-8)алканила и гетероарил(C1-8)алканила, в котором гетероарил выбран из группы, состоящей из бензо[1,3]диоксолила, имидазолила, фуранила, пиридинила, тиенила, индазолила,индолила, индолинила, изоиндолинила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиримидинила, пирролила, хинолинила, тетразолила, тиазолила; где фенил, нафтил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алканила, C2-6 алкенила, C1-6 алканилокси, амино, C1-6 алканиламино,-2 011674 ди(C1-6 алканил)амино, C1-6 алканилкарбонила, C1-6 алканилкарбонилокси, C1-6 алканилкарбониламино,C1-6 алканилтио, C1-6 алканилсульфонила, галогена, гидрокси, циано, фтор(C1-6)алканила, тиоуреидо и фтор(C1-6)алканилокси; с другой стороны, когда фенил и гетероарил необязательно замещены алканильными или алканилоксизаместителями, присоединенными к соседним атомам углерода, два заместителя вместе могут образовывать конденсированный циклический алканил или циклогетероалканил, выбраные из группы, состоящей из -(CH2)3-5-, -O(CH2)2-4, -(CH2)2-4O- и -O(CH2)1-3O-;R4 представляет собой один-три заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода; C1-6 алканила; C2-6 алкенила; C2-6 алкинила; арил(C2-6)алкинила; C1-6 алканилокси; амино;C1-6 алканиламино; ди(C1-6 алканил)амино; C6-10 ариламино, где C6-10 арил необязательно замещен однимтремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алканила, C1-6 алкокси, галогена и гидроксила; формиламино; пиридиниламино; C1-6 алканилкарбонила; C1-6 алканилкарбонилокси;C1-6 алканилоксикарбонила; аминокарбонила; C1-6 алканиламинокарбонила; ди(C1-6 алканил)аминокарбонила; C1-6 алканилкарбониламино; C1-6 алканилтио; C1-6 алканилсульфонила; галогена; гидрокси; циано; гидроксикарбонила; C6-10 арила; хроманила; хроменила; фуранила; имидазолила; индазолила; индолила; индолинила; изоиндолинила; изохинолинила; изотиазолила; изоксазолила; нафтиридинила; оксазолила; пиразинила; пиразолила; пиридазинила; пиридинила; пиримидинила; пирролила; хиназолинила; хинолинила; хинолизинила; хиноксалинила; тетразолила; тиазолила; тиенила; фторалканила и фторалканилокси; или необязательно, когда R4 представляет собой два заместителя, присоединенных к соседним атомам углерода, два заместителя вместе образуют один конденсированный остаток; где конденсированный остаток представляет собой -(CH2)3-5-, -O(CH2)2-4-, -(CH2)2-4O-, -O(CH2)1-3O- или -S-C(NH2)=N-;R5 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, C1-6 алканила, C2-6 алкенила, C1-6 алканилокси, амино, C1-6 алканиламино, ди(С 1-6 алканил)амино,C1-6 алканилкарбонила, C1-6 алканилкарбонилокси, C1-6 алканилоксикарбонила, C1-6 алканиламинокарбонила, C1-6 алканилкарбониламино, C1-6 алканилтио, C1-6 алканилсульфонила, галогена, гидрокси, циано,фтор(C1-6)алканила и фтор(C1-6)алканилокси; А представляет собой -(CH2)m-, где m равно 2 или 3;Z представляет собой О, S, NH, N(C1-6 алканил), N(OH), N(OC1-6 алканил) или N(фенил); и к их энантиомерам, диастереомерам, таутомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям. Настоящее изобретение также, в частности, относится к ветеринарным и фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I), где композиции применяются для лечения боли, от слабой до сильной, у теплокровных животных. Подробное описание изобретения Подразумевается, что следующие термины, применяемые в настоящем изобретении, имеют следующие значения.Ca-b (где а и b являются целыми числами) относится к радикалу, содержащему от а до b атомов углерода включительно. Например, C1-3 обозначает радикал, содержащий 1, 2 или 3 атомов углерода. Алкил относится к насыщенному или ненасыщенному, с разветвленной или с прямой неразветвленной цепью, или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, получаемому удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Типичные алкильные группы включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, метил; этилы, такие как этанил, этенил, этинил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил,проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1 ил и т.д.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3 диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1 ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д. и т.п. Когда подразумеваются конкретные уровни насыщенности, применяется номенклатурное название алканил, алкенил и/или алкинил, как описано ниже. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения алкильные группы представляют собой(C1-C6)алкил, с особенно предпочтительным (C1-C3). Алканил относится к насыщенному, с разветвленной, прямой неразветвленной цепью или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, получаемому удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана. Типичные алканильные группы включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, метанил; этанил; пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил,циклопропан-1-ил и т.д.; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил, 2 метилпропан-2-ил, циклобутан-1-ил и т.д. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения алканильные группы представляют собой (C1-8)алканил с особенно предпочтительным (C1-3). Алкенил относится к ненасыщенному, с разветвленной цепью, с прямой неразветвленной цепью или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, содержащему по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод и получаемому удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкена. Радикал может находиться либо в цис-, либо в транс-конформации относительно двойной связи(ей). Типичные алкенильные группы включают в себя, но не ограничиваются перечислен-3 011674 ным, этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил, проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метилпроп 1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут 1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.п. Алкинил относится к ненасыщенному, с разветвленной цепью, прямой неразветвленной цепью или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, содержащему по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, получаемому удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкина. Типичные алкинильные группы включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутинилы, такие как бут-1 ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д. и т.п. Гетероалкил и гетероалканил относится, соответственно, к алкильным или алканильным радикалам, в которых один или более атомов углерода (и любые непременно связанные с ним атомы водорода) независимо замещаются на одинаковые или разные гетероатомы (включая любые непременные атомы водорода или другие атомы). Типичные гетероатомы для замены атома(ов) углерода включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, N, Р, О, S, Si и т.д. Предпочтительными гетероатомами являются О, N и S. Следовательно, гетероалканильные радикалы могут содержать одну или более одинаковых или разных гетероатомных групп, включая в качестве примера и без ограничения, эпокси(-O-),эпидиокси(-O-O-), простую тиоэфирную группу(-S-), эпидитио(-SS-), эпокситио(-O-S-),эпоксиимино(-O-NR'-), имино(-NR'-), биимино(-NR'-NR'-), азино(=N-N=), азо(-N=N-), азокси(-N-O-N-),азимино(-NR'-N=N-), фосфано(-PH-), 4-сульфано(-SH2-), сульфонил(-S(O)2-) и т.п., где каждый R' независимо представляет собой водород или (C1-C6)алкил. Исходная ароматическая кольцевая система относится к ненасыщенной циклической или полициклической кольцевой системе с сопряженной системой -электронов. В частности, в определение исходной ароматической кольцевой системы включены конденсированные циклические системы, в которых один или более циклов являются ароматическими и один или более циклов являются насыщенными или ненасыщенными, такими как, например, индан, инден, фенален и т.д. Типичные исходные ароматические кольцевые системы включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, ацеантрилен, аценафтилен, ацефенантрилен, антрацен, азулен, бензол, хризен, коронен, флуорантен, флуорен, гексацен,гексафен, гексален, ас-индацен, s-индацен, индан, инден, нафталин, октацен, октафен, октален, овален,пента-2,4-диен, пентацен, пентален, пентафен, перилен, фенален, фенантрен, пицен, плеяден, пирен, пирантрен, рубицен, трифенилен, тринафталин и т.п. Арил относится к одновалентному ароматическому углеводородному радикалу, получаемому удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Типичные арильные группы включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, радикалы,производные от ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена,коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, ас-индацена, s-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеядена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и т.п. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения арильная группа представляет собой (С 5-20)арил с особенно предпочтительным (С 5-10)арилом. Особенно предпочтительные арильные группы представляют собой фенильные и нафтильные группы. Арилалкил относится к ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно концевой атом углерода, замещен арильным радикалом. Типичные арилалкильные группы включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, бензил, 2-фенилэтан-1 ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.п. Когда подразумеваются конкретные алкильные остатки, применяют номенклатурные названия арилалканил, арилалкенил и/или арилалкинил. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения арилалкильная группа представляет собой (C6-C26)арилалкил, например алканильный, алкенильный или алкинильный остаток арилалкильной группы представляет собой (C1-6), а арильный остаток представляет собой (С 5-20). В особенно предпочтительных вариантах осуществления изобретения арилалкильная группа представляет собой (C6-13), например алканильный, алкенильный или алкинильный остаток арилалкильной группы представляет собой (C1-3), а арильный остаток представляет собой (С 5-10). Еще более предпочтительно арилалкильные группы представляют собой фенилалканилы. Алканилокси относится к насыщенному, с разветвленной цепью, с прямой неразветвленной цепью или циклическому одновалентному углеводородному спиртовому радикалу, получаемому удалением атома водорода от кислорода гидроксидной группы спирта. Типичные алканилоксигруппы включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, метанилокси; этанилокси; пропанилоксигруппы, такие как пропан-1-илокси (CH3CH2CH2O-), пропан-2-илокси CH3)2CHO-), циклопропан-1-илокси и т.д.; бутанилоксигруппы, такие как бутан-1-илокси, бутан-2-илокси, 2-метилпропан-1-илокси, 2-метилпропан-2 илокси, циклобутан-1-илокси и т.д. и т.п. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения алканилоксигруппы представляют собой (C1-8)алканилоксигруппы с особенно предпочтительной (C1-3).-4 011674 Исходная гетероароматическая кольцевая система относится к исходной ароматической кольцевой системе, в которой один атом углерода замещен на гетероатом. Гетероатомы для замены атомов углерода включают в себя N, О и S. В частности, включенными в определение исходные гетероароматические кольцевые системы являются конденсированные циклические системы, в которых один или более циклов являются ароматическими и один или более циклов являются насыщенными или ненасыщенными, например, такие как арсиндол, хроман, хромен, индол, индолин, ксантен и т.д. Типичные исходные гетероароматические кольцевые системы включают в себя, но не ограничиваются перечисленным,карбазол, имидазол, индазол, индол, индолин, индолизин, изоиндол, изоиндолин, изохинолин, изотиазол,изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, пирролизин, хиназолин, хинолин, хинолизин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол,тиофен, триазол, ксантен и т.п. Гетероарил относится к одновалентному гетероароматическому радикалу, получаемому удалением одного атома водорода от одного атома исходной гетероароматической кольцевой системы. Типичные гетероарильные группы включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, радикалы, производные от карбазола, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина,хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и т.п. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-20-членный гетероарил с особенно предпочтительным 5-10-членным гетероарилом. Циклогетероалкил относится к насыщенному или ненасыщенному моноциклическому или бициклическому алкильному радикалу, в котором один атом углерода замещен на N, О или S. В некоторых конкретных вариантах осуществления изобретения циклогетероалкил может содержать до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S. Типичные циклогетероалкильные остатки включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, радикалы, производные от имидазолидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пиразолидина, пирролидина, хинуклидина и т.п. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения циклогетероалкил представляет собой 3-6-членный циклогетероалкил. Циклогетероалканил относится к насыщенному моноциклическому или бициклическому алканильному радикалу, в котором один атомом углерода заменен на N, О или S. В некоторых конкретных вариантах осуществления изобретения циклогетероалканил может содержать до четырех гетероатомов,независимо выбранных из N, О или S. Типичные циклогетероалканильные остатки включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, радикалы, производные от имидазолидина, морфолина, пиперазина,пиперидина, пиразолидина, пирролидина, хинуклидина и т.п. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения циклогетероалканил представляет собой 3-6-членный циклогетероалканил. Циклогетероалкенил относится к насыщенному моноциклическому или бициклическому алкенильному радикалу, в котором один атом углерода заменен на N, О или S. В некоторых конкретных вариантах осуществления изобретения циклогетероалкенил может содержать до четырех гетероатомов,независимо выбранных из N, О или S. Типичные циклогетероалкенильные остатки включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, радикалы, производные от имидазолина, пиразолина, пирролина,индолина, пирана и т.п. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения циклогетероалканил представляет собой 3-6-членный циклогетероалканил. Замещенный относится к радикалу, в котором один или более атомов водорода независимо заменены одинаковыми или разными заместителями. Типичные заместители включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, -X, -R, -O-, =O, -OR, -O-OR, -SR, -S-, =S, -NRR, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN,-NCO, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHOH, -S(O)2O-, -S(O)2OH, -S(O)2R, -P(O)(O-)2, -P(O)(OH)2, -C(O)R,-C(O)X, -C(S)R, -C(S)X, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR и-C(NR)NRR, где каждый Х независимо представляет собой галоген (предпочтительно -F, -Cl или -Br) и каждый R независимо представляет собой -Н, алкил, алканил, алкенил, алкинил, алкилиден, алкилидин,арил, арилалкил, арилгетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил или гетероарилгетероалкил, как упоминалось выше. Предпочтительные заместители включают в себя гидрокси, галоген, C1-8 алкил,C1-8 алканилокси, фторированный алканилокси, фторированный алкил, C1-8 алкилтио, C3-8 циклоалкил,C3-8 циклоалканилокси, нитро, амино, C1-8 алкиламино, C1-8 диалкиламино, C3-8 циклоалкиламино, циано,карбокси, С 1-7 алканилоксикарбонил, C1-7 алкилкарбонилокси, формил, карбамоил, фенил, ароил, амидино,(C1-8 алкиламино)карбонил, (ариламино)карбонил и арил(C1-8 алкил)карбонил. Термин независимо, применяемый со ссылкой на заместители, означает, что, когда возможно присутствие более одного такого заместителя, такие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга. На всем протяжении данного описания сначала описывается концевое положение обозначенной боковой цепи с последующим описанием соседней функциональной группы около точки присоединения. Таким образом, например, фенилC1-6 алканиламинокарбонилС 1-6 алкильный заместитель относится к группе формулы Настоящее изобретение, в частности, относится к соединениям формулы (I) и композициям, содержащим соединение формулы (I) в которой G представляет собой -С(Z)N(R1)R2, С 6-10 арил или гетероцикл, выбранный из группы,состоящей из имидазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, оксатиадиазолила,имидазолинила, тетрагидропиримидинила, тиенила, пиразолила, пиримидинила, триазинила, фурила,индазолила, индолила, индолинила, изотиазолила, изоксазолила, оксазолила, изоксадиазолила,бензоксазолила, хинолинила, изохинолинила и пиридинила; в которой арил и гетероциклы G необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей изR2 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода; C1-8 алканила; С 2-8 алкенила; С 2-8 алкинила; C6-10 арила и C1-8 циклоалканила; в которой C1-8 алканил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенила, амино,C1-6 алканиламино, ди(C1-6 алканил)амино, C1-6 алканилокси, тиоC1-6 алканилокси, гидрокси, фтора, хлора,циано, аминокарбонила, C1-8 алканиламинокарбонила, ди(C1-8 алканил)аминокарбонила, C1-6 алканилоксикарбонила и арилокси; и в которой любые арилсодержащие заместители и C1-8 циклоалканильные заместители R2 необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8 алканила, С 2-8 алкенила, C2-8 алкинила, C1-8 алканилокси, трифторметила, трифторметокси, фенила, галогена, циано, гидрокси, C1-8 алканилтио, C1-8 алканилсульфонила и C1-8 алканилсульфониламино; илиR1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный циклогетероалкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8 алканила, гидрокси(C1-8)алканила, гидрокси, амино, C1-6 алканиламино,ди(C1-6 алканил)амино и галогена;R3 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, C1-8 алканила,галоген 1-3(C1-8)алканила, C2-8 алкенила, С 2-8 алкинила, C3-8 циклоалканила, циклоалканил(C1-8)алканила,С 1-8 алканилокси(C1-8)алканила, C1-8 алканилтио(C1-8)алканила, гидроксиС 1-8 алканила, C1-8 алканилоксикарбонила, галоген 1-3(C1-8)алканилкарбонила, формила, тиоформила, карбамимидоила, фенилимино(C1-8)алканила, фенил(C1-8)алканила, фенил(C1-8)алкенила, фенил(C1-8)алкинила, нафтил(C1-8)алканила и гетероарил(C1-8)алканила, в котором гетероарил выбран из группы, состоящей из бензо[1,3]диоксолила, имидазолила, фуранила, пиридинила, тиенила, индазолила, индолила, индолинила, изоиндолинила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиримидинила,пирролила, хинолинила, изохинолинила, тетразолила, тиазолила; в которой фенил, нафтил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей изC1-6 алканила, С 2-6 алкенила, C1-6 алканилокси, амино, C1-6 алканиламино, ди(С 1-6 алканил)амино, C1-6 алканилкарбонила, C1-6 алканилкарбонилокси, C1-6 алканилкарбониламино, C1-6 алканилтио, C1-6 алканилсульфонила, галогена, гидрокси, циано, фтор(C1-6)алканила, тиоуреидо и фтор(C1-6)алканилокси; с другой стороны, когда фенил и гетероарил необязательно замещены алканильными или алканилоксизаместителями, присоединенными к соседним атомам углерода, два заместителя вместе могут образовывать конденсированный циклический алканил или циклогетероалканил, выбранные из группы, состоящей изR4 представляет собой один-три заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, С 1-6 алканила; C2-6 алкенила; C2-6 алкинила; арил(C2-6)алкинила; С 1-6 алканилокси; амино;-6 011674 одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алканила,C1-6 алкокси, галогена и гидроксила; формиламино; пиридиниламино; C1-6 алканилкарбонила;C1-6 алканилкарбонилокси; C1-6 алканилоксикарбонила; аминокарбонила; C1-6 алканиламинокарбонила; ди(C1-6 алканил)аминокарбонила; C1-6 алканилкарбониламино; C1-6 алканилтио; C1-6 алканилсульфонила; галогена; гидрокси; циано; гидроксикарбонила; C6-10 арила; хроманила; хроменила; фуранила; имидазолила; индазолила; индолила; индолинила; изоиндолинила; изохинолинила; изотиазолила; изоксазолила; нафтиридинила; оксазолила; пиразинила; пиразолила; пиридазинила; пиридинила; пиримидинила; пирролила; хиназолинила; хинолинила; хинолизинила; хиноксалинила; тетразолила; тиазолила; тиенила; фторалканила и фторалканилокси; или необязательно, когда R4 представляет собой два заместителя, присоединенных к соседним атомам углерода, два заместителя вместе образуют один конденсированный остаток; в котором конденсированный остаток представляет собой -(CH2)3-5-, -O(CH2)2-4-, -(CH2)2-4O-,-O(CH2)1-3O- или -S-C(NH2)=N-;R5 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, C1-6 алканила, C2-6 алкенила, C1-6 алканилокси, амино, C1-6 алканиламино, ди(C1-6 алканил)амино,C1-6 алканилкарбонила, C1-6 алканилкарбонилокси, C1-6 алканилоксикарбонила, C1-6 алканиламинокарбонила, C1-6 алканилкарбониламино, C1-6 алканилтио, C1-6 алканилсульфонила, галогена, гидрокси, циано,фтор(C1-6)алканила и фтор(C1-6)алканилокси; А представляет собой -(CH2)m-, где m равно 2 или 3;Z представляет собой О, S, NH, N(С 1-6 алканил), N(OH), N(OC1-6 алканил) или N(фенил); и к их энантиомерам, диастереомерам, таутомерам, сольватам, или фармацевтически приемлемым солям. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), в которой структура нумеруется, как обозначено ниже, и заместители такие, как обозначено ниже. Настоящее изобретение, в частности, относится к применениям в качестве болеутоляющих и жаропонижающих средств композиций, содержащих соединение формулы (I) в которой G представляет собой -С(Z)N(R1)R2, C6-10 арил или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из имидазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, оксатиадиазолила, имидазолинила, тетрагидропиримидинила, тиенила, пиразолила, пиримидинила, триазинила, фурила, индазолила, индолила, индолинила, изотиазолила, изоксазолила, оксазолила, изоксадиазолила, бензоксазолила,хинолинила, изохинолинила и пиридинила; в которой арил и гетероциклы G необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8 алканила,C2-8 алкенила,C2-8 алкинила,C1-8 алканилокси,гидрокси(C1-8)алканила,карбокси(C1-8)алканила,C1-8 алканилкарбониламино, галогена, гидрокси, циано, нитро, оксо, тиоксо, амино, C1-6 алканиламино,ди(C1-6 алканил)амино, C1-8 алканилтио, C1-8 алканилсульфонила, C1-8 алканилсульфониламино, аминокарбонила, аминотиокарбонила, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, C1-8 алканиламинокарбонила, ди(C1-8 алканил)аминокарбонила и C1-6 алканилоксикарбониламино;R2 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода; С 1-8 алканила; С 2-8 алкенила; С 2-8 алкинила; C6-10 арила и C1-8 циклоалканила; где C1-8 алканил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенила, амино,C1-6 алканиламино, ди(C1-6 алканил)амино, C1-6 алканилокси, тиоC1-6 алканилокси, гидрокси, фтора, хлора,циано, аминокарбонила, C1-8 алканиламинокарбонила, ди(C1-8 алканил)аминокарбонила, C1-6 алканилоксикарбонила и арилокси; и где любые арилсодержащие заместители и C1-8 циклоалканильные заместителиR2 необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8 алканила, С 2-8 алкенила, С 2-8 алкинила, C1-8 алканилокси, трифторметила, трифторметокси, фенила,галогена, циано, гидрокси, C1-8 алканилтио, C1-8 алканилсульфонила и C1-8 алканилсульфониламино; илиR1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный циклогетероалкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8 алканила, гидрокси(C1-8)алканила, гидрокси, амино, C1-6 алканиламино,ди(C1-6 алканил)амино и галогена;R3 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, C1-8 алканила,галоген 1-3(C1-8)алканила, С 2-8 алкенила, С 2-8 алкинила, C3-8 циклоалканила, циклоалканил(C1-8)алканила,C1-8 алканилокси(C1-8)алканила, C1-8 алканилтио(C1-8)алканила, гидроксиC1-8 алканила, C1-8 алканилоксикарбонила, галоген 1-3(C1-8)алканилкарбонила, формила, тиоформила, карбамимидоила, фенилимино(C1-8)алканила, фенил(C1-8)алканила, фенил(C1-8)алкенила, фенил(C1-8)алкинила, нафтил(C1-8)алканила и гетероарил(C1-8)алканила, в котором гетероарил выбран из группы, состоящей из бензо[1,3]диоксолила,имидазолила, фуранила, пиридинила, тиенила, индазолила, индолила, индолинила, изоиндолинила,изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила,пиримидинила, пирролила, хинолинила, изохинолинила, тетразолила, тиазолила; в которой фенил,нафтил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алканила, С 2-6 алкенила, C1-6 алканилокси, амино, C1-6 алканиламино,ди(С 1-6 алканил)амино, C1-6 алканилкарбонила, C1-6 алканилкарбонилокси, C1-6 алканилкарбониламино,C1-6 алканилтио, C1-6 алканилсульфонила, галогена, гидрокси, циано, фтор(C1-6)алканила, тиоуреидо и фтор(C1-6)алканилокси; с другой стороны, когда фенил и гетероарил необязательно замещены алканильными или алканилоксизаместителями, присоединенными к соседним атомам углерода, два заместителя вместе могут образовывать конденсированный циклический алканил или циклогетероалканил, выбранные из группы, состоящей из -(CH2)3-5-, -O(CH2)2-4-, -(CH2)2-4O- и -O(CH2)1-3O-;R4 представляет собой один-три заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода; C1-6 алканила, C2-6 алкенила; C2-6 алкинила; арил(C2-6)алкинила; C1-6 алканилокси; амино;C1-6 алканиламино; ди(C1-6 алканил)амино; C6-10 ариламино, в котором C6-10 арил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алканила,C1-6 алкокси, галогена и гидрокси; формиламино; пиридиниламино; C1-6 алканилкарбонила;C1-6 алканилкарбонилокси; C1-6 алканилоксикарбонила; аминокарбонила; C1-6 алканиламинокарбонила; ди(C1-6 алканил)аминокарбонила; C1-6 алканилкарбониламино; C1-6 алканилтио; C1-6 алканилсульфонила; галогена; гидрокси; циано; гидроксикарбонила; C6-10 арила; хроманила; хроменила; фуранила; имидазолила; индазолила; индолила; индолинила; изоиндолинила; изохинолинила; изотиазолила; изоксазолила; нафтиридинила; оксазолила; пиразинила; пиразолила; пиридазинила; пиридинила; пиримидинила; пирролила; хиназолинила; хинолинила; хинолизинила; хиноксалинила; тетразолила; тиазолила; тиенила; фторалканила и фторалканилокси; или необязательно, когда R4 представляет собой два заместителя, присоединенных к соседним атомам углерода, два заместителя вместе образуют один конденсированный остаток; в котором конденсированный остаток представляет собой -(CH2)3-5-, -O(CH2)2-4-, -(CH2)2-4O-,-O(CH2)1-3O- или -S-C(NH2)=N-;R5 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, C1-6 алканила, C2-6 алкенила, C1-6 алканилокси, амино, C1-6 алканиламино, ди(C1-6 алканил)амино,C1-6 алканилкарбонила, C1-6 алканилкарбонилокси, C1-6 алканилоксикарбонила, C1-6 алканиламинокарбонила, C1-6 алканилкарбониламино, C1-6 алканилтио, C1-6 алканилсульфонила, галогена, гидрокси, циано,фтор(C1-6)алканила и фтор(C1-6)алканилокси; А представляет собой -(CH2)m-, в котором m равно 2 или 3;Z представляет собой О, S, NH, N(C1-6 алканил), N(ОН), N(OC1-6 алканил) или N(фенил); и их энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, сольваты или фармацевтически приемлемые соли. Варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя соединения формулы (I), в которой предпочтительно:a) G представляет собой -С(Z)N(R1)R2, фенил или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из имидазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, оксатиадиазолила, имидазолинила,тетрагидропиримидинила, тиенила, пиразолила, пиримидинила, триазинила, изотиазолила, изоксазолила,оксазолила, изоксадиазолила и пиридинила; в которой фенил и гетероциклы G необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8 алканила,C1-8 алканилокси, гидрокси(C1-8)алканила, карбокси(C1-8)алканила, C1-8 алканилкарбониламино, галогена,гидрокси, циано, оксо, тиоксо, амино, C1-6 алканиламино, ди(C1-6 алканил)амино, C1-8 алканилтио, аминокарбонила, аминотиокарбонила, C1-8 алканиламинокарбонила, ди(C1-8 алканил)аминокарбонила иb) G представляет собой -С(Z)N(R1)R2, фенил или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из имидазолила, тетразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, оксатиадиазолила, имидазолинила, тиенила,пиразолила, пиримидинила, триазинила, изотиазолила, изоксазолила, оксазолила, изоксадиазолила и пи-8 011674 ридинила; в котором фенил и гетероциклы G (описанные здесь) необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-4 алканила, C1-4 алканилокси, гидрокси(C1-4)алканила, карбокси(C1-4)алканила, С 1-4 алканилкарбониламино, гидрокси, циано, оксо, тиоксо,амино, C1-6 алканиламино, ди(C1-6 алканил)амино, C1-8 алканилтио, аминокарбонила, аминотиокарбонила,C1-8 алканиламинокарбонила и ди(C1-8 алканил)аминокарбонила;c) G представляет собой -С(Z)N(R1)R2, фенил или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из имидазолила, тетразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, оксатиадиазолила, тиенила, изотиазолила, изоксазолила, изоксадиазолила и пиридинила; в котором фенил и гетероциклы G (описанные здесь) необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей изd) R1 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода иg) R2 выбран из группы, состоящей из водорода; С 1-4 алканила; фенила и C1-6 циклоалканила; в которой C1-4 алканил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенила, амино, C1-6 алканиламино, ди(C1-6 алканил)амино, C1-4 алканилокси, гидрокси,фтора, хлора, циано, аминокарбонила, C1-8 алканиламинокарбонила, ди(C1-8 алканил)аминокарбонила и фенокси; и в которой любые фенилсодержащие заместители и C1-6 циклоалканильные заместители R2 необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей изC1-8 алканила, C1-8 алканилокси, трифторметила, фенила, фтора, гидрокси, C1-8 алканилтио, C1-8 алканилсульфонила и C1-8 алканилсульфониламино; или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный циклогетероалкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-4 алканила, гидрокси(C1-4)алканила,гидрокси, амино, C1-6 алканиламино, ди(C1-6 алканил)амино и фтора;h) R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-4 алканила, фенила и C1-6 циклоалканила, в которой C1-4 алканил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенила, C1-4 алканилокси, гидрокси, фтора, аминокарбонила, C1-8 алканиламинокарбонила, ди(C1-8 алканил)аминокарбонила и фенокси; и в которой любой фенилсодержащий заместитель R2 необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алканила, C1-6 алканилокси, фтора, гидрокси и C1-6 алканилтио; или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный циклогетероалкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей изi) R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-4 алканила и фенила, в которой C1-4 алканил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенила, C1-4 алканилокси, гидрокси, фтора и фенокси; и в которой любой фенилсодержащий заместительR2 необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алканила, C1-6 алканилокси, фтора и гидрокси; или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильный или пиперидинильный цикл, в которых упомянутый пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-3 алканила и гидрокси;j) R3 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-8 алканила, C2-8 алкенила, C2-8 алкинила,C1-8 алканилокси(C1-8)алканила, C1-8 алканилтио(C1-8)алканила, гидроксиC1-8 алканила, тиоформила, фенилимино(C1-8)алканила, фенил(C1-8)алканила и гетероарил(C1-8)алканила, в котором гетероарил выбран из группы, состоящей из бензо[1,3]диоксолила, имидазолила, фуранила, пиридинила, тиенила, индолила,индолинила, изохинолинила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиримидинила, пирролила, хинолинила, изохинолинила, тетразолила; в которой фенил и гетероарил необязательно замещены однимтремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алканилокси и гидрокси; или необязательно, когда фенил и гетероарил необязательно замещены двумя заместителями, присоединенными к соседним атомам углерода, два заместителя вместе образуют один конденсированный остаток; в котором остаток выбран из -О(CH2)1-3 О-;k) R3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, аллила, 2-метилаллила, пропинила, гидроксиэтила, метилтиоэтила, метоксиэтила, тиоформила, фенилиминометила, фенетила и гетероарил(C1-8)алканила, в котором гетероарил выбран из группы, состоящей из бензо[1,3]диоксолила, имидазолила,фуранила, пиридинила, тиенила, пиримидинила, пирролила, хинолинила, изохинолинила, тетразолила; в котором фенил в любом фенилсодержащем заместителе необязательно замещен одной гидроксильной группой;l) R3 представляет собой водород, метил, аллил или гетероарилметил, в котором гетероарил выбран из группы, состоящей из бензо[1,3]диоксолила, имидазолила, фуранила, пиридинила и тиенила;m) R4 представляет собой один-три заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из-9 011674 водорода; C1-6 алканила; C1-6 алканилокси; C6-10 ариламино, в котором C6-10 арил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алканила;n) R4 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, C1-4 алканила, С 1-4 алканилокси, галогена, фенила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолинила, изоиндолинила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразинила,пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, хинолинила, тетразолила, тиазолила,тиенила и гидрокси; о) R4 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, метила, метокси, брома, фтора, '- или '-фенила, '- или '-пиридинила, '- или '-фуранила и гидрокси; р) R5 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода и галогена;w) Z представляет собой О или NH; аа) G представляет собой -С(Z)N(R1)R2, фенил или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из тетразолила, оксадиазолила, фурила, хинолинила, тиенила и пиридинила; в котором фенил и гетероциклы G необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8 алканила, C1-8 алканилокси, гидрокси(C1-8)алканила, карбокси(C1-8)алканила, C1-8 алканилкарбониламино, галогена, гидрокси, циано, оксо, тиоксо, амино, C1-6 алканиламино, ди(C1-6 алканил)амино, C1-8 алканилтио, аминокарбонила, аминотиокарбонила, C1-8 алканиламинокарбонила, ди(С 1-8 алканил)аминокарбонила и C1-8 алканилоксикарбониламино;bb) G представляет собой -С(Z)N(R1)R2, фенил или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из тетразолила, оксадиазолила, фурила, хинолинила, тиенила и пиридинила; в котором фенил и гетероциклы G необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-4 алканила, C1-4 алканилокси, гидрокси(C1-4)алканила, С 1-4 алканилкарбониламино, гидрокси,циано, оксо, тиоксо и аминокарбонила;dd) R2 выбран из группы, состоящей из водорода и С 1-4 алканила; в которой C1-4 алканил необязательно замещен фенилом; или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, в котором упомянутый пирролидинил необязательно замещен гидрокси; ее) R2 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила и фенетила; или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин-1-ил,3-гидроксипирролидин-1-ил или 3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил;ff) R3 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-8 алканила, С 2-8 алкенила, C2-8 алкинила,C1-8 алканилокси(C1-8)алканила, C1-8 алканилтио(C1-8)алканила, гидроксиС 1-8 алканила, тиоформила, фенилимино(C1-8)алканила, фенил(C1-8)алканила и гетероарил(C1-8)алканила, в котором гетероарил выбран из группы, состоящей из бензо[1,3]диоксолила, имидазолила, фуранила, пиридинила, тиенила, индолила,индолинила, изохинолинила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиримидинила, пирролила, хинолинила, тиазолила, тетразолила; в которых фенил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алканилокси и гидрокси; или необязательно, когда фенил и гетероарил необязательно замещены двумя заместителями, присоединенными к соседним атомам углерода, два заместителя вместе образуют один конденсированный остаток; в котором остаток выбран из -О(CH2)1-3O-;gg) R3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, метилбутенила, пропенила, бензила, фенетила и гетероарил(C1-8)алканила, в котором гетероарил выбран из группы, состоящей из имидазолила,фуранила, пиридинила, тиенила и тиазолила;ii) R4 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, метила, фенила, брома, фтора, аминокарбонила, хлора и гидрокси;jj) R4 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, '-гидрокси и '-метокси;kk) R4 незамещен или замещен в '-положении;ll) R4 представляет собой водород и Y представляет собой О;nn) R4 представляет собой водород и Y представляет собой S; оо) R4 представляет собой '-гидрокси и Y представляет собой S; и комбинации от упомянутых выше а) до оо) включительно. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I), в которойG представляет собой -С(Z)N(R1)R2, фенил или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из имидазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, оксатиадиазолила, имидазолинила,тетрагидропиримидинила, тиенила, пиразолила, пиримидинила, триазинила, изотиазолила, изоксазолила,оксазолила, изоксадиазолила и пиридинила; в которой фенил и гетероциклы G необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8 алканила,C1-8 алканилокси, гидрокси(C1-8)алканила, карбокси(C1-8)алканила, C1-8 алканилкарбониламино, галогена,гидрокси, циано, оксо, тиоксо, амино, С 1-6 алканиламино, ди(C1-6 алканил)амино, C1-8 алканилтио, аминокарбонила, аминотиокарбонила, C1-8 алканиламинокарбонила, ди(C1-8 алканил)аминокарбонила иR1 представляет собой водород или C1-4 алканил;R2 выбран из группы, состоящей из водорода; C1-4 алканила; фенила и C1-6 циклоалканила; где С 1-4 алканил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы,состоящей из фенила, амино, C1-6 алканиламино, ди(С 1-6 алканил)амино, C1-4 алканилокси, гидрокси, фтора,хлора, циано, аминокарбонила, C1-8 алканиламинокарбонила, ди(С 1-8 алканил)аминокарбонила и фенокси; и где фенильные и C1-6 циклоалканильные заместители R2 необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8 алканила, C1-8 алканилокси, трифторметила, фенила, фтора, гидрокси, C1-8 алканилтио, C1-8 алканилсульфонила и C1-8 алканилсульфониламино; илиR1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный циклогетероалкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-4 алканила, гидрокси(C1-4)алканила, гидрокси, амино, C1-6 алканиламино,ди(C1-6 алканил)амино и фтора;R3 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-8 алканила, C2-8 алкенила, С 2-8 алкинила,C1-8 алканилокси(C1-8)алканила, C1-8 алканилтио(C1-8)алканила, гидроксиC1-8 алканила, тиоформила, фенилимино(C1-8)алканила, фенил(C1-8)алканила и гетероарил(C1-8)алканила, в котором гетероарил выбран из группы, состоящей из бензо[1,3]диоксолила, имидазолила, фуранила, пиридинила, тиенила, индолила,индолинила, изохинолинила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиримидинила, пирролила, хинолинила, изохинолинила, тетразолила; где фенил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алканилокси и гидрокси; или необязательно, когда фенил и гетероарил необязательно замещены двумя заместителями, присоединенными к соседним атомам углерода, два заместителя вместе образуют один конденсированный остаток; где остаток выбран из -О(CH2)1-3 О-;R4 представляет собой один-три заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода; C1-6 алканила; C1-6 алканилокси; C6-10 ариламино, в которой C6-10 арил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алканила; C1-6 алкокси,галогена и гидрокси; формиламино; пиридиниламино; аминокарбонила; C1-6 алканиламинокарбонила;R5 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода и галогена; А представляет собой CH2CH2;- 11011674 Еще один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I), в которойG представляет собой -С(Z)N(R1)R2, фенил или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из имидазолила, тетразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, оксатиадиазолила, имидазолинила, тиенила,пиразолила, пиримидинила, триазинила, изотиазолила, изоксазолила, оксазолила, изоксадиазолила и пиридинила; где фенил и гетероциклы G (описанные здесь) необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-4 алканила, C1-4 алканилокси, гидрокси(C1-4)алканила, карбокси(C1-4)алканила, С 1-4 алканилкарбониламино, гидрокси, циано, оксо, тиоксо, амино,C1-6 алканиламино, ди(C1-6 алканил)амино, C1-8 алканилтио, аминокарбонил, аминотиокарбонил,C1-8 алканиламинокарбонила и ди(C1-8 алканил)аминокарбонила;C1-4 алканил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы,состоящей из фенила, C1-4 алканилокси, гидрокси, фтора, аминокарбонила, C1-8 алканиламинокарбонила,ди(C1-8 алканил)аминокарбонила и фенокси; и где любой фенилсодержащий заместитель R2 необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алканила,C1-6 алканилокси, фтора, гидрокси и C1-6 алканилтио; илиR1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильный или пиперидинильный цикл, в которых упомянутый пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-3 алканила и гидрокси;R3 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, аллила, 2-метилаллила, пропинила, гидроксиэтила, метилтиоэтила, метоксиэтила, тиоформила, фенилиминометила, фенетила и гетероарил(C18)алканила, где гетероарил выбран из группы, состоящей из бензо[1,3]диоксолила, имидазолила, фуранила, пиридинила, тиенила, пиримидинила, пирролила, хинолинила, изохинолинила, тетразолила, где фенил в любом фенилсодержащем заместителе необязательно замещен одной гидроксильной группой;R4 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, C1-4 алканила, С 1-4 алканилокси, галогена, фенила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила,индолинила, изоиндолинила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, хинолинила, тетразолила, тиазолила, тиенила и гидрокси;Z представляет собой О, NH или N(OH); и его энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к композициям, содержащим соединение формулы (I), в которойG выбран из -С(Z)N(R1)R2, фенила или гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из имидазолила, тетразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, оксатиадиазолила, тиенила, изотиазолила, изоксазолила,изоксадиазолила и пиридинила; где фенил и гетероциклы G необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-4 алканила, C1-4 алканилокси, гидрокси(С 1-4)алканила, С 1-4 алканилкарбониламино, гидрокси, циано, оксо, тиоксо и аминокарбонила;R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-4 алканила и фенила; где C1-4 алканил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенила, C1-4 алканилокси, гидрокси, фтора и фенокси; и в которой любой фенилсодержащий заместительR2 необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алканила, C1-6 алканилокси, фтора и гидрокси; илиR1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильный или пиперидинильный цикл, в которых упомянутый пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-3 алканила и гидрокси;R3 представляет собой водород, метил, аллил или гетероарилметил, где гетероарил выбран из группы, состоящей из бензо[1,3]диоксолила, имидазолила, фуранила, пиридинила и тиенила;R4 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, C1-4 алканила, C1-4 алканилокси, галогена, фенила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила,индолинила, изоиндолинила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, хинолинила, тетразолила, тиазолила,тиенила и гидрокси; А представляет собой CH2CH2;- 12011674 Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), в которойG представляет собой -С(Z)N(R1)R2, фенил или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из тетразолила, оксадиазолила, фурила, хинолинила, тиенила и пиридинила; где фенил и гетероциклы G необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей изR2 представляет собой водород или C1-4 алканил, необязательно замещенный фенилом; илиZ представляет собой О или NH; и их энантиомерам, диастереомерам, таутомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), в которойR2 представляет собой водород или C1-4 алканил, необязательно замещенный фенилом; илиZ представляет собой О или NH; и их энантиомерам, диастереомерам, таутомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой- 13011674 Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), в которойZ представляет собой О или NH; и их энантиомерам, диастереомерам, таутомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям. В некоторых вариантах осуществления формулы (I), когда R1 и R2 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, для образования 5-7-членного циклогетероалкила, необязательно замещенного одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-8 алканила, гидрокси(C1-8)алканила, гидрокси, амино, C1-6 алканиламино, ди(C1-6 алканил)амино и галогена, Z представляет собой кислород. В некоторых вариантах осуществления формулы (I), когда R1 и R2 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, для образования пирролидинильного цикла, необязательно замещенного гидрокси, Z представляет собой кислород. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I), в которойR2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-4 алканила и фенила; где C1-4 алканил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенила,C1-4 алканилокси, гидрокси, фтора и фенокси; и где любой фенилсодержащий заместитель R2 необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей изR1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильный или пиперидинильный цикл;R3 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-8 алканила, C2-8 алкенила, C2-8 алкинила,C1-8 алканилокси(C1-8)алканила, C1-8 алканилтио(C1-8)алканила, гидроксиС 1-8 алканила, тиоформила, фенилимино(C1-8)алканила, фенил(C1-8)алканила и гетероарил(C1-8)алканила, где гетероарил выбран из группы, состоящей из водорода, метила, аллила или гетероарилметила; где гетероарил выбран из группы,состоящей из бензо[1,3]диоксолила, имидазолила, фуранила, пиридинила и тиенила; где фенил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алканилокси и гидрокси; или необязательно, когда фенил и гетероарил необязательно замещены двумя заместителями, присоединенными к соседним атомам углерода, вместе два заместителя образуют один конденсированный остаток; где остаток выбран из -О(CH2)1-3 О-;R4 представляет собой один-три заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, C1-4 алканила, C1-4 алканилокси, галогена, фенила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила,индолинила, изоиндолинила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, хинолинила, тетразолила, тиазолила,тиенила и гидрокси;Z представляет собой О или NH; и его энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к композициям, содержащим соединение формулы (I), в которойG независимо выбран из -С(Z)N(R1)R2, 2-метилкарбониламинофенила, 2-аминокарбонилфенила,1 Н-тетразол-4-ила, 2-метилтетразол-5-ила, 4 Н-[1,2,4]-оксадиазол-5-оксо-3-ила, 4 Н-[1,2,4]-оксадиазол-5 тиоксо-3-ила, 4 Н-[1,2,4]-тиадиазол-5-оксо-3-ила, [1,2,3,5]-оксатиадиазол-2-оксо-4-ила и пиридин-3-ила;R2 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, C1-4 алканила и фенила; где C1-4 алканил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенила, C1-4 алканилокси, гидрокси и 2,6-диметилфенокси; и где любой фенилсодержащий заместитель R2 необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбраными из группы, состоящей из C1-6 алканила, C1-6 алканилокси, фтора и гидрокси; илиR1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильный или пиперидинильный цикл, в которых упомянутый пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-3 алканила и гидрокси;R4 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, C1-4 алканила, C1-4 алканилокси, галогена, фенила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила,индолинила, изоиндолинила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, оксазолила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, хинолинила, тетразолила, тиазолила,тиенила и гидрокси;Z представляет собой О или NH. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к композициям, содержащим соединение формулы (I), в которойR2 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, С 1-4 алканила и фенила; где C1-4 алканил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенила, метокси, гидрокси и 2,6-диметилфенокси; и где любой фенилсодержащий заместитель R2 необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы,состоящей из C1-6 алканила, C1-6 алканилокси, фтора и гидрокси; илиR1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильный или пиперидинильный цикл, в которых упомянутый пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-3 алканила и гидрокси;R4 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, метила, метокси, брома, фтора, '- или '-фенила, '- или '-пиридинила, '- или '-фуранила и гидрокси;Z представляет собой О или NH. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к композициям, содержащим соединение формулы (I), в которойR2 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, C1-4 алканила и фенила; в которой C1-4 алканил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенила, метокси, гидроксила, и 2,6-диметилфенокси; и где любой фенилсодержащий заместитель R2 необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алканила, C1-6 алканилокси, фтора и гидрокси; с другой стороны,R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильный или пиперидинильный цикл, в которых упомянутый пирролидинил или пиперидинил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-3 алканила и гидрокси;R4 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, метила, метокси, брома, фтора, '- или '-фенила, '- или '-пиридинила, '- или '-фуранила и гидрокси;Z представляет собой О или NH. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится соединению формулы (I), в которой R4 предпочтительно замещен в '- или '-положении формулы (I). Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к композициям, содержащим соединение, выбранное из группы, состоящей из соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой 1 Н-имидазол-2-илметил; R4 представляет собой '-гидрокси; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-; соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой фуран-3-илметил; R4 представляет собой '-гидрокси; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-; соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой '-гидрокси; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-; соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой '-метокси; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-; соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой пиридин-2-илметил; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О; А представляет собой -CH2CH2-; соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой фуран-3-илметил; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-; соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой тиен-2-илметил; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-; соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой бензил; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-; соединения формулы (I), в которой G представляет собой пиридин-3-ил; R3 представляет собой фуран-3-илметил; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-; соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой фуран-2-илметил; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-; соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой '-метил; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-; соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой '-фенил; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-; соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-; соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-; соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой -бром; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-; соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-; соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представ- 16011674 ляет собой Н; R4 представляет собой '-хлор; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-; соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой -фтор; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-; соединения формулы (I), в которой G представляет собой 2-метилкарбониламинофенил; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-; соединения формулы (I), в которой G представляет собой пирролидин-1-ил; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой-CH2CH2-; соединения формулы (I), в которой G представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил; R3 представляет собой фуран-3-илметил; R4 представляет собой Н; R5 представляет собой Н; Y представляет собой О и А представляет собой -CH2CH2-. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям и композициям, содержащим соединение, выбранное из группы, состоящей из: диэтиламида 10-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10H-феноксазин-3-карбоновой кислоты;N,N-диэтил-10-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10 Н-фенотиазин-3-карбоксамидина; 10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-метокси-3-пиридин-3-ил-10H-фенотиазина; 10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-7-пиридин-3-ил-10H-фенотиазин-4-ола; диэтиламида 6-метокси-10-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10H-фенотиазин-3-карбоновой кислоты; диэтиламида 10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-метокси-10 Н-фенотиазин-3-карбоновой кислоты; диэтиламида 10-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-гидрокси-10 Н-фенотиазин-3-карбоновой кислоты; и их энантиомерам, диастереомерам, таутомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к композиции, содержащей правовращающий энантиомер соединения формулы (I), где упомянутая композиция, по существу, не содержит левовращающего изомера упомянутого соединения. В настоящем контексте по существу, не содержит означает менее 25%, предпочтительно менее 10%, более предпочтительно менее 5%, еще более предпочтительно менее 2% и еще более предпочтительно менее 1% левовращающего изомера, вычисляемого как Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к композиции, содержащей левовращающий энантиомер соединения формулы (I), где упомянутая композиция, по существу, не со- 19011674 держит правовращающего изомера упомянутого соединения. В настоящем контексте по существу, не содержит означает менее 25%, предпочтительно менее 10%, более предпочтительно менее 5%, еще более предпочтительно менее 2% и еще более предпочтительно менее 1% правовращающего изомера, вычисляемого как В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к эндоизомеру соединения формулы (I), где упомянутое соединение, по существу, не содержит экзоизомера упомянутого соединения. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям, содержащим эндоизомер соединения формулы (I), где упомянутая композиция, по существу, не содержит экзоизомера упомянутого соединения. В настоящем контексте по существу, не содержит означает менее 25%, предпочтительно менее 10%, более предпочтительно менее 5%, еще более предпочтительно менее 2% и еще более предпочтительно менее 1% экзоизомера. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к экзоизомеру соединения формулы (I), где упомянутое соединение, по существу, не содержит эндоизомера упомянутого соединения. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям, содержащим экзоизомер соединения формулы (I), где упомянутая композиция, по существу, не содержит эндоизомера упомянутого соединения. В настоящем контексте по существу, не содержит означает менее 25%, предпочтительно менее 10%, более предпочтительно менее 5%, еще более предпочтительно менее 2% и еще более предпочтительно менее 1% эндоизомера. В других вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению содержат смесь экзои эндоизомеров соединения формулы (I). Соединения по настоящему изобретению также могут присутствовать в форме фармацевтически приемлемых солей. Для применения в медицине соли соединений по данному изобретению относятся к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J.Pharm. Sci., 1997 (Jan), 66, 1, 1). Однако для получения соединений по данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей могут применяться другие соли, хорошо известные специалисту в данной области. Типичные органические или неорганические кислоты включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, соляную, бромисто-водородную, йодисто-водородную, перхлорную, серную, азотную, фосфорную, уксусную, пропионовую, гликолевую, молочную, янтарную, малеиновую, фумаровую,яблочную, винную, лимонную, бензойную, миндальную, метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую,бензолсульфоновую, щавелевую, памовую, 2-нафталинсульфоновую, п-толуолсульфоновую, циклогексансульфаминовую, салициловую, сахарную или трифторуксусную кислоту. Типичные органические или неорганические основания включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, основные или катионные соли, такие как соли бензатина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина, прокаина, алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка. Настоящее изобретение включает в себя в пределах своего объема пролекарства соединений по данному изобретению. В общем случае такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные от соединений, которые in vivo легко превращаются в требуемое соединение. Таким образом, в способах лечения по настоящему изобретению термин введение будет охватывать лечение различных описанных заболеваний с помощью конкретно описанного соединения или с помощью соединения, которое может не быть конкретно описано, но которое превращается в конкретное соединение invivo после введения пациенту. Общепринятые процедуры выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в публикации Design of Prodrugs, под ред. Н. Bundgaard,Elsevier, 1985. Когда соединения по данному изобретению содержат по меньшей мере один хиральный центр, они могут соответственно существовать в виде энантиомеров. Когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они могут, кроме того, существовать в виде диастереомеров. Следует понимать,что все такие изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфных модификаций и, как таковые, подлежат включению в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (например, гидраты) или обычными органическими растворителями, и такие сольваты также подлежат включению в объем настоящего изобретения. Когда способы получения соединений по изобретению приводят к образованию смеси стереоизомеров, такие изомеры можно выделять с помощью общепринятых методик, таких как препаративная хроматография. Соединения можно получать в рацемической форме или индивидуальные энантиомеры можно получать либо с помощью энантиоспецифического синтеза, либо путем разделения. Соединения можно, например, разделять на составляющие их энантиомеры с помощью стандартных методик, таких как образование диастереомерных пар путем образования солей с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-D-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-L-винная кислота с последующей дробной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения также можно разделять путем- 20011674 образования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим выделением и удалением хиральных вспомогательных веществ. С другой стороны, соединения можно разделять, используя хиральную ВЭЖХ-колонку. Во время осуществления любых способов получения соединений по настоящему изобретению можно по необходимости и/или по желанию защищать быстрореагирующие или реакционноспособные группы любой из участвующих в реакции молекул. Такой защиты можно достичь с помощью общеизвестных защитных групп, таких как группы, описанные в публикации Protective Groups in Organic Chemistry, под ред. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 и T.W. GreeneP.G.M. Wuts Protective Groups in OrganicSynthesis, John WileySons, 1991. Защитные группы можно удалять на подходящей последующей стадии, используя известные в данной области способы. Несмотря на то что соединения по настоящему изобретению (включая их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты) можно вводить сами по себе, обычно они вводятся в смеси с фармацевтическим носителем, наполнителем или разбавителем, выбранными с учетом предполагаемого способа введения и стандартной фармацевтической или ветеринарной практики. Следовательно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим и ветеринарным композициям, содержащим соединения формулы (I) и один или более фармацевтически приемлемых носителей, инертных наполнителей или разбавителей. В качестве примера фармацевтические и ветеринарные композиции по настоящему изобретению,соединения по настоящему изобретению можно смешивать с любым подходящим связующим(ми), смазкой(ми), суспендирующим средством(ми), покровным веществом(ми) и/или средством(ми), повышающим растворимость. Таблетки или капсулы с соединениями можно вводить по одной или по две или более за один прием, по обстоятельствам. Также можно вводить соединения в препараты замедленного высвобождения. С другой стороны, соединения общей формулы (I) можно вводить путем ингаляции или в форме суппозитория или вагинального суппозитория или их можно применять местно в форме примочки, раствора, крема, мази или присыпки. Альтернативные способы трансдермального введения заключаются в применении пластыря на кожу. Например, их можно включать в крем, состоящий из водной эмульсии полиэтиленгликолей или жидкого парафина. Их также можно включать при концентрации от 1 до 10% по массе в мазь, состоящую из белого воска или белой мягкой парафиновой основы вместе с такими стабилизаторами и консервантами, которые могут требоваться. При некоторых применениях предпочтительно, чтобы композиции вводились перорально в форме таблеток, содержащих инертные наполнители, такие как крахмал или лактоза, или в форме капсул или суппозиториев либо сами по себе, либо в смеси с наполнителями, или в форме эликсиров, растворов или суспензий, содержащих корригенты или красители. Композиции (а также соединения сами по себе) также можно вводить парентерально путем инъекции, например, через носовую полость, внутривенно, внутримышечно или подкожно. В таком случае композиции будут содержать подходящий носитель или разбавитель. Для парентерального введения композиции лучше всего применять в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например достаточное количество солей или моносахаридов, чтобы сделать раствор изотоничным крови. При трансбуккальном или сублингвальном введении композиции можно вводить в форме таблеток или пастилок, которые можно приготовить общепринятым способом. В качестве дополнительного примера фармацевтические и ветеринарные композиции, содержащие в качестве активного ингредиента одно или более из описанных здесь соединений по изобретению, можно получать путем непосредственного смешивания соединения или соединений с фармацевтическим носителем согласно общепринятым фармацевтическим методикам приготовления лекарственных средств. Носитель может обладать широким спектром форм в зависимости от требуемого способа введения (например, перорального, парентерального). Следовательно, для жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают в себя воду, гликоли, масла, спирты, корригенты, консерванты, стабилизаторы, красители и т.п.; для твердых препаратов для перорального введения, таких как порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают в себя крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие средства, смазки, связующие,дезинтегрирующие средства и т.п. Твердые препараты для перорального введения также могут быть покрыты веществами, такими как сахара, или покрыты энтеросолюбильной оболочкой, чтобы модулировать основное место абсорбции. Носитель для парентерального введения, обычно состоящий из стерильной воды и других ингредиентов, можно добавлять для увеличения растворимости или консервации. Суспензии или растворы, подходящие для инъекций, также можно получать с использованием водных носителей наряду с соответствующими добавками. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно можно вводить в виде одноразовой дневной дозы или общую дневную дозу можно вводить в виде дозы, разделенной на два, три или четыре введения в день. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно вводить в интраназальной форме путем местного применения подходящих интраназальных носителей или с помощью пластырей- 21011674 для трансдермального введения, хорошо известных специалисту в данной области. Конечно, введение дозы при введении в форме трансдермальной системы доставки будет более продолжительным, чем при полностью периодической схеме приема. Специалисту в данной области также очевидно, что терапевтически эффективная доза активных соединений по изобретению или фармацевтической композиции на их основе будет варьироваться в зависимости от желаемого эффекта. Следовательно, оптимальные дозировки для введения могут быть легко определены и будут изменяться в зависимости от конкретно применяемого соединения, способа введения, эффективности препарата и развития болезненного состояния. Кроме того, факторы, связанные с конкретным субъектом, подвергающимся лечению, включая возраст субъекта, вес, пищевой рацион и время введения, будут приводить к необходимости регулировать дозу до соответствующего терапевтического уровня. Следовательно,упомянутые выше дозировки представляют собой типичный усредненный случай. Конечно, могут существовать частные случаи, которые заслуживают более высоких или более низких диапазонов дозировки,и такие случаи включены в объем данного изобретения. Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любые из вышеупомянутых композиций и схем приема или с помощью таких композиций и схем приема, устанавливаемых в данной области всякий раз, когда требуется применение соединений по изобретению в качестве болеутоляющих средств для субъекта, нуждающегося в них. Изобретение также относится к фармацевтическому или ветеринарному комплекту или набору, содержащему один или более контейнеров, наполненных одним или более из ингредиентов фармацевтических и ветеринарных композиций по изобретению. В связи с таким контейнером(ми) необязательно может присутствовать уведомление в форме, предписываемой государственным агентством, регулирующим производство, применение или продажу фармацевтических препаратов или биологических продуктов, которое отражает одобрение агентством производства, применения или продажи препарата для введения человеку. Соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения боли, от слабой до сильной, у теплокровных животных, таких как человек, путем введения эффективной дозы болеутоляющего средства. Диапазон доз будет составлять приблизительно от 0,1 до приблизительно 15000 мг, в частности, приблизительно от 50 до приблизительно 3500 мг или более конкретно приблизительно от 100 до приблизительно 1000 мг активного ингредиента при схеме приема приблизительно от 1 до 4 раз в день для среднего (70 кг) человека; хотя специалисту в данной области очевидно, что терапевтически эффективное количество активного соединения по изобретению будет изменяться в зависимости от типов боли, подвергаемой лечению. Фармацевтическую композицию для перорального введения предпочтительно получают в форме таблеток, содержащих 0,01, 10,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 и 500 мг активного ингредиента для симптоматического подбора дозы субъекту, который подвергается лечению. Примеры боли, которая должна охватываться объемом настоящего изобретения, включают в себя,но не ограничиваются перечисленным, боль при воспалении; боль, опосредованную центральной нервной системой; боль, опосредованную периферической нервной системой; висцеральную боль; боль, связанную с травмой структурных или мягких тканей; боль, связанную с прогрессирующим заболеванием; невропатическую боль и острую боль, такую как боль, вызванную острой травмой, травматическую или хирургическую и хроническую боль, такую как головная боль, и боль, вызванную невропатическими состояниями, состояниями после инсульта, злокачественной опухолью и мигренью. Соединения по настоящему изобретению также применимы в качестве иммунодепрессантов, противовоспалительных средств, средств для лечения и профилактики неврологических и психиатрических состояний, например депрессии и болезни Паркинсона, средств для лечения урологических и репродуктивных состояний, например недержание мочи и преждевременная эякуляция, медицинских препаратов для лечения лекарственной и алкогольной зависимости, средств для лечения гастрита и диареи, сердечно-сосудистых средств и кардиопротективных средств и средств для лечения респираторных заболеваний. Соединения по настоящему изобретению также применимы для лечения боли, вызванной остеоартритом, ревматоидным артритом, фибромиалгией, мигренью, головной болью, зубной болью, ожогом,солнечной эритемой, укусом змеи (в частности, укусом ядовитой змеи), укусом паука, реакцией на укус насекомого, нейрогенным мочевым пузырем, доброкачественной гипертрофией предстательной железы,интерстициальным циститом, ринитом, контактным дерматитом/повышенной чувствительностью, кожным зудом, экземой, фарингитом, мукозитом, энтеритом, целлюлитами, каузалгией, невритом седалищного нерва, невралгией сустава нижней челюсти, периферическим невритом, полиневритом, болью при ампутировании конечности, фантомными болями в ампутированных конечностях, послеоперационной непроходимостью кишечника, холециститом, болевым синдромом после мастэктомии, невропатической болью во рту, синдромом Шарко, симпатической рефлекторной дистрофией, синдромом Гийена-Барре,невралгией латерального кожного нерва бедра, синдромом жжения во рту, невралгией после опоясывающего лишая, невралгией тройничного нерва, гистаминовой головной болью, мигренью, перифериче- 22011674 ской нейропатией, билатеральной периферической нейропатией, диабетической нейропатией, невритом зрительного нерва, постфебрильным невритом, мигрирующим невритом, сегментарным невритом, невритом Гомбо, нейронитом, шейно-плечевой невралгией, невралгией черепно-мозгового нерва, невралгией при синдроме коленчатого ганглия, глоссо-фарингеальной невралгией, мигренозной невралгией,идиопатической невралгией, межреберной невралгией, невралгией молочной железы, синдромом Мортона, синдромом носоресничного нерва, окципитальной невралгией, эритромелалгией, синдромом Слудера, невралгией крыло-небного узла, невралгией надглазничного нерва, невралгией видианова нерва,воспалительным заболеванием кишечника, синдромом раздраженной кишки, синусной головной болью,тензионной головной болью, потугами в родах, родами, менструальными болями и злокачественной опухолью. Что касается применения настоящих соединений для лечения заболеваний или состояний, таких как перечисленные выше, терапевтически эффективная доза может определяться специалистом в данной области путем применения известных моделей на животных. Такая доза, вероятно, будет находиться в диапазоне приблизительно от 0,01 до приблизительно 15000 мг активного ингредиента, вводимых от 1 до 4 раз в день среднему (70 кг) человеку. Общие способы синтеза Типичные соединения по настоящему изобретению можно синтезировать согласно общим способам синтеза, описанным ниже и проиллюстрированным на следующих схемах. Так как схемы являются иллюстрацией, изобретение не должно интерпретироваться как ограничивающееся изображенными химическими реакциями и условиями. Получение различных исходных материалов, применяемых на схемах,хорошо известно специалисту в данной области. Схема 1 Получение соединений по настоящему изобретению иллюстрируется на схемах 1-11. Общая стратегия на схеме 1 основана на синтезе подходящим образом замещенных соединений формулы 1.4 (Y=О, S),которые конденсируются с подходящим образом замещенным соединением формулы 1.5. В соединениях формулы 1.5 каждый X2 и X3 может представлять собой атом галогена, трифторметансульфонилоксиили нитрогруппу. На стадии 1.1 N1-защищенный 4-аминопиперидин 1.1 с мостиковой связью конденсируется с замещенным должным образом О-защищенным фенолом (Y=O) или тиофенолом (Y=S) 1.2. Защитная группа на атоме азота N1 в 1.1 (представленная в виде Р) может включать в себя алканильную, алкенильную или аралканильную группу, и в этом случае они представляют собой терапевтически применимые продукты по настоящему изобретению. Группа Р также может представлять собой трифторметилкарбонил, алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил. Мостик А может включать в себя (CH2)2 и (CH2)3. Применяемые для фенола или тиофенола защитные группы (R) включают в себя низшие алкильные группы, бензил, триалкилсилил и т.п. Соответствующие заместители в положении 2 на защищенном феноле или тиофеноле(X1) могут включать в себя атомы галогенов и трифторметансульфонилокси. Группа Q в положении 5 может представлять собой заместитель, такой как фтор, хлор, бром, циано, йод, карбокси, диалкиламиносульфонил или трифторметансульфонилокси. Стадия 1.2 включает в себя снятие защитных групп фенола или тиофенола. Такие превращения могут включать в себя деалкилирование низших простых алкиловых эфиров с получением их соответствующих спиртов с помощью реагентов, таких как тригалогениды бора, или деалкилирование низших простых алкиловых тиоэфиров с помощью реагентов, таких как Na/NH3. Защитную бензильную группу можно удалять в условиях гидрирования в присутствии переходного металла, такого как палладий. Защитные триалкилсилильные группы можно удалять обработкой с помощью источника фторид-аниона,такого как фторид тетрабутиламмония, или под воздействием неорганической кислоты, такой как водный раствор хлористого водорода и т.п. На стадии 1.3, гидроксианилин (Y=O) или тиоанилин (Y=S) 1.4 можно конденсировать с подходящим образом замещенным бензольным остатком 1.5. Заместители X2 и X3 могут включать в себя атомы галогенов, трифторметансульфонилокси или нитрогруппу. Подходящие условия сочетания анилинового- 23011674 азота с соединением формулы 1.5 включают в себя конденсации, катализируемые палладиевым катализатором, таким как Pd2(dba)3, в присутствии фосфинового лиганда и основания, такого как карбонат цезия. Сочетание гидрокси- или тиоостатка с остающейся замещенной фенильной группой можно осуществлять, используя условия сочетания типа реакции Ульмана. Кроме того, можно обойтись без двух стадий, описанных для стадии 1.3, с помощью образования простого биарилового эфира или простого биарилового тиоэфира, предшествующего образованию биариламина. С другой стороны, реакция конденсации между соединениями формулы 1.4 и соединениями формулы 1.5 с получением соединений формулы 1.6 может проходить в одну стадию под действием неорганического основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид. Региохимический результат реакции конденсации между соединениями формулы 1.4 и соединениями формулы 1.5 зависит от положения заместителя R4 в соединениях формулы 1.5 и от условий реакции, применяемых при конденсации. Подробный обзор по данной теме имеется в литературе (см., например, публикацию: W.Е. Truce, E.M. Kreider и W.W. Brand The Smiles and Related Rearrangements ofaromatic SysteMC, в Organic Reactions, 1970, т. 18, с. 99-215). Защитную группу Р можно удалять с получением вторичных аминов 1, как иллюстрируется для стадии 1.4. Такие превращения можно осуществлять, используя некоторые кислотные реагенты, такие как бромистый водород или триметилсилилиодид. Феноксазины (Y=O) или фенотиазины (Y=S) типа 1.6,содержащие легко отщепляемые группы, такие как метил, аллил или бензил, могут быть превращены в вышеупомянутые алкоксикарбонильные производные при обработке алканилхлорформиатами, такими как этилхлорформиат или 1-хлорэтилхлорформиат, и тем самым служить в качестве источников феноксазинов и фенотиазинов 1. Феноксазины или фенотиазины типа 1.6, содержащие трифторметилкарбонильную группу, можно обрабатывать карбонатом калия в спиртовом растворителе, таком как метанол,для получения феноксазинов и фенотиазинов 1. В результате вторичные амины 1 можно превращать в соединение формулы 2, как показано на стадии 1.5. Такие превращения можно осуществлять путем восстановительного алкилирования, используя карбонильное соединение и восстановитель, такой как борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия или триацетоксиборогидрид тетраметиламмония. Их также можно осуществлять с помощью алкилирования, используя алканилгалогенид, алкенилгалогенид или аралкилгалогенид и органическое или неорганическое основание. Функциональную группу Q в соединениях 1 или 2 можно превращать в группу G, которая может представлять собой -C(Z)NR1R2, арильный заместитель или соответствующий гетероцикл, описанный здесь, для получения соединений формулы (I). Когда функциональная группа Q представляет собой галоген или трифторметансульфонилокси, путем алкоксикарбонилирования ее можно превращать в сложный эфир, используя моноксид углерода, алифатический спирт, триалканиламин и палладиевый катализатор, такой как бис-(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид. Тогда, когда Q представляет собой сложноэфирную группу, сложный эфир можно подвергать гидролизу до карбоновой кислоты. Карбоновая кислота затем может подвергаться взаимодействию с аммиаком, первичным амином или вторичным амином с образованием первичного, вторичного или третичного амида, соответственно. С другой стороны, превращение карбоновой кислоты в амид можно осуществлять с помощью хлорангидрида, используя тионилхлорид, оксалилхлорид или т.п., с последующей реакцией по Шоттен-Бауманну с применением аммиака или амина в присутствии гидроксида щелочного металла. С другой стороны, превращение карбоновой кислоты в амид можно осуществлять с применением средств для связывания пептидов, таких как 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU) или т.п. С другой стороны, сложный эфир можно превращать непосредственно в амид под действием диметилалюминийамида. С другой стороны, когда функциональная группа Q представляет собой галоген или трифторметансульфонилокси, ее можно превращать непосредственно в амид путем аминокарбонилирования, используя источник моноксида углерода, такой как гексакарбонил молибдена, соответствующий амин и палладиевый катализатор, такой как катализатор Германа. С другой стороны, можно осуществлять превращение группы Q в заместитель G (где G представляет собой амидино или гетероцикл) с помощью нитрила. Синтез нитрила можно выполнять при обработке соединений 1 или 2 (когда Q представляет собой бром или трифторметансульфонилокси) с помощьюZn(CN)2 и палладиевого катализатора, такого как (Ph3P)4Pd или при обработке соединений 1 или 2 с помощью CuCN при повышенных температурах. Для синтеза функциональных амидиногрупп нитрил обрабатывают гидроксиламином в основных условиях, чтобы обеспечить получение оксима. Обработка оксима с помощью первичного или вторичного амина, CuCl и карбоната щелочного металла под действием микроволнового излучения в спиртовом растворителе обеспечивает получение амидиносоединения по настоящему изобретению. Реакции, ускоряемые под действием микроволнового излучения, можно осуществлять, используя либо микроволновый прибор СЕМ Discover, либо микроволновый синтезаторPersonal Chemistry Smith Synthesizer. Описанный выше оксим служит средством для получения соединений, в которых G представляет собой гетероцикл. Для получения гетероциклов по настоящему изобрете- 24011674 нию оксим можно циклизовать с помощью различных электрофилов, известных специалисту в данной области. Например, реакция оксима с CDI обеспечивает оксадиазолоны, а обработка оксима с помощьюTCDI обеспечивает соответствующие оксадиазолтионы. Аналогично обработка оксима тионилхлоридом в присутствии третичного амина приводит к оксатиадиазолам по настоящему изобретению. С другой стороны, соединения, в которых Q представляет собой атом галогена или трифторметансульфонилоксигруппу, могут участвовать в реакциях сочетания, опосредованных переходными металлами, таких как реакция Сузуки, реакция Стилле или реакция Негиши. Требуемые по настоящему изобретению конечные продукты могут включать в себя химические модификации относительно R4. Такие превращения могут включать в себя деалкилирование низших простых алкиловых эфиров для получения соответствующих спиртов с помощью реагентов, таких как тригалогениды бора. Соединения, в которыхR4 представляет собой атом галогена, могут участвовать в реакциях сочетания, опосредованных переходными металлами, таких как реакция Сузуки, реакция Стилле или реакция Негиши. Схема 2 На схеме 2 приведен альтернативный подход к синтезу феноксазинов (Y=O) или фенотиазинов(Y=S) 1.6. На упомянутой схеме подходящим образом замещенный фенол (Y=O) или тиофенол (Y=S) типа 2.2 подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным бензольным остатком 2.1 в присутствии основания, такого как карбонат калия или гидроксид натрия в органическом растворителе,таком как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид или т.п., как показано на стадии 2.1. Подходящие заместители X1 и Х 2 на упомянутой схеме могут включать в себя галогены и трифторметансульфонилокси. На стадии 2.2 функциональную нитрогруппу восстанавливают до соответствующего амина. Такое восстановление можно выполнять путем обработки хлоридом олова(II) в спиртовом растворителе, таком как этанол. Стадия 2.3 описывает превращение первичного анилина 2.4 во вторичный анилин 2.6, которое можно выполнять с помощью восстановительного алкилирования, используя карбонильное соединение 2.5 и восстановитель, такой как борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия или триацетоксиборогидрид тетраметиламмония. Стадия 2.4 описывает образование соединений формулы 1.6, которое можно выполнять путем обработки вторичного анилина 2.6 подходящим основанием, таким как карбонат калия. Схема 3 Схема 3 иллюстрирует альтернативный синтез соединения 2.3. При таком подходе подходящим образом замещенный 2-нитрофенол (Y=O) или 2-нитротиофенол (Y=S) можно конденсировать с подходящим образом замещенным бензольным остатком типа 3.2 в условиях реакции сочетания типа реакции Ульмана. Подходящие заместители X1 и Х 2 включают в себя галогены и трифторметансульфонилокси. Схема 4- 25011674 Схема 4 иллюстрирует альтернативный подход к синтезу феноксазинов (Y=O) или фенотиазинов(Y=S) 1.6. Конденсация подходящим образом замещенных фенолов (Y=O) или тиофенолов (Y=S) 2.2 с замещенным бензольным остатком 1.5 в условиях реакции сочетания типа реакции Ульмана, как показано на стадии 4.1, может приводить к образованию простых биариловых эфиров (Y=O) или простых биариловых тиоэфиров (Y=S) 4.1. Подходящие заместители X1, X2 и Х 3 могут включать в себя галогены и трифторметансульфонилокси. Конденсация простых биариловых эфиров или простых биариловых тиоэфиров 4.1 с мостиковыми, N1-защищенными 4-аминопиперидинами 1.1, катализируемая палладием,таким как Pd2(dba)3, в присутствии фосфинового лиганда и основания, такого как карбонат цезия, показанная на стадии 4.2, может привести к образованию феноксазинов или фенотиазинов 1.6. Схема 5 Альтернативный подход к синтезу промежуточного соединения 4.1 приведен на схеме 5 и основан на взаимодействии подходящим образом замещенных фенолов (Y=O) или тиофенолов (Y=S) 5.1 с подходящим образом замещенным бензольным остатком 3.2 в условиях реакции сочетания типа реакции Ульмана (стадия 5.1). Заместители X1, X2 и X3 могут включать в себя галогены или трифторметансульфонилокси. Схема 6 Схема 6 иллюстрирует альтернативный подход к синтезу промежуточных соединений 2.6. Подходящим образом замещенное соединение формулы 1.5 можно подвергать взаимодействию с мостиковыми, N1-защищенными 4-аминопиперидинами 1.1 в присутствии палладиевого катализатора, такого какPd2(dba)3, фосфинового лиганда и основания, такого как карбонат цезия, как показано на стадии 6.1. Подходящие X1 и X2 заместители могут включать в себя галогены и трифторметансульфонилокси. Соединения формулы 6.1 затем можно подвергать взаимодействию с подходящим образом замещенными фенолами (Y=O) или тиофенолами (Y=S) 2.2 в условиях реакции сочетания типа реакции Ульмана для получения анилинов 2.6, как показано на стадии 6.2. Схема 7 Схема 7 иллюстрирует альтернативный подход к синтезу феноксазинов (Y=O) или фенотиазинов(Y=S) 1.6. Конденсация подходящим образом замещенных соединений формулы 3.2 с мостиковымиN1-защищенными 4-аминопиперидинами 1.1 может приводить к образованию промежуточного соединения 7.1, как показано на стадии 7.1. Подходящие заместители X1, X2 и Х 3 могут включать в себя галогены и трифторметансульфонилокси. Взаимодействие соединений 7.1 с подходящим образом замещенным фенолом (Y=O) или тиофенолами (Y=S) 7.2 в условиях реакции сочетания типа реакции Ульмана может приводить к образованию соединений 7.3, как показано на стадии 7.2. В результате замыкание циклов соединений 7.4 можно выполнять в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd2(dba)3, фосфинового лиганда, такого как 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (ксант.фос.), и основания,такого как трет-бутилат калия или карбонат цезия, как показано на стадии 7.3. Схема 8 иллюстрирует альтернативный синтез феноксазинов (Y=O) или фенотиазинов (Y=S) 1.6 и основана на реакции сочетания типа реакции Ульмана мостиковых, N1-защищенных 4-аминопиперидинов 1.1 с подходящим образом замещенными и защищенными фенолами (Y=O) или тиофенолами (Y=S) 8.1, как показано на стадии 8.1. Применяемые защитные группы для защиты фенольных или тиофенольных групп соединений 8.1 включают в себя низшие алкильные группы, бензил, триалкилсилил и т.п. Подходящие заместители X1, X2 и X3 могут включать в себя галогены и трифторметансульфонилокси. Для получения диариланилинов 8.3 полученные соединения 8.2 можно конденсировать с подходящим образом функционализированными соединениями бензола 3.2. Стадия 8.3 включает в себя снятие защитных групп с фенольных или тиофенольных групп. Такие превращения могут включать в себя деалкилирование низших простых алкиловых эфиров с получением соответствующих им спиртов с помощью реагентов, таких как тригалогениды бора, или деалкилирование простых алкиловых тиоэфиров с помощью Na/NH3. Бензильную защитную группу можно удалять в условиях гидрирования в присутствии переходного металла, такого как палладий. Триалкилсилильные защитные группы можно удалять обработкой с помощью источника фторид-аниона, такого как фторид тетрабутиламмония, или под действием неорганической кислоты, такой как водный раствор хлористого водорода и т.п. В результате замыкание циклов соединений 8.3 до феноксазинов или фенотиазинов 1.6 можно выполнять с помощью превращения типа реакции Ульмана, как показано на стадии 8.4. Схема 9 Схема 9 иллюстрирует еще один подход к синтезу соединений 7.4. Замена X1 в подходящим образом замещенных соединениях формулы 9.2 на подходящим образом замещенные соединения формулы 9.1, как показано на стадии 9.1, может приводить к простым биариловым эфирам (Y=O) и биарилтиоэфирам (Y=S) 9.3. Подходящие заместители X1 и X2 могут включать в себя галогены и трифторметансульфонилокси. Восстановление соединений 9.3 до аминов 9.4, как показано на стадии 9.2, можно выполнять,используя хлорид олова (II) в спиртовом растворителе, таком как этанол. Стадия 9.3 описывает превращение первичных анилинов 9.4 во вторичные анилины 7.4 и может быть выполнена путем восстановительного алкилирования с помощью карбонильных соединений 2.5 и восстановителя, такого как борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия или триацетоксиборогидрид тетраметиламмония. Схема 10 иллюстрирует еще один подход к синтезу соединений 9.3. Для получения простых диариловых эфиров (Y=O) и простых диариловых тиоэфиров (Y=S) 9.3 подходящим образом замещенные 2-гидроксинитробензолы или 2-тионитробензолы 10.1 можно подвергать взаимодействию с подходящим образом замещенными соединениями формулы 1.5 в условиях типа реакции Ульмана, как показано на стадии 10.1. Подходящие заместители X2 и X3 могут включать в себя галогены и трифторметансульфонилокси. Схема 11 Схема 11 иллюстрирует еще один подход к синтезу соединений 1.6. Стадия 11.1 описывает превращение подходящим образом замещенных 2-гидроксианилинов (Y=O) 11.1 до соединений 11.2 (Y=O),которое можно выполнять путем восстановительного алкилирования, используя карбонильное соединение 2.5 и восстановитель, такой как борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия или триацетоксиборогидрид тетраметиламмония. Для получения соединений формулы 1.6 подходящим образом замещенные 2-гидроксианилины 11.2 можно подвергать взаимодействию с подходящим образом замещенным бензолом 3.2 в условиях типа реакции Ульмана или в основных условиях,таких как карбонат калия в ДМФА (когда X1=NO2), как показано на стадии 11.3. Подходящие заместители X1 и Х 2 могут включать в себя галогены, трифторметансульфонилокси и иитрогруппу. Региохимический результат конденсации соединений формулы 11.2 с соединениями формулы 3.2 зависит от положения заместителя Q в соединениях формулы 3.2 и от условий реакции, применяемой для конденсации. Подробный обзор по данной теме имеется в литературе (см., например, публикацию: TheSmiles и Related Rearrangements of aromatic System, W.E. Truce, E.M. Kreider и W.W. Brand в Organic Reactions, 1970, том 18, с. 99-215). В соединениях формулы 11.1, где Y представляет собой серу, может образовываться промежуточное спиросоединение формулы 11.3. Соединения формулы 11.3 можно превращать в соединения формулы 11.2 (Y=S) обработкой гидридным реагентом, таким как алюмогидрид лития или борогидрид натрия. На приведенных выше схемах 1-11 для получения соединений формулы 3 функциональную группуQ соединений 2 можно превращать в группу G, которая может представлять собой -C(Z)NR1R2, арильный заместитель или подходящий гетероцикл, как здесь определено. Когда функциональная группа Q соединений 2 представляет собой галоген или трифторметансульфонилокси, ее можно превращать в сложноэфирную группу путем алкоксикарбонилирования, используя моноксид углерода, алифатический спирт,триалканиламин и палладиевый катализатор, такой как дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(II). Затем, когда Q представляет собой сложноэфирную группу, сложный эфир можно гидролизовать до карбоновой кислоты. Карбоновую кислоту затем можно соединять с аммиаком, первичным амином или вторичным амином для образования первичного, вторичного или третичного амида соответственно. С другой стороны, превращение карбоновой кислоты в амид можно осуществлять с помощью хлорангидрида,используя тионилхлорид, оксалилхлорид или т.п, с последующей реакцией Шоттен-Бауманна с применением аммиака или амина в присутствии гидроксида щелочного металла. С другой стороны, превращение карбоновой кислоты в амид можно осуществлять с применением средств для связывания пептидов,таких как 1,3-дициклогексилкарбонодиимид (DCC), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)- 28011674N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU) или т.п. С другой стороны, сложный эфир можно превращать непосредственно в амид под действием диметилалюминийамида. Вместо перехода к соединениям 3 с помощью сложного эфира можно осуществлять превращение группы Q в заместитель G (где G представляет собой амидино или гетероцикл) с помощью нитрила. Синтез нитрила можно выполнять при обработке соединений 2 (когда Q представляет собой бром или трифторметансульфонилокси) цианидом цинка Zn(CN)2 и палладиевым катализатором, таким как(Ph3P)4Pd, или при обработке соединений 2 цианидом меди CuCN при повышенных температурах. Для синтеза функциональных амидиногрупп нитрил обрабатывают гидроксиламином в основных условиях для получения оксима. Обработка оксима с помощью первичного или вторичного амина, CuCl и карбоната щелочного металла под действием микроволнового излучения в спиртовом растворителе обеспечивает амидиносоединения по настоящему изобретению. Ускоряемые микроволновым излучением реакции можно осуществлять, используя либо микроволновый прибор СЕМ Discover, либо микроволновый синтезатор Personal Chemistry Smith Synthesizer. Описанный выше оксим служит средством для получения соединений, в которых G представляет собой гетероцикл. Оксим можно циклизовать с помощью различных электрофилов, известных специалисту в данной области, для получения гетероциклов по настоящему изобретению. Например, взаимодействие оксима с CDI обеспечивает оксадиазолоны, а обработка оксима с помощью TCDI обеспечивает соответствующие оксадиазолтионы. Аналогично, обработка оксима тионилхлоридом в присутствии третичного амина дает оксатиадиазолы по настоящему изобретению. Вместо функциональной группы Q можно вводить арильный заместитель путем сочетания соединений 2 (когда Q представляет собой бром или трифторметансульфонилокси) с подходящим образом замещенной арилбороновой кислотой в присутствии палладиевого катализатора и карбоната щелочного металла. Конечные продукты, требуемые по настоящему изобретению, могут включать в себя химические модификации относительно R4. Такие превращения могут включать в себя деалкилирование низших простых алкиловых эфиров с получением соответствующих им спиртов с помощью реагентов, таких как тригалогениды бора. Соединения, в которых R4 представляет атом галогена, могут участвовать в реакциях сочетания, опосредованных переходными металлами, таких как реакция Сузуки, реакция Стилле или реакция Негиши. Обычно предпочтительно, чтобы соответствующий продукт на каждой стадии процесса отделялся от других компонентов реакционной смеси и подвергался очистке перед его применением в качестве исходного материала на следующей стадии. Методики выделения обычно включают в себя выпаривание,экстракцию, осаждение и фильтрацию. Методики очистки обычно включают в себя колоночную хроматографию (W.C. Still и др., J. Org. Chem. 1978, 43, 2921), тонкослойную хроматографию, кристаллизацию и перегонку. Структуры конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных материалов подтверждали с помощью спектроскопического, спектрометрического и аналитического способов, включая ядерный магнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрию (МС) и жидкостную хроматографию (ВЭЖХ). В описании получения соединений по настоящему изобретению простой этиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан являются обычными примерами эфирного растворителя; бензол, толуол, гексаны и гептаны являются типичными углеводородными растворителями и дихлорметан и дихлорэтан являются типичными галогенированными углеводородными растворителями. В тех случаях, когда продукт выделяют в виде аддитивной соли кислоты, свободное основание можно получить с помощью методик, известных специалисту в данной области. В тех случаях, когда продукт выделяют в виде аддитивной соли кислоты,соль может содержать один или более эквивалентов кислоты. Энантиомеры соединений по настоящему изобретению можно разделять, используя хиральную ВЭЖХ. Типичные соединения по настоящему изобретению можно синтезировать согласно общим синтетическим способам, описанным выше и проиллюстрированным, в частности, на схемах, которые следуют далее. Так как схемы являются иллюстрациями, изобретение не должно рассматриваться как ограниченное высказанными химическими реакциями и условиями. Получение различных исходных материалов,применяемых в схемах, по плечу специалисту в данной области. Обозначения и принятые сокращения АсОН = уксусная кислота;rt = комнатная температура; ксант.фос. = 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен. Хотя вышеупомянутое изобретение в целях ясности понимания было подробно описано с помощью примера, специалисту должно быть очевидно, что некоторые изменения и модификации включены путем описания в объем прилагаемой формулы изобретения и могут осуществляться на практике без проведения дополнительных исследований, которые представлены в качестве иллюстрации без ограничения. Все цитируемые выше публикации и патентные документы настоящим включены в их полном объеме путем ссылки фактически в одинаковой степени, как если бы каждый из них был указан индивидуально. Примеры Пример А Процедура 1. Сложный метиловый эфир 3-гидрокси-4-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иламино)бензойной кислоты (1 а). К раствору сложного метилового эфира 4-амино-3-гидроксибензойной кислоты (2,0 г; 12 ммоль) и 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-она (1,1 г; 10,8 ммоль) в дихлорэтане (30 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (3,2 г; 15,1 ммоль) и уксусную кислоту (0,65 мл; 11,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляли 1 н. раствором NaHCO3 и добавляли хлороформ. Органический слой отделяли и водную фазу подвергали лиофилизации. Лиофилизованный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент при элюировании: от 10 до 50% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% TFA), получая при этом 1,61 г (36,9%) смеси эндо- и экзоизомеров сложного метилового эфира 3-гидрокси-4-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иламино)бензойной кислоты (1 а) в виде соли TFA.MC m/z (MH+) 291. Процедура 2. Сложный метиловый эфир 10-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10 Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты (2 а). Смесь соли TFA сложного метилового эфира 3-гидрокси-4-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3 иламино)бензойной кислоты (1 а) (0,424 г; 0,734 ммоль), 2-фторнитробензола (95 мкл; 0,9 ммоль) и карбоната калия (564 мг; 4 ммоль) в ДМФА нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 70 мин. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой, получая при этом 440 мг (88%) сложного метилового эфира 10-(8-метил-8 азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10 Н-феноксазин-3-карбоновой кислоты (2 а) в виде соли TFA. МС m/z (MH+) 365,1. Процедура 3. 10-(8-Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10 Н-феноксазин-3-карбоновая кислота (3a). К раствору сложного метилового эфира 10-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-10 Н-феноксазин 3-карбоновой кислоты (2 а) (440 мг; 0,646 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли 1 н. NaOH (5 мл), и перемеши- 30
МПК / Метки
МПК: A61P 25/04, A61K 31/46, C07D 451/04
Метки: delta;-опиоидные, трициклические, модуляторы
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-11674-triciklicheskie-delta-opioidnye-modulyatory.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Трициклические δ-опиоидные модуляторы</a>
Замещенные трициклические соединения.
Номер патента: 2347
Опубликовано: 25.04.2002
Авторы: Хайт Гари Алан, Ричетт Майкл Энрико, Харпер Ричард Вальтц, Бах Николас Джеймс, Харн Нэнси Кей, Сойер Джейсон Скотт, Кинник Майкл Дин, Солл Дэниел Джон, Шевитц Ричард Вальтер, Андерсон Бенджамин Алан, Лончарик Ричард Джеймс, Василефф Роберт Теодор, Лин Хо-Шен, Макджилл Джон Макнейлл, Бастиан Жоли Анн, Михелик Эдвард Дэвид, Филлипс Майкл Лерой, Морин Джон Майкл
МПК: A61K 31/403, A61P 29/00, C07C 229/48...
Метки: замещенные, соединения, трициклические
Формула / Реферат:
1. Соединение формулы (I) где Z представляет собой циклогексенил или фенил; R20 представляет собой бензил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы: галоген, низший алкил, фенокси, бензил, -ОСF3 или пиридилметил, циклогексилметил, циклопентилметил, нафтилметил; R21 представляет собой СF3фенил; R1 представляет собой -NHNH2, -NH2 или -CONH2; R2' выбран из группы, включающей -ОН и -O(CH2)tR5', где R5' обозначает...
Тетрагидроиндазольные модуляторы каннабиноидов
Номер патента: 10887
Опубликовано: 30.12.2008
Авторы: Уочтер Майкл П., Пан Менг, Лиотта Фина, Ксиа Минде, Лагу Бхарат
МПК: C07D 401/12, C07D 403/12, C07D 231/56...
Метки: модуляторы, тетрагидроиндазольные, каннабиноидов
Формула / Реферат:
1. Соединение, имеющее структуру в соответствии с формулой (I) где X1 отсутствует или означает C1-10алкилен; R1 выбран из группы, состоящей из арила, C3-C12циклоалкила или гетероциклила, любой из которых необязательно замещен в одном или нескольких положениях галогеном, С1-4алкилом, гидрокси или C1-10алкокси; R3 означает R4 означает СН-арил, где арил необязательно замещен в одном или нескольких положениях гидрокси, С1-4алкилом, C1-10алкокси...
Трициклические n-ацильные соединения
Номер патента: 8375
Опубликовано: 27.04.2007
Авторы: Бур Вильм, Зенн-Билфингер Йёрг, Циммерманн Петер, Циммерманн Петер Ян
МПК: A61K 31/4375, C07D 221/00, A61P 1/00...
Метки: соединения, n-ацильные, трициклические
Формула / Реферат:
1. Оптически чистые соединения, характеризующиеся формулой 1** в которой R1 означает водород, метил, циклопропил, метоксиметил или трифторметил, R2 означает водород, метил, хлор, бром, этинил или трифторметил, R3a означает водород, R3b означает водород, фтор, метил или -СО-N(CH3)2 радикал, R4a означает R41-O, Arom означает фенильный радикал, Prot означает R41, где R41 выбран из группы, состоящей из C1-C4алкилкарбонила, C1-C4алкоксикарбонила и...
N-замещенные трициклические 3-аминопиразолы в качестве ингибиторов pdgf рецептора
Номер патента: 8770
Опубликовано: 31.08.2007
Авторы: Стробел Эрик Д., Мей Джей М., Эмануэл Стюарт, Туман Роберт В., Ен Хва Кво, Джонсон Дена Л., Галеммо Роберт А., Лудовики Дональд В., Брунмарк Бенгт Андерс, Махаруф Умар, Хо Чи Юнг, Секлер Джен Л.
МПК: A61K 31/416, C07D 231/54, A61P 35/04...
Метки: 3-аминопиразолы, рецептора, n-замещенные, ингибиторов, качестве, трициклические
Формула / Реферат:
1. Соединение формулы (I) где n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4; R1 выбран из группы, включающей водород, низший алкил, -ОН, алкокси, -оксо, -NH2, -NН(алкил) и -N(алкил)2; представляет собой арил, р представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2; R2 выбран из группы, включающей и -X-A1-Y-A2; где X и Y, каждый независимо, отсутствует или выбран из группы, включающей -О-, -NH-, -N(алкил)-, -S-, -SO-,...
Трициклические бензазепиновые антагонисты вазопрессина.
Номер патента: 607
Опубликовано: 29.12.1999
Авторы: Венкатесан Аранапакан Мудумбай, Рейч Марвин Фред, Олбрайт Джей Дональд, Ду Ксумей, Делос Сантос Эфрен Гильермо
МПК: C07D 495/14, A61K 31/55
Метки: антагонисты, трициклические, вазопрессина, бензазепиновые
Формула / Реферат:
1. Трициклические бензазепины общей формулы I где Y представляет связь или фрагмент, выбранный из -СН2-, -СНОН, -СНО-алкил (C1-C6), -СН-S-алкил(С1-C6), -CHNH2, -CHN-алкил(C1-C6), -С[N-алкил(C1-C6)]2, -СНОСО-алкил(С1-C6), -CHNH (CH2)mNH2, -CHNH(CH2)m-NH-алкил(C1-C6), -CHNH (CH2)m-N[алкил(C1-С6)]2; -СНNН(СН2)m-S-алкил(С1-C6), -CHNH(CH2)m-O-алкил(C1-C6), S, О, -NH, -N-алкил (C1-C6), -NCO-алкил (C1-C6); m представляет целое число от 2...
Предыдущий патент: Способ очистки fsh
Следующий патент: Синергические гербицидные средства, которые хорошо переносятся культурными растениями и содержат гербициды из группы бензоилпиразолов
Случайный патент: Многоступенчатый центробежный компрессор