Трициклические n-ацильные соединения

008375 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к новым соединениям, которые применяются в фармацевтической промышленности в качестве ценных промежуточных соединений для получения активных ингредиентов. Уровень техники В Международных заявках на патент WO 98/42707, WO 00/17200, WO 00/26217, WO 00/63211, WO 01/72756, WO 01/72754, WO 01/72757 и WO 02/34749 раскрыты трициклические производные имидазопиридина, имеющие весьма конкретный характер замещения, и которые, как известно, подходят для лечения желудочных и кишечных заболеваний. Описание изобретения Это изобретение обеспечивает соединения формулы 1R1 означает водород, C1-C4 алкил, C3-C7-циклоалкил, C3-C7 циклоалкил-C1-C4 алкил, C1-C4 алкокси,C1-C4 алкокси-C1-C4 алкил, C1-C4 алкоксикарбонил, C2-C4 алкенил, C1-C4 алкинил, фтор-C1-C4 алкил или гидрокси-C1-C4-алкил,R2 означает водород, C1-C4 алкил, C3-C7 циклоалкил, C3-C7 циклоалкил-C1-C4 алкил, C1-C4 алкоксикарбонил, гидрокси-C1-C4 алкил, галоген, C2-C4 алкенил, C2-C4 алкинил, фтор-C1-C4 алкил или цианометил,R3a означает водород, галоген, фтор-C1-C4 алкил, C1-C4 алкил, C2-C4 алкенил, C2-C4 алкинил, C1C4 алкокси, карбоксил, C1-C4 алкоксикарбонил, гидрокси-C1-C4 алкил, C1-C4 алкокси-C1-C4 алкил, C1C4 алкокси-C1-C4 алкокси-C1-C4 алкил, фтор-C1-C4 алкокси-C1-C4 алкил или радикал -CO-NR31R32,R3b означает водород, галоген, фтор-C1-C4 алкил, C1-C4 алкил, С 2-C4 алкенил, С 2-C4 алкинил, C1C4 алкокси, карбоксил, C1-C4 алкоксикарбонил, гидрокси-C1-C4 алкил, C1-C4 алкокси-C1-C4 алкил, C1C4 алкокси-C1-C4 алкокси-C1-C4 алкил, фтор-C1-C4 алкокси-C1-C4 алкил или радикал -CO-NR31R32,гдеR31 и R32 вместе с атомом азота, с которым связаны эти радикалы, представляют собой пирролидино, пиперидино или морфолинорадикалы,R4a означает водород или R41-O, R5a означает водород, и R4b и R5b вместе представляют собой связь, гдеR4a означает гидроксил, и каждый радикал R5a, R4b и R5b представляет собой водород,Arom означает моно- или бициклический ароматический радикал, который замещен радикалами R6,R7, R8 и R9 и выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, пирролила, пиразолила, имидазолила,1,2,3-триазолила, индолила, бензимидазолила, фуранила (фурила), бензофуранила (бензофурила), тиофенила (тиенила), бензотиофенила (бензотиенила), тиазолила, изоксазолила, пиридинила, пиримидинила,хинолина и изохинолинила,гдеR6 означает водород, C1-C4 алкил, гидрокси-C1-C4 алкил, C1-C4 алкокси, C2-C4 алкенилокси, C1C4 алкилкарбонил, карбоксил, C1-C4 алкоксикарбонил, карбокси-C1-C4 алкил, C1-C4 алкоксикарбонил-C1C4 алкил, галоген, гидроксил, арил, арил-C1-C4 алкил, арилокси, арил-C1-C4 алкокси, трифторметил, нитро,амино, моно- или ди-C1-C4 алкиламино, C1-C4 алкилкарбониламино, C1-C4 алкоксикарбониламино, C1C4 алкокси-C1-C4 алкоксикарбониламино или сульфонил,R7 означает водород, C1-C4 алкил, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкоксикарбонил, галоген, трифторметил или гидроксил,R8 означает водород, C1-C4 алкил или галоген иR9 означает водород, C1-C4 алкил или галоген,где арил представляет собой фенил или замещенный фенил, имеющий один, два или три идентичных или различных заместителя из группы C1-C4 алкил, C1-C4 алкокси, карбоксил, C1-C4 алкоксикарбонил, галоген, трифторметил, нитро, трифторметокси, гидроксил и циано,Prot означает аминозащищающую группу,и их соли.C1-C4 алкил представляет собой алкильный радикал с линейной или разветвленной цепочкой, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают бутильный, изобутильный, втор-бутильный,трет-бутильный, пропильный, изопропильный, этильный и метильный радикалы.C3-C7 циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, из которых предпочтение отдается циклопропилу, циклобутилу и циклопентилу.C3-C7 циклоалкил-C1-C4 алкил представляет собой один из упомянутых выше C1-C4 алкильных радикалов, которые замещены одним из упомянутых выше C3-C7 циклоалкильных радикалов. Примеры включают циклопропилметильный, циклогексилметильный и циклогексилэтильный радикалы.C1-C4 алкокси представляет собой радикал, в котором кроме атома кислорода имеется алкильный радикал с линейной или разветвленной цепочкой, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пропокси, изопропокси и предпочтительно этокси и метоксирадикалы.C1-C4 алкокси-C1-C4 алкил представляет собой один из упомянутых выше C1-C4 алкилрадикалов, который замещен одним из упомянутых выше C1-C4 алкоксирадикалов. Примеры включают метоксиметильный, метоксиэтильный и бутоксиэтильный радикалы.C1-C4 алкоксикарбонил(-СО-C1-C4 алкокси) представляет собой карбонильную группу, с которой связан один из упомянутых выше C1-C4 алкоксирадикалов. Примеры включают метоксикарбонильныйC2-C4 алкенил представляет собой алкенильный радикал с линейной или разветвленной цепочкой,содержащий от 2 до 4 атомов углерода. Примеры включают 2-бутенильный, 3-бутенильный, 1 пропенильный и 2-пропенильный (аллильный) радикалы.C2-C4 алкинил представляет собой алкинильный радикал с линейной или разветвленной цепочкой,содержащий от 2 до 4 атомов углерода. Примеры включают 2-бутинильный, 3-бутинильный и предпочтительно 2-пропинильный (пропаргильный) радикалы. Фтор-C1-C4 алкил представляет собой один из упомянутых выше C1-C4 алкильных радикалов, который замещен одним или несколькими атомами фтора. Примером является трифторметильный радикал. Гидрокси-C1-C4 алкил представляет собой упомянутый выше C1-C4 алкильный радикал, который замещен гидроксильной группой. Примеры включают гидроксиметильный, 2-гидроксиэтильный и 3 гидроксипропильный радикалы. В рамках этого изобретения галоген представляет собой бром, хлор и фтор.C1-C4 алкокси-C1-C4 алкокси представляет собой один из упомянутых выше C1-C4 алкоксирадикалов,который замещен дополнительным C1-C4 алкоксирадикалом. Примеры включают 2-(метокси)этоксиC1-C4 алкокси-C1-C4 алкокси-C1-4 алкил представляет собой один из упомянутых выше C1-C4 алкокси-C1C4 алкильных радикалов, который замещен одним из упомянутых выше C1-C4 алкоксирадикалов. Примером является 2-(метокси)этоксиметильный (CH3-О-CH2-CH2-О-CH2-)радикал. Фтор-C1-C4 алкокси-C1-C4 алкил представляет собой один из упомянутых выше C1-C4 алкильных радикалов, который замещен фтор-C1-C4 алкоксирадикалом. Фтор-C1-C4 алкокси представляет собой один из упомянутых выше С 1-C4 алкоксирадикалов, который преимущественно или полностью замещен фтором. Примеры преимущественно или полностью замещенного фтором C1-C4 алкоксирадикала включают 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропокси, 2-трифторметил-2-пропокси, 1,1,1-трифтор-2-пропокси, перфтор-третбутокси, 2,2,3,3,4,4,4-гептафтор-1-бутокси, 4,4,4-трифтор-1-бутокси, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси, перфторэтокси или 1,2,2-трифторэтоксирадикалы, в частности 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси или трифторметокси радикалы и предпочтительно дифторметоксирадикал.C1-C7-алкил представляет собой алкильный радикал с линейной или разветвленной цепочкой, содержащий от 1 до 7 атомов углерода. Примеры включают радикалы: гептил, изогептил (5-метилгексил),гексил, изогексил (4-метилпентил), неогексил (3,3-диметилбутил), пентил, изопентил (3-метилбутил),неопентил (2,2-диметилпропил), бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.C2-C4 алкенилокси представляет собой радикал, который кроме атома кислорода содержит C2C4 алкенильный радикал. Примером является аллилоксирадикал.C1-C4 алкилкарбонил представляет собой радикал, который кроме карбонильной группы содержит один из упомянутых выше C1-C4 алкильных радикалов. Примером является ацетильный радикал. Примером карбокси-C1-C4 алкила является карбоксиметильный (-CH2 СООН) или карбоксиэтильныйC1-C4 алкоксикарбонил-C1-C4 алкил представляет собой один из упомянутых выше C1-C4 алкильных радикалов, который замещен одним из упомянутых выше C1-C4 алкоксикарбонильных радикалов. Примером является этоксикарбонилметильный радикал (CH3CH2 ОС(O)CH2-). Арил-C1-C4 алкил представляет собой арилзамещенный C1-C4 алкильный радикал. Примером является бензильный радикал. Арил-C1-C4 алкокси представляет собой арилзамещенный C1-C4 алкоксирадикал. Примером является-2 008375 бензилоксирадикал. Кроме атома азота, моно-или ди-C1-C4 алкиламинорадикалы содержат один или два упомянутых выше C1-C4 алкильных радикала. Предпочтение отдается ди-C1-C4 алкиламино, и в частности, диметил-,диэтил- или диизопропиламино.C1-C4 Алкилкарбониламино представляет собой аминогруппу, с которой связан C1C4 алкилкарбонильный радикал. Примеры включают пропиониламинорадикалы: (C3 Н 7 С(O)NH-) и ацетиламино (ацетамидо) (CH3(O)NH-).C1-C4 алкоксикарбониламино представляет собой аминорадикал, который замещен одним из упомянутых выше C1-C4 алкоксикарбонильных радикалов. Примеры включают радикалы: этоксикарбониламино и метоксикарбониламино.C1-C4 алкокси-C1-C4 алкоксикарбонил представляет собой карбонильную группу, которая связана с одним из упомянутых выше C1-C4 алкокси-C1-C4 алкоксирадикалов. Примеры включают радикалы 2(метокси)этоксикарбонил (CH3-O-CH2CH2-O-СО-) и 2-(этокси)этоксикарбонил (CH3CH2-О-CH2CH2-ОСО-).C1-C4 алкокси-C1-C4 алкоксикарбониламино представляет собой аминорадикал, который замещен одним из упомянутых выше C1-C4 алкокси-C1-C4 алкоксикарбонильных радикалов. Примеры включают радикалы 2-(метокси)этоксикарбониламино и 2-(этокси)этоксикарбониламино. Подходящая кислородзащищающая группа R41 обычно представляет собой любую группу, которая обладает желаемой реакционной способностью при последующем превращении соединений формулы 1,т.е. например, может быть превращена в кетогруппу путем окисления соответствующими окисляющими агентами и в гидроксильную группу путем восстановления соответствующими восстанавливающими агентами. Примеры защищающих групп включают C1-C4 алкоксикарбонильный, C1-C4 алкокси-C1C4 алкоксикарбонильный и C1-C4 алкилкарбонильный радикалы. В предпочтительном варианте воплощения изобретения группы R41 и Prot являются идентичными. Примеры радикалов Arom включают следующие заместители: 4-ацетоксифенил, 4-ацетамидофенил,2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-бензилоксифенил, 4-бензилоксифенил, 3 бензилокси-4-метоксифенил, 4-бензилокси-3-метоксифенил, 3,5-бис(трифторметил)фенил, 4-бутоксифенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-5 нитрофенил, 4-хлор-3-нитрофенил, 3-(4-хлорфенокси)фенил, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 2,4 дигидроксифенил, 2,6-диметоксифенил, 3,4-диметокси-5-гидроксифенил, 2,5-диметилфенил, 3-этокси-4 гидроксифенил, 2-фторфенил, 4-фторфенил, 4-гидроксифенил, 2-гидрокси-5-нитрофенил, 3-метокси-2 нитрофенил, 3-нитрофенил, 2,3,5-трихлорфенил, 2,4,6-тригидроксифенил, 2,3,4-триметоксифенил, 2 гидрокси-1-нафтил, 2-метокси-1-нафтил, 4-метокси-1-нафтил, 1-метил-2-пирролил, 2-пирролил, 3-метил 2-пирролил, 3,4-диметил-2-пирролил,4-(2-метоксикарбонилэтил)-3-метил-2-пирролил, 5-этоксикарбонил-2,4-диметил-3-пирролил, 3,4-дибром-5-метил-2-пирролил, 2,5-диметил-1-фенил-3-пирролил, 5 карбокси-3-этил-4-метил-2-пирролил, 3,5-диметил-2-пирролил, 2,5-диметил-1-(4-трифторметилфенил)-3 пирролил, 1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-2-пирролил, 1-(2-нитробензил)-2-пирролил, 1-(2 фторфенил)-2-пирролил, 1-(4-трифторметоксифенил)-2-пирролил, 1-(2-нитробензил)-2-пирролил, 1-(4 этоксикарбонил)-2,5-диметил-3-пирролил, 5-хлор-1,3-диметил-4-пиразолил, 5-хлор-1-метил-3-трифторметил-4-пиразолил, 1-(4-хлорбензил)-5-пиразолил, 1,3-диметил-5-(4-хлорфенокси)-4-пиразолил, 1-метил 3-трифторметил-5-(3-трифторметилфенокси)-4-пиразолил,4-метоксикарбонил-1-(2,6-дихлорфенил)-5 пиразолил,5-аллилокси-1-метил-3-трифторметил-4-пиразолил,5-хлор-1-фенил-3-трифторметил-4 пиразолил, 3,5-диметил-1-фенил-4-имидазолил, 4-бром-1-метил-5-имидазолил, 2-бутилимидазолил, 1 фенил-1,2,3-триазол-4-ил, 3-индолил, 4-индолил, 7-индолил, 5-метокси-3-индолил, 5-бензилокси-3 индолил, 1-бензил-3-индолил, 2-(4-хлорфенил)-3-индолил, 7-бензилокси-3-индолил, 6-бензилокси-3 индолил, 2-метил-5-нитро-3-индолил, 4,5,6,7-тетрафтор-3-индолил, 1-(3,5-дифторбензил)-3-индолил, 1 метил-2-(4-трифторфенокси)-3-индолил, 1-метил-2-бензимидазолил, 5-нитро-2-фурил, 5-гидроксиметил 2-фурил, 2-фурил, 3-фурил, 5-(2-нитро-4-трифторметилфенил)-2-фурил, 4-этоксикарбонил-5-метил-2 фурил, 5-(2-трифторметоксифенил)-2-фурил, 5-(4-метокси-2-нитрофенил)-2-фурил, 4-бром-2-фурил, 5 диметиламино-2-фурил, 5-бром-2-фурил, 5-сульфо-2-фурил, 2-бензофурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 3-метил 2-тиенил, 4-бром-2-тиенил, 5-бром-2-тиенил, 5-нитро-2-тиенил, 5-метил-2-тиенил, 5-(4-метоксифенил)-2 тиенил, 4-метил-2-тиенил, 3-фенокси-2-тиенил, 5-карбокси-2-тиенил, 2,5-дихлор-3-тиенил, 3-метокси-2 тиенил, 2-бензотиенил, 3-метил-2-бензотиенил, 2-бром-5-хлор-3-бензотиенил, 2-тиазолил, 2-амино-4 хлор-5-тиазолил, 2,4-дихлор-5-тиазолил, 2-диэтиламино-5-тиазолил, 3-метил-4-нитро-5-изоксазолил, 2 пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 3-гидрокси-5-гидроксиметил-2-метил-4-пиридил,2,6-дихлор-4-пиридил, 3-хлор-5-трифторметил-2-пиридил, 4,6-диметил-2-пиридил, 4-(4-хлорфенил)-3 пиридил, 2-хлор-5-метоксикарбонил-6-метил-4-фенил-3-пиридил, 2-хлор-3-пиридил, 6-(3-трифторметилфенокси)-3-пиридил, 2-(4-хлорфенокси)-3-пиридил, 2,4-диметокси-5-пиримидине, 2-хинолин, 3 хинолин, 4-хинолин, 2-хлор-3-хинолин, 2-хлор-6-метокси-3-хинолин, 8-гидрокси-2-хинолин и 4 изохинолинил. Подходящая аминозащищающая группа обычно представляет собой любую защищающую группу,которая применяется для защиты аминокислот в синтезах пептидов и белков или для защиты других-3 008375 аминов, например в синтезах алкалоидов или нуклеотидов (по этой тематике, см., например, книгу Защитные группы в органическом синтезе, Т. W. Greene и P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2-е изд., 1991, John WileySons, Inc., с 309-385). Примеры подходящих защищающих групп включают C1-C4 алкилкарбонильный (например, ацетил), C1-C4 алкоксикарбонильный (например, бутоксикарбонил), C1-C4 алкокси-C1-C4 алкоксикарбонильный, бензилоксикарбонильный или нитробензолсульфенильный радикалы. Предпочтение отдается ацетильному радикалу. В зависимости от замещения подходящие соли соединений формулы 1 представляют собой, в частности, все кислотно-аддитивные соли. Особо отмечаются соли традиционно используемых неорганических и органических кислот. Подходящие соли представляют собой водорастворимые и не растворимые в воде кислотно-аддитивные соли с такими кислотами, как, например, хлористо-водородная кислота,бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота,лимонная кислота, D-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота,масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота,стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, или 3-гидрокси-2 нафтойная кислота, и, в зависимости от основности кислоты (одно- или многоосновная), и от того, какая соль является желательной, при получении соли кислота используется в эквимолярном соотношении или в других соотношениях. Специалистам в этой области техники известно, что соединения согласно изобретению, а также их соли, например, при их выделении в кристаллической форме, могут содержать различное количество растворителей. Поэтому изобретение также включает в себя все сольваты и в частности все гидраты соединений формулы 1, а также все сольваты и, в частности, все гидраты солей соединений формулы 1. Вообще, в основной структуре соединений формулы 1 присутствуют три хиральных центра. Поэтому изобретение предоставляет все возможные стереоизомеры в смеси, в любых желаемых соотношениях друг к другу, в том числе чистые энантиомеры, которые предпочтительно обеспечиваются в этом изобретении. Особое значение придается тем соединениям формулы 1, в которойR1 означает водород, C1-C4 алкил, C3-C7 циклоалкил, C1-C4 алкокси-C1-C4 алкил, C2-C4 алкинил или фтор-C1-C4 алкил,R2 означает водород, C1-C4 алкил, галоген, C2-C4 алкенил, C2-C4 алкинил или фтор-C1-C4 алкил,R3a означает водород,R3b означает водород, галоген, C1-C4 алкил или радикал -CO-NR31R32, гдеR31 и R32 вместе с атомом азота, с которым связаны эти радикалы, представляют собой радикалы: пирролидино, пиперидино или морфолино,R4a означает водород или R41-O, R5a означает водород,и R4b и R5b вместе представляют собой связь, гдеR41 представляет собой подходящую кислородзащищающую группу, или гдеR4a означает гидроксил, и каждый радикал R5a, R4b и R5b представляет собой водород,Arom представляет собой моно- или бициклический ароматический радикал, который замещен радикалами R6, R7, R8 и R9 и который выбирают из группы, состоящей из фенила, фуранила (фурила) и тиофенила (тиенила), гдеR9 означает водород,Prot представляет собой аминозащищающую группу, и их соли. Среди соединений согласно изобретению, особое значение придается оптически чистым соединениям формулы 1-4 008375 Особое значение придается соединениям формулы 1, в которой R1 означает водород, метил, циклопропил, метоксиметил или трифторметил,R2 означает водород, метил, хлор, бром, этинил или трифторметил,R3a означает водород,R3b означает водород, фтор, метил или радикал -CO-N(CH3)2,R4a означает водород или R41-O, R5a означает водород, иR4b и R5b вместе представляют собой связь, гдеR41 представляет собой подходящую кислородзащищающую группу, или где R4a означает гидроксил, и каждый радикал R5a, R4b и R5b представляет собой водород,Arom означает фенильный радикал иProt представляет собой аминозащищающую группу, и их соли. Предпочтение отдается соединениям формулы 1, в которойR1 означает метил,R2 означает метил,R3a означает водород,R3b означает водород,R4a означает водород или R41-O, R5a означает водород, иR4b и R5b вместе представляют собой связь, гдеR41 представляет собой подходящую кислородзащищающую группу, или гдеR4a означает гидроксил, и каждый радикал R5a, R4b и R5b представляет собой водород,Arom является фенильным радикалом иProt представляет собой аминозащищающую группу и их соли. Соединения формулы 1 согласно изобретению, в которой каждый заместитель R1, R2, R3a, R3b,Arom и Prot является таким, как указано выше, иR4b и R5b вместе представляют собой связь, могут быть получены из соединений формулы 2 путем введения защищающих групп R41 и Prot соответствующим образом. Способ, которым вводятся защищающие группы, зависит от их типа, причем специалистам в этой области техники известны эти способы в рамках их компетентности. В предпочтительном варианте воплощения изобретения группыR41 и Prot являются идентичными, таким образом, эти группы могут быть введены одновременно на одной стадии реакции. Когда каждая группа R41 и Prot представляет собой ацетильную группу, взаимодействие соединений формулы 2 может быть проведено, например, с хлористым ацетилом или предпочтительно с ангидридом уксусной кислоты, в соответствующих условиях. Соединения формулы 1 согласно изобретению, в которой каждый заместитель Rl, R2, R3a, R3b,Arom и Prot определен выше, и R4a означает гидроксил и каждый R5a, R4b и R5b представляет собой водород, могут быть получены из соединений формулы 1, в которой R4a представляет собой R41-O, R5a означает водород, и R4b и R5b вместе представляют собой связь, где R41 означает подходящую кислородзащищающую группу, путем восстановления подходящим восстанавливающим агентом. Примером подходящего восстанавливающего агента является боргидрид натрия. Согласно изобретению соединения формулы 1, в которой каждый заместитель R1, R2, R3a, R3b,Arom и Prot определен выше, каждый R4a и R5a представляет собой водород, и R4b и R5b вместе представляют собой связь, могут быть получены из соединений формулы 1, в которой R4a является гидроксилом, и каждый заместитель R5a, R4b и R5b представляет собой водород, путем элиминирования (дегидратации), по существу, известным способом предпочтительно в присутствии кислотного катализатора и/или с использованием подходящего дегидратирующего агента (см., например, книгу Химия гидроксильной группы Patai-Rappaport, The Chemistry of the Hydroxyl Group, т. 2, с. 641-718, New York, WileySons, 1971). Соединения формулы 1 согласно изобретению представляют собой ценные предшественники и промежуточные соединения для получения тетрагидроимидазо[1,2-h][1,7]нафтиридинов, как описано,например, в Международных патентных заявках WO 98/42707, WO 00/17200, WO 00/26217, WO 00/63211, WO 01/72756, WO 01/72754, WO 01/72757 и WO 02/34749. В примерах продемонстрированы превращения соединений формулы 1 в упомянутые выше тетрагидроимидазо[1,2-h][1,7]нафтиридины.-5 008375 Соединения формулы 2 известны или могут быть получены, исходя из соответствующих исходных соединений, с использованием аналогичных технологических стадий (см., например, WO 01/72756, схема 2, в которой G - это водород), как продемонстрировано в примерах, которые приведены ниже в описании. Следующие ниже примеры служат для иллюстрации изобретения, без его ограничения. Дополнительные соединения формулы 1, приготовление которых детально не описано, могут быть получены аналогичным образом или способом, который известен специалистам в этой области техники, с применением традиционных технологических приемов. Сокращение мин означает минуты, ч означает часы и Т.пл. представляет собой температуру плавления. Примеры Конечные продукты формулы 1 1. рац-7-Ацетокси-10-ацетил-2,3-диметил-9-фенил-9,10-дигидроимидазо[1,2-h][1,7]нафтиридин Суспендируют в 250 мл уксусного ангидрида 90,0 г (0,31 моль) рац-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10 тетрагидроимидазо[1,2-h][1,7]нафтиридин-7-она и смешивают с 20 мл метансульфокислоты. Затем смесь нагревают (с обратным холодильником) при температуре кипения в течение 3 ч. После охлаждения уксусный ангидрид отгоняют при пониженном давлении и маслянистый остаток добавляют к 200 мл воды. Значение рН смеси доводят до 9, добавляя концентрированный раствор аммиака при перемешивании. После добавления 200 мл воды осуществляют экстракцию с применением хлористого метилена. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток кристаллизуется из диэтилового эфира, и осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают диэтиловым эфиром. Выделяют 85,4 г (74%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (tпл 237239C). 2. (9S)-7-Ацетокси-10-ацетил-2,3-диметил-9-фенил-9,10-дигидроимидазо[1,2-h][1,7]нафтиридин Суспендируют в 49 мл уксусного ангидрида 8,7 г (0,03 моль) (9S)-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10 тетрагидроимидазо[1,2-h][1,7]нафтиридин-7-она, смешивают с 2 мл метансульфокислоты и нагревают при температуре кипения. Спустя 30 мин добавляют еще 2 мл метансульфокислоты. Спустя 1 ч реакционную смесь добавляют к 250 мл ледяной воды и нейтрализуют, добавляя концентрированный раствор аммиака. Экстракцию проводят с применением хлористого метилена и органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток кристаллизуется из диэтилового эфира, и осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают диэтиловым эфиром. Выделяют 7,2 г (65%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (tпл 237-239C). 3. rel-(7S,9S)-10-ацетил-7-гидрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2h][1,7]нафтиридин (рацемический) Растворяют в 50 мл метанола и 10 мл хлористого метилена 12,2 г (32,5 ммоль)рац-7-ацетокси-10-ацетил 2,3-диметил-9-фенил-9,10-дигидроимидазо[1,2-п][1,7]нафтиридина. Затем при температуре 0 С вводят 5,0 г(132 ммоль) боргидрида натрия в течение 2 ч. Спустя 3 ч, добавляют 30 мл насыщенного раствора хлористого аммония. Реакционную смесь экстрагируют, используя дихлорметан, и органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток кристаллизуется из диэтилового эфира. Выделяют 8,2 г (75%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (tпл 217 С). 4. рац-10-ацетил-2,3-диметил-9-фенил-9,10-дигидроимидазо[1,2-h][1,7]нафтиридин (рацемический) Растворяют в 100 мл дихлорметана и 20 мл триэтиламина 6,0 г (17,9 ммоль) rel-(7S,9S)-10-ацетил-7 гидрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-h][1,7]нафтиридина (рацемический). Затем при охлаждении льдом по каплям добавляют раствор 2,9 г (25 ммоль) хлористого метансульфонила в 5 мл хлористого метилена в течение 30 мин. Спустя 2 ч проводят гидролиз, используя воду, и экстракцию хлористым метиленом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток кристаллизуется из диэтилового эфира. Выделяют 4,8 г (85%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (tпл 170C). Применение соединений формулы 1 согласно изобретению для получения активных ингредиентов,имеющих структуру тетрагидроимидазо[1,2-h][1,7]нафтиридина(8R,9R)-10-ацетил-8-гидрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-h][1,7]нафтиридин-7-он Растворяют в 30 мл ацетона и 6 мл воды 2,0 г (5,4 ммоль) (9S)-7-ацетокси-10-ацетил-2,3-диметил-9 фенил-9,10-дигидроимидазо[1,2-h][1,7]нафтиридина. Затем по частям вводят 1,0 г (6,4 ммоль) перманганата калия при температуре 0 С. Спустя 30 мин коричневую суспензию смешивают с 1 мл насыщенного раствора гидросульфита натрия, фильтруют через слой Целита и промывают метанолом и дихлорметаном. Фильтрат концентрируют, и остаток подвергают кристаллизации из этанола. Выделяют 0,3 г (1,6%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (tпл 192C).(7R,8R,9R)-10-ацетил-7,8-дигидрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-h][1,7]нафтиридин Растворяют в 15 мл метанола 0,2 г (0,6 ммоль) (8R,9R)-10-ацетил-8-гидрокси-2,3-диметил-9-фенил 7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-h][1,7]нафтиридин-7-она и при охлаждении льдом смешивают с 40 мг-6 008375 раствор гидрокарбоната натрия и экстракцию хлористым метиленом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток кристаллизуется из диэтилового эфира. Выделяют 0,16 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (tпл 260-26C).(7R,8R,9R)-7,8-дигидрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-h][1,7]нафтиридин Из соединения (7R,8R,9R)-10-ацетил-7,8-дигидрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-h][1,7]нафтиридин отщепляют N-ацетильную защищающую группу путем нагревания с карбонатом калия в 2-аминоэтаноле (при температуре 70-100 С). После экстракционной обработки и кристаллизации получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества с tпл 206209C. Исходные веществаAA. (9S)-2,3-Диметил-9-фенил-5,6,7,8,9,10-гексагидроимидазо[1,2-h][1,7]нафтиридин-7-он Нагревают при температуре кипения 9,7 г (51,6 ммоль) этилового эфира (S)-3-амино-3 фенилпропионовой кислоты, 8,5 г (51,6 ммоль) 2,3-диметил-6,7-дигидро-5H-имидазо[1,2-а]пиридин-8-она и 0,26 г (1,3 ммоль) моногидрата п-толуолсульфокислоты в 50 мл толуола, с использованием водоотделителя. После прекращения выделения воды реакционную смесь охлаждают до 0 С и разбавляют 100 мл тетрагидрофурана. Затем вводят 7,24 г (64,5 ммоль) трет-бутоксида калия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют 150 мл насыщенного раствора хлористого аммония,органическую фазу удаляют, а водную фазу экстрагируют этилацетатом (300 мл). Объединенные органические фазы промывают 250 мл воды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Выделяют 13,27 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде красно-коричневого масла. Образец для анализа получают путем кристаллизации из диэтилового эфира (красное твердое вещество, tпл 134C).BB. (9S)-2,3-Диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-h][1,7]нафтиридин-7-он Растворяют в 250 мл толуола и 250 мл тетрагидрофурана 63,5 г (0,22 моль) (9S)-2,3-диметил-9 фенил-5,6,7,8,9,10-гексагидроимидазо[1,2-h][1,7]нафтиридин-7-она и охлаждают до 0 С. При механическом перемешивании, порциями по 10 г вводят 59 г (0,26 моль) 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем по каплям добавляют 1,2 л 0,5 н. раствора гидроксида натрия и 1 л этилацетата. Органическую фазу удаляют и промывают водой. Водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток подвергают кристаллизации при температуре 0 С в 300 мл метанола. Твердое вещество отфильтровывают с отсасыванием, промывают холодным метанолом и сушат. Выделяют 20 г (32%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (tпл 103-105 С). Промышленная применимость Соединения формулы 1 и их соли представляют собой ценные промежуточные соединения для получения активных ингредиентов, как описано, например, в Международных заявках на патент WO 98/42707, WO 00/17200, WO 00/26217, WO 00/63211, WO 01/72756, WO 01/72754, WO 01/72757 и WO 02/34749. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Оптически чистые соединения, характеризующиеся формулой 1C1-C4 алкоксикарбонила, и их соли. 3. Соединения формулы 1 по п.1, где R41 означает ацетил. 4. Соединения формулы 1 по п.2, где R41 означает ацетил. 5. Применение соединения по п.4 для получения (8R,9R)-10-ацетил-8-гидрокси-2,3-диметил-9 фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-h][1,7]нафтиридин-7-она.