Замещенные трициклические соединения.

Формула / Реферат | Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Код ссылки

Номер патента: 2347

Опубликовано: 25.04.2002

Авторы: Бастиан Жоли Анн, Кинник Майкл Дин, Ричетт Майкл Энрико, Шевитц Ричард Вальтер, Хайт Гари Алан, Харн Нэнси Кей, Филлипс Майкл Лерой, Василефф Роберт Теодор, Андерсон Бенджамин Алан, Солл Дэниел Джон, Лин Хо-Шен, Михелик Эдвард Дэвид, Лончарик Ричард Джеймс, Морин Джон Майкл, Макджилл Джон Макнейлл, Бах Николас Джеймс, Сойер Джейсон Скотт, Харпер Ричард Вальтц

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы (I)

Рисунок 1

где Z представляет собой циклогексенил или фенил;

R²⁰ представляет собой бензил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы: галоген, низший алкил, фенокси, бензил, -ОСF₃ или пиридилметил, циклогексилметил, циклопентилметил, нафтилметил;

R²¹ представляет собой СF₃фенил;

R¹ представляет собой -NHNH₂, -NH₂ или -CONH₂;

R^2' выбран из группы, включающей -ОН и -O(CH₂)_tR^5', где

R^5' обозначает Н, -CN, -NH₂, -CONH₂, -CONR⁹R¹⁰, -NHSO₂R¹⁵, -CONHSO₂R¹⁵, где R¹⁵ представляет собой -(C₁-C₆)алкил или -СF₃; фенил или фенил, замещенный -СО₂Н или -CO₂(C₁-С₄)алкилом; и -(La)- (кислотная группа), где -(La)- представляет собой кислотный линкер, имеющий длину кислотного линкера от 1 до 7, и t равно 1-5;

R^3' выбран из непрепятствующего заместителя, указанного выше, карбоциклических радикалов, указанных выше, карбоциклических радикалов, замещенных непрепятствующими заместителями, гетероциклических радикалов, указанных выше, и гетероциклических радикалов, замещенных непрепятствующими заместителями, указанными выше;

или его фармацевтически приемлемый рацемат, сольват, таутомер, оптический изомер, пролекарственное производное или соль.

2. Соединение формулы (II)

Рисунок 2

где Z представляет собой циклогексенил или фенил;

R²¹ представляет собой СF₃фенил;

R¹ представляет собой -NHNH₂ или -NH₂;

R² выбран из группы, включающей -ОН и -O(СН₂)_mR⁵, где

R⁵ представляет собой Н, -СО₂Н, -CONH₂, -СО₂(C₁-C₄алкил); -Р(O)(R⁶R⁷), где R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют собой -ОН или -О(C₁-C₄)алкил; -SО₃Н, -SО₃(C₁-C₄алкил), тетразолил, -CN, -NH₂, -NHSO₂R¹⁵, -CONHSO₂R¹⁵, где R¹⁵ представляет собой -(C₁-C₆)алкил или -СF₃, фенил или фенил, замещенный -CO₂H или -CO₂(C₁-C₄)алкилом, где m равно 1-3;

R³ представляет собой Н, -О(C₁-C₄)алкил, галоген, -(C₁-С₆)алкил, фенил, -(C₁-C₄)алкилфенил; фенил, замещенный -(C₁-C₆)алкилом, галогеном или -СF₃; -CH₂OSi(C₁-C₆)алкил, фурил, тиофенил, (C₁-C₆)гидроксиалкил или -(CH₂)_nR⁸, где R⁸ представляет собой Н, -CONH₂, -NR⁹R¹⁰, -CN или фенил, где R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой -(C₁-C₄)алкил или -фенил(C₁-C₄)алкил, и n равно 1-8;

R⁴ представляет собой Н, -(C₅-C₁₄)алкил, -(С₃-С₁₄)циклоалкил, пиридил, фенил или фенил, замещенный -(C₁-C₆)алкилом, галогеном, -СF₃, -ОСF₃, -(C₁-C₄)алкокси, -CN, -(C₁-C₄)алкилтио, -фенил(C₁-C₄)алкилом, -(C₁-C₄)алкилфенилом, фенилом, фенокси или нафтилом;

3. Соединение формулы (II) по п.2, где R¹ представляет собой -NН₂; и Z представляет собой фенил.

4. Соединение по любому из пп.2 или 3, где R⁵представляет собой Н, NH₂, -CONH₂, -SО₃Н, -SО₃(C₁-C₄)алкил, тетразолил, -CN, -NH₂, -NHSO₂R¹⁵; -CONHSO₂R¹⁵; где R¹⁵представляет собой -(C₁-C₆)алкил, -СF₃, фенил или фенил, замещенный -СO₂Н или -СО₂(C₁-C₄)алкилом.

5. Соединение формулы (II) по любому из пп.2-4, где R³представляет собой галоген, -(C₁-C₆)алкил, фенил, -(C₁-C₄)алкилфенил; фенил, замещенный -(C₁-C₄)алкилом, галогеном или -СF₃; -CH₂OSi(C₁-C₆)алкил, фурил, тиофенил или (C₁-C₆)гидроксиалкил.

6. Соединение формулы (II) по любому из пп.2-5, где R⁴представляет собой пиридил, фенил, замещенный (C₅-C₆)алкилом, -СF₃, -ОСF₃, -CN, -(C₁-C₄)алкилфенилом, фенокси или нафтилом.

7. Соединение формулы (II) по любому из пп.2-6, где R⁴представляет собой водород.

8. Соединение формулы (II) по любому из пп.2-7, где R¹представляет собой -NH₂ и R² представляет собой -O(CH₂)_mR⁵, где R⁵ представляет собой -Н, -СO₂Н или -Р(O)(R⁶R⁷), где R⁶ и R⁷ представляют собой -ОН.

9. Соединение формулы (II) по любому из пп.2-7, где R²представляет собой -O(CH₂)_mR⁵, где R⁵ представляет собой -Н, -СO₂(C₁-C₄алкил), фенил или фенил, замещенный -СO₂Н или -CO₂(C₁-C₄алкилом).

10. Соединение формулы (II) по любому из пп.2-7, где R² представляет собой -O(СН₂)_mR⁵, где R⁵ представляет собой -Р(O)(R⁶R⁷) и R⁶ и R⁷ представляют собой -O(C₁-C₄алкил), или, когда один из R⁶ и R⁷ представляет собой -O(C₁-C₄алкил), другой представляет собой -ОН.

11. Соединение формулы (II) по любому из пп.2-10, где R³ представляет собой -Н, -O(C₁-C₄алкил) или (CH₂)_nR⁸, где n равно 2 и R⁸ представляет собой Н или фенил.

12. Соединение формулы (II) по любому из пп.2-10, где R³ представляет собой Н или -О(C₁-C₄алкил).

13. Соединение формулы (II) по любому из пп.2-10, где R³ представляет собой -(CH₂)_nR⁸, где R⁸ представляет собой -NR⁹R¹⁰, -C(O)NH₂ или -CN, где R⁹ и R¹⁰ представляют собой -(C₁-C₄)алкил.

14. Соединение формулы (II) по любому из пп.2-13, где R⁴ представляет собой фенил.

15. Соединение формулы (II) по любому из пп.2-13, где R⁴ представляет собой фенил, замещенный во 2-ом и 6-ом положениях финильного кольца -(C₁-C₄)алкилом, (C₁-C₄)алкокси, галогеном или фенилом.

16. Соединение формулы (II) по любому из пп.2-13, где R⁴ представляет собой фенил, замещенный в 3-ем или 5-ом положении фенильного кольца -(C₁-C₄)алкилом, -(C₁-C₄)алкокси, галогеном или фенилом.

17. Соединение формулы (II) по любому из пп.2-13, где R⁴ представляет собой -(C₆-C₁₄)алкил или -(C₆-C₁₄)циклоалкил.

18. Соединение формулы (II) по любому из пп.2-17, где R⁵ представляет собой Н, -СO₂Н, -СO₂(C₁-C₄алкил), -Р(О)(R⁶R⁷), -NHSO₂(C₁-C₆)алкил, -CONHSO₂(C₁-C₆)алкил, тетразолил, фенил или фенил, замещенный -СО₂Н или -СO₂(C₁-C₄алкилом), где R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют собой -ОН или -O(C₁-C₄алкил) и m равно 1-3.

19. Соединение формулы (II) по любому из пп.2-18, где R⁵ представляет собой Н, -СO₂Н, -СО₂(C₁-C₄алкил), -Р(O)(R⁶R⁷), фенил или фенил, замещенный -CO₂H или -СО₂(C₁-C₄алкилом), где R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют собой -ОН или -O(C₁-C₄алкил) и m равно 1-3.

20. Соединение формулы (II) по любому из пп.2-17, где R⁵ представляет собой Н, -CO₂H, -CO₂(C₁-C₄алкил), -P(O)(R⁶R⁷), где R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют собой -ОН или -O(C₁-C₄)алкил; -SО₃Н, -SО₃(C₁-C₄алкил), тетразолил, -CN, -NH₂, -NHSO₂R¹⁵; -CONHSO₂R¹⁵, где R¹⁵представляет собой -(C₁-C₆)алкил или -СF₃, фенил или фенил, замещенный -СO₂Н или -CO₂(C₁-C₄)алкил, где m равно 1-3.

21. Соединение формулы (II) по любому из пп.2-20, где Z представляет собой циклогексенил.

22. Соединение формулы (II) по любому из пп.2-20, где Z представляет собой фенил.

23. Соединение по любому из пп.2-22, которое выбрано из группы, включающей

гидразид 9-бензил-5,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоновой кислоты;

9-бензил-5,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид;

натриевую соль [9-бензил-4-карбамоил-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил]оксиуксусной кислоты;

[9-бензил-4-карбамоил-7-метоксикарбазол-5-ил]оксиуксусную кислоту;

метиловый эфир [9-бензил-4-карбамоил-7-метоксикарбазол-5-ил]оксиуксусной кислоты;

9-бензил-7-метокси-5-цианометилокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид;

9-бензил-7-метокси-5-(1Н-тетразол-5-ил-метил)окси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид;

{9-бензил-5-карбамоил-2-метил-карбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту;

{9-(3-фторбензил)-5-карбамоил-2-метил-карбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту;

{9-(3-метилбензил)-5-карбамоил-2-метил-карбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту;

{9-(бензил)-5-карбамоил-2-(4-трифторметилфенил)-карбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту;

9-бензил-5-(2-метансульфонамидо)этилокси-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид;

9-бензил-4-(2-метансульфонамидо)этилокси-2-метоксикарбазол-5-карбоксамид;

9-бензил-4-(2-трифторметансульфонамидо)этилокси-2-метоксикарбазол-5-карбоксамид;

9-бензил-5-метансульфонамидоилметилокси-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид;

9-бензил-4-метансульфонамидоилметилокси-карбазол-5-карбоксамид;

[5-карбамоил-2-пентил-9-бензилкарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту;

[5-карбамоил-2-(1-метилэтил)-9-бензилкарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту;

[5-карбамоил-9-бензил-2-[(три(1-метилэтил)силил)-оксиметил]карбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту;

[5-карбамоил-2-фенил-9-бензилкарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту;

[5-карбамоил-2-(4-хлорфенил)-9-бензилкарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту;

[5-карбамоил-2-(2-фурил)-9-(бензил)карбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту;

литиевую соль [5-карбамоил-9-бензил-2-[(три(-1-метилэтил)силил)оксиметил]карбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

{9-[(2-фторфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту;

{9-[(2-трифторметилфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту;

{9-[(2-бензилфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту;

{9-[(1-нафтил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту;

{9-[(2-цианофенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту;

9-[(3-цианофенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту;

{9-[(3,5-диметилфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту;

{9-[(3-йодфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту;

{9-[(2-хлорфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту;

{9-[(2,3-дифторфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту;

{9-[(2,6-дифторфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту;

{9-[(2,6-дихлорфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту;

{9-[(2-бифенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту;

[9-бензил-4-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил]оксиуксусную кислоту;

{9-[(2-пиридил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту;

{9-[(3-пиридил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту;

[9-бензил-4-карбамоил-8-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил]оксиуксусную кислоту;

[9-бензил-5-карбамоил-1-метилкарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту;

[9-бензил-4-карбамоил-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил]оксиуксусную кислоту;

[9-бензил-4-карбамоил-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил]оксиуксусную кислоту;

[5-карбамоил-9-(бензил)-2-[[(пропен-3-ил)окси]метил]-карбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту;

[5-карбамоил-9-(бензил)-2-[(пропилокси)метил]карбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту;

9-бензил-7-метокси-5-((карбоксамидометил)окси)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид;

9-бензил-7-метокси-5-цианометилоксикарбазол-4-карбоксамид;

9-бензил-7-метокси-5-((1Н-тетразол-5-ил-метил)окси)карбазол-4-карбоксамид;

9-бензил-7-метокси-5-((карбоксамидометил)окси)карбазол-4-карбоксамид; и

[9-бензил-4-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил]оксиуксусную кислоту

или их фармацевтически приемлемые рацемат, сольват, таутомер, оптический изомер, пролекарственное производное или соль.

24. Соединение по любому из пп.2-23, которое выбрано из группы, включающей

{9-[(фенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту;

{9-[(3-фторфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту;

{9-[(3-феноксифенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту;

{9-[(3-трифторметилфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту;

{9-[(2-метилфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту;

{9-[(3-метилфенил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил}оксиуксусную кислоту;

[9-бензил-5-карбамоил-1-фторкарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту;

[9-бензил-5-карбамоил-1-хлоркарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту;

[9-[(циклогексил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту;

[9-[(циклопентил)метил]-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту;

[5-карбамоил-9-(бензил)-2-[[(пропен-3-ил)окси]метил]карбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту;

[5-карбамоил-9-(бензил)-2-[(пропилокси)метил]карбазол-4-ил]оксиуксусную кислоту;

9-бензил-7-метокси-5-((карбоксамидометил)окси)-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид;

9-бензил-7-метокси-5-цианометилоксикарбазол-4-карбоксамид;

9-бензил-7-метокси-5-((1Н-тетразол-5-илметил)окси)-карбазол-4-карбоксамид;

9-бензил-7-метокси-5-((карбоксамидометил)окси)карбазол-4-карбоксамид; и

[9-бензил-4-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил]оксиуксусную кислоту

25. Соединение по любому из пп.1-22, где пролекарственное производное представляет собой метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, морфолиноэтиловый или диэтилгликольамидный сложный эфир.

26. Фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы I по любому из пп.1-22 вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

27. Фармацевтичесъшщ препарат, предназначенный для лечения состояний, связанных с ингибированием сФЛА₂, содержащий соединение формулы I по любому из пп.1-22 вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

28. Применение соединения по любому из пп.1-22 при получении лекарства для снижения патологических эффектов, связанных с сФЛА₂ заболеваний, которое заключается во введении млекопитающему, при необходимости такого лечения, соединения формулы I.

29. Соединение формулы

Рисунок 3

где PG представляет кислотозащитную группу;

R²¹ представляет собой СF₃фенил;

R¹² является Н или CH₂R⁴, где

R⁴ представляет собой Н, -(C₅-C₁₄)алкил, -(С₃-С₁₄)циклоалкил, пиридил, фенил или фенил, замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей -(C₁-C₆)алкил, галоген, -СF₃, -ОСF₃, -(C₁-C₄)алкокси, -CN, -(C₁-C₄)алкилтио, фенил(C₁-C₄)алкил, -(C₁-C₄)алкилфенил, фенил, фенокси, -OR⁹; где R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой водород, -СF₃, фенил, -(C₁-C₄)алкил, -(C₁-C₄)алкилфенил или -фенил(C₁-C₄)алкил; тетразол; тетразол, замещенный -(C₁-C₄)алкилом или -(C₁-C₄)алкилфенилом; или нафтил;

R^3(a) представляет собой Н, -О(C₁-C₄)алкил, галоген, -(C₁-C₆)алкил, фенил, -(C₁-C₄)алкилфенил; фенил, замещенный -(C₁-C₆)алкилом, галогеном или -СF₃; -CH₂OSi(C₁-C₆)алкил, фурил, тиофенил, -(C₁-C₆)гидроксиалкил, -(C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкенил; или -(CH₂)_nR⁸, где R⁸ представляет собой Н, -NR⁹R¹⁰, -CN или фенил, где R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой водород, -СF₃, фенил, -(C₁-C₄)алкил, -(C₁-C₄)алкилфенил или -фенил(C₁-C₄)алкил, и n равно 1-8;

Z представляет собой циклогексенил или фенил; и

Х представляет собой галоген.

30. Соединение формулы XVIII

Рисунок 4

где PG представляет кислотозащитную группу;

R²¹ представляет собой СF₃фенил;

R¹² является Н или CH₂R⁴, где

R^3(a) представляет собой Н, -О(C₁-C₄)алкил, галоген, -(C₁-C₆)алкил, фенил, -(C₁-C₄)алкилфенил; фенил, замещенный -(C₁-C₆)алкилом, галогеном или -СF₃; -CH₂OSi(C₁-C₆)алкил, фурил, тиофенил, -(C₁-C₆)гидроксиалкил, -(C₁-C₆)алкокси (C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкенил или -(CH₂)_nR⁸, где R⁸представляет собой Н, -NR⁹R¹⁰, -CN или фенил, где R⁹ и R¹⁰независимо представляют собой водород, -СF₃, фенил, -(C₁-C₄)алкил, -(C₁-C₄)алкилфенил или -фенил(C₁-C₄)алкил, и n равно 1-8.

31. Соединение формулы (IV)

Рисунок 5

где PG представляет кислотозащитную группу;

R²¹ представляет собой СF₃фенил;

R¹² является Н или CH₂R⁴, где R⁴ представляет собой Н, -(C₅-C₁₄)алкил, -(C₃-C₁₄)циклоалкил, пиридил, фенил или фенил, замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей -(C₁-C₆)алкил, галоген, -СF₃, -ОСF₃, -(C₁-C₄)алкокси, -CN, -(C₁-C₄)алкилтио, фенил(C₁-C₄)алкил, -(C₁-C₄)алкилфенил, фенил, фенокси, -OR⁹; где R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой водород, -СF₃, фенил, -(C₁-C₄)алкил, -(C₁-C₄)алкилфенил или -фенил(C₁-C₄)алкил; тетразол; тетразол, замещенный -(C₁-C₄)алкилом или -(C₁-C₄)алкилфенилом; или нафтил;

R^3(a) представляет собой Н, -О(C₁-C₄)алкил, галоген, -(C₁-C₆)алкил, фенил, -(C₁-C₄)алкилфенил; фенил, замещенный -(C₁-C₆)алкилом, галогеном или -СF₃; -CH₂OSi(C₁-C₆)алкил, фурил, тиофенил, -(C₁-C₆)гидроксиалкил, -(C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси (C₁-C₆)алкенил или -(СН₂)_nR⁸, где R⁸ представляет собой Н, -NR⁹R¹⁰, -CN или фенил, где R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой водород, -СF₃, фенил, -(C₁-C₄)алкил, -(C₁-C₄)алкилфенил или -фенил(C₁-C₄)алкил, и n равно 1-8;

R¹¹ представляет собой -ОН, =O, -О(C₁-C₄)алкил или -O(CH₂)R¹⁵, где R¹⁵ представляет собой -CO₂R¹⁶, -SО₃Р¹⁶, -Р(O)(OR¹⁶)₂или -Р(O)(OR¹⁶)H, где R¹⁶ представляет собой кислотозащитную группу; и

А и Z, каждый, независимо, представляют собой фенил или циклогексенил, при условии, что А и Z не могут быть оба фенилом.

32. Способ получения соединений формулы II

Рисунок 6

где Z представляет собой циклогексенил или фенил,

R²¹ представляет собой СF₃фенил;

R¹ представляет собой -NHNH₂ или -NH₂;

R² выбран из группы, включающей -ОН и -O(СН₂)_mR⁵, где R⁵ представляет собой Н, -СО₂Н, -CONH₂, -СО₂(C₁-C₄алкил); -Р(O)(R⁶R⁷), где R⁶ и R⁷, каждый, независимо, представляют собой -ОН или -О(C₁-C₄)алкил; -SО₃Н, -SО₃(C₁-C₄алкил), тетразолил, -CN, -NH₂, -NHSO₂R¹⁵, -CONHSO₂R¹⁵, где R¹⁵ представляет собой -(C₁-C₆)алкил или -СF₃, фенил или фенил, замещенный -СО₂Н или -СО₂(C₁-C₄)алкилом, где m равно 1-3;

R³ представляет собой Н, -О(C₁-C₄)алкил, галоген, -(C₁-C₆)алкил, фенил, -(C₁-C₄)алкилфенил; фенил, замещенный -(C₁-C₆)алкилом, галогеном или -СF₃; -CH₂OSi(C₁-C₆)алкил, фурил, тиофенил, (C₁-C₆)гидроксиалкил или -(CH₂)_nR⁸, где R⁸ представляет собой Н, -CONH₂, -NR⁹R¹⁰, -CN или фенил, где R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой -(C₁-C₄)алкил или -фенил(C₁-C₄)алкил, и n равно 1-8;

R⁴ представляет собой Н, -(C₅-C₁₄)алкшы, -(C₃-C₁₄)циклоалкил, пиридил, фенил или фенил, замещенный -(C₁-C₆)алкилом, галогеном, -СF₃, -ОСF₃, -(C₁-C₄)алкокси, -CN, -(C₁-C₄)алкилтио, -фенил(C₁-C₄)алкилом, -(C₁-C₄)алкилфенилом, фенилом, фенокси или нафтилом;

или их фармацевтически приемлемых рацематов, сольватов, таутомеров, оптических изомеров, пролекарственных производных или солей;

а) этерификацией соединения формулы XVI

Рисунок 7

где Х представляет собой галоген;

с получением соединения формулы XV

Рисунок 8

b) восстановлением соединения формулы XV с получением соединения формулы XIV

Рисунок 9

где PG является кислотозащитной группой,

с) конденсацией соединения формулы XIV с соединением формулы XIII

Рисунок 10

где R^3(a) представляет собой Н, -О(C₁-C₄)алкил, галоген, -(C₁-C₆)алкил, фенил, -(C₁-C₄)алкилфенил; фенил, замещенный -(C₁-C₆)алкилом, галогеном или -СF₃; -CH₂OSi(C₁-C₆)алкил, фурил, тиофенил, -(C₁-C₆)гидроксиалкил, -(C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкенил; или -(CH₂)_nR⁸, где R⁸представляет собой Н, -NR⁹R¹⁰, -CN или фенил, где R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой -(C₁-C₄)алкил или -фенил(C₁-C₄)алкил, и n равно 1-8;

с получением соединения формулы XII

Рисунок 11

d) циклизацией соединения формулы XII с получением соединения формулы XI

Рисунок 12

е) алкилированием соединения формулы XI алкилирующим агентом формулы XCH₂R⁴, где Х является галогеном, с получением соединения формулы Х

Рисунок 13

f) дегидрированием соединения формулы Х с получением соединения формулы IX

Рисунок 14

g) аминированием соединения формулы IX с получением соединения формулы VIII

Рисунок 15

h) алкилированием соединения формулы VIII алкилирующим агентом формулы XCH₂R¹⁵, где Х представляет собой галоген и R¹⁵ представляет собой -CO₂R¹⁶, -SО₃R¹⁶, -Р(O)(OR¹⁶)₂, или -Р(O)(OR¹⁶)H, где R¹⁶ представляет собой кислотозащитную группу, с получением соединения формулы VII

Рисунок 16

1) необязательно, гидролизом соединения формулы VII с получением соединения формулы I и, необязательно, преобразованием в соль соединения формулы I.

33. Способ получения соединений формулы (II)

Рисунок 17

где Z представляет собой циклогексенил или фенил,

R²¹ представляет собой СF₃фенил;

R¹ представляет собой -NHNH₂ или -NH₂;

R² выбран из группы, включающей -ОН и -O(СН₂)_mR⁵, где R⁵ представляет собой Н, -СO₂Н, -CONH₂, -CO₂(C₁-C₄алкил); -Р(O)(R⁶R⁷), где R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют собой -ОН или -O(C₁-C₄)алкил; -SО₃Н, -SО₃(C₁-C₄алкил), тетразолил, -CN, -NH₂, -NHSO₂R¹⁵, -CONHSO₂R¹⁵, где R¹⁵ представляет собой -(C₁-C₆)алкил или -СF₃, фенил или фенил, замещенный -СO₂Н или -CO₂(C₁-C₄)алкилом, где m равно 1-3;

R³ представляет собой Н, -О(C₁-C₄)алкил, галоген, -(C₁-C₆)алкил, фенил, -(C₁-C₄)алкилфенил; фенил, замещенный -(C₁-C₆)алкилом, галогеном или -СF₃; -CH₂OSi(C₁-C₆)алкил, фурил, тиофенил, (C₁-C₆)гидроксиалкил или -(СН₂)_nR⁸, где R⁸ представляет собой Н, -CONH₂, -NR⁹R¹⁰, -CN или фенил, где R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой -(C₁-C₄)алкил или -фенил(C₁-C₄)алкил, и n равно 1-8;

R⁴ представляет собой Н, -(C₅-C₁₄)алкил, -(C₃-C₁₄)циклоалкил, пиридил, фенил или фенил, замещенный -(C₁-C₆)алкилом, галогеном, -СF₃, -ОСF₃, -(C₁-C₄)алкокси, -CN, -(C₁-C₄)алкилтио, -фенил(C₁-C₄)алкилом, -(C₁-C₄)алкилфенилом, фенилом, фенокси или нафтилом;

или их фармацевтически приемлемых рацематов, сольватов, таутомеров, оптических изомеров, пролекарственных производных или солей,

который включает стадии

а) этерификации соединения формулы XVI

Рисунок 18

где Х представляет собой галоген, с получением соединения формулы XV

Рисунок 19

где PG является кислотозащитной группой;

b) конденсации соединения формулы XV с соединением формулы XVII

Рисунок 20

с получением соединения формулы XVIII

Рисунок 21

с) циклизации соединения формулы XVIII с получением соединения формулы XIX

Рисунок 22

d) алкилирования соединения формулы XIX алкилирующим агентом формулы XCH₂R⁴, где Х является галогеном, с получением соединения формулы XX

Рисунок 23

е) деалкилирования соединения формулы XX с получением соединения фоpмулы IX

Рисунок 24

f) аминирования соединения формулы IX с получением соединения формулы VIII

Рисунок 25

g) алкилирования соединения формулы VIII алкилирующим агентом формулы XCH₂R¹⁵, где Х представляет собой галоген и R¹⁵ представляет собой -CO₂R¹⁶, -SО₃R¹⁶, Р(O)(OR¹⁶)₂ или -Р(O)(OR¹⁶)H, где R¹⁶ представляет собой кислотозащитную группу, с получением соединения формулы VII

Рисунок 26

h) необязательно, гидролиза соединения формулы VII с получением соединения формулы I и, необязательно, образование соли соединения формулы I.

34. Соединение, выбранное из группы, включающей

(3-карбометокси-2-броманилино)-5-метилциклогекс-2-ен-1-он;

5-карбометокси-1,2-дигидро-2-метил-9Н-карбозол-4(3Н)-он;

9-бензил-5,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид;

9-бензил-5-гидрокси-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид;

этиловый эфир [9-бензил-4-карбамоил-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил]оксиуксусной кислоты;

9-бензил-4-карбамоил-5,7-диметоксикарбазол;

9-бензил-4-карбамоил-5-гидрокси-7-метоксикарбазол;

метиловый эфир [9-бензил-4-карбамоил-7-метоксикарбазол-5-ил]оксиуксусной кислоты;

этиловый эфир [(2,9-бис-бензил-4-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбазол-5-ил)окси]уксусной кислоты;

(3-карбометокси-2-броманилино)-5-метилциклогекс-2-ен-1-он;

5-карбометокси-1,2-дигидро-2-метил-9Н-карбазол-4(3Н)-он;

[(фенил)метил]-5-карбометокси-2-метил-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-он;

[(фенил)метил]-2-метил-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

[(фенил)метил]-2-метил-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол;

метиловый эфир [9-бензил-2-метил-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

9-(3-фторбензи)-5-карбометокси-2-метил-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-он;

9-(3-фторбензил)-2-метил-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-(3-фторбензил)-2-метил-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол;

метиловый эфир [9-(3-фторбензил)-2-метил-5-карбамиолкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

9-(3-метилбензил)-5-карбометокси-2-метил-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-он;

9-(3-метилбензил)-2-метил-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-(3-метилбензил)-2-метил-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол;

метиловый эфир [9-(3-метилфенил)метил-2-метил-5-карбамиолкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

(3-карбометокси-2-броманилино)-5-(4-трифторметилфенил)-циклогекс-2-ен-1-он;

5-карбометокси-1,2-дигидро-2-(4-трифторметилфенил)-9Н-карбазол-4(3Н)-он;

9-(бензил)-5-карбометокси-2-(4-трифторметилфенил)-1,2-дигидрокарбазол-4(3Н)-он;

9-(бензил)-2-(4-трифторметилфенил)-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-(бензил)-2-(4-трифторметилфенил)-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол;

метиловый эфир [9-бензил-2-(4-трифторметилфенил)-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

(2-бром-3-карбометоксианилино)-5-пентилциклогекс-2-ен-1-он;

5-карбометокси-1,2-дигидро-2-пентил-9Н-карбазол-4(3Н)-он;

5-карбометокси-1,2-дигидро-2-пентил-9-бензилкарбазол-4(3Н)-он;

5-карбометокси-4-гидрокси-2-пентил-9-бензилкарбазол;

5-карбамоил-4-гидрокси-2-пентил-9-бензилкарбазол;

метиловый эфир [5-карбамоил-2-пентил-9-бензилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

(2-бром-3-карбометоксианилино)-5-[(1-метил)этил]циклогекс-2-ен-1-он;

5-карбометокси-1,2-дигидро-2-(1-метилэтил)-9Н-карбазол-4(3Н)-он;

5-карбометокси-1,2-дигидро-2-(1-метилэтил)-9-бензилкарбазол-4(3Н)-он;

5-карбометокси-4-гидрокси-2-(1-метилэтил)-9-бензилкарбазол;

5-карбамоил-4-гидрокси-2-(1-метилэтил)-9-бензилкарбазол;

метиловый эфир [5-карбамоил-2-(1-метилэтил)-9-бензилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

(2-бром-3-карбометоксианилино)-5-гидроксиметилциклогекс-2-ен-1-он;

5-карбометокси-1,2-дигидро-2-гидроксиметил-9Н-карбазол-4(3Н)-он;

5-карбометокси-1,2-дигидро-2-гидроксиметил-9-бензилкарбазол-4(3Н)-он;

метиловый эфир [5-карбамоил-9-бензил-2-[(три(1-метилэтил)силил)оксиметил]карбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

(2-бром-3-карбометоксианилино)-5-фенилциклогекс-2-ен-1-он;

5-карбометокси-1,2-дигидро-2-фенил-9Н-карбазол-4(3Н)-он;

5-карбометокси-1,2-дигидро-2-фенил-9-бензилкарбазол-4(3Н)-он;

5-карбометокси-4-гидрокси-2-фенил-9-бензилкарбазол;

5-карбамоил-4-гидрокси-2-фенил-9-бензилкарбазол;

метиловый эфир [5-карбамоил-2-фенил-9-бензилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

(2-бром-3-карбометоксианилино)-5-(4-хлорфенил)циклогекс-2-ен-1-он;

5-карбометокси-1,2-дигидро-2-(4-хлорфенил)-9Н-карбазол-4(3Н)-он;

5-карбометокси-1,2-дигидро-2-(4-хлорфенил)-9-бензилкарбазол-4(3Н)-он;

5-карбометокси-2-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-9-бензилкарбазол;

5-карбамоил-2-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-9-бензилкарбазол;

метилoвый эфир [5-карбамоил-2-(4-хлорфенил)-9-бензилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

(2-бром-3-карбометоксианилино)-5-(2-фурил)циклогекс-2-ен-1-он;

5-карбометокси-1,2-дигидро-2-(2-фурил)-9Н-карбазол-4(3Н)-он;

5-карбометокси-1,2-дигидро-2-(2-фурил)-9-бензилкарбазол-4(3Н)-он;

5-карбометокси-2-(2-фурил)-4-гидрокси-9-бензилкарбазол;

5-карбамоил-2-(2-фурил)-4-гидрокси-9-бензилкарбазол;

метиловый эфир [5-карбамоил-2-(2-фурил)-9-бензилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

5-карбометокси-1,2-дигидро-9-бензил-2-[(три(1-метилэтил)силил)оксиметил]карбазол-4(3Н)-он;

5-карбометокси-4-гидрокси-9-бензил-2-[(три(1-метилэтил)силил)-оксиметил]карбазола;

5-карбамоил-4-гидрокси-9-бензил-2-[(три(1-метилэтил)силил)оксиметил]карбазол;

метиловый эфир [5-карбамоил-9-бензил-2-[(три(1-метилэтил)силил)оксиметил]карбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

(3-карбометокси-2-хлоранилино)циклогекс-2-ен-1-он;

5-карбометокси-1,2-дигидро-9H-карбазол-4(3H)-он;

(3-карбометокси-2-броманилино)циклогекс-2-ен-1-он;

9-бензил-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3H)-он;

9-бензил-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-бензил-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол;

метиловый эфир [9-бензил-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

9-(3-фторбензил)-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3H)-он;

9-(3-фторбензил)-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-(3-фторбензил)-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол;

трет-бутиловый эфир [9-(3-фторбензил)-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

9-(3-хлорбензил)-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3H)-он;

9-(3-хлорбензил)-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-(3-хлорбензил)-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол;

трет-бутиловый эфир [9-(3-хлорбензил)-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

9-(3-феноксибензил)-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3H)-он;

9-(3-феноксибензил)-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-(3-феноксибензил)-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол;

трет-бутиловый эфир [9-(3-феноксибензил)-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

9-(2-фторбензил)-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3H)-он;

9-(2-фторбензил)-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-(2-фторбензил)-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол;

метиловый эфир [9-(2-фторбензил)-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

9-(2-трифторметилбензил)-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3H)-он;

9-(2-трифторметилбензил)-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-(2-трифторметилбензил)-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол;

метиловый эфир [9-(2-трифторметилбензил)-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

9-(2-дибензил)-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4-(3H)-он;

9-(2-дибензил)-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-(2-дибензил)-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол;

метиловый эфир [9-(2-дибензил)-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

9-(3-трифторметилбензил)-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3H)-он;

9-(3-трифторметилбензил)-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-(3-трифторметилбензил)-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол;

метиловый эфир [9-(3-трифторметилбензил)-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

9-(1-нафтил)метил-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3H)-он;

9-(1-нафтил)метил-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-(1-нафтил)метил-4-гидрокси-5-карбамоил;

метиловый эфир [9-(1-нафтил)метил-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

9-(2-цианобензил)-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3H)-он;

9-(2-цианобензил)-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-(2-цианобензил)-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол;

метиловый эфир [9-(2-цианобензил)-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

9-(3-цианобензил)-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3H)-он;

9-(3-цианобензил)-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-(3-цианобензил)-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол;

трет-бутиловый эфир [9-(3-цианобензил)-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

9-(2-метилбензил)-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3H)-он;

9-(2-метилбензил)-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-(2-метилбензил)-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол;

метиловый эфшЁ [9-(2-метилбензил)-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

9-(3-метилбензил)-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3H)-он;

9-(3-метилбензил)-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-(3-метилбензил)-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол;

метиловый эфир [9-(3-метилбензил)-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

9-(3,5-диметилбензил)-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3H)-он;

9-(3,5-диметилбензил)-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-(3,5-диметилбензил)-4-гидрокси-5-карбамоил;

метиловый эфир [9-(3,5-диметилбензил)-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

9-(3-йодбензил)-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3H)-он;

9-(3-йодбензил)-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-(3-йодбензил)-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол;

метиловый эфир [9-(3-йодбензил)-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

9-(2-хлорбензил)-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3H)-он;

9-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол;

трет-бутиловый эфир [9-(2-хлорбензил)-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

9-(2,3-дифторбензил)-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3H)-он;

9-(2,3-дифторбензил)-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-(2,3-дифторбензил)-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол;

метиловый эфир [9-(2,3-дифторбензил)-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

9-(2,6-дифторбензил)-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3H)-он;

9-(2,6-дифторбензил)-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-[2,6-дифторбензил)-4-гидрокси-5-карбамоил;

метиловый эфир [9-(2,6-дифторбензил)-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

9-(2,6-дихлорбензил)-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3H)-он;

9-(2,6-дихлорбензил)-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-(2,6-дихлорбензил)-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол;

метиловый эфир [9-(2,6-дихлорбензил)-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

9-(3-трифторметоксибензил)-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3H)-он;

9-(3-трифторметоксибензил)-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-(3-трифторметоксибензил)-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол;

метиловый эфир [9-(3-трифторметоксибензил)-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

2-карбометокси-6-нитро-2'-метоксибифенил;

9H-4-метокси-5-карбометоксикарбазол;

9-(2-бифенил)метил-4-метокси-5-карбометоксикарбазол;

9-(2-бифенил)метил-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-(2-бифенил)метил-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол;

трет-бутиловый эфир [9-(2-бифенил)метил-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

метиловый эфир [9-(2-бифенил)метил-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

этиловый эфир 9-бензил-4-карбокси-5-метокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола;

9-бензил-4-карбамоил-5-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол;

этиловый эфир 9-бензил-4-карбокси-5-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола;

метиловый эфир [9-бензил-4-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил]оксиуксусной кислоты;

9-(2-пиридил)метил-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3H)-он;

9-(2-пиридил)метил-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-(2-пиридил)метил-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол;

метиловый эфир [9-(2-пиридил)метил-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

9-(2-пиридил)метил-5-карбамоилкарбазол-1,2-дигидрокарбазол-4(3H)-он;

9-(3-пиридил)метил-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-(3-пиридил)метил-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол;

метиловый эфир [9-(3-пиридил)метил-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

этил 5-метокси-8-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксилат;

этил 9-бензил-5-метокси-8-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксилат;

9-бензил-5-метокси-8-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид;

9-бензил-5-гидрокси-8-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид;

метиловый эфир [9-бензил-4-карбамоил-8-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил]оксиуксусной кислоты;

5-карбамоил-4-метокси-1-метилкарбазол;

9-бензил-5-карбамоил-4-метокси-1-метилкарбазол;

9-бензил-5-карбамоил-4-гидрокси-1-метилкарбазол;

метиловый эфир [9-бензил-5-карбамоил-1-метилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

этил 9-бензил-5-метокси-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола-4-карбоксилат;

9-бензил-5-метокси-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид;

9-бензил-5-гидрокси-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид;

метиловый эфир [9-бензил-4-карбамоил-8-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил]оксиуксусной кислоты;

9-бензил-5-карбамоил-4-метокси-1-фторкарбазол;

9-бензил-5-карбамоил-4-гидрокси-1-фторкарбазол;

метиловый эфир [9-бензил-5-карбамоил-1-фторкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

этил 9-бензил-5-метокси-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксилат;

9-бензил-5-метокси-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид;

9-бензил-5-гидрокси-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола-4-карбоксамид;

метиловый эфир [9-бензил-4-карбамоил-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил]оксиуксусной кислоты;

9-бензил-5-карбамоил-4-метокси-1-хлоркарбазол;

5-карбамоил-4-гидрокси-1-хлоркарбазол;

метиловый эфир [5-карбамоил-1-хлоркарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

метиловый эфир [9-бензил-5-карбамоил-1-хлоркарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

9-циклогексилметил-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3H)-он;

9-циклогексилметил-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

9-циклогексилметил-4-гидрокси-5-карбамоилкарбазол;

метиловый эфир [9-циклогексилметил-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

9-циклопентилметил-5-карбометокси-1,2-дигидрокарбазол-4(3H)-он;

9-циклопентилметил-4-гидрокси-5-карбометоксикарбазол;

метиловый эфир [9-циклопентилметил-5-карбамоилкарбазол-4-ил]оксиуксусной кислоты;

35. Применение соединения по любому из пп.1-22 при получении лекарственного средства для лечения сепсиса, септического шока, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, панкреатита, травматического шока, бронхиальной астмы, аллергического ринита, ревматоидного артрита, фиброзного кистоза, удара, острого бронхита, хронического бронхита, острого бронхиолита, хронического бронхиолита, остеоартрита, подагры, спондилоартропатии, анкилозирующего спондилита, синдрома Рейтера, псориазной артропатии, энтеропатического спондилита, ювенильной артропатии или ювенильного анкилозирующего спондилита, реактивной артропатии, инфекционного или постинфекционного артрита, гонококкового артрита, туберкулезного артрита, вирусного артрита, грибкового артрита, сифилитического артрита, болезни Лайма, артритов, связанных с "васкулитными синдромами", узелкового полиартериита, аллергического васкулита, грануломатоза Луегенека, полимиалгического ревматизма, суставноклеточного артериита, артропатии при отложении кальциевых кристаллов, псевдоподагры, несуставного ревматизма, бурсита, тендовагинита, эпикондилита (теннисный локоть), запястного синдрома, травмы при постоянной нагрузке (печатание на машинке), смешанных видов артрита, нейропатического поражения сустава (хрящ и сустав), гемоартроза, болезни Шенлейна-Геноха, гипертрофической остеоартропатии, полицентрического ретикулогистиоцитоза, артрита, связанного с некоторыми заболеваниями, саркоилоза, гемохроматоза, серповидно-клеточной анемии и других гемоглобинопатий, гиперлипопротеинемии, гипогаммаглобулинемии, гиперпаратироидизма, акромегалии, семейного желтушного лептоспироза, болезни Бехата, системной красной волчанки или рецидивирующего полихондрита и родственных заболеваний, которое включает введение млекопитающему, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества соединений формулы I или II.

Текст

Смотреть все

1 Данное изобретение относится к новым замещенным трициклическим органическим соединениям, используемым для ингибирования опосредуемого сФЛА 2 высвобождения жирных кислот при таких состояниях, как септический шок. Структура и физические свойства непанкреатической секреторной фосфолипазы A2 человека (в дальнейшем называемой "cФЛА 2") были подробно описаны в двух статьях, а именно: "Cloning and Recombinant Expression ofMcGray, Paula; Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard; and Pepinsky, R. Blake; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, No. 10, Issue of April 5, pp. 5768-5775, 1989; описание которых включено здесь в качестве ссылки. Полагают, что в метаболизме арахидоновой кислоты cФЛА 2 является ограничивающим скорость ферментом, который гидролизирует фосфолипиды мембраны. Таким образом, является важным разработка соединений, которые ингибируют опосредуемое сФЛА 2 высвобождение жирных кислот (например, арахидоновой кислоты). Такие соединения могли бы быть ценными при общем лечении состояний, вызванных и/или поддерживаемых сверхпродукцией cФЛА 2, таких как септический шок, респираторный дистресс-синдром у взрослых, панкреатит, травматический шок, бронхиальная астма, аллергический ринит, ревматоидный артрит и тому подобное. Является желательным создание новых соединений и способов лечения заболеваний, вызванных сФЛА 2.Alexander, et al., патенты США 3939177 и 3979391, описали 1,2,3,4-тетрагидрокарбазолы, которые могут использоваться в качестве антибактериальных средств. Данное изобретение относится к трициклическим соединениям, изображенным общей формулой (I) ниже:Z представляет собой циклогексенил или фенил,R20 выбран из групп (а), (b) и (с), где(a) обозначает -(C5-C20)алкил, -(С 5-С 20)алкенил, -(С 5-С 20)алкинил, карбоциклические радикалы или гетероциклические радикалы, или(b) выбран из (а), замещенных одним или несколькими независимо выбранными непрепятствующими заместителями, или(c) является группой -(L)-R80, где (L) является двухвалентной связующей группой, состоящей из 1-12 атомов, выбранных из углерода, водорода, кислорода, азота и серы; где сочетание атомов в -(L)- выбрано из группы, включающей (i) только углерод и водород, (ii) только одну серу, (iii) только один кислород, (iv) только один или два азота и водород, (v) только углерод, водород и одну серу и (vi) только углерод, водород и кислород; и где R80 является группой, выбранной из (а) или (b);-CO2(C1-С 4)алкилом; и -(La)- (кислотная группа),где -(La)-представляет собой кислотный линкер,имеющий длину кислотного линкера от 1 до 7 иR3' выбран из непрепятствующего заместителя, карбоциклических радикалов, карбоциклических радикалов, замещенных непрепятствующими заместителями, гетероциклических радикалов и гетероциклических радикалов, замещенных непрепятствующими заместителями; или их фармацевтически приемлемому рацемату, сольвату, таутомеру, оптическому изомеру, пролекарственному производному или солям. Эти замещенные трициклические соединения эффективны для ингибирования опосредуемого сФЛА 2 высвобождения жирных кислот у человека. Данное изобретение также относится к фармацевтическому препарату, содержащему соединение формулы I вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями и наполнителями. Данное изобретение относится также к способу ингибирования cФЛА 2, который заключается во введении млекопитающему, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества соединения формулы I. В соответствии со следующим аспектом настоящее изобретение относится к способу селективного ингибирования сФЛА 2 у млекопитающего, при необходимости такого лечения,который заключается во введении указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I. 3 Данное изобретение далее относится к соединению формулы I для применения в качестве лекарственного средства при лечении воспалительных заболеваний, таких как септический шок, респираторный дистресс-синдром у взрослых, панкреатит, травматический шок, бронхиальная астма, аллергический ринит, ревматоидный артрит, фиброзный кистоз, удар, острый бронхит, хронический бронхит, острый бронхиолит, хронический бронхиолит, остеоартрит,подагра, спондилоартропатия, анкилозирующий спондилит, синдром Рейтера (Reiter), псориазная артропатия, энтеропатический спондилит,ювенильная артропатия или ювенильный анкилозирующий спондилит, реактивная артропатия,инфекционный или постинфекционный артрит,гонококковый артрит, туберкулезный артрит,вирусный артрит, грибковый артрит, сифилитический артрит, болезнь Лайма, артриты, связанные с "васкулитными синдромами", узелковый полиартериит, аллергический васкулит, грануломатоз Лугенека (Luegenec), полимиалгический ревматизм, суставноклеточный артериит,артропатия при отложении кальциевых кристаллов, псевдоподагра, несуставной ревматизм,бурсит, тендовагинит, эпикондилит (теннисный локоть), запястный синдром, травма при постоянной нагрузке (печатание на машинке), смешанные виды артрита, нейропатическое поражение сустава (хрящ и сустав), гемоартроз, болезнь Шенлейна-Геноха, гипертрофическая остеоартропатия, полицентрический ретикулогистиоцитоз, артрит, связанный с некоторыми заболеваниями, саркоилоз, гемохроматоз, серповидно-клеточная анемия и другие гемоглобинопатии, гиперлипопротеинемия, гипогаммаглобулинемия, гиперпаратироидизм, акромегалия,семейный желтушный лептоспироз, болезнь Бехата (Behat), системная красная волчанка или рецидивирующий полихондрит, и родственных заболеваний, которые включают введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении,терапевтически эффективного количества соединения формулы I в количестве, достаточном для ингибирования опосредуемого сФЛА 2 высвобождения жирных кислот и, таким образом,ингибирования или предупреждения метаболизма арахидоновой кислоты и е вредных продуктов. Данное изобретение относится, кроме того,к способу получения соединения формулы IIR4 представляет собой Н, -(Сз-С 14)алкил,-(С 3-С 14)циклоалкил, пиридил, фенил или фенил, замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей -(C1-C6)алкил,галоген, -СF3, -ОСF3, -(C1-C4)алкокси, -CN, -(C1C4)алкилтио, фенил(C1-C4)алкил, -(C1-C4)алкилфенил, фенил, фенокси, -OR9; где R9 и R10 независимо представляют собой водород, -СF3, фенил, -(C1-C4)алкил, -(C1-C4)алкилфенил или-фенил(C1-C4)алкил; тетразол; тетразол, замещенный -(C1-C4)алкилом или -(C1-C4)алкилфенилом или нафтил; или их фармацевтически приемлемого рацемата, сольвата, таутомера, оптического изомера, пролекарственного производного или соли; путем а) этерификации соединения формулы XVI где Х является галогеном; с получением соединения формулы XVXV с получением соединения формулы XIV гдеZ является циклогексенилом или фенилом,R21 является непрепятствующим заместителем; где PG является кислотозащитной группой,с) конденсации соединения формулы XIV с соединением формулы XIII-(CH2)nR8, где R8 является Н, -NR9R10, -CN или фенилом, где R9 и R10 независимо представляют водород, -СF3, фенил, -(C1-C4)алкил, -(C1-C4) алкилфенил или -фенил(C1-C4)алкил, и n равно 1-8; с получением соединения формулы XIId) циклизации соединения формулы XII с получением соединения формулы XI е) алкилирования соединения формулы XI алкилирующим агентом формулы XCH2R4, где Х является галогеном, с получением соединения формулы Хf) дегидрирования соединения формулы Х с получением соединения формулы IXg) аминирования соединения формулы IX с получением соединения формулы VIIIVIII алкилирующим агентом формулы XCH2R15,где Х является галогеном и R15 является-Р(О)(OR )H, где R представляет собой кислотозащитную группу, с получением соединения формулы VIIi) необязательно, гидролиза соединения формулы VII с получением соединения формулы I и, необязательно, преобразования в соль соединения формулы I. Данное изобретение относится, кроме того,к способу получения соединений формулы II или их фармацевтически приемлемого рацемата,сольвата, таутомера, оптического изомера, пролекарственного производного или соли; где способ включает стадии: а) этерификации соединения формулы XVI где Х является галогеном, с получением соединения формулы XVb) конденсации соединения формулы XV с соединением формулы XVII с получением соединения формулы XVIII с) циклизации соединения формулы XVIII с получением соединения формулы XIXXIX алкилирующим агентом формулы XCH2R4,где Х является галогеном, с получением соединения формулы XXf) аминировании соединения формулы IX с получением соединения формулы VIIIVIII алкилирующим агентом формулы XCH2R15,где Х является галогеном и R15 представляет собой -CO2R16, -SО 3R16, P(O)(OR16)2 или-Р(О)(OR16)H, где R16 представляет собой кислотозащитную группу, с получением соединения формулы VIIh) необязательно, гидролиза соединения формулы VII с получением соединения формулы I и, необязательно, образование соли соединения формулы I. Данное изобретение относится, кроме того,к новым промежуточным соединениям формулы IIIR3(a) представляет собой Н, -О(C1-C4)алкил, галоген, -(C1-С 6)алкил, фенил, -(C1-C4)алкилфенил; фенил, замещенный -(C1-C6)алкилом,галогеном или -СF3; -CН 2OSi(C1-C6)алкил, фурил, тиофенил, -(C1-C6)гидроксиалкил, -(C1-С 6) алкокси(C1-C6)алкил,-(C1-C6)алкокси(C1-C6) алкенил; или -(СН 2)nR8, где R8 представляет Н,-NR9R10, -CN или фенил, где R9 и R10 независимо представляют собой водород, -СF3, фенил,-(C1-C4) алкил,-(C1-C4)алкилфенил илиZ является циклогексeнилом или фенилом; и Х является галогеном. В другом воплощении данное изобретение относится к промежуточным соединениям формулы IVPG представляет собой кислотозащитную группу,R21 представляет собой непрепятствующий заместитель,R12 представляет собой Н или CH2R4, где-Р(O)(OR16)H, где R16 является кислотозащитной группой; и А и Z независимо представляют фенил или циклогексенил, при условии,что А и Z не могут быть оба фенилом. По еще одному осуществлению данное изобретение относится к новым промежуточным соединениям формулыR21 является непрепятствующим заместителем и-фенил(C1-C4)алкил, и n равно 1-8. Другие объекты, признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего описания и представленной формулы изобретения. Определения Как здесь используется, термин алкил сам по себе или как часть другого заместителя обозначает, кроме случаев оговоренных отдельно, прямую или разветвленную цепь одновалентного углеводородного радикала, такого как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, третичный бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гептил,гексил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил,тридецил, тетрадецил и тому подобное. Термин алкил включает -(C1-C2)алкил, -(C1-C4)алкил,-(C1-C6)алкил, -(C5-C14)алкил и -(C1-C10)алкил. Термин алкенил, использующийся здесь,означает олефиноподобную ненасыщенную разветвленную или линейную группу, имеющую,по крайней мере, одну двойную связь. Примеры таких групп включают радикалы, такие как винил, аллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3 пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4 гексенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4 гептенил, 5-гептенил, 6-гептенил, а также диены и триены прямых или разветвленных цепей. Термин алкинил обозначает такие радикалы, как этинил, пропинил, бутинил, пентинил,гексинил, гептинил, а также ди- и триины. Термин галоген обозначает хлор, фтор,бром или йод. Термин -(C1-C4)алкокси, использующийся здесь, обозначает группу, такую как метокси, 002347 10 этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси,трет-бутокси и подобные группы, присоединенную к остальной части молекулы атомом кислорода. Термин фенил(C1-C4)алкил относится к прямой или разветвленной цепной алкильной группе, имеющей от одного до четырех атомов углерода, присоединенной к фенильному кольцу, цепь которой присоединена к остальной части молекулы. Типичные фенилалкильные группы включают бензил, фенилэтил, фенилпропил,фенилизопропил и фенилбутил. Термин -(C1-C4)алкилтио означает прямую или разветвленную алкильную цепь,имеющую от одного до четырех атомов углерода, присоединенную к остальной части молекулы с помощью атома серы. Типичные -(C1-C4) алкилтиогруппы включают метилтио, этилтио,пропилтио, бутилтио и тому подобное. Термин -(C3-C14)циклоалкил включает группы, такие как циклопропил, циклобутил,циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил,циклододецил, циклотридецил, циклотетрадецил и тому подобное. Термин -(C3-C14)циклоалкил включает и -(С 3-С 7)циклоалкил. Термин гетероциклический радикал относится к радикалам, производным моноциклических или полициклических, насыщенных или ненасыщенных, замещенных или незамещенных гетероциклических ядер, имеющих от 5 до 14 кольцевых атомов и содержащих от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород или серу. Типичными гетероциклическими радикалами являются пиридил, тиенил, флуоренил, пирролил, фуранил, тиофенил,пиразолил, имидазолил, фенилимидазолил,триазолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил,тиадиазолил, индолил, карбазолил, норгарманил, азаиндолил, бензофуранил, дибензофуранил, тианафтенил, дибензотиофенил, индазолил,имидазо(1,2-А)пиридинил, бензотриазолил, антранилил, 1,2-бензизоксазолил, бензоксазолил,бензотиазолил, пуринил, пиридинил, дипиридилил, фенилпиридинил, бензилпиридинил, пиримидинил, фенилпиримидинил, пиразинил, 1,3,5 триазинил, хинолинил, фталазинил, хиназолинил и хиноксалинил. Термин карбоциклический радикал относится к радикалам, производным насыщенных или ненасыщенных, замещенных или незамещенных 5-14-членных органических ядер, у которых образующие кольцо атомы (иные, чем водород) являются исключительно атомами углерода. Типичными карбоциклическими радикалами являются циклоалкил, циклоалкенил,фенил, нафтил, норборнанил, бициклогептадиенил, толил, ксилил, инденил, стильбенил, терфенилил дифенилэтиленил, фенилциклогексенил, аценафтиленил и антраценил, бифенил,бибензилил и родственные бибензилильные гомологи, представленные формулой (bb), 11 где n равно целому числу от 1 до 8. Термин, непрепятствующий заместитель относится к радикалам, подходящим для замещения в положениях 1, 2, 3, 7 и/или 8 трициклического ядра (как изображено в формуле III), и радикалу(ам), подходящим для замещения гетероциклического радикала и карбоциклического радикала, как указано выше. Иллюстративными непрепятствующими радикалами являются водород, -(C1-C14)алкил, -(C2-C6)алкенил, -(C2C6)алкинил,-(C7-C12)аралкил,-(C7-C12)алкарил, -(С 3-C8)циклоалкил, -(C3-C8)циклоалкенил, фенил, толил, ксилил, бифенил, -(C1-C6) алкокси, -(С 2-С 6)алкенилокси, -(C2-C6)алкинилокси, -(C1-C12)алкоксиалкил, -(C1-C12)алкоксиалкилокси, -(C1-C12)алкилкарбонил, -(C1-C12)алкилкарбониламино, -(C1-C12)алкоксиамино, -(C1C12)алкоксиаминокарбонил, -(C1-C12)алкиламино, -(C1-C6)алкилтио, -(C1-C12) алкилтиокарбонил, -(C1-C6)алкилсульфинил, -(C1-С 6)алкилсульфонил, -(C1-C6)галогеналкокси, -(C1-C6) галогеналкилсульфонил, -(C1-C6)галогеналкил,(C1-C6)гидроксиалкил, -(CH2)nCN, -(CH2)nNR9R10,-С(O)O(C1-C6 алкил), -(СН 2)nO(C1-C6 алкил), бензилокси, фенокси, фенилтио; -(CONHSO2)R15,где R15 является -(C1-C6)алкилом; -СF3, нафтил или -(СН 2)s фенил, где s равно 0-5; -СНО, -СF3,-ОСF3, пиридил, амино, амидино, галоген, карбамил, карбоксил, карбалкокси, -(СН 2)nСO2 Н,циано, цианогуанидинил, гуанидино, гидразид,гидразино, гидразидо, гидрокси, гидроксиамино, нитро, фосфоно, -SО 3 Н, тиоацеталь, тиокарбонил, фурил, тиофенил -COR9, -CONR9R10,-NR9R10, -NCHCOR9, -SO2R9, -OR9, -SR9,CH2SO2R9, тетразолил или тетразолил, замещенный -(C1-C6)алкилом, фенилом или -(C1-С 4) алкилфенилом, -(СН 2)nOSi(C1-C6)алкил и (C1-C6) алкилкарбонил; где n равно 1-8 и R9 и R10 независимо представляют водород, -СF3, фенил,-(C1-C4)алкил, -(C1-C4) алкилфенил или -фенил(C1-C4)алкил. Термин кислотная группа обозначает органическую группу, которая, когда она присоединена к трициклическому ядру через подходящие связывающие атомы (здесь и далее обозначаемые как кислотный линкер), действует как донор протонов, способный к связыванию водорода. Показательные примеры кислотных групп следующие: где n равно 1-8, R89 является металлом или -(C1C10)алкилом и R99 является водородом или -(C1C10)алкилом. Название кислотный линкер относится к дивалентной линкерной группе, обозначаемой как -(La)-, которая обладает способностью соединять 5 или 6 положение трициклического ядра с кислотной группой по общей формуле:(трициклическое ядро) -(La)- кислотная группа Название длина кислотного линкера относится к числу атомов (исключая водород) в кратчайшей цепи линкерной группы -(La)-, которая связывает 5 или 6 положение трициклического кольца с кислотной группой. Наличие карбоциклического кольца в -(La)- принимается за число атомов, приблизительно эквивалентное рассчитанному диаметру карбоциклического кольца. Таким образом, бензольное или циклогексановое кольцо в кислотном линкере принимаются за 2 атома при определении длины -(La)-. Иллюстративными группами кислотных линкеров являются: где t равно 1-5, Q выбран из группы -(СН 2)-, -О-,-NH- и -S-, a R84 и R85, каждый независимо, выбраны из водорода, -(C1-C10)алкила, арила, -(C1C10)алкарила, -(C1-C10)аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена, когда t равно единице (1),то группы (а), (b), (с) и (d) имеют длины кислотных линкеров 3, 3, 2 и 2, соответственно. Соли вышеуказанных трициклических соединений представляют собой дополнительный аспект изобретения. В тех случаях, где соединения изобретения имеют функциональные кислотные группы, могут быть образованы различные соли, которые являются более водорастворимыми и физиологически приемлемыми,чем исходное соединение. Характерные фармакологически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как литий, натрий, калий, кальций, магний, алюминий и тому подобное. Соли удобно получать из свободной кислоты путем обработки кислоты в растворе основанием или путем воздействия на кислоту ионно-обменной смолы. Включенными в определение фармацевтически приемлемых солей являются относительно нетоксичные неорганические и органические соли прибавления оснований соединений по настоящему изобретению, например, соли аммония, четвертичного аммония и аминокатионов, производных азотного основания с достаточной основностью для образования солей с соединениями по данному изобретению(смотри, например, S.M. Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977. Соединения по изобретению могут иметь хиральные центры и существовать в оптически активных формах. R- и S-изомеры и рацемические смеси включены в данное изобретение. Конкретный стереоизомер может быть получен известными способами с применением стереоизбирательных реакций, исходя из продуктов,содержащих асимметрические центры, уже раз 002347 14 деленных, или, альтернативно, с последующим разделением смесей стереоизомеров с использованием известных способов. Пролекарствами являются производные соединений по изобретению, которые имеют химически или метаболически расщепляемые группы и становятся при сольволизе или под воздействием физиологических условий соединениями по изобретению, которые фармацевтически активны in vivo. Производные соединений по данному изобретению обладают активностью и в виде производных кислот и оснований, но форма производного кислоты часто имеет преимущества в растворимости, тканевой совместимости или замедленном высвобождении в организме млекопитающего (смотри Bundgard,Н., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier,Amsterdam 1985). Пролекарства включают производные кислот, такие как сложные эфиры,полученные взаимодействием родового кислотного соединения с подходящим спиртом, или амиды, полученные взаимодействием родового кислотного соединения с подходящим амином. Предпочтительными пролекарствами являются низшие алифатические сложные эфиры (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил,втор-бутил, трет-бутил) или ароматические сложные эфиры, производные кислотных групп соединений по данному изобретению. Другие предпочтительные сложные эфиры включают морфолинэтилокси, диэтилгликольамид и диэтиламинокарбонилметокси. В некоторых случаях желательно получать пролекарства типа двойных сложных эфиров, такие как (ацилокси)алкиловые сложные эфиры или алкоксикарбонил)окси)алкиловые сложные эфиры. Термин кислотозащитная группа используется здесь, как он часто используется в синтетической органической химии, относится к группе, которая будет предохранять кислотную группу от участия в реакции, проводимой на некоторой другой функциональной группе молекулы, но которая может быть удалена, когда желательно это сделать. Такие группы обсуждались T.W. Greene в главе 5 Protective Groups inOrganic Synthesis, John Wiley и Sons, New York,1981, которая включена здесь во всей полноте в качестве ссылки. Примеры кислотозащитных групп включают сложноэфирные или амидные производные кислотной группы, такие как метил, метоксиметил, метилтиометил, терагидропиранил,метоксиэтоксиметил, бензилоксиметил, фенил,арил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-метилтиоэтил,трет-бутил, циклопентил, трифенилметил, дифенилметил, бензил, триметилсилил, N,N-диметил, пирролидинил, пиперидинил или Oнитроанилид. Предпочтительной кислотозащитной группой является метил. Предпочтительные подгруппы соединений формулы (I) Предпочтительным подклассом соединений формулы (I) является такой, где R21 выбран из группы, содержащей водород, галоген, -(C1C3)алкил, -(С 3-С 4)циклоалкил, -(С 3-С 4)циклоалкенил, -О(C1-C2)алкил и -S(C1-C2)алкил. Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) является такой, где дляR2' -(L)- является алкильной цепью из 1 или 2 углеродных атомов. Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) является такой, где для где n обозначает число от 1 до 8. Особенно предпочтительны соединения, где R20 выбран из группы, включающей где R17 представляет собой радикал, выбранный независимо из галогена, -(C1-C10)алкила, -(C1C10)алкокси, -S-(C1-C10 алкила) и -(C1-C10)галогеналкила, и w обозначает число от 0 до 5. Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) является такой, где R2' является заместителем, имеющим кислотный линкер с длиной кислотного линкера 2 или 3. Более предпочтительны соединения, где кислотная группа выбрана из-CO2H,-5-тетразолила,-SО 3 Н, где n равно 1-8, R89 представляет собой металл или -(C1-С 10)алкил и R99 представляет собой водород или -(C1-С 10)алкил. Особенно предпочтительны соединения, где кислотная группа R2' выбрана из(например, сложный эфир). Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) является такой, где R2' является заместителем, имеющим кислотный линкер с длиной кислотного линкера 2 или 3, и группа кислотного линкера, -(La)-, для R2' выбрана из группы представленной формулой где Q выбран из группы -(СН 2)-, -О-, -NH- и -S-,a R84 и R85, каждый независимо, выбраны из водорода, -(C1-C10)алкила, арила, -(C1-C10)алкиларила, -арил(C1-C10)алкила, карбокси, карбалкокси и галогена. Более предпочтительны соединения, где кислотный линкер, -(La)-, для R2' выбран из конкретных групп Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) является такой, где R2' является заместителем, имеющим кислотный линкер с длиной кислотного линкера от 3 до 8 атомов, и группа кислотного линкера, -(La)-, для где r обозначает число от 1 до 7, s равно 0 или 1,и Q выбран из группы -(СН 2)-, -О-, -NH- и -S-, aR84 и R85, каждый независимо, выбраны из водорода, -(C1-C10)алкила, арила, -(C1-C10) алкиларила, -арил(C1-C10)алкила, карбокси, карбалкокси и галогена. Более предпочтительны соединения, где кислотная группа, -(La)-, для R2' выбрана из конкретных групп где R84 и R85 каждый независимо, выбраны из водорода, -(C1-С 10)алкила, арила, -(C1-C10)алкарила, -(C1-C10)аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена. Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (III) является такой, где R3' выбран из водорода и непрепятствующих заместителей, с непрепятствующими заместителями,выбранными из группы, включающей водород,-(C1-C6)алкил, -(C2-C6)алкенил, -(С 2-С 6) алкинил,-(С 7-С 12)аралкил,-(C7-C12)алкарил,-(С 3-C8)циклоалкил, -(С 3-C8)циклоалкенил, фенил, толил, ксилил, бифенил, -(С 1-С 6)алкокси,-(С 2-С 6)алкенилокси, -(C2-C6)алкинилокси, -(C1C12)алкоксиалкил, -(С 1-С 12)алкоксиалкилокси,-(C1-C12)алкилкарбонил,-(C1-C12)алкилкарбониламино, -(C1-C12)алкоксиамино, -(C1-C12)алкоксиаминокарбонил, -(C1-C12)алкиламино, -(C1C6)алкилтио, -(C1-C12)алкилтиокарбонил, -(C1-(C1-C6)алкилсульфонил,C6)алкилсульфинил,-(C1-С 6)галогеналкокси, -(C1-C6)галогеналкилсульфонил, -(C1-С 6)галогеналкил, -(C1-C6)гидроксиалкил, -C(O)O(C1-C6 алкил), -(СН 2)nO(C1-C6 алкил), бензилокси, галоген, фенилтио; фенил,замещенный -(C1-C6)алкилом, галогеном илиn равно 1-8. Другая предпочтительная группа заместителей для R3' включает Н, -О(C1-C4)алкил, галоген, -(C1-C6)алкил, фенил, -(C1-C4)алкилфенил; фенил, замещенный -(C1-C6)алкилом, галогеном или -СF3; -CH2OSi(C1-C6)алкил, фурил, тиофенил, -(C1-C6)гидроксиалкил; или -(CH2)nR8, гдеR8 представляет собой Н, -CONH2, -NR9R10, -CN или фенил, где R9 и R10 независимо представляют -(C1-C4)алкил или -фенил(C1-C4)алкил и n равно 1-8; Еще одна предпочтительная группа включает Н, -О(C1-C4)алкил, галоген, -(C1-C6)алкил,фенил, -(C1-C4)алкилфенил; фенил, замещенный(C1-C4)алкил и n равно 1-8. Предпочтительными соединениями по изобретению являются такие, которые имеют общую формулу (II)Z представляет собой циклогексенил или фенил; или их фармацевтически приемлемый рацемат, сольват, таутомер, оптический изомер,пролекарственное производное или соль. Предпочтительные заместители соединений формул I и II включают следующие:(f) R2 является -O(СН 2)mR5, где R5 является а R6 и R7 представляют собой -О(C1C4 алкил), или, когда один из R6 и R7 представляет собой -О(C1-C4 алкил), другой являетсяR8 является Н, -CONH2, -NR9R10, -CN или фенилом, где R9 и R10 независимо представляют водород, -СF3, фенил, -(C1-C4)алкил, -(C1-C4)алкилфенил или -фенил(C1-C4)алкил, и n равно 1-8. Следующие типичные примеры соединений формулы I, которые используются по настоящему изобретению, включают 5-гидрокси-7-(5-цианопентил)-9-метил 1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид; 6-(2-карбоксиэтокси)-8-метокси-9-циклопентилметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4 карбоксамид; 5-(3-фенилпропокси)-7-этокси-9-бутил 1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид; 6-(2-фосфоноэтокси)-8-фенилгексил-9(циклотетрадецил)метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид; 5-этоксикарбонилметокси-8-(5-карбамоилпент-1-ил)-9-(3,5-дипропилфенил)метил-1,2,3,4 тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид; 6-(диэтоксифосфонил)метокси-9-(4-метоксифенил)метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4 карбоксамид; 6-(3-(4-карбоксифенил)проп-1-ил)окси-8 гептил-9-3-фенилэтил)фенил)метил-1,2,3,4 тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид; 6-(2-пропоксикарбонил)этокси-8-(3-(N,Nдиметиламино)проп-1-ил)-9-метил-1,2,3,4 тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид; 5-(ди-трет-бутоксифосфонил)метокси-7 нонил-9-(3-пропилтиофенил)метил-1,2,3,4 тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид; 5-(2-(3-метоксикарбонил)фенил)этокси-7 пентил-9-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4 карбоксамид; 6-гидрокси-8-(4-(N,N-диэтиламино)бут-1 ил)-9-(3-фторфенил)метил-1,2,3,4 тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид; 6-(2-фенилэтокси)-9-(2-фенилфенил)метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид;

МПК / Метки

МПК: C07D 209/88, C07C 229/48, A61P 29/00, A61K 31/403

Метки: трициклические, соединения, замещенные

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-2347-zameshhennye-triciklicheskie-soedineniya.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Замещенные трициклические соединения.</a>