Производные пиримидинилпиридазинона

В изобретении соединения, выбранные из группы в соответствии с п.1, являются ингибиторами тирозинкиназ, в особенности Met киназы, и могут применяться, в частности, для лечения опухолей.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE) 017281 Предпосылки создания изобретения Объектом изобретения является выявление новых соединений, обладающих ценными свойствами, в частности тех, которые могут применяться для приготовления лекарственных средств. Настоящее изобретение относится к соединениям и к применению соединений, которые принимают участие в ингибировании, регуляции и/или модуляции передачи сигналов с помощью киназ, в особенности тирозинкиназ и/или серин/треонин киназ, а также к фармацевтическим композициям, которые содержат указанные соединения, и к применению соединений для лечения заболеваний, индуцированных киназой. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям и к применению соединений, которые принимают участие в ингибировании, регуляции и/или модуляции сигналов с помощью Met киназы. Одним из основных механизмов, с помощью которого осуществляется клеточная регуляция, является трансдукция внеклеточных сигналов через мембрану, что, в свою очередь, моделирует биохимические пути передачи сигналов в клетке. Фосфорилирование белков представляет собой один путь, с помощью которого внутриклеточные сигналы передаются от молекулы к молекуле, что в результате приводит к ответной реакции в клетке. Эти каскады трансдукции сигналов в высокой степени регулируются и часто перекрываются, очевидно, вследствие существования многих протеинкиназ, а также фосфатаз. Фосфорилирование белков преимущественно происходит в остатках серина, треонина или тирозина, поэтому протеинкиназы классифицируют по специфичности их участков фосфорилирования, то есть серин/треониновые киназы и тирозинкиназы. Поскольку фосфорилирование представляет собой широко распространенный процесс в клетках, а фенотипы клеток значительно зависят от активности этих путей,то в настоящее время полагают, что многие болезненные состояния и/или заболевания могут быть вызваны или аберрантной активацией, или функциональными мутациями в молекулярных компонентах киназных каскадов. Следовательно, характеристике этих белков и соединений, способных регулировать их активность, уделяется пристальное внимание (для обзора см. Weinstein-Oppenheimer и др. Pharma. .Therap., 2000, 88, 229-279). Роль рецепторной тирозинкиназы Met в образовании и развитии опухолей у людей и возможность ингибирования HGF (фактор роста гепатоцитов)-зависимой активации Met описаны S. Berthou и др. вOncogene, том 23,31, c. 5387-5393 (2004). Ингибитор SU11274, раскрытый в этом источнике, пирролиндолиновое соединение, потенциально пригоден для борьбы со злокачественным новообразованием. Другой ингибитор Met киназы для лечения злокачественного новообразования описан J.G. Christensen и др. в Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55. Дальнейший ингибитор тирозинкиназы для борьбы со злокачественным новообразованием описан Н. Hov и др. в Clinical Cancer Research, том 10, 6686-6694(2004). Соединение РНА-665752, производное индола, направлено против HGF рецептора c-Met. Кроме того, в этом документе описано, что HGF и Met оказывают существенное влияние на злокачественность различных видов рака, таких как, например, множественная миелома. Поэтому является желательным синтезировать небольшие соединения, которые специфически ингибируют, регулируют и/или модулируют передачу сигналов с помощью тирозинкиназ и/или серин/треонин киназ, в частности Met киназы, и это составляет задачу настоящего изобретения. Было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением и их соли обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами, а также хорошей переносимостью. Более подробно, настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют, регулируют и/или модулируют передачу сигналов Met киназами, к композициям, которые содержат эти соединения, и к способам их применения для лечения заболеваний и состояний, индуцированных Met киназой,таких как ангиогенез, рак, образование, рост и распространение опухолей, артериосклероз, заболевания глаз, такие как дегенерация желтого пятна, связанная со старением, образование новых сосудов в хориоидальной оболочке и диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания, артрит, тромбоз, фиброз,гломерулонефрит, нейродегенерация, псориаз, рестеноз, заживление ран, отторжение трансплантата, нарушения обмена веществ и заболевания иммунной системы, а также аутоиммунные заболевания, цирроз,диабет и заболевания кровеносных сосудов, включая нестабильность и проницаемость, и др. у млекопитающих. Солидные опухоли, в особенности быстрорастущие опухоли, можно подвергать лечению с применением ингибиторов Met киназы. Такие солидные опухоли включают моноцитарный лейкоз, рак головного мозга, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка, гортани и легкого, включая аденокарциному легкого и мелкоклеточный рак легкого. Настоящее изобретение относится к способам регуляции, модуляции или ингибирования Met киназы для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с нерегулируемой или нарушенной активностью Met киназы. В частности, соединения формулы I также могут применяться для лечения определенных типов злокачественных новообразований. Кроме того, соединения формулы I могут применяться для обеспечения дополнительного или синергетического действий при определенных существующих химиотерапиях при лечении злокачественных новообразований и/или могут применяться для восстановления эффективности определенных существующих химиотерапий и лучевых терапий злокачественных новообразований.-1 017281 Соединения формулы I также могут применяться для выделения и исследования активности или экспрессии Met киназы. Дополнительно, они чрезвычайно пригодны для применения в диагностических способах при заболеваниях, связанных с нерегулируемой или нарушенной активностью Met киназы. Может быть продемонстрировано, что соединения в соответствии с изобретением обладают антипролиферативным действием в условиях in vivo на модели ксенотрансплантированной опухоли. Соединения в соответствии с изобретением вводятся пациенту с гиперпролиферативным заболеванием, например, для ингибирования роста опухоли, для уменьшения воспаления, связанного с лимфопролиферативным заболеванием, для ингибирования отторжения трансплантата или неврологического повреждения в результате восстановления ткани и т.д. Эти соединения пригодны для профилактических или терапевтических целей. Как используется в настоящем изобретении, термин "лечение" применяется для обозначения как предотвращения заболеваний, так лечения ранее существующих состояний. Предотвращение пролиферации достигают путем введения соединений в соответствии с изобретением до явного развития заболевания, например для предотвращения роста опухолей, предотвращения метастатического роста,уменьшения рестеноза, связанного с сердечно-сосудистой хирургией и т.д. Альтернативно, соединения применяются для лечения продолжающихся заболеваний путем стабилизации или улучшения клинических симптомов у пациента. Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, такому как приматы, предпочтительно человек; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков, кролики; лошади, коровы, собаки, коты и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований,поскольку они обеспечивают модель для лечения заболевания человека. Чувствительность определенной клетки к лечению с помощью соединений в соответствии с изобретением может быть определена при исследованиях в условиях in vitro. В общем случае культуру клеток объединяют с соединением в соответствии с изобретением при различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы позволить активным веществам индуцировать гибель клетки или ингибировать миграцию, обычно в интервале времени приблизительно от одного часа до одной недели. Для исследования в условиях in vitro можно использовать культивируемые клетки из образца биопсии. Затем подсчитывают жизнеспособные клетки, оставшиеся после обработки. Доза будет изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения, конкретного заболевания, состояния пациента и т.д. Обычно терапевтическая доза будет достаточной для существенного уменьшения нежелательной популяции клеток в ткани-мишени, при поддержании жизнеспособности пациента. Лечение в общем случае продолжают до тех пор, пока не будет достигнуто существенного уменьшения, например по меньшей мере приблизительно 50% уменьшения популяции клеток, представляющих интерес, при этом лечение можно продолжать до тех пор, пока, по существу, в организме не будет определяться нежелательных клеток. Для идентификации пути сигнальной трансдукции и определения взаимодействий между различными сигнальными путями различными учеными были разработаны приемлемые модели или модельные системы, например модели на основе культур клеток (например, Khwaja и др., ЕМВО, 1997, 16, 2783-93) и модели трансгенных животных (например, White и др., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). С целью проверки определенных этапов каскада для сигнальной трансдукции можно использовать соединения, которые препятствуют этому процессу, для модуляции сигнала (например, Stephens и др., Biochemical J.,2000, 351, 95-105). Соединения в соответствии с изобретением могут также быть полезными в качестве реагентов для тестирования зависимых от киназы путей сигнальной трансдукции у животных и/или на моделях культур клеток, а также на любом из клинических расстройств, указанных в данной заявке. Измерение киназной активности представляет собой известный способ, который может осуществить любой специалист в данной области. Общие аналитические системы для определения киназной активности с субстратами, например гистоном (например, Alessi и др., FEBS Lett. 1996, 399, 3, с. 333-338) или основным миелиновым белком, описаны в литературе (например, Campos-Gonzlez R. и Glenney Jr.,J.R. 1992 J. Biol. Chem. 267, с. 14535). Для идентификации ингибиторов киназы доступными являются различные аналитические системы. В исследовании сцинтилляционной схожести (Sorg и др., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) и анализе флэш-планшетов измеряют радиоактивное фосфорилирование белка или пептида в качестве субстрата с АТР. В присутствии ингибиторного соединения не выявляется никакого сигнала или выявляется снижение радиоактивного сигнала. Кроме того, в качестве аналитических способов являются полезными способы гомогенного переноса энергии флуоресцентного резонанса с разрешением во времени(HTR-FRET) и флуоресцентной поляризации (FP) (Sills и др., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214). В других нерадиоактивных способах анализа на основе ELISA используются специфические фосфо-антитела (фосфо-АВ). Фосфо-АВ связываются только с фосфорилированным субстратом. Это связывание может быть определено с использованием вторичного антиовечьего антитела, конъюгированного с пероксидазой, с помощью хемолюминисценции (Ross и др., 2002, Biochem. J.). Существует много заболеваний, связанных с нарушением регулирования пролиферации клеток и клеточной гибели (апоптоза). Состояния, которые представляют интерес, включают, но не ограничиваясь только ими, следующие состояния. Соединения в соответствии с изобретением являются полезными для-2 017281 лечения разнообразных состояний, при которых существует пролиферация и/или миграция клеток гладкой мускулатуры и/или воспалительных клеток в слой интимы сосудов, что приводит к ограниченному потоку крови через этот сосуд, например, в случае неоинтимальных окклюзивных повреждений. Окклюзивные заболевания трансплантированных сосудов, которые представляют интерес, включают атеросклероз, коронарное сосудистое заболевание после трансплантации, стеноз в результате пересадки вен,перианастомотический рестеноз в результате введения протеза, рестеноз после ангиопластики или внедрения стента и т.п. Уровень техники Другие производные пиридазина описаны в качестве инигбиторов МЕТ киназы в WO 2007/065518. Тиадиазиноны описаны в DE 19604388, WO 2003/037349, WO 2007/057093 или WO 2007/057092. Дигидропиридазиноны для борьбы со злокачественным новообразованием описаны в WO 03/037349 А 1. Другие пиридазины для лечения заболеваний иммунной системы, ишемических и воспалительных заболеваний известны из ЕР 1043317 А 1 и ЕР 1061077 А 1. В ЕР 0738716 А 2 и ЕР 0711759 В 1 описаны другие дигидропиридазиноны и пиридазиноны в качестве фунгицидов и инсектицидов. Другие пиридазиноны описаны в качестве кардиотонических средств в US 4397854. В JP 57-95964 описаны другие пиридазиноны. Применение других ингибиторов МЕТ для борьбы со злокачественным новообразованием описано в WO 2007/075567. Сущность изобретения Изобретение относится к соединениям, выбранным из группы Изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомерам), энантиомерам, рацематам, диастереомерам, а также гидратам и сольватам указанных соединений. Под сольватами соединений подразумевают аддукты молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моногидраты или дигидраты либо алкоголяты. Выражение "эффективное количество" обозначает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую предполагает или желает получить, например,исследователь или лечащий врач. Дополнительно, выражение "терапевтически эффективное количество" обозначает то количество,которое имеет следующие последствия по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества: улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминацию заболевания,синдрома, состояния, жалобы, расстройства или побочных действий, или также уменьшения прогрессирования заболевания, жалобы или расстройства. Выражение "терапевтически эффективное количество" также охватывает количества, которые эффективны для повышения нормальной физиологической функции. Фармацевтические соли и другие формы Фармацевтически приемлемые формы солей соединений в соответствии с изобретением готовят,главным образом, при использовании традиционных способов. В случае, если соединение в соответствии с изобретением содержит группу карбоновой кислоты, то его приемлемая соль может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Для некоторых соединений соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами; другими минеральными кислотами и их соответствующими солями; и алкил- и моноарилсульфонатами; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями. Изобретение, кроме того, относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или его таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и, необязательно, наполнители и/или вспомогательные вещества. Лекарственные препараты могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, более предпочтительно от 5 до 100 мг соединения в соответствии с изобретением в зависимости от состояния, подвергаемого лечению, способа введения, а также возраста, веса тела и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую порцию их активного компонента. Лекарственные средства этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики. Лекарственные препараты могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального,местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального(включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например путем объединения активного компонента с наполнителем(ями) или вспомогательным(ыми) веществом(ами). Лекарственные препараты, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов либо жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле. Так, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем,измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например,-4 017281 крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель. Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполняют ею желатиновые капсулы определенной формы. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия. Дополнительно, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза,подсластители, приготовленные из кукурузы, естественных и синтетических резин, такие как, например,аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах,включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием,как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин,усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания со связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами. Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например,этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п. Лекарственные препараты для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также лекарственный препарат может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п. Соединения в соответствии с изобретением и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Соединения в соответствии с изобретением и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут доставляться с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид полилизина, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые-5 017281 пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами,полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. Лекарственные препараты, адаптированные для трансдермального введения, могут вводиться в виде независимых пластырей для удлиненного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как, в общем,описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел. Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются лекарственные препараты в виде местной мази или крема. Для приготовления лекарственного препарата в виде мази активный компонент может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активный компонент может быть приготовлен с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле. Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе. Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта. Лекарственные препараты, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм. Лекарственные препараты, адаптированные для интраназального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 мкм, который вводится путем вдыхания, то есть путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие лекарственные препараты для введения в виде интраназального аэрозоля или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле. Лекарственные препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами. Лекарственные препараты, адаптированные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей. Лекарственные препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых лекарственное средство поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Лекарственные препараты могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например запечатанных ампул и флаконов, и храниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток. Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим лекарственные препараты также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов лекарственных средств; например лекарственные препараты, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы. Терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением зависит от многих факторов, включая, например, возраст и вес животного, определенное состояние, которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения, и в конченом счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее, эффективное количество соединения в соответствии с изобретением для лечения роста опухолей, например рака ободочной кишки или молочной железы, как правило, находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в день или обычно в виде циклов частичных доз (таких как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением per se. Также можно предположить, что аналогичные дозы пригодны для лечения других состояний, описанных выше.-6 017281 Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или его таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере один дополнительный активный компонент лекарственного средства. Изобретение также относится к комплекту (набору), состоящему из отдельных пакетов:(а) эффективного количества соединения в соответствии с изобретением и/или его таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и(б) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства. Комплект включает подходящие емкости, такие как коробки, индивидуальные бутылки, пакеты или ампулы. Комплект может включать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения в соответствии с изобретением и/или его таутомеров и стереоизомеров,включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного компонента лекарственного средства в растворенной или лиофиллизированной форме. Применение Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве фармацевтически активных компонентов для млекопитающих, в особенности для людей, для лечения заболеваний, вызванных тирозинкиназой. Эти заболевания включают пролиферацию опухолевых клеток, патологическую неоваскуляризацию (или ангиогенез), которые вызывают рост солидных опухолей, неоваскуляризацию глаза (диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, связанную со старением, и т.д.) и воспаление(псориаз, ревматоидный артрит и т.д.). Настоящее изобретение охватывает применение соединений и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения злокачественного новообразования. Предпочтительные карциномы для лечения выбирают из группы рака головного мозга, рака мочеполового тракта, рака лимфатической системы, рака желудка, рака гортани и рака легкого. Дальнейшей группой предпочтительных типов рака являются моноцитарный лейкоз, аденокарцинома легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, глиобластомы и рак молочной железы. Также охватывается применение соединений согласно п.1 в соответствии с изобретением для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, в которое вовлечен ангиогенез. Такое заболевание, в которое вовлечен ангиогенез, представляет собой заболевание глаз, такое как васкуляризация сетчатки, диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, связанная со старением, и т.п. Применение соединений в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительных заболеваний также подпадает под объем настоящего изобретения. Примерами таких воспалительных заболеваний являются ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит, аллергическая реакция замедленного типа и т.п. Также охватывается применение соединений в соответствии с изобретением для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, индуцированного тирозинкиназой, или состояния, индуцированного тирозинкиназой, у млекопитающего, при котором в этом способе терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением вводят больному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтическое количество изменяется в зависимости от конкретного заболевания и легко может быть определено специалистом в данной области. Настоящее изобретение также охватывает применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения васкуляризации сетчатки. Способы лечения или предотвращения глазных заболеваний, такие как диабетическая ретинопатия и дегенерация желтого пятна, связанная со старением, также являются частью изобретения. Применение для лечения или предотвращения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориаз,контактный дерматит и аллергическая реакция замедленного типа, а также лечение или предотвращение патологий костей из группы, включающей остеосаркому, остеоартрит и рахит, также подпадает под объем настоящего изобретения. Выражение "заболевания или состояния, индуцированные тирозинкиназой" относится к патологическим состояниям, которые зависят от активности одной или нескольких тирозинкиназ. Тирозинкиназы непосредственно или опосредованно принимают участие в путях передачи сигналов различных активностей клеток, включая пролиферацию, адгезию, миграцию и дифференциацию. Заболевания, связанные с активностью тирозинкиназы, включают пролиферацию опухолевых клеток, патологическую неоваскуляризацию, которая стимулирует рост солидных опухолей, неоваскуляризацию глаза (диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, связанную со старением, и т.д.) и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и т.д.). Соединения в соответствии с изобретением могут вводиться пациентам для лечения злокачественного новообразования, в особенности быстрорастущих опухолей. Изобретение также относится к применению соединений в соответствии с изобретением, и их тау-7 017281 томеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых играет роль ингибирование, регуляция и/или модуляция передачи сигналов с помощью киназы. Предпочтение в настоящем изобретении отдается Met киназе. Предпочтительным является применение соединений в соответствии с изобретением, и их таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые оказывает влияние ингибирование тирозинкиназ соединениями в соответствии с п.1. Особенно предпочтительным является применение для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые оказывает влияние ингибирование Met киназы соединениями в соответствии с изобретением в соответствии с п.1. Наиболее предпочтительным является применение для лечения заболевания, где заболевание представляет собой солидную опухоль. Солидную опухоль предпочтительно выбирают из группы опухолей легкого, плоского эпителия,мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы,желудка и/или гортани. Солидную опухоль также предпочтительно выбирают из группы, включающей аденокарциному легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, глиобластомы, рак толстой кишки и рак молочной железы. Кроме того, предпочтительным является применение для лечения опухоли крови и иммунной системы, предпочтительно для лечения опухоли, выбранной из группы, включающей острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфолейкоз и/или хронический лимфолейкоз. Описанные соединения в соответствии с изобретением могут вводиться в комбинации с другими известными лекарственными средствами, включая противораковые средства. Как используется в настоящем изобретении, термин "противораковое средство" относится к любому средству, которое вводят пациенту со злокачественным новообразованием для лечения рака. Противоопухолевое лечение, описанное в изобретении, может применяться в виде монотерапии или, дополнительно к соединению по изобретению, можно также применять обычные хирургические методы либо радиотерапию или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать один или несколько следующих классов противоопухолевых средств:(i) антипролиферативные/противоопухолевые/повреждающие ДНК лекарственные средства и их комбинации, которые применяются в медицинской онкологии, такие как алкилирующие средства (например, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотный иприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как фторпиримидины, такие как 5 фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, арабинозид цитозина, гидроксимочевина и гемцитабин); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин,доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин и митрамицин); антимитотические средства (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин, и таксоиды, такие как таксол и таксотер); ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан, иринотекан и камптотецин); и средства, влияющие на дифференциацию клеток (например, ретиноевая кислота, полностью находящаяся в транс-конфигурации, 13-цис-ретиноевая кислота и фенретинид);(ii) цитостатические средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), ингибиторы рецептора эстрогена (например, фульвестрант); антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротерон ацетат), антагонисты LHRH или агонисты LHRH (например, гозерелин, лейпрорелин и бузерелин), прогестогены (например, мегестрол ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5-редуктазы, такие как финастерид;(iii) средства, которые ингибируют инвазию злокачественных клеток (например, ингибиторы металлопротеиназы, такие как маримастат, и ингибиторы функции рецептора урокиназного активатора плазминогена);(iv) ингибиторы действия фактора роста, например, такие ингибиторы включают антитела к фактору роста, антитела к рецептору фактора роста (например, анти-erbb2 антитело трастузумаб [Herceptin] и анти-erbb1 антитело цетуксимаб [С 225]), ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серин/треонин киназы, например ингибиторы семейства фактора роста эпидермиса (например, ингибиторы EGFR семейства тирозинкиназ, такие как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3 морфолинопропокси)хиназолин-4-амин(гефитиниб,AZD1839),N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2 метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI-774) и 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3 морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (CI 1033, например, ингибиторы семейства фактора роста производных тромбоцитов и, например, ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов;(v) антиангиогенные вещества, такие как те, которые ингибируют действие фактора роста эндотелия сосудов (например, антитело к фактору роста клеток эндотелия сосудов бевацизумаб [Avastin],соединения, которые описаны в опубликованных международных заявках на патент WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354) и соединения, которые действуют по другому механизму (например, линомид, ингибиторы действия интегрина v3 и ангиостатин);(vi) вещества, повреждающие сосуды, такие как комбретастатин А 4 и соединения, описанные в международных заявках на патент WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 и(vii) антисмысловая терапия, например, такая, которая направлена на вышеперечисленные мишени,такая как ISIS 2503, антисмысловая терапия на основе гена Ras;(viii) способы генной терапии, включая, например, способы замены аберрантных генов, такие как способы аберрации р 53 или аберрации BRCA1 или BRCA2, GDEPT (пролекарственная терапия, направленная на ген фермента), способы с использованием деаминазы цитозина, тимидинкиназы или бактериальной нитроредуктазы и способы повышения устойчивости пациента к химиотерапии или радиотерапии, такие как генная терапия резистентности ко многим лекарственным средствам; и(ix) способы иммунотерапии, включая, например, способы повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента в условиях ex vivo и in vivo, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или фактор стимуляции колоний гранулоцитов-макрофагов, способы снижения активности Т-клеток, способы с использованием трансфектированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфектированные дендритные клетки,способы с использованием цитокинтрансфектированных линий опухолевых клеток и способы с использованием антиидиотипичных антител. Лекарственные средства, приведенные ниже в таблице, предпочтительно, но не исключительно,комбинируют с соединениями формулы I. Комбинированное лечение этого типа можно осуществлять с помощью одновременного, последовательного или отдельного дозирования отдельных компонентов для лечения. В комбинированных продуктах этого типа используют соединения в соответствии с изобретением. Исследования. Соединения формулы I, описанные в примерах, исследовались в анализах, описанных ниже, и было обнаружено, что они обладают ингибирующей активностью по отношению к киназе. Из литературы из- 19017281 вестны другие исследования, и они легко могут быть осуществлены специалистом в данной области (см.,например, Dhanabal и др., Cancer Res. 59:189-197; Xin и др., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu и др.,Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk и др., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone и др., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia и др., In Vitro 18:538-549). Измерение активности Met киназы. Согласно данным производителя (Met, активная, upstate,каталога 14-526) Met киназу экспрессировали для получения белка в клетках насекомых (Sf21; S. frugiperda) и затем очищали с помощью аффинной хроматографии в виде "N-концевого 6His-меченого" рекомбинантного белка человека в бакуловирусном экспрессионном векторе. Активность киназы может быть измерена с помощью различных доступных измерительных систем. В исследовании сцинтилляционной схожести (Sorg и др., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19),анализе флэш-планшетов или теста связывания на фильтре измеряют радиоактивное фосфорилирование белка или пептида в качестве субстрата с помощью радиоактивно меченного АТР (32 Р-АТР, 33 Р-АТР). В присутствии ингибиторного соединения может быть обнаружено снижение радиоактивного сигнала или отсутствие сигналов. Кроме того, в качестве методов исследования являются полезными способы гомогенного переноса энергии флуоресцентного резонанса с разрешением во времени (HTR-FRET) и флуоресцентной поляризации (FP) (Sills и др., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214). В других нерадиоактивных способах анализа на основе ELISA используются специфические фосфо-антитела (фосфо-АВ). Фосфо-АВ связываются только с фосфорилированным субстратом. Это связывание может быть определено с использованием вторичного антитела, конъюгированного с пероксидазой, с помощью хемолюминисценции (Ross и др., 2002, Biochem. J.). Метод флэш-планшетов (Met киназа). Используемыми тестируемыми планшетами являлись микротитровальные планшеты на 96 лунокFlashplateR от Perkin Elmer ( кат. SMP200). Компоненты киназной реакции, описанные ниже, питетировали в планшет для исследования. Met киназу и субстрат поли Ala-Glu-Lys-Tyr (pAGLT, 6:2:5:1), инкубировали в течение 3 ч при комнатной температуре с радиоактивно меченным 33 Р-АТР в присутствии и отсутствии тестируемых веществ в общем объеме 100 мкл. Реакцию останавливали с помощью 150 мкл 60 мМ раствора EDTA. После инкубирования дополнительно в течение 30 мин при комнатной температуре супернатанты отфильтровывали с отсасыванием и лунки три раза промывали каждый раз 200 мкл 0,9% раствора NaCl. Связанную радиоактивность в крови измеряли с помощью прибора для измерения сцинтилляции (Topcount NXT, Perkin-Elmer). Используемое истинное значение составляло киназную реакцию без ингибитора. Это приблизительно должно находиться в интервале 6000-9000 имп. в 1 мин. Используемое значение фармакологического нуля представляло собой стауроспорин в конечной концентрации 0,1 мМ. Значения ингибирования(IC50) определяли с помощью RS1MTS программы. Условия киназной реакции на лунку: 30 мкл буфера для исследования. 10 мкл тестируемого субстрата в буфере для исследования с 10% ДМСО 10 мкл АТР (конечная концентрация 1 мкМ холодн., 0,35 мкКи 33 Р-АТР) 50 мкл смеси Met киназа/субстрат в буфере для исследования; (10 нг фермента/лунку, 50 нг pAGLT/лунку). Используемые растворы: буфер для исследования: 50 мМ HEPES,3 мМ хлорид магния,3 мкМ ортованадат натрия,3 мМ хлорид марганца(II),1 мМ дитиотреит (DTT),рН 7,5 (устанавливали с помощью гидроксида натрия),стоп-раствор: 60 мМ Titriplex III (EDTA),33 Р-АТР: Perkin-Elmer,Met киназа: Upstate,кат. 14-526, маточный раствор 1 мкг/10 мкл; удельная активность 954 ед./мг,Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1: Sigmaкат. Р 1152. Тестирование в условиях in-vivo. Экспериментальная методика. Самки мышей Balb/C (от Charles River Wiga) получали в возрасте 5 недель. Их акклиматизировали, выдерживая в условиях в течение 7 дней. После этого каждой мыши подкожно вводили в тазовую область в количестве 4 млн TPR-Met/NIH3T3 клеток в 100 мкл PBS (без Са иMg). Через 5 дней животных рандомизировали на 3 группы, таким образом, чтобы каждая группа из 9 мышей имела средний размер опухоли 110 мкл (интервал: 55-165). 100 мкл наполнителя (0,25% метилцеллюлоза/100 мМ ацетатный буфер, рН 5,5) вводили ежедневно контрольной группе и 200 мг/кг "А 56" или "А 91", растворенного в наполнителе (объем приблизительно 100 мкл/животное) вводили ежедневно подопытным группам в каждом случае с помощью желудочного зонда. Через 9 дней в контроле средний объем опухоли составлял 1530 мкл и опыт заканчивали. Измерения объема опухоли. Длину (L) и ширину (В) измеряли с помощью штангенциркуля и объем опухоли рассчитывали согласно формуле LВВ/2.- 20017281 Условия содержаний: 4 или 5 животных в клетке, питание с помощью коммерчески доступного корма для мышей (Sniff). Соединения "А 18" и "А 22" обладают существенным противоопухолевым действием. При указании выше и ниже вся температура приведена в градусах Цельсия, С. В последующих примерах "обычная обработка" обозначает, что при необходимости добавляют воду, рН устанавливают,при необходимости, на значение от 2 до 10, в зависимости от состава конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, выпаривают и остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации. Rf значения на силикагеле; элюент: этилацетат/метанол 9:1. Масс-спектрометрия (МС):APCI-MC (химическая ионизация при атмосферном давлении - масс-спектрометрия) (М+Н)+. Масс-спектрометрия (МС):APCI-MC (химическая ионизация при атмосферном давлении - масс-спектрометрия) (М+Н)+. ВЭЖХ/МС анализы. Осуществляли на колонке 3Silica-Rod с 210-секундным градиентом от 20 до 100% вода/ацетонитрил/0,01% трифторуксусная кислота, при скорости потока 2,2 мл/мин, определение при 220 нм. ВЭЖХ анализы (метод А). Колонка: Chromolith RP18e 1003 мм Скорость потока: 2 мл/мин Растворитель А: H2O + 0,1% трифторуксусной кислоты Растворитель В: ацетонитрил + 0,1% трифторуксусной кислоты Градиент 5 мин 0-4 мин: 99:1- 1:99 4-5 мин: 1:99-1:99 ВЭЖХ анализы (метод В). Колонка: Chromolith RP18e 1003 мм Скорость потока: 4 мл/мин Растворитель А: Н 2 О + 0,05% НСООН Растворитель В: ацетонитрил +10% растворителя А Градиент 8 мин. 0-1 мин: 99:1-99:1 1-7 мин: 99:1-1:99 7-8 мин: 1:99-1:99 ВЭЖХ анализы (метод С). Скорость потока: 2 мл/мин 99:01-0:100 вода + 0,1% (об.) ТФУ: ацетонитрил + 0,1% (об.) ТФУ от 0,0 до 0,2 мин: 99:01 от 0,2 до 3,8 мин: 99:01-0:100 от 3,8 до 4,2 мин: 0:100 Колонка: Chromolith Performance RP18e; длина 100 мм, внутренний диаметр 3 мм, длина волны: 220 нм Время удерживания Rt в минутах [мин]. Пример 1 (сравнительный пример). Приготовление соединений. 6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-3-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-2-ил]бензил-2 Н-пиридазин-3-он ("А 229"), 2-[3-(5-бромпиримидин-2-ил)бензил]-6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2 Н-пиридазин-3 он ("А 230") и 2-[3-(5-гидроксипиримидин-2-ил)бензил]-6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2 Н-пиридазин-3-он("А 231") осуществляли аналогично следующей схеме: 12,4 г (43,6 ммоль) 5-бром-2-(3-хлорметилфенил)пиримидина и 14,2 г (43,6 ммоль) карбоната цезия добавляли к суспензии 7,68 г (43,6 ммоль) 6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2 Н-пиридазин-3-она в 90 мл ДМФА и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь добавляли к 400 мл воды. Полученный осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и высушивали в вакууме; 2-[3-(5-бромпиримидин-2-ил)бензил]-6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2 Н-пиридазин-3-он в виде желто-коричневых кристаллов; т.пл. 184C; ESI 423, 425. 10,9 г (42,9 г) бис-(пинаколато)дибора и 9,72 г (99,0 ммоль) ацетата калия добавляли к суспензии 14,0 г (33,0 ммоль) 2-[3-(5-бромпиримидин-2-ил)бензил]-6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2 Н-пиридазин-3 она в 65 мл ДМФА и смесь нагревали до 70 С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 15 мин при этой температуре добавляли 695 мг (0,99 ммоль) хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(II) и реакционную смесь перемешивали при 70 С в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, добавляли воду и дихлорметан, смесь фильтровали через кизельгур и органическую фазу отделяли. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, упаривали, и остаток перекристаллизовывали из 2-пропанола: 6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-3-[5-(4,4,5,5 тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]бензил-2 Н-пиридазин-3-он в виде серых кристаллов; т.пл. 204C; 1 Н-ЯМР (d6-ДМСО):[ч./млн] 1,34 (s, 12H), 3,87 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,05 (d, J=9,6 Гц, 1 Н), 7,52 (m, 2 Н), 7,80 (d, J=9,6 Гц, 1 Н), 7,89 (s, 1H), 8,21 (s, 1 Н), 8,35 (m, 1H), 8,45 (bs, 1H), 9,01 (s,2H). 8,50 г (85,1 ммоль) пербората натрия порциями добавляли при охлаждении на льду к суспензии 13,4 г(28,4 ммоль) 6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2 ил)пиримидин-2-ил]бензил-2 Н-пиридазин-3-она в 55 мл ТГФ и 55 мл воды и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через кизельгур с отсасыванием. Фильтрат концентрировали приблизительно до половины исходного объема в вакууме и доводили до рН 1, используя 2 н. соляную кислоту. Полученный осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и высушивали в вакууме: 2-[3-(5-гидроксипиримидин-2-ил)бензил]-6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)2 Н-пиридазин-3-он в виде светло-бежевых кристаллов; т.пл. 239C; ESI 361. 394 мг (1,50 ммоль) трифенилфосфина и 242 мкл (2,00 ммоль) 4-(2-гидроксиэтил)морфолина добавляли последовательно к суспензии 360 мг (1,00 ммоль) 2-[3-(5-гидроксипиримидин-2-ил)бензил]-6-(1 метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2 Н-пиридазин-3-она в 2 мл ТГФ. Затем медленно по каплям добавляли 294 мкл(1,50 ммоль) диизопропил азодикарбоксилата при охлаждении на льду. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме и маслянистый остаток растворяли в 2-пропаноле. Твердое вещество, которое образовывалось через некоторое время,отфильтровывали с отсасыванием, промывали 2-пропанолом и простым трет-бутил метиловым эфиром и высушивали в вакууме: 6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-3-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-2 ил]бензил-2 Н-пиридазин-3-он ("А 229") в виде бесцветных кристаллов; т.пл. 134C; ESI 474; 1 Н-ЯМР(d6-ДМСО):[ч./млн] 2,48 (m, 4 Н), 2,73 (t, J=5,5 Гц, 2 Н), 3,57 (m, 4 Н), 3,87 (s, 3H), 4,30 (t, J=5,5 Гц, 2 Н),5,33 (s, 2 Н), 7,05 (d, J=9,5 Гц, 1 Н), 7,43 (dt, J1=7,3 Гц, J2=1,5 Гц, 1 Н), 7,47 (t, J=7,5 Гц, 1 Н), 7,80 (d, J=9,5 Гц, 1 Н), 7,89 (s, 1 Н), 8,21 (s, 1 Н), 8,22 (dt, J1=7,5 Гц, J2=1,5 Гц, 1 Н), 8,28 (bs, 1H), 8,64 (s, 2H). При образовании соли из "А 229" получали п-толуолсульфонат и фосфат. Следующие соединения получали аналогично в стандартных условиях Пример 2. Следующие соединения получали аналогично примеру 1 в стандартных условиях Пример 3 (сравнительный пример). Приготовление соединения 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил-6 оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила ("А 257") осуществляли аналогично следующей схеме 17,7 г (67,8 ммоль) трифенилфосфина добавляли к суспензии 13,0 г (56,5 ммоль) метил 3-(5 гидроксипиримидин-2-ил)бензоата и 13,4 г (62,1 ммоль) N-Boc-пиперидинилметанола в 115 мл ТГФ и смесь охлаждали до 5 С. К суспензии по каплям добавляли 13,3 мл (67,8 ммоль) диизопропил азодикарбоксилата, поддерживая ее при этой температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого дополнительно добавляли 22,2 г (84,7 ммоль) трифенилфосфина и 16,6 мл (84,7 ммоль) диизопропил азодикарбоксилата. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и упаривали в вакууме. Полученное твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали простым диэтиловым эфиром и хроматографировали на силикагелевой колонке с дихлорметаном/метанолом в качестве элюента: трет-бутил 4-[2-(3 метоксикарбонилфенил)пиримидин-5-илоксиметил]пиперидин-1-карбоксилат в виде лимонно-желтых кристаллов; т.пл. 166C; ESI 428. 25 мл (25 ммоль) 1 М раствора гидрида диизобутилалюминия в ТГФ по каплям добавляли в атмосфере азота к суспензии 1,71 г (3,99 ммоль) трет-бутил 4-[2-(3-метоксикарбонилфенил)пиримидин-5 илоксиметил]пиперидин-1-карбоксилата в 20 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли 1 мл насыщенного раствора сульфата натрия. Полученный осадок отфильтровывали с отсасыванием и промывали ТГФ и горячим 2-пропанолом. Фильтрат упаривали и перекристаллизовывали из трет-бутил метилового эфира: 3-[5-(1-метилпиперидин-4 илметокси)пиримидин-2-ил]фенилметанол в виде бежевых кристаллов; т.пл. 175 С; ESI 314. 264 мг (1,30 ммоль) 3-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила и 397 мг (1,5 ммоль) три- 23017281 фенилфосфина добавляли последовательно к раствору 313 мг (1,00 ммоль) 3-[5-(1-метилпиперидин-4 илметокси)пиримидин-2-ил]фенилметанола в 2 мл ТГФ. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, и по каплям добавляли 294 мкл (1,5 ммоль) диизопропил азодикарбоксилата при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагелевой колонке с дихлорметаном/метанолом. Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали, остаток расщепляли в трет-бутил метиловом эфире, отфильтровывали с отсасыванием и высушивали в вакууме: 3-(1-3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2 ил]бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрил в виде бесцветных кристаллов; т.пл. 177C;ESI 493; 1 Н-ЯМР (d6-ДМСО):[ч./млн] 1,33 (m, 2 Н), 1,75 (m, 3H), 1,89 (m, 2 Н), 2,17 (s, 3H), 2,80 (m, 2 Н),4,05 (d, J=6,1 Гц, 2 Н), 5,45 (s, 2H), 7,16 (d, J=10 Гц, 1 Н), 7,49 (m, 2 Н), 7,73 (t, J=7,8 Гц, 1 Н), 7,93 (d, J=7,8 Гц, 1 Н), 8,17 (d, J=10 Гц, 1 Н), 8,24 (m, 2 Н), 8,38 (m, 2 Н), 8,64 (s, 2H). При образовании соли из "А 257" получали гемисульфат, цитрат, тартрат, сульфат, сукцинат и гидрохлорид. Пример 4. Следующие соединения получали аналогично примеру 3 в стандартных условиях. Фармакологические данные. Ингибирование Met киназы некоторыми соединениями в соответствии с изобретением Следующие примеры относятся к лекарственным средствам. Пример А. Флаконы для инъекций. рН раствора 100 г активного компонента формулы I и 5 г Na2HPO4 в 3 л бидистиллированной воды устанавливали на 6,5, используя 2 н. соляную кислоту, стерилизовали фильтрацией, переносили во флаконы для инъекций, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного компонента. Пример Б. Суппозитории. Смесь 20 г активного компонента формулы I расплавляли с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла, разливали в пресс-формы и охлаждали. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного компонента. Пример В. Раствор.- 25017281 Раствор приготавливали с 1 г активного компонента формулы I, 9,38 г NaH2PO42 Н 2 О, 28,48 гNa2HPO412 Н 2 О и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл бидистиллированной воды. рН раствора устанавливали на 6,8, объем раствора доводили до 1 л и стерилизовали путем облучения. Этот раствор может использоваться в форме глазных капель. Пример Г. Мазь. 500 мг активного компонента формулы I смешивали с 99,5 г вазелина в асептических условиях. Пример Д. Таблетки. Смесь 1 кг активного компонента формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния спрессовывали для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного компонента. Пример Е. Драже. Таблетки спрессовывали аналогично примеру Д и затем покрывали обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя. Пример Ж. Капсулы. 2 кг активного компонента формулы I помещали в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного компонента. Пример 3. Ампулы. Раствор 1 кг активного компонента формулы I в 60 л бидистиллированной воды стерилизовали фильтрацией, переносили в ампулы, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного компонента. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединения, выбранные из группы 2. Лекарственное средство, обладающее активностью ингибиторов киназы, содержащее по меньшей- 26017281 мере одно соединение по п.1 и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества. 3. Применение соединений по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых играет роль ингибирование, регуляция и/или модуляция передачи сигналов с помощью киназы. 4. Применение по п.3 для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые оказывает влияние ингибирование тирозинкиназ. 5. Применение по п.3 для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые оказывает влияние ингибирование Met киназы. 6. Применение по п.4 или 5, где заболевание, подвергаемое лечению, представляет собой солидную опухоль. 7. Применение по п.6, где солидная опухоль имеет происхождение из группы опухолей плоского эпителия, мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы,кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка, гортани и/или легкого. 8. Применение по п.6, где солидная опухоль имеет происхождение из группы моноцитарного лейкоза, аденокарциномы легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластом и рака молочной железы. 9. Применение по п.7, где солидная опухоль имеет происхождение из группы аденокарциномы легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластом, рака толстой кишки и рака молочной железы. 10. Применение по п.4 или 5, где заболевание, подвергаемое лечению, представляет собой опухоль крови и иммунной системы. 11. Применение по п.10, где опухоль имеет происхождение из группы острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, острого лимфолейкоза и/или хронического лимфолейкоза.