Способ получения кислотно-аддитивных солей многокислотных основных соединений

009045 Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к способу получения кислотно-аддитивной соли многокислотного основного соединения или водного аддукта кислотно-аддитивной соли, который делает возможным легко присоединить желательное число молей кислоты к многокислотному основному соединению. Предпосылки создания изобретения Хорошо известно, что фармацевтические композиции имеют значительные различия в растворимости, пероральной абсорбции, лекарственной активности, стабильности и т.п., зависящие от вида и кристаллизационного типа их солей, даже когда они получены из одних и тех же свободных форм ингредиентов. Следовательно, при разработке фармацевтической композиции крайне важен выбор ингредиента,дающего возможность удовлетворять более предпочтительным условиям, основанным на результатах,полученных в процессе всестороннего анализа характеристик материала, таких как химическая стабильность, биодоступность и физическая стабильность (степень кристалличности и степень гидратации),влияние на фармацевтические свойства (твердость, дезинтегрирующее свойство, элюирующее свойство) и влияние на фармацевтические возможности (формуемость, противоспекающее свойство и емкость). Производные пиперазина, которые относятся к многокислотным основным соединениям и типично представлены 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3 пиридил]ацетамидом, могут применяться как ингибиторы фермента (ацилкоэнзим А холестеринацилтрансферазы, АСАТ), катализирующего превращения холестерина в сложные эфиры холестерина (описание WO 98/54153). Полагают, что ингибирование АСАТ препятствует абсорбции холестерина через кишечник и также подавляет секрецию в кровь липопротеинов очень низкой плотности печенью, приводя к снижению уровня холестерина в крови. Дополнительно, ингибирование АСАТ подавляет вспенивание макрофагов в стенках артерий, по сути, вероятно, уменьшая атеросклеротические поражения. Следовательно, АСАТингибиторы вероятно применимы для лечения и профилактики различных заболеваний, таких как гиперлипидемия, артериосклероз шейный и церебральный артериосклероз, цереброваскулярные травмы, ишемические сердечные заболевания, коронарный склероз, нефросклероз, артериосклеротический нефросклероз, артериолосклеротический нефросклероз, злокачественный нефросклероз, ишемические заболевания кишечника, острая окклюзия мезентериальных сосудов, хроническая кишечная боль, ишемические колиты, рак аорты и облитерирующий артериосклероз (ASO), и в данном направлении сейчас проводятся многочисленные исследования и разработки. В ряду вышеописанных производных пиперазина, применимых как ингибиторы АСАТ, например,2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамид имеет проблемы, так как он кристаллизуется в виде свободного основания, но его пероральная абсорбция довольно мала, поскольку его кристаллы неоднородны и он обладает также низкой физической стабильностью и водорастворимостью. Попытки разрешения указанных проблем главным образом ограничивались присоединением кислоты к таким или подобным многокислотным основаниям для улучшения их пероральной абсорбции и использования их как кислотно-аддитивных солей. Например, пероральная абсорбция и растворимость в воде 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида могут быть значительно улучшены преобразованием его в аддукт тетрагидрохлорида с 2 молекулами воды избытком хлористо-водородной кислоты. Однако указано, что число молей присоединяемой кислоты сказывается на физических свойствах получающейся кислотно-аддитивной соли многокислотного основного соединения, и что аддукт тетрахлорида с 2 молекулами воды не может избежать низкой степени кристалличности по данным анализа методом рентгеновской дифракции порошка; он восприимчив к дегидратации и дегидрохлорированию при дифференциальных сканирующих термических анализах; и также отличается высокой гигроскопичностью при гигроскопическом тесте. Дополнительной проблемой является также предположительно возможная коррозия металла и алюминиевых листов аппарата для изготовления таблеток, возможно обусловленная остатком используемого избытка кислоты и сильной кислотностью тетрагидрохлорида. Данное обстоятельство вызывает обеспокоенность действием коррозии металла на готовую форму фармацевтического препарата и также на стабильностьфармацевтического препарата. Необходим полный контроль показателей, таких как температура высушивания, уровень вакуума (пониженного давления) и степень высушивания при приготовлении. Пока еще сложна эффективная и стабильная поставка таких кислотно-аддитивных солей, как активных ингредиентов для фармацевтических композиций с обеспечением всегда однородных физических свойств. Для решения вышеописанных проблем может быть рассмотрено получение кислотно-аддитивных солей с присоединением контролируемого числа молей кислоты. Однако проблема состоит еще в том,что когда хлористо-водородная кислота или подобные используются как кислота, сложно точно измерить число молей кислоты, которое желательно добавить к 1 молю многокислотного основного соединения, таким образом, становится слишком сложным легко получить кислотно-аддитивную соль многокислотного основного соединения, причем указанная соль содержит добавленную кислоту с желательным числом молей, или водный аддукт кислотно-аддитивной соли.-1 009045 Соответственно, имеется сильная потребность в способе получения, делающем возможным и легким регулирование числа молей кислоты в кислотно-аддитивной соли многокислотного основного соединения до числа, необходимого для данного многокислотного основного соединения. Описание изобретения Цель настоящего изобретения состоит в предоставлении способа получения, который делает возможным легкое регулирование числа молей кислоты в кислотно-аддитивной соли многокислотного основного соединения до желательного числа. Учитывая вышеприведенные обстоятельства, авторы настоящего изобретения проводили обширное исследование. В результате было обнаружено, что при взаимодействии многокислотного основного соединения с кислой солью пиридина, где указанная кислая соль образуется из пиридина и кислоты, возможно легко получить кислотно-аддитивную соль многокислотного основного соединения с желательным числом молей кислоты, присоединяемым к основному центру(ам) прочнее, чем к пиридину. Также было обнаружено, что кислотно-аддитивные соли различных производных пиперазина, указанные кислотно-аддитивные соли, практически доступные для указанного способа, например аддукт моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 0,9 молекулы воды, имеют высокую степень кристалличности, негигроскопичен, обладает превосходной термостабильностью, их дегидратация и дегидрохлорирование и/или т.п. не сопровождаются существенной потерей массы, не обнаруживают проблем с полиморфизмом, свободны от какого-либо воздействия остатка хлористо-водородной кислоты, так что указанное соединение является предпочтительной кислотно-аддитивной солью и может использоваться как фармацевтический ингредиент. На основании данных выводов было сделано настоящее изобретение. Таким образом, настоящее изобретение предоставляет способ получения кислотно-аддитивной соли многокислотного основного соединения, имеющего более сильный основный центр(ы), чем пиридин,или водного аддукта кислотно-аддитивной соли, включающий взаимодействие многокислотного основного соединения с кислой солью пиридина. Настоящее изобретение также представляет моногидрохлорид 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6 метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт,моногидрохлорид 2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2 трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт,дигидрохлорид 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт,моногидрохлорид 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт,дигидрохлорид 2-[4-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,6-диметил-4-трифторметил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт,моногидрохлорид 2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4 бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт или моногидрохлорид 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2-(2-метоксиэтокси)-4(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт. Способом настоящего изобретения можно легко получить соль многокислотного основного соединения, к тому же с присоединением желательного числа молей кислоты. В соответствии с данным способом получения возможно не только контролировать число молей добавленной кислоты, но также надежно получить кислотно-аддитивную соль многокислотного основного соединения, которое является нестабильным по отношению к кислоте. Использование кислой соли пиридина относительно снижает кислотность кислоты и значительно уменьшает проблемы общепринятых способов, такие как разложение, образование примесей и подобные,ограничивая снижение рН в системе вследствие добавления или т.п. сильной кислоты. Краткое описание чертежей На фиг. 1 показано изображение спектра рентгеновской дифракции порошка аддукта моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 0,9 молекулы воды. На фиг. 2 показаны результаты ТГ-ДСК аддукта моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2 илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис (метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 0,9 молекулы воды. На фиг. 3 показано изображение спектра рентгеновской дифракции порошка аддукта тетрагидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 2 молекулами воды. На фиг. 4 показаны результаты ТГ-ДСК аддукта тетрагидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2 илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 2 молекулами воды. На фиг. 5 показано изображение спектра рентгеновской дифракции порошка аддукта дисульфата 2[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 1,5 молекулами воды.-2 009045 На фиг. 6 показаны результаты ТГ-ДСК аддукта дисульфата 2-[4-[2-(бензимидазол-2 илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 1,5 молекулами воды. На фиг. 7 показано изображение спектра рентгеновской дифракции порошка аддукта моносульфата 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 4 молекулами воды. На фиг. 8 показаны результаты ТГ-ДСК аддукта моносульфата 2-[4-[2-(бензимидазол-2 илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 4 молекулами воды. На фиг. 9 показано изображение спектра рентгеновской дифракции порошка моносульфата 2-[4-[2(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида. На фиг. 10 показаны результаты ТГ-ДСК моносульфата 2-[4-[2-(бензимидазол-2 илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида. На фиг. 11 показано изображение спектра рентгеновской дифракции порошка дималеата 2-[4-[2(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида. На фиг. 12 показаны результаты ТГ-ДСК дималеата 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин 1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида. На фиг. 13 и 14 показана диаграмма, показывающая результаты ТГ-ДСК 2-[4-[2-(5,6 дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3 пиридил]ацетамида и его моногидрохлорида соответственно. На фиг. 15 и 16 показаны результаты ТГ-ДСК 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида и его дигидрохлорида соответственно. На фиг. 17 и 18 показаны результаты ТГ-ДСК 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида и его моногидрохлорида соответственно. На фиг. 19 и 20 показаны результаты ТГ-ДСК 2-[4-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]N-[2,6-диметил-4-трифторметил-3-пиридил]ацетамида и его дигидрохлорида соответственно. На фиг. 21 и 22 показаны результаты ТГ-ДСК 2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2 илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида и его моногидрохлорида соответственно. На фиг. 23 и 24 показаны результаты ТГ-ДСК 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]N-[2-(2-метоксиэтокси)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида и его моногидрохлорида соответственно. Наилучшие способы осуществления изобретения Многокислотное основное соединение, получаемое в настоящем изобретении, представляет собой соединение, имеющее один или более основных центров, более сильных, чем у пиридина, примеры которого включают азотсодержащие соединения, имеющие в той же молекуле несколько пиперазиногрупп,третичных аминогрупп, вторичных аминогрупп, первичных аминогрупп и подобных. Предпочтительным является многокислотное основное соединение, представляющее собой азотсодержащее органическое соединение, более предпочтительны производные пиперазина. Первым воплощением настоящего изобретения является способ получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина, представленного следующей формулой (2) или водного аддукта указанной кислотно-аддитивной соли, отличающийся тем, что проводят взаимодействие производного пиперазина с кислой солью пиридина где X представляет собой -NH-, атом кислорода или атом серы, Y1 и Y2, каждый независимо, представляет собой атом водорода или галогена или C1-5 алкил или C1-5 галогеналкильную группу, R1 и R2, каждый независимо, представляет собой атом водорода или галогена или C1-5 алкил, C1-5 галогеналкил,C1-5 алкилтио, C1-5 галогеналкокси или C1-5 алкоксиалкоксигруппу. Более предпочтительным воплощением является способ, где X представляет собой -NH-, атом кислорода или атом серы, Y1 и Y2, каждый независимо, представляет собой атом водорода, или атом галогена, или трифторметильную группу, R1 и R2, каждый независимо, представляет собой метил, трифторметил, метилтио, трифторэтокси или метоксиэтоксигруппу. Наиболее предпочтительным воплощением является способ получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина или водного аддукта указанной соли, где вышеуказанное производное пиперазина представляет собой 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3 пиридил]ацетамид,2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6 метил-3-пиридил]ацетамид,-3 009045 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3 пиридил]ацетамид,2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3 пиридил]ацетамид,2-[4-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,6-диметил-4-трифторметил-3 пиридил]ацетамид,2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил 3-пиридил]ацетамид или 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2-(2-метоксиэтокси)-4-(2,2,2 трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамид. Также особо предпочтительным воплощением является способ получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина или водного аддукта указанной кислотно-аддитивной соли, где указанное производное пиперазина представляет собой 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3 пиридил]ацетамид или 2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6 метил-3-пиридил]ацетамид. В указанных выше воплощениях изобретения кислоту в указанной кислой соли пиридина выбирают из группы, состоящей из хлористо-водородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, сернистой кислоты, азотистой кислоты, бромисто-водородной кислоты, йодисто-водородной кислоты, уксусной кислоты, масляной кислоты, стеариновой кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, салициловой кислоты, памовой кислоты, пантотеновой кислоты, глюконовой кислоты, этандисульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, паратолуолсульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты,трифторуксусной кислоты и дубильной кислоты. Также в указанных выше способах получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина вышеописанная кислая соль пиридина представляет собой гидрохлорид пиридина. Предпочтительно, чтобы в способе получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина или водного аддукта указанной кислотно-аддитивной соли указанное производное пиперазина представляло собой 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3 пиридил]ацетамид,2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6 метил-3-пиридил]ацетамид,2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3 пиридил]ацетамид,2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3 пиридил]ацетамид,2-[4-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,6-диметил-4-трифторметил-3 пиридил]ацетамид,2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил 3-пиридил]ацетамид или 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2-(2-метоксиэтокси)-4-(2,2,2 трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамид,и указанная кислая соль пиридина представляет собой гидрохлорид пиридина. Также предпочтительно, когда в способе получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина или водного аддукта указанной кислотно-аддитивной соли указанное производное пиперазина представляет собой 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3 пиридил]ацетамид или 2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6 метил-3-пиридил]ацетамид,и указанная кислая соль пиридина представляет собой гидрохлорид пиридина. Более предпочтительно указанное производное пиперазина представляет собой 2-[4-[2(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамид; указанная кислая соль пиридина представляет собой гидрохлорид пиридина; и указанная кислотноаддитивная соль производного пиперазина представляет собой моногидрохлорид 2-[4-[2-(бензимидазол 2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт. Также более предпочтительно, когда указанное производное пиперазина представляет собой 2-[4[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-4 009045 пиридил]ацетамид; указанная кислая соль пиридина представляет собой гидрохлорид пиридина; и указанная кислотно-аддитивная соль производного пиперазина представляет собой моногидрохлорид 2-[4[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3 пиридил]ацетамида или его водный аддукт. Предпочтительными соединениями, которые могут быть получены способами данного изобретения,являются моногидрохлорид 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6 метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт,моногидрохлорид 2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2 трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт,дигидрохлорид 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт,моногидрохлорид 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт,дигидрохлорид 2-[4-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,6-диметил-4-трифторметил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт,моногидрохлорид 2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4 бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт,моногидрохлорид 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2-(2-метоксиэтокси)-4(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт. Также данное изобретение обеспечивает получение кристалла моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4 бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта,кристалла моногидрохлорида 2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта,кристалла дигидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2 трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта,кристалла моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2 трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта,кристалла дигидрохлорида 2-[4-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,6-диметил-4 трифторметил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта,кристалла моногидрохлорида 2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта, и кристалла моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2-(2 метоксиэтокси)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта. Кислая соль пиридина, которая используется в настоящем изобретении, представляет собой соль пиридина с неорганической кислотой или органической кислотой, и не накладывается особенных ограничений на кислоту, которая образует соль с пиридином. Их примеры включают неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, сернистая кислота, азотистая кислота, бромисто-водородная кислота и йодисто-водородная кислота; жирные кислоты, такие как уксусная кислота, масляная кислота и стеариновая кислота; многоосновные кислоты,такие как щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота и фумаровая кислота; гидроксикарбоновые кислоты, такие как лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота,миндальная кислота, салициловая кислота, памовая кислота, пантотеновая кислота и глюконовая кислота; сульфоновые кислоты, такие как этандисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота и метансульфоновая кислота; кислые аминокислоты, такие как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота; и трифторуксусная кислота и дубильная кислота. Примеры предпочтительных кислот включают хлористо-водородную кислоту, серную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, метансульфоновую кислоту и подобные, более предпочтительными являются хлористо-водородная кислота,серная кислота и малеиновая кислота, особенно предпочтительной является хлористо-водородная кислота. Кислая соль пиридина может быть использована независимо от того, находятся ли она в кристаллической или некристаллической форме. При получении указанной кристаллической кислой соли пиридина теоретически возможно получать кислую соль пиридина при взаимодействии пиридина и кислоты в соответствующих эквивалентных количествах. В таком случае предпочтительным является проводить реакцию, используя пиридин в избыточном количестве относительно кислоты в безводном или содержащем воду органическом растворителе, например, используя пиридин в количестве от 1,0 до 1,5 раз, более предпочтительно от 1,0 до 1,2 раз больше, чем кислоты в пересчете на эквиваленты. Полученная таким образом кислая соль пиридина может быть очищена одним из общепринятых способов кристаллизации, используя растворитель или т.п. Когда кристаллическая кислая соль пиридина реагирует с многокислотным основным соединением-5 009045 в настоящем изобретении, кислая соль пиридина используется обычно в количестве, достаточном для обеспечения одинакового числа молей кислоты, добавляемой к 1 молю многокислотного основного соединения. Конкретно, количество кислой соли пиридина определяет вид и количество используемого растворителя и предпочтительно, чтобы кислая соль пиридина была использована в достаточном количестве, способном обеспечить добавление кислоты в от 1,0 до 3,0 раз, предпочтительно от 1,0 до 2,5 раз больше, чем добавляемое число молей кислоты. Когда кислотно-аддитивную соль многокислотного основного соединения получают, используя некристаллическую кислую соль пиридина, является предпочтительным, чтобы реакция проводилась в безводном или водосодержащем органическом растворителе с добавлением к многокислотному основному соединению кислоты в от 1,0 до 2,5 раз, предпочтительно от 1,0 до 1,2 раз большем количестве, соответствующем числу молей кислоты, присоединяемому к 1 молю многокислотного основного соединения и также пиридина в от 1,0 до 1,5 раз в эквиваленте, предпочтительно в от 1,0 до 1,2 раз в эквиваленте больше, чем количество используемой кислоты. В процессе реакции получения кислотно-аддитивной соли многокислотного основного соединения наблюдают, что происходит взаимообмен соли между многокислотным основным соединением и кислой солью пиридина, когда многокислотное основное соединение и кислая соль пиридина в количестве, необходимом для добавляемой кислоты, нагревают и растворяют в органическом растворителе при от 0 до 120 С, более предпочтительно от комнатной температуры до 100 С, особенно предпочтительно использование при температуре кипения с обратным холодильником используемого органического растворителя. Примеры органического растворителя, используемого в вышеописанной реакции, включают низшие спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; эфиры, такие как диоксан и тетрагидрофуран; и ацетон и ацетонитрил. Также используются смешанные растворители, полученные соединением воды с органическими растворителями. На вид и количество растворителя, используемого в вышеописанной реакции, не накладывается особенных ограничений. Тем не менее, желательно выбирать подходящие вид и количество растворителя таким образом, чтобы выход кислотно-аддитивной соли многокислотного основного соединения был максимальным. Полученная в результате кислотно-аддитивная соль многокислотного основного соединения или полученный водный аддукт кислотно-аддитивной соли могут быть получены сбором осаждаемых кристаллов необязательно после отстаивания реакционной смеси в течение от 0,5 до 24 ч после перемешивания и кристаллизации продукта реакции. Кислая соль пиридина настоящего изобретения обладает активностью, снижающей кислотность используемой кислоты так, что, когда свободная форма многокислотного основного соединения становится неустойчивой к кислоте, она может значительно облегчить такие проблемы, как разложение основного ингредиента и образование примесей, вследствие ограниченного снижения рН в системе посредством добавления или т.п. сильной кислоты в общепринятых способах. Способ получения настоящего изобретения является крайне выгодным для получения кислотноаддитивных солей вышеописанных производных пиперазина, особенно моногидрохлорида 2-[4-[2(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта, моногидрохлорида 2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта, дигидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3 пиридил]ацетамида или его водного аддукта,моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензоксазол-2 илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта, дигидрохлорида 2-[4-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,6-диметил-4 трифторметил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта, моногидрохлорида 2-[4-[2-(5 трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3 пиридил]ацетамида или его водного аддукта и моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензоксазол-2 илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2-(2-метоксиэтокси)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3 пиридил]ацетамида или его водного аддукта. Именно, не имеется проблемы с получением аддукта тетрагидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3 пиридил]ацетамида с 2 молекулами воды, используя хлористо-водородную кислоту в избыточном количестве. Впрочем, если является необходимым, чтобы количество хлористо-водородной кислоты было в точности взвешенным, как в случае получения моногидрохлорида или его водного аддукта, должно быть весьма сложно не только провести эту операцию, но также добиться желаемой однородности гидрохлорида или его водного аддукта. При получении моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4 бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта, моногидрохлорида 2-[4-[2-(5,6 дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3 пиридил]ацетамида или его водного аддукта,дигидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2 илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его вод-6 009045 ного аддукта, моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2 трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта, дигидрохлорида 2-[4-[2(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,6-диметил-4-трифторметил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта, моногидрохлорида 2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1 ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта и моногидрохлорида 2[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2-(2-метоксиэтокси)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-6 метил-3-пиридил]ацетамида или его водного аддукта является предпочтительным использование в качестве органического растворителя водосодержащего низшего спирта. Особенно предпочтительной кислотно-аддитивной солью является аддукт моногидрохлорида 2-[4[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 0,9 молекулы воды, полученный как описано выше, который имеет высокую степень кристалличности,негигроскопичен, обладает отличной термостабильностью без изменения массы, вследствие дегидратации, дегидрохлорировании и тому подобном, не имеет проблем с полиморфизмом и свободен от какоголибо воздействия избытка хлористо-водородной кислоты. Примеры В дальнейшем в данном описании настоящее изобретение будет описано более детально на основании примеров, хотя настоящее изобретение не должно рассматриваться, как ограниченное следующими примерами. Пример 1. Получение аддукта моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4 бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 0,9 молекулы воды.(1) После нагревания и растворения свободного основания (2,00 кг, 3,98 моль) 2-[4-[2(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида и гидрохлорида пиридина (0,92 кг, 7,96 моль) в этаноле (12 л) при температуре кипячения с обратным холодильником, к реакционной смеси по каплям добавляют воду (20 л) при 75-87 С. Допускают охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Осажденные кристаллы выделяют фильтрованием. Кристаллы промывают водой и сушат при 80 С при пониженном давлении,получая водный аддукт моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4 бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида (1,96 кг, 89,0%; по данным ЯМР находят содержание 2% этанола) в виде бесцветных игл.(2) Водный аддукт моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4 бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида (1,96 кг), полученный по методике (1), суспендируют в воде (40 л) и при температуре кипячения с обратным холодильником растворитель (20 л) отгоняют при атмосферном давлении. После охлаждения осадка до комнатной температуры осажденные кристаллы выделяют фильтрованием, промывают водой и сушат при 80 С при пониженном давлении, получая описанное в заголовке соединение (1,70 кг, 84,2%) в виде бесцветных игл. Температура плавления: 194-196 С ИК (KBr) см-1: 3431, 1674, 1625, 1564, 1520. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6) : 2,32 (3 Н, с), 2,40 (3 Н, с), 2,45 (3 Н, с), 2,75-3,75 (14 Н, м), 6,92 (1 Н,м), 7,08-7,20 (2 Н, м), 7,42-7,53 (2 Н, м), 9,38 (1 Н, шир.с). Элементный анализ для С 23 Н 30N6OS2 НСl0,9 Н 2 О (учитывая содержание 2,84% воды как определено тестом на содержание воды): Вычислено: С 49,74; Н 5,95; N 15,13; Сl 6,38; S 17,32 Найдено: С 49,97; Н 6,00; N 15,24; Сl 6,48; S 17,26 Ссылочный пример 1. Получение аддукта тетрагидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4 бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 2 молекулами воды. Свободное основание (134,31 г, 0,267 моль) 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида растворяют в метаноле (500 мл), далее по каплям в течение 15 мин добавляют 10% (мас./об.) хлорид водорода в метаноле (607,6 г, 1,666 моль) при перемешивании при 0 С. Добавляют диэтиловый эфир (700 мл) и смесь оставляют на 2 ч. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием, последовательно промывают смешанным растворителем (500 мл) из 1:1 метанолдиэтилового эфира и диэтилового эфира (500 мл) и сушат при комнатной температуре в течение 3 ч при пониженном давлении, получая описанное в заголовке соединение (133,54 г, 73%) в виде бесцветных кристаллов. Температура плавления: 193-196 С ИК (KВr) см-1: 3405, 2922, 1699, 1614, 1564, 1516. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6) : 2,42 (3 Н, с), 2,43(3 Н,с), 2,46 (3 Н, с), 3,66-3,84 (10 Н, м), 3,91 (2 Н, т,J=7,3 Гц), 4,09 (2 Н, шир.с), 6,95 (1 Н, с), 7,33-7,43 (2 Н, м), 7,63-7,69 (2 Н, м), 10,16 (1 Н, шир.с). Элементный анализ для C23H30N6OS24HCl2H2O: Вычислено: С 40,35; Н 5,59; N 12,28; Сl 20,71; S 14,05-7 009045 Найдено: С 40,12; Н 5,83; N 12,13; Сl 20,59; S 14,27 Ссылочный пример 2. Получение аддукта дисульфата 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4 бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 1,5 молекулами воды. Серную кислоту (степень чистоты 96%, 799,9 мг, 7,83 моль) разбавляют водой (1,5 мл). Свободное основание (1,94 г, 3,86 ммоль) 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4 бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида добавляют к вышеописанной разбавленной серной кислоте и растворяют при комнатной температуре. Добавляют этанол (4,5 мл) и образовавшееся вязкое вещество растворяют при нагреве. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин при последующем дополнительном добавлении этанола (9 мл). Смесь охлаждают при перемешивании в ледяной воде. Осажденные кристаллы выделяют фильтрованием, нагревают и сушат при 80 С в течение 3 ч при пониженном давлении, получая описанное в заголовке соединение (2,64 г, 94,3%) в виде бесцветного порошка. Температура плавления: 204-208 С ИК (KBr) см-1: 3403, 1700, 1617, 1567, 1521. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 120 С) : 2,44 (3 Н, с), 2,46 (3 Н, с), 2,48 (3 Н, с), 3,05-3,14 (4 Н, м), 3,263,53 (8 Н, м), 3,60 (2 Н, м), 6,92 (1 Н, м), 7,16-7,19 (2 Н, м), 7,48-7,52 (2 Н, м), 9,18 (1 Н, шир.с). Элементный анализ для C23H30N6OS32H2SO41,5 Н 2 О: Вычислено: С 38,06; Н 5,14; N 11,58; S 22,09 Найдено: С 37,99; Н 5,20; N 11,39; S 22,27 Ссылочный пример 3. Получение аддукта моносульфата 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4 бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 4 молекулами воды. Свободное основание (2,95 г, 5,86 ммоль) 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида нагревают и растворяют при 80 С в течение 2 мин в 1 моль/л серной кислоты (6 мл, 6,00 ммоль). Раствор оставляют при комнатной температуре в течение 3 дней для осаждения кристаллов. Последовательно проводят декантацию, добавляют воду (15 мл), кристаллы выделяют фильтрованием, последовательно промывают водой (15 мл) и изопропанолом (10 мл+5 мл) и оставляют (сушат на воздухе) при комнатной температуре и атмосферном давлении в открытой системе, получая описанное в заголовке соединение (3,71 г, 94,1%) в виде бесцветных призм. Температура плавления: не установлена. ИК (KBr) см-1: 3431, 1674, 1625, 1564, 1520. 1(2 Н, м), 7,43-7,53 (2 Н, м), 9,38 (1 Н, шир.с). Элементный анализ для С 23 Н 30N6 ОS3 Н 2SО 44 Н 2 О: Вычислено: С 41,06; Н 5,99; N 12,49; S 19,06 Найдено: С 40,92; Н 5,85; N 12,35; S 19,07 Ссылочный пример 4. Получение моносульфата 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида. Аддукт моносульфата 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6 метил-3-пиридил]ацетамида с 4 молекулами воды (3,25 г, 4,83 ммоль), полученный в ссылочном примере 3, нагревают при температуре кипения с обратным холодильником и растворяют в 97,5% этаноле (120 мл). Раствор оставляют при комнатной температуре в течение 3 дней для осаждения кристаллов. Кристаллы выделяют фильтрованием, промывают этанолом (30 мл+20 мл), нагревают и сушат при 80 С в течение 6 ч при пониженном давлении, получая описанное в заголовке соединение (2,70 г, 93,0%), в виде бесцветных мелких игл. Температура плавления: 170-171 С. ИК (KВr) см-1: 3431, 1674, 1625, 1564, 1520. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6) : 2,40 (6 Н, с), 2,45 (3 Н, с), 2,80-3,72 (14 Н, м), 6,92 (1 Н, м), 7,11-7,18(2 Н, м), 7,43-7,53 (2 Н, м), 9,38 (1 Н, шир.с). Элементный анализ для C23H30N6OS3H2SO4: Вычислено: С 45,98; Н 5,37; N 13,99; S 21,35 Найдено: С 45,73; Н 5,40; N 13,75; S 21,38 Ссылочный пример 5. Получение дималеата 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6 метил-3-пиридил]ацетамида. Свободное основание (23,75 г, 47,2 ммоль) 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида растворяют в этаноле (200 мл). Добавляют малеиновую кислоту (11,4 г, 98,2 моль) и растворяют при нагревании, получая гомогенный раствор. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из смеси(2 Н, м), 7,44-7,50 (2 Н, м), 9,04 (1 Н, шир.с). Элементный анализ для С 23 Н 30N6 ОS32C4H4O4 (малеиновая кислота): Вычислено: С 50,67; Н 5,21; N 11,44; S 13,09 Найдено: С 50,49; Н 5,37; N 11,20; S 13,36 Спектр рентгеновской дифракции порошка аддукта моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2 илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 0,9 молекулы воды показан на фиг. 1, и результаты его ТГ (термогравиметрического анализа)-ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) показаны на фиг. 2. Далее спектр рентгеновской дифракции порошка аддукта тетрагидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил 3-пиридил]ацетамида с 2 молекулами воды показан на фиг. 3, и результаты его ТГ-ДСК показаны на фиг. 4. Картина рентгеновской дифракции порошка аддукта дисульфата 2-[4-[2-(бензимидазол-2 илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 1,5 молекулами воды показана на фиг. 5, и результаты его ТГ-ДСК показаны на фиг. 6. Спектр рентгеновской дифракции порошка аддукта моносульфата 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)6-метил-3-пиридил]ацетамида с 4 молекулами воды показан на фиг. 7, и результаты его ТГ-ДСК показаны на фиг. 8. Спектр рентгеновской дифракции порошка моносульфата 2-[4-[2-(бензимидазол-2 илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида показан на фиг. 9, и результаты его ТГ-ДСК показаны на фиг. 10. Спектр рентгеновской дифракции порошка дималеата 2-[4[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида показан на фиг. 11, и результаты его ТГ-ДСК показаны на фиг. 12. Таблица 1 Замечание. Термическая стабильность: Чистоту вещества каждой кислотно-аддитивной соли многокислотного основного соединения, хранимого при 80 С в течение 10 дней, определяют с помощью ВЭЖХ, относительно его чистоты перед хранением), при условии, что аддукт дисульфата с 1,5 молекулами воды и дималеат хранят при 60 С в течение 7 дней перед их хранением при 80 С в течение 10 дней. Гигроскопичность: Изменение массы каждой кислотно-аддитивной соли измеряют после хранения ее в течение 4 дней при поддержании температуры 25 С и относительной влажности 83%. ТГ: термогравиметрический анализ ДСК: дифференциальная сканирующая калориметрия Как становится очевидным из табл. 1, аддукт моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2 илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида с 0,9 молекулы воды,соответственно настоящему изобретению, имеет высокую степень кристалличности, негигроскопичен,обладает отличной термостабильностью без существенного изменения массы в результате дегидратации,-9 009045 дехлорирования и/или т.п., не проявляет проблем с полиморфизмом, свободен от воздействия какоголибо остатка хлористо-водородной кислоты и, следовательно, является предпочтительной кислотноаддитивной солью. Пример 2. Получение моногидрохлорида 2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида.(1) Получение 1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазина. К раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-(2-гидроксиэтил)пиперазина (7,40 г, 32,13 ммоль) в ТГФ (100 мл) при охлаждении льдом добавляют последовательно триэтиламин (4,36 г, 43,09 ммоль), 4 диметиламинопиридин (200 мг, 1,64 ммоль) и метансульфонилхлорид (7,40 г, 38,76 ммоль) и перемешивают. Температуре реакционной смеси дают повыситься до комнатной температуры, при которой реакционную смесь перемешивают в течение 50 мин. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ДМФА (200 мл). При комнатной температуре добавляют последовательно 5,6-дифтор-2-меркаптобензимидазол (5,00 г, 26,86 ммоль), карбонат калия(8,64 г, 62,51 ммоль) и 18-краун-6 (500 мг, 1,92 ммоль), с последовательным перемешиванием при 80 С в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: 200 г; проявитель: гексан:ацетон=8:11:1). Кристаллизацию проводят из смеси ацетон-диэтиловый эфир-гексан, получая описанное в заголовке соединение (7,26 г, выход: 68%) в виде бесцветных кристаллов. Температура плавления: 192,3-193,0 С. ИК (KВr) см-1: 3061, 2976, 2836, 1672, 1475, 1427. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,50 (9 Н, с), 2,51-2,68 (4 Н, м), 2,94 (2 Н, т, J=5,4 Гц), 3,28 (2 Н, т, J=5,4 Гц), 3,45-3,65 (4 Н, м), 6,85-7,62 (2 Н, м).(2) Получение тритрифторацетата 1-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазина. К 1-трет-бутоксикарбонил-4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазину (7,26 г, 18,22 ммоль) добавляют трифторуксусную кислоту (50 мл), в течение 15 мин растворяют при охлаждении льдом и перемешивании для его растворения. После перемешивания в течение 10 мин при охлаждении льдом к реакционной смеси добавляют эфир (100 мл) и гексан (100 мл) и кристаллы выделяют фильтрованием. Кристаллы перекристаллизовывают из смеси этанола с диэтиловым эфиром, получая описанное в заголовке соединение (9,58 г, выход: 82%) в виде бледно-желтого порошка. Температура плавления: 141,2-142,9 С. ИК (KВr) см-1: 3417, 3026, 2749, 2483, 1671, 1484. 1(3) Получение 2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-нитропиридина. 2,4-Дихлор-6-метил-3-нитропиридин (30 г, 144,9 ммоль) растворяют в 2,2,2-трифторэтаноле (250 мл) с последующим добавлением карбоната калия (50 г, 361,8 ммоль). Смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 21 ч. Реакционную смесь экстрагируют водным хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (рассол), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая описанное в заголовке соединение (45,40 г, 94%) в виде бледно-желтого масла. Температура плавления: 72,8-73,2 С. ИK (KBr) см-1: 3432, 3111, 2975, 1610, 1585, 1535. 1(1 Н, с). Элементный анализ для C10H8F6N2O4: Вычислено: С 35,94; Н 2,41; N 8,38 Найдено: С 35,94; Н 2,45; N 8,49(4) Получение 3-амино-2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метилпиридина. 2,4-бис-(2,2,2-Трифторэтокси)-6-метил-3-нитропиридин (45,00 г, 134,7 ммоль) растворяют в изопропаноле (300 мл). При перемешивании раствора при 80 С добавляют раствор дитионита натрия (78,00 г, 448,0 ммоль) в воде (300 мл), продолжая перемешивание в течение 15 мин. Добавляют раствор дитионита натрия (16,50 г, 94,8 ммоль) в воде (51 мл), продолжая помешивание в течение 10 мин. Дополнительно добавляют раствор дитионита натрия (11,10 г, 63,8 ммоль) в воде (51 мл), продолжая помешивание в течение 10 мин. Добавляют 4 моль/л водного раствора серной кислоты (201 мл) и смесь перемешивают при 90 С в течение 30 мин. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры в бане со льдом добавляют к реакционной смеси 28% водный аммиак (310 мл), продолжая перемешивание в течение 30 мин. Смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из гексана, получая описанное в заголовке соединение (32,91 г, 80%) в виде бледно-желтых игл.H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 2,34 (3 Н, с), 3,66 (2 Н, шир.с), 4,39 (2 Н, кв., J=8,0 Гц), 4,79 (2 Н, кв., J=8,6 Гц), 6,35 (1 Н, с). Элементный анализ для C10H10F6N2O20,55 Н 2O: Вычислено: С 38,24; Н 3,56; N 8,92 Найдено: С 37,96; Н 3,19; N 8,94(5) Получение 2-бром-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида. 3-Амино-2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-нитропиридин (42,29 г, 139,0 ммоль) растворяют в дихлорметане (600 мл) с последующим добалением N,N-диметиланилина (20,46 г, 16,8 ммоль). При перемешивании смеси на бане со льдом по каплям добавляют раствор бромацетилбромида (28,73 г, 142,3 ммоль) в дихлорметане (100 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь экстрагируют водным хлороформом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа с гексаном, получая описанное в заголовке соединение (50,25 г, 85%) в виде бесцветных игл. Температура плавления: 152,8-154,0 С. ИК (KВr) см-1: 3250, 3053, 1677, 1597, 1542, 1456. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 2,43 (3 Н, с), 4,02 (2 Н, с), 4,42 (2 Н, кв., J=7,9 Гц), 4,78 (2 Н, кв., J=8,5 Гц), 6,47 (1 Н, с), 7,49 (1 Н, шир.с). Элементный анализ для С 12 Н 11BrF6N2 О 3: Вычислено: С 33,90; Н 2,61; N 6,59 Найдено: С 34,13; Н 2,66; N 6,65(6) Получение 2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2 трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида. К смеси раствора тритрифторацетата 1-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазина (4,00 г, 6,25 ммоль) и карбоната калия (4,32 г, 31,26 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) и воде (30 мл) добавляют в течение 15 мин при охлаждении льдом 2-бром-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3 пиридил]ацетамид (2,20 г, 5,22 ммоль) и перемешивании. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 15 ч, ее экстрагируют системой хлороформ/вода. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель: 150 г; проявитель:гексан:ацетон=4:12:11:1). Перекристаллизацию проводят из смеси хлороформа с гексаном, получая описанное в заголовке соединение (3,04 г, 91%) в виде бледно-желтого порошка. Температура плавления: 191-192 С. ИК (KBr) см-1: 3275, 1686, 1604, 1591, 1509. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) : 2,38 (3 Н, с), 2,42-2,62 (8 Н, м), 2,67 (2 Н, т, J=6,7 Гц), 3,30 (2 Н, с),3,40 (2 Н, т, J=6,7 Гц), 4,82 (2 Н, кв., J=8,8 Гц), 4,90 (2 Н, кв., J=8,8 Гц), 6,91 (1 Н, с), 7,47 (2 Н, м), 8,77 (1 Н,с), 12,82 (1 Н, шир.с). Элементный анализ для C25H26F8N6O3S: Вычислено: С 46,73; Н 4,08; N 13,08 Найдено: С 46,55; Н 4,12; N 12,94(7) Получение гидрохлорида 2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида После растворения 2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4 бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида (1,00 г, 1,56 ммоль) в этаноле (20 мл), добавляют гидрохлорид пиридина (360 мг, 3,12 ммоль). Реакционную смесь концентрируют и остаток перекристаллизовывают из этанола, получая описанное в заголовке соединение (787 мг, 78%; включающее 40% эквивалента этанола, как определено 1 Н-ЯМР) в виде бесцветного кристаллического порошка.(8) Кристаллический порошок (300 мг), полученный по методике (7), суспендируют в воде (3 мл), с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры, кристаллы выделяют фильтрованием, промывают водой (2 мл 2), нагревают и сушат при 50 С в течение 7 ч при пониженном давлении, получая описанное в заголовке соединение (144 мг, 48%) в свободной от этанола форме в виде бесцветного кристаллического порошка. На фиг. 13 и 14 показаны результаты измерения ТГ (термогравиметрического анализа)-ДТА (дифференциального термического анализа) 2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида и его моногидрохлорида соответственно. Температура плавления: 186-187 С. ИК (KВr) см-1: 3389, 3263, 1686, 1592, 1514, 1479, 1274. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6) : 2,41 (3 Н, с), 2,80-3,74 (14 Н, м), 4,87 (2 Н, кв., J=8,8 Гц), 4,94 (2 Н,- 11009045 кв., J=9,0 Гц), 6,96 (1 Н, с), 7,50 (2 Н, т, J=9,0 Гц), 9,11 (1 Н, шир.). Элементный анализ для C25H27ClF8N6O3S1,6H2O: Вычислено: С 42,42; Н 4,30; N 11,87; Сl 5,01 Найдено: С 42,72; Н 4,62; N 11,23; Сl 4,98 Пример 3. Получение дигидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2 трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида.(1) Получение 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)6-метил-3-пиридил]ацетамида. По методике, аналогичной описанной в примере 2, за исключением использования тригидрохлорида 1-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазина вместо тритрифторацетата 1-[2-(5,6 дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазина, получают описанное в заголовке соединение (91%) в виде бесцветного кристаллического порошка. Температура плавления: 152-153 С. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 2,43 (3 Н, с), 2,65-2,97 (8 Н, м), 3,01 (2 Н, т, J=5,0 Гц), 3,23 (2 Н, т, J=5,0 Гц), 3,31 (2 Н, с), 4,42 (2 Н, кв., J=8,0 Гц), 4,75 (2 Н, кв., J=8,5 Гц), 6,48 (1 Н, с), 7,60-7,24 (2 Н, м), 7,41-7,65(2) Получение дигидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4 бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида. После растворения свободного основания (1,00 г, 1,65 ммоль) 2-[4-[2-(бензимидазол-2 илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида в этаноле(20 мл), добавляют гидрохлорид пиридина (381 г, 3,30 ммоль). Реакционную смесь концентрируют и к остатку добавляют этанол (0,5 мл) и воду (5 мл). Осадок выделяют фильтрованием,получая дигидрохлорид 2-[4-[2-(бензимидазол-2 илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида (545 мг,52%) в виде бесцветного кристаллического порошка. Дигидрохлорид (250 мг) суспендируют в воде (2,5 мл) с последующим нагревом до 80 С для его растворения. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры кристаллы выделяют фильтрованием, промывают водой (1 мл 2), нагревают и сушат при 50 С в течение 7 ч при пониженном давлении, получая описанное в заголовке соединение (183 г, 73%) в виде бесцветного кристаллического порошка. На фиг. 15 и 16 показаны результаты измерений ТГ-ДТА 2-[4-[2-(бензимидазол-2 илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида и его дигидрохлорида соответственно. Температура плавления: 153-154 С. ИК (KВr) см-1: 3407, 1691, 1592, 1513, 1274, 1168. 1H-ЯMP (400 МГц, CD3CN) : 2,40 (3 Н, с), 2,90-3,19 (4 Н, м), 3,26 (2 Н, с), 3,27-3,42 (4 Н, м), 3,46 (2 Н,т, J=7,1 Гц), 3,81 (2 Н, т, J=7,1 Гц), 4,57 (2 Н, кв., J=8,3 Гц), 4,83 (2 Н, кв., J=8,8 Гц), 6,71 (1 Н, с), 7,34 (2 Н,дд, J=3,2, 6,1 Гц), 7,64 (2 Н, дд, J=3,2, 6,1 Гц), 8,31 (1 Н, шир.). Элементный анализ для C25H27Cl2F6N6O3S1,3 Н 2 О: Вычислено: С 42,72; Н 4,67; N 11,96; Сl 10,09 Найдено: С 42,73; Н 4,88; N 11,86; Сl 10,01 Пример 4. Получение моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2 трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида.(1) Получение 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)6-метил-3-пиридил]ацетамида. Проводя реакцию и обработки по методике, аналогичной описанной в примере 3, за исключением использования дитрифторацетата 1-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазина вместо тригидрохлорида 1[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазина, получают описанное в заголовке соединение. Температура плавления: 141-142 С. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 2,42 (3 Н, с), 2,54-2,76 (8 Н, м), 2,84 (2 Н, т, J=6,9 Гц), 3,15 (2 Н, с), 3,49(2) Получение моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4 бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида. После растворения 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2 трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида (1,00 г, 1,65 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляют гидрохлорид пиридина (380 мг, 3,29 ммоль). Реакционную смесь концентрируют и к остатку добавляют этанол(0,5 мл) и воду (5 мл). Осадок выделяют фильтрованием, получая моногидрохлорид 2-[4-[2-(бензоксазол 2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида (786 мг,74%) в виде бесцветного кристаллического порошка. Моногидрохлорид (300 мг) суспендируют в воде(1,5 мл) с последующим нагреванием до 80 С до его растворения. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, кристаллы выделяют фильтрованием, промывают водой (0,5 мл 2), нагревают и сушат при 50 С в течение 7 ч при пониженном давлении, получая описанное в заголовке соединение (84 мг, 28%) в виде бесцветного кристаллического порошка. На фиг. 17 и 18 показаны результаты измерений ТГ-ДТА 2-[4-[2-(бензоксазол-2 илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида и его моногидрохлорида соответственно. Температура плавления: 174-176 С. ИК (KВr) см-1: 3431, 1690, 1591, 1508, 1454, 1274, 1169, 1139. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) : 2,39 (3 Н, с), 2,66-3,82 (14 Н, м), 4,87 (2 Н, кв., J=8,5 Гц), 4,94 (2 Н,кв., J=9,0 Гц), 6,96 (1 Н, с), 7,33 (2 Н, т, J=3,4 Гц), 7,60-7,69 (2 Н, м), 8,17 (1 Н, шир.). Элементный анализ для C25H28ClF6N5O4S0,4 Н 2 О: Вычислено: С 46,11; Н 4,46; N 10,75; Сl 5,44 Найдено: С 46,17; Н 4,44; N 10,74; Сl 5,30 Пример 5. Получение дигидрохлорида 2-[4-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,6-диметил-4 трифторметил-3-пиридил]ацетамида.(1) Получение метил-2,6-диметил-4-трифторметилпиридин-3-карбоксилата. 1,1,1-Трифтор-2,4-пентандион (25,01 г, 135,3 ммоль) растворяют в ацетонитриле (230 мл) при последующем добавлении метил-3-аминокротоната (15,57 мг, 135,2 ммоль). Смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: 400 г; проявитель: гексан:ацетон=10:1), получая описанное в заголовке вещество(2) Получение гидрохлорида 2,6-диметил-4-трифторметилпиридин-3-карбоновой кислоты. Метил-2,6-диметил-4-трифторметилпиридин-3-карбоксилат (23,30 г, 99,9 ммоль) растворяют в этаноле (50 мл) с последующим добавлением 5 моль/л водного раствора гидроксида калия (50 мл, 250 ммоль). Смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (15 мл) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток дважды азеотропно перегоняют с толуолом и после добавления эфира продукт реакции выделяют фильтрованием, получая описанное в заголовке соединение (25,24 г, 99%) в виде бесцветного порошка.(3) Получение 3-трет-бутоксикарбониламино-2,6-диметил-4-трифторметилпиридина. Гидрохлорид 2,6-диметил-4-трифторметилпиридин-3-карбоновой кислоты (23,17 г, 90,6 ммоль) суспендируют в трет-бутаноле (175 мл) и после добавления дифенилфосфорилазида (DPPA) (35,25 г, 12 8,1 ммоль) и триэтиламина (31,36 г, 309,9 ммоль) суспензию подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду (100 мл) с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: 400 г; проявитель: гексан:ацетон=10:1), получая описанное в заголовке вещество (18,01 г, 68%) в виде бледножелтого масла.(4) Получение дигидрохлорида 3-амино-2,6-диметил-4-трифторметилпиридина. 3-Трет-бутоксикарбониламино-2,6-диметил-4-трифторметилпиридин (21,12 г, 72,8 ммоль) растворяют в метаноле (70 мл) и после добавления 10% хлорида водорода в метаноле (140 мл) раствор перемешивают при 60 С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток суспендируют в смеси этилацетата и эфира. Продукт реакции выделяют фильтрованием и промывают эфиром, получая описанное в заголовке соединение (15,64 г, 82%) в виде бесцветного порошка.(5) Получение 2-бром-N-(2,6-диметил-4-трифторметил-3-пиридил)ацетамида. Дигидрохлорид 3-амино-2,6-диметил-4-трифторметилпиридина (15,60 г, 59,30 ммоль) растворяют в метаноле (100 мл). В бане со льдом добавляют насыщенный раствор аммиака в метаноле (300 мл) и смесь приводят в однородное состояние. Реакционную смесь экстрагируют водным хлороформом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане (200 мл) и, после добавления N,N-диметиланилина (10,80 г, 89,12 ммоль), при перемешивании смеси в бане со льдом по каплям добавляют раствор бромацетилбромида (15,52 г, 76,90 ммоль) в дихлорметане (40 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: 400 г, проявитель: гексан:ацетон=10:14:13:1). Перекристаллизацией из этилацетата и гексана получают описанное в заголовке соединение (17,68 г, 96%) в виде бесцветных игл.(6) Получение 2-[4-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,6-диметил-4-трифторметил- 13009045 3-пиридил]ацетамида. Указанное в заголовке соединение получают как свободное основание, проводя реакцию и обработки, аналогично описанному в примере 3, за исключением того, что 2-бром-N-(2,6-диметил-4 трифторметил-3-пиридил)ацетамид используют вместо 2-бром-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил 3-пиридил]ацетамида и дигидрохлорид 1-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазина используют вместо тригидрохлорида 1-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазина.(7) Получение дигидрохлорида 2-[4-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,6-диметил 4-трифторметил-3-пиридил]ацетамида 2-[4-[2-(Бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,6-диметил-4-трифторметил-3 пиридил]ацетамид (500 мг, 0,98 ммоль) растворяют в этаноле (10 мл), с последующим добавлением гидрохлорида пиридина (227 мг, 1,96 ммоль). Реакционную смесь концентрируют и к остатку добавляют этанол (0,2 мл) и воду (2 мл). Осадок выделяют фильтрованием, получая описанное в заголовке соединение (295 мг, 55%) в виде бесцветного кристаллического порошка. На фиг. 19 и 20 показаны результаты измерений ТГ-ДТА 2-[4-[2-(бензотиазол-2 илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,6-диметил-4-трифторметил-3-пиридил]ацетамида и его дигидрохлорида соответственно. Температура плавления: 221-212 С. ИК (KВr) см-1: 3427, 1692, 1430, 1389, 1240, 1177, 1154. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 2,68 (3 Н, с), 2,81 (3 Н, с), 3,32-3,45 (4 Н, м), 3,62-3,73 (6 Н, м), 3,82 (2 Н,т, J=6,6 Гц), 4,89 (2 Н, с), 7,37 (1 Н, дт, J=1,0, 8,1 Гц), 7,47 (1 Н, дт, J=1,0, 8,1 Гц), 7,85-7,93 (2 Н, м), 8,26(1 Н, с). Элементный анализ для С 23 Н 28 Сl2F3N5 ОS20,6 Н 2 О: Вычислено: С 46,56; Н 4,96; N 11,80; Сl 11,95 Найдено: С 46,46; Н 5,07; N 11,66; Сl 12,04 Пример 6. Получение монохлорида 2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4 бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида.(1) Получение 2-меркапто-5-трифторметилбензоксазола. Указанное в заголовке соединение получают проведением реакций и обработок, аналогично описанному в примере 85 WO 98/54153, за исключением использования 4-трифторметилфенола вместо 2 трифторметилфенола.(2) Получение дитрифторацетата 1-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазина. Указанное в заголовке соединение получают проведением реакций и обработок аналогично описанному в примере 22 WO 98/54153, за исключением использования 2-меркапто-5-трифторбензоксазола вместо 2-меркаптобензоксазола. 1(3) Получение 2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида. Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного кристаллического порошка проведением реакций и обработок, аналогично описанному в примере 24 WO 98/54153, за исключением использования дитрифторацетата 1-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазина вместо дитрифторацетата 1-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазина. Температура плавления: 103-104 С. 1(4) Получение моногидрохлорида 2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1 ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида. 2-[4-[2-(5-Трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил 3-пиридил]ацетамида (200 мг, 0,35 ммоль) растворяют в этаноле (4 мл) с последующим добавлением гидрохлорида пиридина (82 мг, 0,70 ммоль). Реакционную смесь концентрируют и к остатку добавляют этанол (0,5 мл) и воду (5 мл). Осадок выделяют фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (180 мг, 85%) в виде бесцветного кристаллического порошка. На фиг. 21 и 22 показаны результаты измерений ТГ-ДТА 2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2 илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида и его моногидрохлорида соответственно. Температура плавления: 195-196 С. ИК (KВr) см-1: 3427, 1685, 1501, 1437, 1327, 1143, 1123. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6) : 2,42 (3 Н, с), 2,43 (3 Н, с), 2,46 (3 Н, с), 2,70-3,84 (14 Н, м), 6,94 (1 Н,с), 7,72 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 7,91 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 8,06 (1 Н, с). Элементный анализ для С 24H29ClF3N5 О 2S30,5 Н 2 О:(1) Получение 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2-(2-метоксиэтокси)-4-(2,2,2 трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида. Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного кристаллического порошка, проводя реакцию и обработки, аналогично описанному в методике (1) примера 3, за исключением того, что 2 бром-N-[2-(2-метоксиэтокси)-6-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-пиридил]ацетамид используют вместо 2-бром-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида и дигидрохлорид 1-[2(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазина используют вместо тригидрохлорида 1-[2-(бензимидазол-2 илтио)этил]пиперазина.(2) Получение моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2-(2 метоксиэтокси)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида. 2-[4-[2-(Бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2-(2-метоксиэтокси)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-6 метил-3-пиридил]ацетамид (500 мг, 0,86 ммоль) растворяют в этаноле (10 мл) с последующим добавлением гидрохлорида пиридина (198 мг, 1,71 ммоль). Реакционную смесь концентрируют и к остатку добавляют этанол (0,2 мл) и воду (2 мл). Осадок выделяют фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (134 мг, 25,2%) в виде бесцветного кристаллического порошка. На фиг. 23 и 24 показаны результаты измерений ТГ-ДТА 2-[4-[2-(бензоксазол-2 илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2-(2-метоксиэтокси)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида и его моногидрохлорида соответственно. Температура плавления: 181-182 С. ИК(KВr)см-1: 3432, 1686, 1593, 1507, 1454, 1170, 1137. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3CN) : 2,38 (3 Н, с), 2,92-3,26 (8 Н, м), 3,31 (3 Н, с), 3,42-3,59 (4 Н, м), 3,62 (2 Н,т, J=4,9 Гц), 3,72-3,84 (2 Н, м), 4,38 (2 Н, т, J=4,9 Гц), 4,54 (2 Н, кв., J=8,3 Гц), 6,61 (1 Н, с), 7,28-7,36 (2 Н, м),7,54 (2 Н, дд, J=2,2, 5,6 Гц), 8,19 (1 Н, шир.). Элементный анализ для C26H33ClF3N5O2S0,4 Н 2 О: Вычислено: С 49,78; Н 5,43; N 11,16; Сl 5,65 Найдено: С 49,76; Н 5,31; N 11,25; Сl 5,78 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина, представленного следующей формулой (2), или водного аддукта указанной кислотно-аддитивной соли, отличающийся тем,что проводят взаимодействие производного пиперазина с кислой солью пиридина где X представляет собой -NH-, атом кислорода или атом серы, Y1 и Y2, каждый независимо, представляет собой атом водорода или галогена или C1-5 алкил или C1-5 галогеналкильную группу, R1 и R2, каждый независимо, представляет собой атом водорода или галогена или C1-5 алкил, C1-5 галогеналкил,C1-5 алкилтио, C1-5 галогеналкокси или C1-5 алкоксиалкоксигруппу. 2. Способ получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина по п.1, где X представляет собой -NH-, атом кислорода или атом серы, Y1 и Y2, каждый независимо, представляет собой атом водорода или атом галогена или трифторметильную группу, R1 и R2, каждый независимо, представляет собой метил, трифторметил, метилтио, трифторэтокси или метоксиэтоксигруппу. 3. Способ получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина или водного аддукта указанной соли по п.1, где вышеописанное производное пиперазина представляет собой 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3 пиридил]ацетамид,2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6 метил-3-пиридил]ацетамид,2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3 пиридил]ацетамид,2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3 пиридил]ацетамид,2-[4-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,6-диметил-4-трифторметил-3- 15009045 пиридил]ацетамид,2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил 3-пиридил]ацетамид или 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2-(2-метоксиэтокси)-4-(2,2,2 трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамид. 4. Способ получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина или водного аддукта указанной кислотно-аддитивной соли по п.1, где указанное производное пиперазина представляет собой 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3 пиридил]ацетамид или 2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6 метил-3-пиридил]ацетамид. 5. Способ получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина или водного аддукта указанной кислотно-аддитивной соли по любому из пп.1-4, где кислоту в указанной кислой соли пиридина выбирают из группы, состоящей из хлористо-водородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, сернистой кислоты, азотистой кислоты, бромисто-водородной кислоты, йодисто-водородной кислоты, уксусной кислоты, масляной кислоты, стеариновой кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты,винной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, салициловой кислоты, памовой кислоты, пантотеновой кислоты, глюконовой кислоты, этандисульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты,паратолуолсульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты, трифторуксусной кислоты и дубильной кислоты. 6. Способ получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина по любому из пп.1-5, где вышеописанная кислая соль пиридина представляет собой гидрохлорид пиридина. 7. Способ получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина или водного аддукта указанной кислотно-аддитивной соли по п.1, где указанное производное пиперазина представляет собой 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3 пиридил]ацетамид,2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6 метил-3-пиридил]ацетамид,2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3 пиридил]ацетамид,2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3 пиридил]ацетамид,2-[4-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,6-диметил-4-трифторметил-3 пиридил]ацетамид,2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил 3-пиридил]ацетамид или 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2-(2-метоксиэтокси)-4-(2,2,2 трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамид и указанная кислая соль пиридина представляет собой гидрохлорид пиридина. 8. Способ получения кислотно-аддитивной соли производного пиперазина или водного аддукта указанной кислотно-аддитивной соли по п.1, где указанное производное пиперазина представляет собой 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3 пиридил]ацетамид или 2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6 метил-3-пиридил]ацетамид и указанная кислая соль пиридина представляет собой гидрохлорид пиридина. 9. Способ по п.1, где указанное производное пиперазина представляет собой 2-[4-[2-(бензимидазол 2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамид; указанная кислая соль пиридина представляет собой гидрохлорид пиридина и указанная кислотно-аддитивная соль производного пиперазина представляет собой моногидрохлорид 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1 ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт. 10. Способ по п.1, где указанное производное пиперазина представляет собой 2-[4-[2-(5,6 дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3 пиридил]ацетамид; указанная кислая соль пиридина представляет собой гидрохлорид пиридина и указанная кислотно-аддитивная соль производного пиперазина представляет собой моногидрохлорид 2-[4[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3 пиридил]ацетамида или его водный аддукт. 11. Моногидрохлорид 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(метилтио)-6 метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт,моногидрохлорид 2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2 трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт,- 16009045 дигидрохлорид 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2 трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт,моногидрохлорид 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2 трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт,дигидрохлорид 2-[4-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,6-диметил-4 трифторметил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт,моногидрохлорид 2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4 бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт,моногидрохлорид 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2-(2-метоксиэтокси)-4(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт. 12. Кристалл моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4 бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт,кристалл моногидрохлорида 2-[4-[2-(5,6-дифторбензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N[2,4-бис(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт,кристалл дигидрохлорида 2-[4-[2-(бензимидазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2 трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт,кристалл моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,4-бис(2,2,2 трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт,кристалл дигидрохлорида 2-[4-[2-(бензотиазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2,6-диметил-4 трифторметил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт,кристалл моногидрохлорида 2-[4-[2-(5-трифторметилбензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N[2,4-бис(метилтио)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт,кристалл моногидрохлорида 2-[4-[2-(бензоксазол-2-илтио)этил]пиперазин-1-ил]-N-[2-(2 метоксиэтокси)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-6-метил-3-пиридил]ацетамида или его водный аддукт.