Новые вторичные производные 8-оксихинолин-7-карбоксамида

НОВЫЕ ВТОРИЧНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИН-7-КАРБОКСАМИДА Заявленное изобретение относится к вторичным производным 8-оксихинолин-7-карбоксамида и их фармацевтически приемлемым солям, предназначенным для применения в качестве противогрибковых компонентов. В частности, данные соединения прошли испытания в отношенииTricophyton Rubrum, Tricophyton Mentagrophytes, Aspergillus Niger и Scopulariopsis Brevicaulis. Многие из данных соединений активны в отношении грибков рода Candida, как например Candida Гальярди Стефаниа, Дель Сордо Симоне (IT), Майлланд Федерико Заявленное изобретение относится к новым вторичным производным 8-оксихинолин-7 карбоксамида и их фармацевтически приемлемым солям, предназначенным для применения в качестве противогрибковых компонентов, а также процессу их приготовления. В частности, данные соединения прошли испытания в отношении Tricophyton Rubrum, Tricophyton Mentagrophytes, Aspergillus Niger иScopulariopsis Brevicaulis. Многие из данных соединений активны в отношении грибков рода Candida,как, например, Candida Albicans и Candida Glabrata. Уровень техники изобретения Патогенные грибы можно разделить на две категории: грибы, которые могут вызывать заболевания у здоровых организмов, и менее болезнетворные грибы, которые могут вызвать заболевания только у критически ослабленных организмов. В последние два десятилетия наблюдался значительный рост частоты возникновения агрессивно-патогенных грибковых инфекций и связанных с ними заболеваемости и смертности. Данное явление объясняется прежде всего стремительным прогрессом в современной медицине, благодаря которому удалось повысить выживаемость пациентов в критическом состоянии, например, находящихся в блоках интенсивной терапии (ICU, БИТ) с сосудистым и мочевым катетерами, с полным парентеральным питанием и гемодиализом или подключенных к аппарату искусственного дыхания. Грибки рода Candida обычно являются возбудителями внутрибольничных инфекций кровообращения среди пациентов БИТ. Частота возникновения внутрибольничной кандидемии в стационарах Великобритании составляет примерно 3% на 100000 койко-дней и от 40 до 52% всех случаев происходят в БИТ (Schelenz S., J. Antimicrob. Chemother. 2008; 61, Suppl 1, 31-34). Данный тип микозов часто ассоциируют с высокими показателями заболеваемости и смертности. Приписываемый уровень смертности составляет примерно 38%, хотя он может варьироваться в пределах между 5 и 71%. В последние годы наблюдался растущий показатель частоты возникновения патогенного легочного аспергиллеза у пациентов БИТ. Частота возникновения заболевания варьируется в пределах от 0,3 до 5,8%, с общим уровнем смертности, превышающим 80% (Trof R. J. et al., Intensive Care Med., 2007; 33, 1694-1703). Пациенты в критическом состоянии подвержены риску возникновения нарушений иммунорегуляции во время пребывания в БИТ, с высокой подверженностью грибковым инфекциям. Факторы риска включают, например, хроническую обструктивную болезнь легких, длительный прием стероидных препаратов, запущенные формы заболеваний печени (печеночной недостаточности), дисфункции, связанные с заместительной почечной терапией, высокий риск аспирации и сахарный диабет. Наблюдался очень высокий рост также в числе иммунокомпрометированных пациентов, в особенности, в отделениях трансплантации паренхиматозных органов и костного мозга, аутоиммунного синдрома, синдрома приобретенного иммунодефицита (AIDS, СПИД) и онкологии. Примерно у 40% пациентов после трансплантации костного мозга развиваются патогенные грибковые инфекции (Khan S. A., Wingard J. R., Natl. Cancer Inst. Monogr. 2001; 29, 31-36). Грибки родов Candida и Aspergillus являются наиболее частыми патогенными агентами - возбудителями внутрибольничных микозов легкой и тяжелой форм у пациентов с гемобластозами и после трансплантации костного мозга. У данных пациентов смертность, связанная с системным кандидозом, очень высока (50-90%). Что касается пациентов после трансплантации паренхиматозных органов, осложнения инфекционного генеза чаще встречаются у пациентов с пересаженными легкими. Помимо режима иммуносупрессии повышенная предрасположенность (к грибковым инфекциям), главным образом, объясняется постоянным контактом с окружающей средой. Параллельно с интенсивностью иммуносупрессивной терапии, агрессивная грибковая инфекция может возникнуть в течение первых дней после хирургического вмешательства, причем частота возникновения наиболее высока в первые 2 месяца при снижении после 6 месяцев, но с сохраняющейся вероятностью проявления в течение нескольких лет после трансплантации (Hamacher J. et al, Eur. Respir. J.,1999; 13, 180-186). Агрессивные грибковые инфекции также часто встречаются у пациентов после трансплантации других паренхиматозных органов, а именно почек и печени; по статистическим данным, частота возникновения грибковых инфекций у данных пациентов составляет от 5 до 50% (Dictar M.О. et al, Med Mycol.,2000; 38 Suppl. 1, 251-258). Микозы являются одной из главных причин смертности у пациентов со СПИД, причем частота возникновения и тяжесть протекания данных инфекций возрастает по мере прогрессирования основного заболевания и последующим развитием Т-лимфоцитарной иммунной недостаточности. Частота возникновения различных микозов тесно связана с присутствием в сфере обитания эндемически оппортунистических грибков. Обобщая, можно утверждать, что наиболее часто встречающимися УК пациентов с СПИД микозами являются гистоплазмоз, бластомикоз, кокцидиоидомикоз и паракокцидиомикоз (SarosiG.A., Davies S. F., West J. Med., 1996; 164, 335-340). Грибковые инфекции, вызванные родом Candida,также широко распространены. У обычных пациентов все эти грибковые инфекции самокупирующиеся,а у иммунодепрессированных пациентов приобретают высокоинвазивную форму, с последующим распространением и размножением. Кроме того, в последние годы стал очевиден рост уровня заболеваемости грибковыми инфекциями,-1 020487 устойчивыми в отношении современных препаратов. Данное явление в особенности распространено в случае применения флуконазола и других азолов в лечении грибковых инфекций, вызванных Candidaalbicans (Bastert J. et al, Int. J. Antimicrob. Agents, 2001; 17, 81-91). Предлагаемые в настоящее время противогрибковые лекарственные препараты не удовлетворяют полностью требованиям вследствие ограниченного спектра активности и наличием осложняющих побочных эффектов. Полиеновый препарат Амфотерицин В, например, так или иначе активен в отношении Aspergillus,Zygomycete и других плесневых грибков, но вследствие токсичности разрешенная к применению дозировка для лечения инвазивного микоза составляет 3-5 мг/кг веса пациента в день. У высокоиммунокомпрометированных пациентов с инвазивным аспергиллезом, суточная доза 3 мг/кг веса пациента липосомального капсулированного Амфотерицина В вызвала положительный ответ у 50% пациентов и показатель выживаемости 12 недель 72% (Comely О. A. et al., Clin. Infect. Dis., 2007; 44, 1289-1297). Препарат вызвал нефротоксичность и гипокалиемию у 14-16% пациентов. При суточной дозе 10 мг/кг Амфотерицин В не обеспечил дополнительный терапевтический эффект и вызвал высокую нефротоксичность (31%). Азолы, появившиеся на рынке во второй половине 1970-х гг., представляют собой ингибиторы синтеза эргостерола. Применение лекарственных препаратов данной группы ограничено узким спектром активности. Вориконазол, например, более активен, чем Амфотерицин В, при лечении инвазивного аспергиллеза, но не обладает активностью в отношении зигомицетов (Johnson L. В., Kauffman С. A., Clin. Infect. Dis., 2003, 36, 630-637). Применение азолов также ограничено некоторыми побочными эффектами. Азолы взаимодействуют с энзимами млекопитающих р 450,что приводит к конфликту с метаболизмом других лекарственных препаратов и дополнительно некоторые азолы, как, например, кетоконазол, могут ингибировать кардио-калиевый канал Kv1.5, вызывая удлинение Q-T интервала и двунаправленную желудочковую тахикардию (Dumaine R., Roy M. L, Brown A.M., J. Pharmacol. Exp. Then, 1998; 286, 727-735). Аллиламины, как, например, тербинафин, связываются с и ингибируют сквален-эпоксидазу, вызывая блокирование синтеза эргостерола. Данные препараты очень активны в отношении Dermatophytes, в то время как их активность в отношении грибков рода Candida очень низкая. В некоторых случаях лечение аллиламинами вызывает тяжелые кожные нежелательные реакции. Результаты проведенного недавно в нескольких странах исследования методом случайконтроль (euroSCAR) (Sidoroff A. et al., Br. J. Dermatol., 2007; 15, 989-996) показали, что системная терапия тербинафином напрямую связана с развитием острого генерализованного экзантематозного пустулеза (AGEP, ОГЭП). Данное заболевание характеризуется внезапным появлением множества стерильных,нефолликулярных пустул, обычно сопровождающимся лейкоцитозом и лихорадкой. ОГЭП обычно связывают с проводимой у пациента терапией некоторыми препаратами, как правило, вызывающей измененную активность Т-клеток. Терапия тербинафином также может вызвать дерматомиозит, острое аутоиммунное заболевание соединительной ткани, характеризующееся эритемой, мышечной слабостью и интерстициальным пневмофиброзом (Magro С. М. et al., J. Cutan. Pathol., 2008; 35, 74-81). Помимо этого аналогично другим противогрибковым медпрепаратам Тербинафин может вызвать тяжелую дисфункцию печени (Perveze Z. et al., Liver Tran spi, 2007; 13, 162-164). Гризеофульвин представляет собой бензофуран, одобренный к применению в 1960 г. для лечения дерматофитовых инфекций. Препарат проявляет фунгистатическую активность путем нарушения процесса производства микротрубочек. Гризеофульвин проявляет минимальную активность в лечении онихомикозов и зачастую провоцирует тяжелые побочные эффекты, как, например, тошноту, диарею, головные боли, спутанность сознания и утомляемость(Korting Н. С. et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1993; 37, 2064-2068), которые могут послужить основанием для прекращения лечения. Основное действие обоих N-гидрокси-пиридонов, циклопироксоламина и октопирокса, заключается в образовании хелатных (комплексных) соединений с многовалентными катионами, в результате чего происходит ингибирование металлзависимых энзимов. Они используются против различных грибковых инфекций, но их использование ограничено местным лечением. Эхинокандины (каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин) предсталяют собой полусинтетические липопептиды,совсем недавно представленные на рынке противогрибковых препаратов. Они действуют путем неконкурентного ингибирования -(1-3)-D-глюкансинтазы (энзима, незаменимого для целостности клеточной мембраны) и главным образом используются для внутривенного введения при лечении инвазивных форм кандидоза и аспергиллеза. Они проявляют фунгицидные свойства в отношении дрожжевых грибков, а в отношении гифомицетов (мицелиальных грибков) - только фунгистатические свойства; помимо этого они достаточно неактивны в отношении диморфных грибов, как, например, Blastomyces и Histoplasma. Эхинокандины имеют, как правило, хорошую переносимость, но испытания на размножение, проведенные на животных, показали неблагоприятное воздействие на зародыш. По этой причине, Комиссия по контролю за лекарствами и питательными веществами (FDA) включила эхинокандины в группу риска для применения беременнымиhttp://www.fda.gov/safety/2007/AugPI/MycaminePI.pdf). Заявка ЕР 1375486 раскрывает весьма обширный класс дженериковых соединений с ингибирующей активностью в отношении интегразы ВИЧ. Данный дженериковый класс включает производные 8-гидрокси-хинолина, замещенные при помощи разнообразных заместителей, например,замещенные карбоксамид-группы в 7-позиции. Ни одно из специфических соединений, раскрытых в данном источнике, не является близким по структуре к соединениям, заявленным в данном изобретении. Заявка ЕР 1541558 раскрывает весьма обширный класс дженериковых соединений с ингибирующей активностью в отношении интегразы ВИЧ. Фактически, специфические соединения, раскрытые в данном источнике, всегда содержат заместитель в пиридиловом кольце и предпочтительно являются 3-(4 флуорбензил)-8-гидроксихинолинами. Ни одно из специфических соединений, раскрытых в данном источнике, не является близким по структуре к соединениям, заявленным в данном изобретении. Заявка WO 98/11073 (US 6310211) раскрывает класс дженериковых антивирусных соединений с ингибирующей активностью в отношении интегразы ВИЧ. Ни одно из специфических соединений, раскрытых в данном источнике, не является близким по структуре к соединениям, заявленным в данном изобретении. Заявка WO 02/30426 раскрывает класс дженериковых соединений с ингибирующей активностью в отношении интегразы ВИЧ. Фактически, большинство специфических соединений, раскрытых в данном источнике, содержит остаток нафтидринила. Ни одно из специфических соединений, раскрытых в данном источнике, не является близким по структуре к соединениям, заявленным в данном изобретении. Заявка WO 02/30930 раскрывает весьма обширный класс дженериковых соединений с ингибирующей активностью в отношении интегразы ВИЧ. Ни одно из специфических соединений, раскрытых в данном источнике, не является близким по структуре к соединениям, заявленным в данном изобретении. Заявки US 0326330 и US 0326328 раскрывают противогрибковые соединения, содержащие комбинацию двух противогрибковых агентов, один из которых является соединением хинолина или циннолина. Ни одно из специфических соединений, раскрытых в данном источнике, не является близким по структуре к соединениям, заявленным в данном изобретении. Заявка WO 96/32015 раскрывает синергические противогрибковые композиции, содержащие производные хинолина и ингибиторы комплекса цитохрома III. Ни одно из специфических соединений, раскрытых в данном источнике, не является близким по структуре к соединениям, заявленным в данном изобретении. Патент ЕР 1669348 раскрывает противогрибковые агенты, определенные всеобъемлющей формулой, которая включает некоторые вторичные амиды. Из описанного выше очевидно, что в последние несколько лет наметилась явная тенденция в насущной необходимости проведения клинических испытаний противогрибковых лекарственных препаратов. К сожалению, присутствующие на рынке лекарственные препараты несовершенны вследствие узкого спектра действия, фармакокинетических характеристик и тяжелых побочных эффектов. Описание изобретения Предметом заявленного изобретения являются вторичные производные 8-оксихинолин-7 карбоксамида, которые предпочтительно включают (но не ограничены нижеуказанными) соединения,выбираемые из группы, состоящей из 8-гидрокси-N-(1,1-диоксидотетрагидротиен-3-ил)хинолин-7-карбоксамид (пример 3); 8-гидрокси-N-(тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)хинолин-7-карбоксамид (пример 5); 8-гидрокси-N-(4-морфолинофенил)хинолин-7-карбоксамид (пример 6); 8-гидрокси-N-(тиазол-2-ил)хинолин-7-карбоксамид (пример 8); 8-гидрокси-N-(изоксазол-3-ил)хинолин-7-карбоксамид (пример 13); 8-гидрокси-N-5-метилпиразин-2-ил)метил)хинолин-7-карбоксамид (пример 15); 8-гидрокси-N-1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)хинолин-7-карбоксамид (пример 16); 8-гидрокси-N-4-фенилтиазол-2-ил)метил)хинолин-7-карбоксамид (пример 17); 8-гидрокси-N-(пиридин-4-илметил)хинолин-7-карбоксамид (пример 18); 8-гидрокси-N-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)хинолин-7-карбоксамид (пример 9); 8-гидрокси-N-(4-(диметиламино)бензил)хинолин-7-карбоксамид (пример 4); 8-гидрокси-N-(4-бромбензил)хинолин-7-карбоксамид (пример 2); 8-гидрокси-N-(бензо[d]тиазол-2-илметил)хинолин-7-карбоксамид (пример 14); 8-гидрокси-N-(4-морфолинобензил)хинолин-7-карбоксамид (пример 10); 8-гидрокси-N-4-метилтиазол-2-ил)метил)хинолин-7-карбоксамид (пример 12); 8-гидрокси-N-(пиридин-2-илметил)хинолин-7-карбоксамид (пример 1); 8-гидрокси-N-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)хинолин-7-карбоксамид (пример 7); 8-гидрокси-N-5-метилизоксазол-3-ил)метил)хинолин-7-карбоксамид (пример 11). Заявленное изобретение, в частности, относится к соединениям, выбираемым из вышеуказанной группы, представленным общей формулой (I), обладающим ярко выраженной противогрибковой активностью:-Н,-F,-Cl,-Br,-NO2,-CF3,-C1-С 6 алкил,-(CH2)m-NR1R2,-(SO2)-NR1R2,-(C=O)-NR1R2,-(N-C=O)-NR1R2,-CN,-W-R3,-(СН 2)m-арил с факультативным замещением одним или двумя R4, или-(СН 2)m-гетероцикл с факультативным замещением одним или двумя R4; причем R1 и R2, независимо друг от друга, выбирают из-Н,-C1-C6 алкила,-(СН 2)m-арила с факультативным замещением одним или двумя R4,-(СН 2)m-циклоалкила с факультативным замещением одним или двумя R5,-(СН 2)m-гетероцикла с факультативным замещением одним или двумя R4,-(CH2)m-W-R3,-(CH2)m-CN,взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования факультативно замещенного 5-8-членного гетеромоноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы,состоящей из азота, кислорода и серы, или взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования факультативно замещенного 5-8-членного гетеромоноцикла, который слит с одним или двумя факультативно замещенными насыщенными или ненасыщенными кольцами или с другими факультативно замещенными гетероциклами,содержащим от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; причем W:-Н,-C1-C6 алкил,-(СН 2)m-арил с факультативным замещением одним или двумя R4,-(CH2)m-циклоалкил с факультативным замещением одним или двумя R5, или-(СН 2)m-гетероцикл с факультативным замещением одним или двумя R4; причем R4:-F,-Br,-NO2,-C1-C6 алкил,-(CH2)m-NR1R2,-(SO2)-NR1R2,-(C=O)-NR1R2,-(N-C=O)-NR1R2,-CN,-W-R3, при условии, что, если W представляет собой -О-, R3 отличен от водорода или метила,-(СН 2)m - арил с факультативным замещением одним или двумя R7, или-(СН 2)m - гетероцикл с факультативным замещением одним или двумя R7; причем R5:-W-H,-CH2-W-H,-(CH2)m - арил с факультативным замещением одним или двумя R7 или-(СН 2)m - гетероцикл с факультативным замещением одним или двумя R7; причем R6:-Н, -F,-Cl,-Br,-CF3,-W-R3,-C1-C6 алкил,-(CH2)m - арил с факультативным замещением одним или двумя R6,-(CH2)m - гетероцикл с факультативным замещением одним или двумя R6 или-(СН 2)m-C3-С 8 циклоалкил; причем m - целое число от 0 до 6; причем А: -(СН 2)n-Х; причем n - целое число от 0 до 1 при условии, что если n = 0, то X - факультативно замещенный моноциклический гетероцикл или остаток 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксина, при условии, что гетероцикл отличен от факультативно замещенного пиридина, тиадиазола, тиофена, фурана или бензо[d][1,3]диоксола, или арильная группа, замещенная в пара-положении NR1R2; причем R1 и R2 в соответствии с вышеприведенным определением; если n = 1, то X - факультативно замещенный гетероцикл, предпочтительно остаток 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксина, при условии, что гетероцикл отличен от факультативно замещенного 3-пиридина, тиадиазола, тиофена, фурана или бензотиазола, или арильная группа, замещенная в пара-положении R4, при условии, что R4 не является -NO2,причем R4 в соответствии с вышеприведенным определением; или их фармацевтически приемлемые соли или производные. В соответствии со значением в описании заявленного изобретения термин C1-C6 алкил обозначает алкильные линейные или с разветвленной цепью группы с 1-6 атомами углерода и содержит все гексили пентилалкильные изомеры, а также н-, изо-, сек- и т-бутил, н- и изопропил, этил и метил. Термин циклоалкил обозначает циклическое кольцо алкана, выбираемого из группы циклопропила,циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклооктила. Термин арил относится к ароматическим моно- и поликарбоциклическим кольцевым системам,причем отдельные карбоциклические кольца в множественно-кольцевых системах могут подвергнуть слитию или присоединению друг к другу посредством одинарной связи. Применимые арильные группы включают, но не ограничены, фенил, нафтил и бифенил. Термин гетероцикл (и его вариации, как, например "гетероциклический") в широком смысле относится к 4-8-членным моноциклическим кольцам, 7-12 членным бициклическим кольцевым системам или 11-16-членной трициклической кольцевой системе,любое из колец которых насыщено либо ненасыщено и которое состоит из атомов углерода и одного или более гетероатомов, выбираемых из N, О и S, причем гетероатомы азота и серы могут быть факультативно окислены, а атом водорода может быть факультативно кватернизован. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к любому гетероатому или углеродному атому при условии, что результатом такого присоединения является получение стабильной структуры. Если гетероциклическое кольцо содержит заместители, подразумевается, что заместители могут быть присоединены к любому атому в кольце, вне зависимости, является ли этот атом гетероатомом или углеродным атомом, при условии, что результатом является получение стабильной химической структуры. Термин гетеромоноцикл (и его вариации, как, например "гетеромоноциклический") относится к 4-8-членному моноциклическому кольцу,которое насыщено либо ненасыщено и которое состоит из атомов углерода и одного или более гетероатомов, выбираемых из N, О и S, причем гетероатомы азота и серы могут быть факультативно окислены, а атом азота может быть факультативно кватернизован. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к любому гетероатому или углеродному атому, при условии, что результатом такого присоединения является получение стабильной структуры. Если гетероциклическое кольцо является ароматическим гетероциклическим кольцом, его можно определить как "гетероароматическое кольцо". Если иным образом явственно не следует из описания, "ненасыщенное" кольцо представляет собой частично или полностью ненасыщенное кольцо. Например, "ненасыщенный моноциклический C6 карбоцикл" относится к циклогексану, циклогексадиену и бензолу. Термин замещенный охватывает моно- и полизамещение обозначенным заместителем в той степени, в которой данное замещение возможно с точки зрения осуществимости химической реакции. Например, карбоцикл или гетероцикл, замещенный более чем одним заместителем, может иметь множествен-5 020487 ные заместители на одном и том же кольцевом атоме в той степени, в которой данное замещение в которой данное замещение возможно с точки зрения осуществимости химической реакции. Кольцевой атом серы в насыщенном гетероцикле может, например, как правило быть замещен одной (-S(=O)-) или двумя оксогруппами (-SO2-)."Фармацевтически приемлемые соли" или производные относятся к таким солям или производным,которые обладают биологической эффективностью и свойствами исходного препарата и являются приемлемыми по параметрам биологической и прочей совместимости. Такие соли включают соли с неорганическими или органическими кислотами, как, например, соль гидробромида, гидрохлорида, сульфата,фосфата, натрия, магния; такие производные включают сложные и простые эфиры и оксиды азота. Соединения в соответствии с заявленным изобретением и их фармацевтически приемлемые соли или производные могут иметь ассиметричные центры и могут представлять собой, если иначе не указано, смеси стереоизомеров, или отдельные диастереоизомеры, или энантиомеры любых изомерических форм в соответствии с заявленным изобретением. Фраза "фармацевтически приемлемые", в том смысле, в котором она используется в связи с композициями, содержащими соединения в соответствии с заявленным изобретением, относится к молекулярным субстанциям и прочим ингредиентам таких субстанций, которые физиологически приемлемы и не вызывают нежелательных реакций при введении животному - млекопитающему (а также, человеку). В предпочтительном использовании в данном описании термин "фармацевтически приемлемые" означает допущенные к применению органом контроля, например Комиссией по контролю за лекарствами и питательными веществами (FDA) или Европейским агентством по аттестации лекарственных препаратов(ЕМЕА), или включенными в сборник Фармакопеи США или Европейской Фармакопеи (другой всемирно признанной фармакопеи) для применения у млекопитающих, а также у человека. Предпочтительно в формуле (I) R0:R1 и R2 независимо друг от друга выбирают из-C1-C6 алкила или взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования факультативно замещенного 5-8-членного гетеромоноцикла, содержащим от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы,состоящей из азота, кислорода и серы;-W-R3, при условии, что, если n W - это -О-, R3 отличен от водорода или метила;W - -О-; и/или m - целое число от 0 до 1. Соединения в соответствии с заявленным изобретением можно приготовить путем связывания приемлемых 8-гидроксихинолин-7-карбоновых кислот 1-1 (или производных кислот, как, например, галоидангидридов или сложных эфиров) с соответствующими аминами 1-2, как представлено на нижеследующей общей схеме 1. Схема 1 Альтернативно, гидроксильную группу карбоновой кислоты можно защитить (как описано в Bioorg.Med. Chem., 14, 2006, 5742-5755 или Synthesis, 12, 1997, 1425-1428 или DE 540842) до реакции связывания с амином и снять защиту в последнем этапе. Способы связывания карбоновых кислот с аминами для получения карбоксамидов хорошо известны из уровня техники. Приемлемые способы описаны, например, в Jerry March, Advanced Organic Chemistry. 4-е издание, John WileySons, 1992, стр. 417-425. Способы защиты и снятия защиты ароматических гидроксильных групп хорошо известны из уровня техники. Защиту групп осуществляют в соответствии со стандартными методами органического синтеза Схема 2 далее по тексту иллюстрирует и подробно разъясняет химические соединения, представленные на схеме 1. Схема 2 Если R0 - Br, карбоновую кислоту 2-1 получают при помощи реакции предлагаемого на рынке в коммерческих объемах 8-гидроксихинолин-7-карбоновой кислоты с одним эквивалентом бромина в уксусной кислоте (Международная Публикация WO 98/11073 от 19 марта 1998 г.). Если R0 - F или Cl, карбоновые кислоты 2-1 получают из предлагаемых на рынке в коммерческих объемах соответствующих исходных материалов 5-гало-8-гидроксихинолинов, с использованием способов, описанных в Международной Публикации WO 98/11073, от 19 марта 1998 г. Если R0 - NO2, карбоновую кислоту 2-1 получили путем реакции соответствующего сложного этилового эфира со смесью HNO3 и H2SO4, с последующим щелочным гидролизом. Альтернативно, карбоновую кислоту 2-1 с R0=NO2 получили путем реакции 3-амино-2-гидрокси-5-нитробензойной кислотой с акролеином в 6N HCl. Специалисту в данной области техники совершенно понятно, что описанные синтетические реакции носят репрезентативный характер, при этом даже рядовым специалистам в области органической химии известны альтернативные процессы синтеза. Следующие примеры носят иллюстративный характер для объяснения сути и вариантов практического воплощения заявленного изобретения. Примеры не носят ограничительного характера касательно сути или объема заявленных претензий по описанному изобретению. Эксперименты 1. Химический синтез Если не указано иначе, все исходные реагенты присутствовали на рынке в коммерческих объемах и использованы без какого-либо предварительного очищения. Соединения согласно заявленному изобретению можно полностью получить, применяя традиционный способ синтеза. В данных реакциях также возможно использование вариантов, которые сами по себе известны специалистам с начальными познаниями в данной области техники, но не упоминаются в подробностях. Помимо этого в контексте описанных схем химических реакций и примеров практического воплощения специалистам с начальными познаниями в данной области техники могут также быть известны прочие методы получения соединений согласно заявленному изобретению. Если не указано иначе, все показатели определены выше. При ссылке на использование "аналогичной" методики, в особенности с точки зрения восприятия специалистами в данной области техники, такая методика может включать небольшие вариации параметров, например, температуры реакции, объемов реагента/растворителя, времени реакции, условия выделения продуктов реакции или параметры хроматографической очистки. Аббревиатуры, используемые в данной заявке, в частности, в таблицах и в примерах, приведены в табл. 1. Таблица 1 Если не указано иначе в тексте, все температуры указаны в C (градусах Цельсия) или К (градусах Кельвина). Спектры, полученные при помощи протонного ядерного магнитного резонанса (1H-NMR), зарегистрировали на установке Brucker 300 МГц. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (ppm, 6units). Структуры расщепления описывают явственную мультиплетность и обозначают как s (синглет), d(дуплет), t (триплет), q (квартет), quint (квинтет), sxt (секстет), m (мультиплет), br. s (широкий синглет). Данные LC-MS записали при следующих условиях:UPLC при помощи устройства Sample Manager и 2996 детектором фотодиодной матрицы PDA Detector (Waters), связанный с помощью интерфейса с масс-спектрометром с одной квадрупольной линзойZQ (Waters). Интерфейс ZQ: ESI позитивный режим. Полное сканирование от 102 до 900 атомных массовых единиц. Капиллярная сила 3.2V, конус 25V, центрифуга 3V, коэффициент удерживания 0.3V, температура источника 115C, температура десольватации 350C, расход газа 800 л/ч, конуса 100 л/ч. Способ А: Колонка Aquity UPLC-BEH C18 (502,1 мм, 1,7 мкм). Расход газа 0,6 мл/мин, колонка при 40C, впрыскивание 2 мкл. Подвижные фазы: А фаза = вода/CH3CN 95/5 + 0,1% TFA, В фаза = вода/CH3CN = 5/95 + 0,1% TFA. Градиент: 0-0,25 мин (А: 95%, В: 5%), 3,30 мин (А: 0%, В: 100%), 3,30-4,00 8-гидрокси-N-(пиридин-2-илметил)хинолин-7-карбоксамид Смесь 8-гидроксихинолин-7-карбоновой кислоты (100 мг, 0,53 ммоль) и ди(1 Н-имидазол-1 ил)метанона (86 мг, 0,53 ммоль) в THF (5 мл) нагрели до 60C в течение 3 ч в азоте. Реакционную смесь оставили охладиться до RT и добавили пиридин-2-илметанамин (46 мг, 0,424 ммоль). Полученную смесь нагрели до 40C в течение 2 ч и затем перемешали при RT. Реакционную смесь остудили с применениемH2O и водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и дважды экстрагировали с применениемDCM. Сепарированные органические вещества высушили над Na2SO4, отфильтровали и подвергли концентрированию при пониженном давлении. Остаток подвергли очистке при помощи картриджа SPE-SI (2 г, соотношение DCM к DCM:MeOH 99:1, допуская небольшой объем серовато(желтовато)-белого осадкаH-NMR (DMSO-d6) : 9.46 (t, 1 Н); 8.93 (dd, 1 Н); 8.54 (ddd, 1 Н); 8.37 (dd, 1 Н); 8.06 (d, 1 Н); 7.78 (td,1 Н); 7.66 (dd, 1 Н); 7.45 (d, 1 Н); 7.41 (d, 1 Н); 7.29 (ddd, 1 Н); 4.70 (d, 2 Н). Согласно методике, аналогичной описанной выше, получили дополнительные соединения согласно заявленному изобретению (табл. 2). 2. Определение активности Методы и результаты Микроорганизмы, используемые для определения противогрибковой активности Trichophyton Rubrum (ATCC 28188, PBI International); Trichophyton Mentagrophytes (АТСС 9533, PBI International); Aspergillus Niger (ATCC 16404, PBI International); Scopulahopsis Brevicaulis (ATCC 36840, DSMZ); Candida Albicans (ATCC 90028, PBI International); Candida Glabrata (ATCC 90030, DSMZ). Приготовление и консервация Штаммы приготовили из лиофилизированного препарата в ампулах или капсулах. Изолирование суспензий провели на картофельном агаре с декстрозой (PDA) для определения чистоты штаммов. Затем осуществили массивный рост штаммов путем посева штрихом на чашках с PDA. Инкубацию провели при 30C в течение 48-72 ч (грибки Кандида) и в течение 7-10 дней (гифомицеты). Дрожжегрибковые колонии и гифомицетные конидии собрали с 3-5 мл RPMI-раствора 1640 + 50% глицерола и аликвоты заморозили при -80C. Определение противогрибковой чувствительности Минимальную подавляющую концентрацию (МПК) соединений определили посредством теста на противогрибковую чувствительность микровпитываемости питательной среды, с использованием метода, разработанного в рамках работ по соглашению с Национальным комитетом по клиническим и лабораторным стандартам (NCCLS) 'National Committee for Clinical Laboratory Standards.Approved standard-Second Edition M27-A2. 2002; Vol. 22, No. 15) (National Committee for Clinical Laboratory Standards. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved standard M38-A. 2002; vol. 22, No. 16). Опыты провели на RPMI-растворе 1640 с L-глутаминовой средой, разбавленной буфером до рН 7 с 0,165 М 3-(N-морфолин)пропансульфоновой кислоты (MOPS) и 10 М NaOH, с добавлением 18 г глюкозы на 1 л. Опыты провели с использованием 96-луночного стерильного планшета (размер инокулята 1105 КОЕ/мл). Стоковые растворы соединений приготовили при 12,8 мг/мл в 100% DMSO. Приготовили серию разбавленных в 2 раза составов на планшете с использованием RPMI-раствора 1640. Конечные концентрации варьировались в пределах от 0,125 до 128 мкг/мл при 1% DMSO. МПК трактуют как самую низкую концентрацию противогрибкового агента, которая предотвращает любой заметный рост, и определили после 48 ч инкубации в случае дрожжевых клеток (35C) и после пяти дней инкубации в случае гифомицетов (35C). Результаты В табл. 3 представлены значения МПК для наиболее предпочтительных соединений, которые рассчитали как средние геометрические значения от значений, полученных в ходе проведения двух единичных экспериментов. Таблица 3 Помимо этого соединение с кодовым обозначением Е 8 в ЕР 1669348 А 1 синтезировали вместе с новым соединением (с кодовым обозначением NiK-29298), не включенным в число тех соединений, которые раскрыты в ЕР 1669348 А 1, а также в заявленном изобретении, которое может служить в качетсве связующего между классом соединений, описанным в заявленном изобретении и соединениями, раскрытыми в ЕР 1669348 А 1 (табл. 4). Таблица 4 В табл. 5 приведены значения МПК для данных соединений, тестированных на одних и тех же микроорганизмах, использовали для оценки эффективности производных, описанных в заявленном изобретении. Таблица 5 Можно отметить, что все соединения, перечисленные в табл. 3, активны в отношении всех 6 тестированных штаммов, включая дрожжи, дерматофиты и плесневые грибки. Такой широкий спектр действия соединений в соответствии с заявленным изобретением позволяет эффективно подавлять все типы грибковых инфекций у человека или животных, включая кожные инфекции, инфекции кожи головы и ногтей, в большинстве случаев вызываемые дерматофитами; вагинальные, инфекции полости рта и ЖКТ,в большинстве случаев вызываемые дрожжевыми грибками; инфекции ушей, легких, глаз и прочие сис- 13020487 темные инфекции, в большинстве случаев вызываемые плесневыми грибками. С другой стороны, соединение Е 8, раскрытое в ЕР 1669348 А 1, и соединение NiK-29298, характеризующееся наличием одинакового звена с хинолином, описанным в ЕР 1669348 А 1, активны только в отношении дрожжевых клеток и не показывают сколь-нибудь значительной активности в отношении других штаммов, включая дерматофиты и плесневые грибки. Механизм действия Из уровня техники известно, что циклопирокс, один из наиболее эффективных противогрибковых агентов широкого спектра действия, убивает грибковые клетки путем хелатировании Fe3+, т.е. путем вычленения (удаления) ионов железа из грибковых клеток, и его действие in vitro подавляется только путем добавления достаточного количества ионов Fe3+ в среду. Циклопирокс также известен из уровня техники как единственный противогрибковый агент, который, вследствие своего особенного механизма действия,не устойчивости грибковых штаммов. Метод определения механизма действия Для подтверждения факта того, что механизм действия соединений основан на хелатировании ионов железа, определение МПК в отношении штамма Candida glabrata (ATCC 90030) осуществили путем аддиции избыточных ионов железа (100 мкм FeCl3) в контрольную идентификационную среду. Жизнеспособность клеток, подвергнутых воздействию лекарственных препаратов, с или без ион-металла Fe3+, измерили при помощи определения значения оптической плотности на длине волны 540 нм. Соединения, описанные в примере 2, Е 8 и NiK-29298 испытали в присутствии и отсутствии 100 мкм(100 микромолей) Fe3+. Результаты приведены на фиг. 1, 2 и 3. На всех фигурах линии и пунктиры представляют данные ингибирования в процентах грибкового роста (по оси ординат) путем добавления различных концентраций противогрибковых агентов (по оси абсцисс). Голубые линии и пунктиры представляют данные экспериментов, проведенных без добавления железа, а красные - данные экспериментов, проведенных с добавлением 100 мкМ Fe3+. Как известно из уровня техники, действие циклопирокса полностью подавляется в присутствии Fe3+ и Candida glabrata вновь беспрепятственно размножается (фиг. 1). С другой стороны, Fe3+ не оказывает влияния на амфотерицин - противогрибковый агент, известный из уровня техники, с механизмом действия, отличным от механизма действия циклопирокса. Все соединения согласно заявленному изобретению оказывают эффект, сходный с действием циклопирокса, т.е. их противогрибковая активность полностью подавляется в присутствии Fe3+ (фиг. 2). В свою очередь, действие соединения Е 8, раскрытого в ЕР 1669348 А 1, и соединения NiK-29298, с хинолиновым звеном, раскрытого в ЕР 1669348 А 1, в отличие от циклопирокса и соединений согласно заявленному изобретению, не было подавлено в присутствии ионов Fe3+ в среде. В заключение, соединения, раскрытые в ЕР 1669348 А 1, имеют узкий спектр действия, ограниченный активностью в отношении дрожжевых грибков, при отсутствии противогрибковой активности в отношении дерматофитов или плесневых грибков. Тем не менее, механизм их действия не зависит от хелатирования железа. С другой стороны, соединения согласно заявленному изобретению, превосходят по характеристикам соединения, раскрытые в ЕР 1669348 А 1, а именно, в том, что их потенциальная противогрибковая активность имеет широкий спектр действия, в т.ч. в отношении дрожжевых грибков, дерматофитов и плесневых грибков. Данное свойство позволяет рассчитывать их эффективность при лечении целого ряда грибковых инфекций, включая инфекции кожного покрова (в т.ч. головы), ногтей, вагинальных инфекций, инфекций ротовой полости и ЖКТ, а также ушей, легких, глаз, и прочих систематических инфекционных заболеваний. Помимо этого соединения согласно заявленному изобретению превосходят по свойствам соединения, раскрытые в ЕР 1669348 А 1, в том, что механизм их действия заключается в хелатировании железа, т.е. механизм, известный из уровня техники, наличие которого позволяет избежать развития устойчивости грибковых клеток. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, выбираемое из группы, состоящей из 8-гидрокси-N-(1,1-диоксидотетрагидротиен-3-ил)хинолин-7-карбоксамида; 8-гидрокси-N-(тетрагидро-2 Н-пиран-4-ил)хинолин-7-карбоксамида; 8-гидрокси-N-(4-морфолинофенил)хинолин-7-карбоксамида; 8-гидрокси-N-(тиазол-2-ил)хинолин-7-карбоксамида; 8-гидрокси-N-(изоксазол-3-ил)хинолин-7-карбоксамида; 8-гидрокси-N-5-метилпиразин-2-ил)метил)хинолин-7-карбоксамида; 8-гидрокси-N-1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)хинолин-7-карбоксамида; 8-гидрокси-N-4-фенилтиазол-2-ил)метил)хинолин-7-карбоксамида; 8-гидрокси-N-(пиридин-4-илметил)хинолин-7-карбоксамида; 8-гидрокси-N-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)хинолин-7-карбоксамида; 8-гидрокси-N-(4-(диметиламино)бензил)хинолин-7-карбоксамида; 8-гидрокси-N-(4-бромбензил)хинолин-7-карбоксамида; 8-гидрокси-N-(бензо[d]тиазол-2-илметил)хинолин-7-карбоксамида; 8-гидрокси-N-(4-морфолинобензил)хинолин-7-карбоксамида; 8-гидрокси-N-4-метилтиазол-2-ил)метил)хинолин-7-карбоксамида; 8-гидрокси-N-(пиридин-2- илметил)хинолин-7-карбоксамида; 8-гидрокси-N-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)хинолин-7-карбоксамида; 8-гидрокси-N-5-метилизоксазол-3-ил)метил)хинолин-7-карбоксамида. 2. Фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, содержащая как минимум одно соединение по п.1, вместе как минимум с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом и/или адъювантом.