Применение антагонистов cgrp для устранения приливов в период менопаузы

007531 Приливы являются широко распространенным симптомом пред- и постклимактерического синдрома, физиология которого до настоящего времени выявлена еще не полностью. Помимо гормонзаместительной терапии, которая заключается в сложном воздействии на организм и которая из-за связанных с подобным воздействием побочных эффектов часто не приемлема для долговременного применения, в настоящее время не существует простых в осуществлении и практически не приводящих к проявлению побочных эффектов методов терапевтического лечения подобного, в целом достаточно тяжело переносимого человеком состояния. Возникновение приливов обусловлено расширением сосудов и увеличением кровотока. В посвященной данной проблеме литературе уже неоднократно высказывалось предположение, что CGRP (от англ. "calcitonin generelated peptide", пептид, связанный с геном кальцитонина) из-за наличия у этого нейропептида сосудорасширяющих свойств играет определенную роль в возникновении приливов в период менопаузы у женщин с дифицитом эстрогенов (J. Endocrinol., 146(3), 431-437 (1995) [1]; Acta Physiol.Scand., 162(4), 517-522 (1998) [2]; Am. J. Obstet. Gynecol., 175(3, Pt. 1), 638-642 (1996) [3]). Терапевтическое применение антагонистов CGRP для терапии климактерического синдрома до настоящего времени в литературе не описано. При создании изобретения было установлено, что соединения, которые являются антагонистами в отношении проявляемого CGRP действия (CGRP-антагонисты) либо которые ингибируют или уменьшают высвобождение CGRP из сенсорных нервных окончаний (ингибиторы высвобождения CGRP), позволяют эффективно предотвратить симптоматическое проявление приливов в период менопаузы или существенно ослабить их негативное влияние, при этом особое преимущество подобного терапевтического подхода перед гормонзаместительной терапией состоит прежде всего в практически полном отсутствии побочных действий. Таким образом, объектом настоящего изобретения является применение CGRP-антагонистов CGRP для устранения приливов в период менопаузы, при этом речь идет и о профилактике, и об экстренной терапии приливов в период их острых приступов. Предлагаемое в изобретении применение относится к проведению монотерапии с использованием одного единственного соединения. Вместе с тем понятно,что не исключается и возможность проведения комбинированной терапии с использованием нескольких соединений из указанной выше группы действующих веществ. Помимо этого предлагаемое в изобретении применение может служить дополнением к обычному курсу гормонзаместительной терапии. В соответствии с изобретением применение антагонистов CGRP для получения фармацевтической композиции является важным, поскольку последняя (как лекарственное средство) предназначена для устранения приливов в период менопаузы. Согласно настоящему изобретению можно использовать все те фармацевтически приемлемые действующие вещества, которые проявляют антагонизм в отношении действия CGRP. В качестве примера антагонистов CGRP можно назвать описанные в WO 98/11128 или DE 19911039 производные аминокислоты, а также описанные в WO 98/56779, WO 98/09630 и WO 97/09046 непептидные действующие вещества. Среди описанных в WO 98/11128 антагонистов CGRP предпочтительными для устранения приливов в период менопаузы, для получения соответствующего лекарственного средства, а также в качестве компонента соответствующего лекарственного средства являются следующие соединения:(ВК) 1-[4-амино-3,5-дибром-N-4-(1,3-дигидро-4-(3-тиенил)-2(2 Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-D-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин,их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их физиологически приемлемые соли, при этом более предпочтительны следующие соединения:(АН) 1-[4-амино-3,5-дибром-N-4-(3,4-дигидро-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-D-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры,их смеси и их физиологически приемлемые соли, а наиболее предпочтительные следующие соединения:(Б) 1-[4-амино-3,5-дибром-N-4-(2,3,4,5-тетрагидро-2(1 Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-D-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин,их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их физиологически приемлемые соли. Необходимая для достижения соответствующего эффекта доза, в каждом случае рассчитанная на 13 введения в день, составляет при внутривенном или подкожном введении преимущественно от 0,0001 до 3 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,01 до 1 мг/кг веса тела, а при пероральном, назальном или ингалятивном введении составляет от 0,01 до 10 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг веса тела. Если антагонисты CGRP и/или ингибиторы высвобождения CGRP применяют в дополнение к обычной гормонзаместительной терапии, то вышеуказанные дозы рекомендуется снижать, причем в этом случае соответствующие соединения можно использовать в дозах, составляющих от 1/5 вышеуказанного нижнего предела до 1/1 вышеуказанного верхнего предела.-4 007531 С этой целью антагонисты CGRP и/или ингибиторы высвобождения CGRP можно перерабатывать совместно с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, молочным сахаром (лактозой), тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой,водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем,цетилстеариловым спиротом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, либо их приемлемыми смесями, с получением обычных галеновых форм, таких как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии, растворы, дозированные аэрозоли или суппозитории. Наиболее пригодными для устранения приливов в период менопаузы являются лекарственные препараты, содержащие одно из таких действующих веществ, как(АН) 1-[4-амино-3,5-дибром-N-4-(3,4-дигидро-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-D-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин, в виде одной из следующих фармацевтических лекарственных форм: в виде капсул для порошковой ингаляции с 1 мг действующего вещества, предпочтительно действующего вещества (А) или (Б),в виде ингаляционного раствора для распылителя с 1 мг действующего вещества, предпочтительно действующего вещества (А) или (Б),в виде дозированного аэрозоля с пропеллентом с 1 мг действующего вещества, предпочтительно действующего вещества (А) или (Б),в виде назального спрея с 1 мг действующего вещества, предпочтительно действующего вещества(А) или (Б),в виде таблеток с 20 мг действующего вещества, предпочтительно действующего вещества (Б),в виде капсул с 20 мг действующего вещества, предпочтительно действующего вещества (Б),в виде водного раствора для назального введения с 10 мг действующего вещества, предпочтительно действующего вещества (А) или (Б),в виде водного раствора для назального введения с 5 мг действующего вещества, предпочтительно действующего вещества (А) или (Б), либо в виде суспензии для назального введения с 20 мг действующего вещества, предпочтительно действующего вещества (А) или (Б).CGRP высвобождается сенсорными нервами, например тройничным нервом (Nervus trigeminus), который иннервирует некоторую часть кожи лица. Ранее уже было установлено, что раздражение ганглия тройничного нерва у человека приводит к повышению уровня CGRP в плазме и к появлению на лице румянца (P.J. Goadsby и др., Annals of Neurology, т. 23, . 2: 193-196 (1988) [4]). С целью подтвердить, что антагонисты CGRP и ингибиторы высвобождения CGRP могут успешно использоваться для терапии приливов, проводили опыты на игрунках, у которых стимуляция ганглия тройничного нерва приводила к повышенному уровню высвобождения эндогенного CGRP, что сопровождалось увеличением кровотока в кожных сосудах. Эффективность указанных ниже исследуемых соединений анализировали, определяя ту их дозу, при которой при внутривенном введении повышенное кровоснабжение кожи лица, вызванное эндогенным CGRP, снижалось на 50%:-5 007531 Методика исследования Игрунок обоих полов (весом 300-400 г) наркотизировали пентобарбиталом (начальная доза 30 мг/кг, внутрибрюшинно, инфузия 6 мг/кг/ч, внутримышечно). Температуру тела с помощью греющей пластины поддерживали на уровне 37 С. В качестве миорелаксанта вводили панкурмий (начальная доза 1 мг/кг и далее 0,5 мг каждый последующий час). Голову каждого из животных фиксировали в стереотаксическом аппарате. После продольного надреза кожи головы в черепе просверливали небольшое отверстие, через которое в ганглий тройничного нерва вводили двухполюсный электрод (тип Rhodes SNES 100). С целью облегчить отыскание ганглия делали рентгеновский снимок, позволяющий визуализировать костную структуру черепа. При этом височная кость служила ориентиром для размещения электрода (цифровой рентгеновский аппарат типа CCX-Digital). Положение электрода в ганглии контролировали по окончании каждого эксперимента. При стимуляции использовали следующие параметры: 10 Гц, 2 мА,2 мс, продолжительность 30 с. Кровоток в микрососудах кожи лица определяли путем лазерной доплеровской флоуметрии с использованием лазерной доплеровской системы типа PeriFlux Laser Doppler System. Животных подвергали 2-3 циклам стимуляции с интервалом в 30 мин. При этом первая стимуляция служила базовым значением для последующих циклов стимуляции. Тестируемые соединения вводили внутривенно за 5 мин до 2-го, соответственно 3-го цикла стимуляции. Таблица 1: "Доза 50%" представляет собой ту дозу вводимого внутривенно соединения, которая приводит к снижению на 50% повышенного уровня кровоснабжения кожи лица, вызванного эндогенным В последующих примерах представлены фармацевтические формы применения, которые для предлагаемого в изобретении применения содержат в качестве действующего вещества один из антагонистовCGRP или ингибиторов высвобождения CGRP, предпочтительно одно из описанных в WO 98/11128 илиDE 19911039 производных аминокислоты, например одно из вышеуказанных действующих веществ (А) или (Б). Пример 1. Капсулы для порошковой ингаляции с 1 мг действующего вещества (А) или (Б) Состав 1 капсулы для порошковой ингаляции: Действующее вещество (А) или (Б) 1,0 мг Лактоза 20,0 мг Твердожелатиновые капсулы 50,0 мг 71,0 мг Получение: Действующее вещество измельчают до частиц крупностью, необходимой для ингаляционного введения. Измельченное действующее вещество перемешивают до гомогенности с лактозой. Эту смесь расфасовывают в твердожелатиновые капсулы. Пример 2. Ингаляционный раствор для распылителя со сменными баллончиками типа Respimat с 1 мг действующего вещества (А) или (Б) Состав из расчета на одну порцию, выдаваемую при однократном нажатии на головку распылителя: Действующее вещество (А) или (Б) 1,0 мг Бензалконийхлорид 0,002 мг Динатрийэдетат 0,0075 мг Очищенная вода до 15,0 мкл Получение: Действующее вещество и бензалконийхлорид растворяют в воде и расфасовывают в предназначенные для ингалятора сменные баллончики типа Respimat. Пример 3. Ингаляционный раствор для распылителя с 1 мг действующего вещества (А) или (Б) Состав из расчета на содержимое 1 бутылочки: Действующее вещество (А) или (Б) 0,1 г Хлорид натрия 0,18 г Бензалконийхлорид 0,002 г Очищенная вода до 20,0 мл-6 007531 Получение: Действующее вещество, хлорид натрия и бензалконийхлорид растворяют в воде. Пример 4. Дозированный аэрозоль с пропеллентом с 1 мг действующего вещества (А) или (Б) Состав из расчета на одну порцию, выдаваемую при однократном нажатии на головку распылителя: Действующее вещество (А) или (Б) 1,0 мг Лецитин 0,1% Пропеллент до 50,0 мкл Получение: Микронизированное действующее вещество суспендируют до гомогенности в смеси лецитина и пропеллента. Эту суспензию расфасовывают в аэрозольную упаковку с дозирующим клапаном. Пример 5. Назальный спрей с 1 мг действующего вещества (А) или (Б) Состав из расчета на 1 порцию, выдаваемую распыливаемой струей при однократном нажатии: Действующее вещество (А) или (Б) 1,0 мг Маннит 5,0 мг Динатрийэдетат 0,05 мг Аскорбиновая кислота 1,0 мг Очищенная вода до 0,1 мл Получение: Действующее вещество и вспомогательные вещества растворяют в воде и расфасовывают в соответствующую емкость. Пример 6. Раствор для инъекций с 5 мг действующего вещества (А) или (Б) на 5 мл Состав: Действующее вещество (А) или (Б) в оснвной форме 5 мг Кислота/солеобразующий агент в количестве,необходимом для образования нейтральной солиq.s. Глюкоза 250 мг Сывороточный альбумин человека 10 мг Гликофурол 250 мг Вода для инъекций до 5 мл Получение: Гликофурол и глюкозу растворяют в воде для инъекций (ВДИ), добавляют сывороточный альбумин человека, добавляют солеобразующий агент, при нагревании растворяют действующее вещество, объем с помощью ВДИ доводят до необходимого для применения объема и в атмосфере газообразного азота расфасовывают в ампулы. Пример 7. Раствор для инъекций для подкожного введения с 5 мг действующего вещества (А) или(Б) на 1 мл Состав: Действующее вещество (А) или (Б) 5 мг Глюкоза 50 мг Полисорбат 80 = Твин 80 2 мг Вода для инъекций до 1 мл Получение: Глюкозу и полисорбат растворяют в воде для инъекций (ВДИ), при нагревании или с помощью ультразвука растворяют действующее вещество, объем смеси доводят до необходимого добавлением ВДИ и в атмосфере инертного газа расфасовывают в ампулы. Пример 8. Раствор для инъекций с 100 мг действующего вещества (А) или (Б) на 10 м Состав: Действующее вещество (А) или (Б) 100 мг Монокалийдигидрофосфат = KН 2 РО 4 12 мг Динатрийгидрофосфат = Nа 2 НРО 42 Н 2 О 2 мг Хлорид натрия 180 мг Сывороточный альбумин человека 50 мг Полисорбат 80 20 мг Вода для инъекций до 10 мл Получение: Полисорбат 80, хлорид натрия, монокалийдигидрофосфат и динатрийгидрофосфат расторяют в воде для инъекций (ВДИ), добавляют сывороточный альбумин человека, при нагревании растворяют действующее вещество, объем смеси доводят до необходимого добавлением ВДИ и расфасовывают в ампулы.-7 007531 Пример 9. Лиофилизат с 10 мг действующего вещества (А) или (Б) Состав: Действующее вещество (А) или (Б) в основной форме 10 мг Кислота/солеобразующий агент в количестве,необходимом для образования нейтральной солиq.s. Маннит 300 мг Вода для инъекций до 2 мл Получение: Маннит растворяют в воде для инъекций (ВДИ), добавляют солеобразующий агент, при нагревании растворяют действующее вещество, объем смеси доводят до необходимого добавлением ВДИ, расфасовывают в пузырьки и сушат вымораживанием. Растворитель для лиофилизата: Полисорбат 80 = Твин 80 20 мг Маннит 200 мг Вода для инъекций до 10 мл Получение: Полисорбат 80 и маннит растворяют в воде для инъекций (ВДИ) и расфасовывают в ампулы. Пример 10. Лиофилизат с 5 мг действующего вещества (А) или (Б) Состав: Действующее вещество (А) или (Б) в оснвной форме 5 мг Полярный или неполярный растворитель(который можно удалить сушкой вымораживанием) до 1 мл Получение: Действующее вещество растворяют в соответствующем растворителе, расфасовывают в пузырьки и сушат вымораживанием. Растворитель для лиофилизата: Полисорбат 80 = Твин 80 5 мг Маннит 100 мг Вода для инъекций до 2 мл Получение: Полисорбат 80 и маннит растворяют в воде для инъекций (ВДИ) и расфасовывают в ампулы. Пример 11. Таблетки с 20 мг действующего вещества (А) или (Б) Состав: Действующее вещество (А) или (Б) 20 мг Лактоза 120 мг Кукурузный крахмал 40 мг Стеарат магния 2 мг Повидон K 25 18 мг Получение: Действующее вещество перемешивают до гомогенности с лактозой и кукурузным крахмалом, гранулируют с использованием водного раствора повидона, смешивают со стеаратом магния и прессуют на таблетировочном прессе с получением таблеток общей массой 200 мг. Пример 12. Капсулы с 20 мг действующего вещества (А) или (Б) Состав: Действующее вещество (А) или (Б) 20 мг Кукурузный крахмал 80 мг Кремниевая кислота, высокодисперсная 5 мг Стеарат магния 2,5 мг Получение: Действующее вещество перемешивают до гомогенности с кукурузным крахмалом и кремниевой кислотой, смешивают со стеаратом магния и смесь в машине для заполнения капсул расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 3. Пример 13. Суппозитории с 50 мг действующего вещества (А) или (Б) Состав: Действующее вещество (А) или (Б) 50 мг Отвержденный жир (Adeps solidus) q.s. до 1700 мг Получение: Отвержденный жир расплавляют при температуре примерно 38 С, в расплавленном отвержденном жире диспергируют до гомогенности измельченное действующее вещество и после охлаждения до температуры примерно 35 С разливают в предварительно охлажденные формы.-8 007531 Пример 14. Водный раствор для назального введения с 10 мг действующего вещества (А) или (Б) Состав: Действующее вещество (А) или (Б) 10,0 мг Соляная кислота в количестве,необходимом для образования нейтральной соли Метиловый эфир парагидроксибензойной кислоты (ПГБ) 0,01 мг Пропиловый эфир парагидроксибензойной кислоты (ПГБ) 0,005 мг Очищенная вода до 1,0 мл Получение: Действующее вещество растворяют в очищенной воде, добавляют соляную кислоту до тех пор, пока раствор не станет прозрачным, добавляют метиловый и пропиловый эфир ПГБ, объем раствора доводят до необходимого добавлением очищенной воды, раствор стерилизуют фильтрацией и расфасовывают в соотвествующие емкости. Пример 15. Водный раствор для назального введения с 5 мг действующего вещества (А) или (Б) Состав: Действующее вещество (А) или (Б) 5 мг 1,2-пропандиол 300 мг Гидроксиэтилцеллюлоза 5 мг Сорбиновая кислота 1 мг Очищенная вода до 1 мл Получение: Действующее вещество растворяют в 1,2-пропандиоле, приготавливают раствор гидроксиэтилцеллюлозы в очищенной воде, содержащей сорбиновую кислоту, и добавляют к раствору действующего вещества, полученный раствор стерилизуют фильтрацией и расфасовывают в соотвествующие емкости. Пример 16. Водный раствор для внутривенного введения с 5 мг действующего вещества (А) или (Б) Состав: Действующее вещество (А) или (Б) 5 мг 1,2-пропандиол 300 мг Маннит 50 мг Вода для инъекций (ВДИ) до 1 мл Получение: Действующее вещество растворяют в 1,2-пропандиоле, объем раствора доводят практически до окончательного добавлением ВДИ, добавляют маннит и объем смеси доводят до необходимого добавлением ВДИ, раствор стерилизуют фильтрацией, расфасовывают в отдельные емкости и автоклавируют. Пример 17. Липосомальная композиция для внутривенной инъекции с 7,5 мг действующего вещества (А) или (Б) Состав: Действующее вещество (А) или (Б) 7,5 мг Яичный лецитин, например Липоид Е 80 100,0 мг Холестерин 50,0 мг Глицерин 50,0 мг Вода для инъекций до 1,0 мл Получение: Действующее вещество растворяют в смеси лецитина и холестерина, раствор добавляют к смеси глицерина и ВДИ и гомогенизируют в гомогенизаторе высокого давления либо в аппарате для микропсевдоожижения, после чего полученную таким путем липосомальную композицию расфасовывают в асептических условиях в соответствующие емкости. Пример 18. Суспензия для назального введения с 20 мг действующего вещества (А) или (Б) Состав: Действующее вещество (А) или (Б) 20,0 мг Карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) 20,0 мг Натриймоногидрофосфатный/натрийдигидрофосфатный буфер с рН 6,8q.s. Хлорид натрия 8,0 мг Метиловый эфир парагидроксибензойной кислоты 0,01 мг Пропиловый эфир парагидроксибензойной кислоты 0,003 мг Очищенная вода до 1,0 мл Получение: Действующее вещество суспендируют в водном растворе КМЦ, к суспензии последовательно добавляют остальные ингредиенты и объем суспензии доводят до необходимого добавлением очищенной воды.-9 007531 Пример 19. Водный раствор для подкожного введения с 10 мг действующего вещества (А) или (Б) Состав: Действующее вещество (А) или (Б) 10,0 мг Натриймоногидрофосфатный/натрийдигидрофосфатный буферq.s. до рН 7,0 Хлорид натрия 4,0 мг Вода для инъекций до 0,5 мл Получение: Действующее вещество растворяют в растворе фосфатного буфера и после добавления поваренной соли объем смеси доводят до необходимого добавлением воды. Раствор стерилизуют фильтрацией и после расфасовывания в соответствующие емкости автоклавируют. Пример 20. Водная суспензия для подкожного введения с 5 мг действующего вещества (А) или (Б) Состав: Действующее вещество (А) или (Б) 5,0 мг Полисорбат 80 0,5 мг Вода для инъекций 0,5 мл Получение: Действующее вещество суспендируют в растворе полисорбата 80 и с помощью соответствующего метода диспергирования (например мокрого измельчения, гомогенизации под высоким давлением, микропсевдоожижения и т.д.) измельчают до частиц крупностью примерно 1 мкм. Суспензию расфасовывают в асептических условиях в соответствующие емкости. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение антагониста CGRP для получения фармацевтической композиции для лечения приливов в период менопаузы, отличающееся тем, что антагонист CGRP выбирают из группы, включающей:(ВК) 1-[4-амино-3,5-дибром-N-4-(1,3-дигидро-4-(3-тиенил)-2(2 Н)-оксоимидазол-1-ил)-1 пиперидинил]карбонил]-D-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин,их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их физиологически приемлемые соли. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой дополнение к гормонозаместительной терапии. 3. Применение по п.1, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция содержит только одно действующее вещество.