Применение антагонистов 5-нт3и нейрональных никотиновых рецепторов для лечения различных состояний

006067 Область изобретения Новые применения 1-аминоалкилциклогексанов. Прототипы Прототипы представлены работами авторов настоящего изобретения: патентом США 6034134 от 7 марта 2000 г. и опубликованной заявкой WO 99/01416, РСТ/ЕР 98/04026 и работой Parsons и др., Neuropharmacology,38, 85-108 (1999), где раскрыты активные соединения, применяемые согласно настоящему изобретению,и то, что они являются антагонистами NMDA-рецепторов и антиконвульсивными средствами. Настоящее изобретение Целью настоящего изобретения является новое применение соединений 1-аминоалкилциклогексана, выбранных из группы, состоящей из соединений формулыR1-R7 независимо выбраны из группы, включающей водород и низший алкил (С 1-6); иR8 и R9 каждый представляет водород или низший алкил (С 1-6) или вместе представляют низший алкилен -(СН 2)х-, где х равен от 2 до 5 включительно,и их энантиомеров, оптических изомеров, гидратов и фармацевтически приемлемых солей, а также их фармацевтических композиций, получение и применение таких соединений и композиций в качестве антагонистов 5 НТ 3 и нейрональных никотиновых рецепторов, а также нейрозащитных агентов для лечения животных с целью облегчения состояний, за которые данные рецепторы ответственны. Типичными представителями данных соединений являются следующие:N-(1-пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пирролидин или пиперидин; и оптические изомеры, энантиомеры, гидрохлориды, гидробромиды, гидраты гидрохлоридов или другие фармацевтически приемлемые соли упомянутых выше соединений. Особый интерес представляют соединения приведенной выше формулы, в которых, по меньшей мере, R1, R4 и R5 обозначают низшие алкилы, и те соединения, в которых R1-R5 обозначают метил, соединения, в которых х равен 4 или 5, и, в особенности, соединение N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил) пирролидин и их оптические изомеры, энантиомеры, гидраты и фармацевтически приемлемые соли. В патенте США 6034134 от 7 марта 2000 г. авторы раскрывают соединения приведенной выше формулы, их фармацевтические композиции и применение их в качестве антагонистов NMDA-рецепторов и антиконвульсивных средств. В настоящее время обнаружено, что соединения приведенной выше формулы и их оптические изомеры, энантиомеры, гидраты и фармацевтически приемлемые соли в дополнение к их свойствам антагонистов NMDA-рецепторов и антиконвульсивных средств совершенно неожиданно обладают антагонизмом высокой степени к 5 НТ 3 и нейрональным никотиновым рецепторам, что делает их полезными при лечении заболеваний и состояний, где важна блокада данных рецепторов. Краткое содержание изобретения То, что авторы считают включенным в данное изобретение, между прочим, можно суммировать следующими словами: способ лечения животных с целью ингибирования развития или облегчения состояния, которое облегчают при помощи антагониста 5 НТ 3 или нейрональных никотиновых рецепторов,включающий стадию введения указанному животному некоторого количества соединения 1-аминоалкилциклогексана, выбранного из группы, состоящей из соединений формулыR1-R7 независимо выбраны из группы, включающей водород и низший алкил (С 1-6);R8 и R9 независимо выбраны из группы, включающей водород и низший алкил (С 1-6), или вместе представляют низший алкилен -(СН 2)х-, где х равен от 2 до 5 включительно,и их оптических изомеров, энантиомеров, гидратов и фармацевтически приемлемых солей, которые эффективны для указанной цели; такой как способ, где, по меньшей мере, R1, R4 и R5 представляют низшие алкилы; способ, где R1-R5 представляют метилы; способ, где R1 представляет этил; способ, где R2 представляет этил; способ, где R3 представляет этил; способ, где R4 представляет этил; способ, где R5 представляет этил; способ, где R5 представляет пропил; способ, где R6 или R7 представляет метил; способ, где R6 или R7 представляет этил; способ, где х равен 4 или 5; способ, где подлежащее лечению или ингибированию состояние выбрано из группы, включающей рвоту, состояние тревоги, шизофрению, нарушения в связи со злоупотреблением наркотиками и алкоголем, депрессивные нарушения, когнитивные нарушения, болезнь Альцгеймера, церебеллярный тремор,болезнь Паркинсона, синдром Тауретте, боль и нарушения аппетита; способ, где соединение выбрано из группы, включающей 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,1-амино-1-пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексан,1-амино-1,3,3,5(транс)тетраметилциклогексан (аксиальная аминогруппа),1-амино-1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексан (смесь диастереомеров),-2 006067 1-амино-1,3,5-триметилциклогексан (смесь диастереомеров),1-амино-1,3-диметил-3-пропилциклогексан (смесь диастереомеров),1-амино-1,3(транс),5(транс)триметил-3(цис)пропилциклогексан,1-амино-1,3-диметил-3-этилциклогексан,1-амино-1,3,3-триметилциклогексан,1-амино-1,3(транс)диметилциклогексан,1-амино-1-метил-3(транс)пропилциклогексан,1-амино-1-метил-3(транс)этилциклогексан,1-амино-1,3,3-триметил-5(цис)этилциклогексан,1-амино-1,3,3-триметил-5(транс)этилциклогексан,N-метил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,1-амино-1-метилциклогексан,N,N-диметил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,1-амино-1,5,5-триметил-3(цис)изопропилциклогексан,1-амино-1,5,5-триметил-3(транс)изопропилциклогексан,1-амино-1-метил-3(цис)этилциклогексан,1-амино-1-метил-3(цис)метилциклогексан,1-амино-5,5-диэтил-1,3,3-триметилциклогексан, иN-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин и оптические изомеры, энантиомеры, гидраты и фармацевтически приемлемые соли перечисленных выше соединений; способ, где соединение вводят в виде его фармацевтической композиции, включающей данное соединение в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями, наполнителями или носителями. Кроме того, применение 1-аминоалкилциклогексана, выбранного из группы, состоящей из соединений формулыR1-R7 независимо выбраны из группы, включающей водород и низший алкил (С 1-6);R8 и R9 независимо выбраны из группы, включающей водород и низший алкил, или вместе представляют низший алкилен -(СН 2)х-, где х равен от 2 до 5 включительно,и их оптических изомеров энантиомеров, гидратов и фармацевтически приемлемых солей, в производстве лекарственного препарата для лечения животных с целью облегчения состояния, которое облегчают при помощи антагониста рецепторов 5 НТ 3; такое как применение, где, по меньшей мере, R1, R4 и R5 представляют низшие алкилы; применение, где R1-R5 представляют метилы; применение, где х равен 4 или 5; применение, где соединение выбрано из группы, состоящей из 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана,1-амино-1-пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексана,1-амино-1,3,3,5(транс)тетраметилциклогексана (аксиальная аминогруппа),1-амино-1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексана (смесь диастереомеров),1-амино-1,3,5-триметилциклогексана (смесь диастереомеров),1-амино-1,3-диметил-3-пропилциклогексана (смесь диастереомеров),1-амино-1,3(транс),5(транс)триметил-3(цис)пропилциклогексана,1-амино-1,3-диметил-3-этилциклогексана,1-амино-1,3,3-триметилциклогексана,1-амино-1,3(транс)диметилциклогексана,1-амино-1-метил-3(транс)пропилциклогексана,1-амино-1-метил-3(транс)этилциклогексана,1-амино-1,3,3-триметил-5(цис)этилциклогексана,1-амино-1,3,3-триметил-5(транс)этилциклогексана,N-метил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана,1-амино-1-метилциклогексана,-3 006067N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидина и оптических изомеров, энантиомеров, гидратов и фармацевтически приемлемых солей перечисленных выше соединений; и в заключение,применение, где подлежащее лечению состояние выбрано из группы, включающей рвоту, состояние тревоги, шизофрению, нарушения в связи со злоупотреблением наркотиками и алкоголем, депрессивные нарушения, когнитивные нарушения, болезнь Альцгеймера, церебеллярный тремор, болезнь Паркинсона, синдром Тауретте, боль и нарушения аппетита. Подробное описание изобретения Прототипы и фармакология Антагонисты рецепторов 5-НТ 3. Рецепторы 5-НТ 3 представляют собой защищенные лигандами ионотропные рецепторы, проницаемые для катионов. У человека рецепторы 5-НТ 3 демонстрируют наибольшую плотность на энтерохромаффинных клетках в желудочно-кишечной слизистой оболочке, которые возбуждаются афферентными путями блуждающего нерва (vagal afferents), и области postrema ствола мозга, который образует хеморецепторную триггерную зону. Так как рецепторы 5-НТ 3 имеют высокую плотность не только в области postrema, но также в области гиппокампа и миндалевидного тела лимбической системы, предполагают, что 5-НТ 3-селективные антагонисты могут оказывать психотропное действие (GreenshawSilverstone, 1997). Действительно, ранние исследования на животных предполагали, что антагонисты рецепторов 5 НТ 3 кроме их широко признанного противорвотного применения могут быть клинически полезны в ряде областей. Данные области включают состояние тревоги, шизофрению, нарушения, вызванные злоупотреблением наркотиками и алкоголем, депрессивные нарушения, когнитивные нарушения, болезнь Альцгеймера, церебеллярный тремор, психозы, связанные с лечением болезни Паркинсона, боль (мигрень и синдром раздраженного кишечника) и нарушения аппетита. Нейрональные никотиновые рецепторы. В настоящее время известны девятьподъединиц (1-9) и четыреподъединицы (1-4) никотиновых рецепторов. Рецепторы 42, вероятно, являются наиболее общими в CNS, в особенности, в гиппокампе и полосатом теле. Они образуют неселективные катионные каналы с медленно неполностью десенсибилизирующими токами (тип II). Гомомерные рецепторы 7 являются пред- и постсинаптическими и обнаружены в гиппокампе, двигательной коре и лимбической системе, а также в периферической автономной нервной системе. Данные рецепторы отличаются их высокой Са 2+-проницаемостью и быстрыми сильно десенсибилизирующими реакциями (тип IА). Ряд заболеваний включает изменения в никотиновых рецепторах. Это болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, синдром Тауретте, шизофрения, злоупотребление наркотиками и боль. Основываясь на наблюдении, что никотиновый агонист никотин сам по себе оказывает благотворное действие, разработка лекарств до сих пор была нацелена на открытие селективных никотиновых агонистов. С другой стороны, неясно, являются ли действия никотиновых агонистов, например, при синдроме Тауретте и шизофрении результатом активации или инактивации/десенсибилизации нейрональных никотиновых рецепторов. Влияние агонистов на нейрональные никотиновые рецепторы сильно зависит от периода действия. Быстрая обратимая десенсибилизация происходит за миллисекунды, затухающий эффект происходит за секунды, необратимая инактивация 42, 7-содержащих рецепторов происходит за часы, а их позитивная регуляция происходит за сутки. Другими словами, действия никотиновых агонистов действительно могут быть обусловлены частичным агонизмом, инактивацией и/или десенсибилизацией нейрональных никотиновых рецепторов. В свою очередь, умеренные концентрации блокаторов каналов нейрональных никотиновых рецепторов дают те же эффекты, которые указаны для никотиновых агонистов при упомянутых выше симптомах. Аминоалкилциклогексаны являются антагонистами 5-НТ 3 и нейрональных никотиновых рецепторов. Авторы размышляли, могут ли новые производные аминоалкилциклогексана (патент США 6034134), описанные как неконкурирующие антагонисты NMDA-рецепторов и противоконвульсивные средства, также действовать как антагонисты 5-НТ 3 и нейрональные никотиновые антагонисты. Такие свойства позволили бы использовать аминоалкилциклогексаны при всех заболеваниях или состояниях,где важна блокада 5-НТ 3 или никотиновых рецепторов. Авторы пришли к положительным результатам. Способы Синтез. Синтез новых аминоалкилциклогексанов, которые применяют согласно настоящему изобретению,описан в патенте США 6034134 от 7 марта 2000 г.-4 006067 Альтернативный способ. 1-Циклические аминосоединения можно также получить путем взаимодействия соответствующего 1-свободного аминоалкилциклогексана и выбранного альфа, омега-дигалогеналкилированного соединения, например 1,3-дибромпропана, 1,4-дибромбутана или 1,5-дибромпентана, в соответствии со следующим представленным примером:N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин гидрохлорид. 1,3,3,5,5-Пентаметилциклогексиламин гидрохлорид (12 г, 58,3 ммоль), карбонат калия (48,4 г, 350 ммоль) и 1,4-дибромбутан (7,32 мл, 61,3 ммоль) кипятят с обратным холодильником в ацетонитриле (250 мл) в течение 60 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют и осадок промывают диэтиловым эфиром (600 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме на роторном испарителе и выполняют фракционную перегонку остатка при пониженном давлении (11 мм рт.ст). Фракцию при 129 С собирают,получая бесцветное масло (8,95 г). Его растворяют в диэтиловом эфире (120 мл) и добавляют 2,7 М раствор НСl в диэтиловом эфире (30 мл). Полученный осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (3 х 30 мл) и сушат в вакууме над NaOH, получая N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин гидрохлорид гидрат (12,9 г, 68%) с т.пл. 158 С. Спектр ПМР (ДМСО-d6, ТМС), : 0,97 (6 Н, с, 3,5 СН 3); 1,11 (6 Н, с, 3,5-СН 3); 0,8-1,4 (2 Н, циклогексан 4-СН 2); 1,41 (3 Н, с, 1-СН 3); 1,69 (4 Н, м, циклогексан 2,6-СН 2); 1,84 (4 Н, м, пирролидин 3,4-СН 2); 3,20 (4 Н, м, пирролидин 2,5-СН 2); 10,9 м.д. (1 Н, ушир.с,NH+). Элементный анализ (C15H29NхНСlхН 2O): найдено (%) С 65,0; Н 11,7; N 5,0; рассчитано (%) С 64,8; Н 11,6; N 5,0. Электрофизиология. Гиппокамп получают из эмбрионов крыс (Е 20-Е 21) и переносят в не содержащий Са 2+ и Мg2+ забуференный солевой раствор Хенка (Gibco) на льду. Клетки механически отделяют в смеси 0,05% ДНКаза/ 0,3% овомукоид (Sigma) с последующей 8-минутной предварительной инкубацией со смесью 0,66% трипсин/0,1% ДНКаза (Sigma). Отделенные клетки центрифугируют при 18 g в течение 10 мин, ресуспендируют в минимальной необходимой среде (Gibco) и высевают с плотностью 150000 клеток.см-2 в пластиковые чашки Петри (Falcon), предварительно покрытые поли-DL-орнитином (Sigma)/ламинином (Gibco). Клетки выращивают на NaHCO3/HEPES-буферируемой минимальной необходимой среде, снабженной 5% фетальной телячьей сывороткой и 5% лошадиной сывороткой (Gibco), и инкубируют при 37 С с 5% СО 2 при 95% влажности. Среду полностью заменяют и примерно через 5 дней проводят ингибирование дальнейшего глиального митоза in vitro цитозинD-арабинофуранозидом (ARAC, 5 мкл, Sigma). Производят регистрацию фиксированных пятен (patch clamp) от данных нейронов через 15-21 деньin vitro посредством гладких стеклянных электродов (2-3 МОм) в режиме с использованием целых клеток при комнатной температуре (20-22 С) при помощи усилителя ЕРС-7 (List). Исследуемые вещества вносят,применяя модифицированную систему быстрого использования (SF-77B Fast Step, Warner Instruments) с тета-образной стеклянной трубкой с 100 мкм открывающимся диаметром (Clark, TGC 200-10), вытаскиваемой горизонтальным инструментом для вытаскивания Zeiss DMZ (Augsburg Munich). Состав внутриклеточного раствора обычно следующий (мМ): CsCl (95), ТЕАСl (20), EGTA (10), HEPES (10), MgCl2 (1),CaCl2 (0,2), глюкоза (10), Трис-АТР (5), ди-Трис-фосфокреатинин (20), креатинфосфокиназа (50 Ед.); рН доводят до 7,3 при помощи CsOH или НСl. Внеклеточные растворы имеют следующий основной состав(мМ): NaCl (140), KСl (3), CaCl2 (0,2), глюкоза (10), HEPES (10), сахароза (4,5), тетродотоксин (ТТХ 3 х 10-4). Клетки N1E-115 приобретают из Европейской коллекции клеточных культур (ЕСАСС, Salisbury,UK) и хранят при -80 С до дальнейшего использования. Клетки высевают с плотностью 100000 клеток.см-2 в пластиковые чашки Петри (Falcon), выращивают на NaHCO3/HEPES-бyфepиpyeмoй минимальной необходимой среде (MEM), дополненной 15% фетальной телячьей сывороткой (Gibco), и инкубируют при 37 С с 5% СO2 при 95% влажности. Среду ежедневно полностью заменяют. Раз в 3 дня клетки снова высевают на свежие чашки Петри, затем обрабатывают трипсин-ЭДТА (1% в PBS), повторно суспендируют в MEM и центрифугируют при 100 об./мин в течение 4 мин. Производят регистрацию фиксированных пятен от поднявшихся клеток через 2-3 дня после засева посредством гладких стеклянных электродов (2-3 МОм) в режиме с использованием целых клеток при комнатной температуре (20-22 С) при помощи усилителя ЕРС-7 (List). Исследуемые вещества вносят,как для клеток гиппокампа. Состав внутриклеточного раствора следующий (мМ): CsCl (130), HEPES(10), EGTA (10), MgCl2 (2), CaCl2 (2), K-АТР (2), Трис-GTP (0,2), D-глюкоза (10); рН доводят до 7,3 при помощи CsOH или НСl. Внеклеточные растворы имеют следующий основной состав (мМ): NaCl (124),KСl (2,8), HEPES (10), рН 7,3 при помощи NaOH или НСl. Только результаты по стабильным клеткам принимают для включения в конечный анализ, то есть демонстрирующим, по меньшей мере, 75% восстановление от ответной реакции на агонист (серотонин или АСН) с последующим удалением исследуемого антагониста. Несмотря на это, восстановление от действия лекарства не всегда составляет 100% вследствие затухания реакции в некоторых клетках (10% за 10 мин). Если таковое присутствует, оно всегда компенсировано учетом % антагонизма при каждой-5 006067 концентрации по контролю и восстановлению и при условии линейной временной зависимости по затуханию. Все антагонисты оценивают при устойчивой блокаде при 3-6 концентрациях, по меньшей мере,по 5 клеткам. Равновесной блокады достигают при использовании от 2 до 5 агонистов в зависимости от концентрации антагониста. Результаты. В табл. 1 показана основная структура выбранных аминоалкилциклогексанов, применяемых в настоящем исследовании. Таблица 1 Основная структура аминоалкилциклогексанов Замещения, указанные в скобках, представляют альтернативы в рацемических смесях, например СН 3(С 3 Н 7) означает СН 3 или С 3 Н 7. Краткое описание фигур На фиг. 1 А и 1 В показана зависимость блокады рецепторов 5 НТ 3 посредством MRZ 2/633 в культивированных клетках N1E-115 от концентрации. Серотонин (10 мкм) применяют в течение 2 с каждые 30 с в постоянном присутствии различных концентраций MRZ 2/633 (1-10 мкМ). А: Исходные данные для одиночных клеток N1E-115 - серотонин вносят, как указано, при помощи стержней. Левая и правая полосы демонстрируют контроль и ответные реакции восстановления, соответственно. Три средние полосы демонстрируют равновесные реакции при постоянном присутствии MRZ 2/633, 1, 3 и 10 мкМ, соответственно. В: Реакции серотонин-индуцированного тока в максимуме и устойчивом состоянии (плато) нормализуются до контрольных уровней и отмечены как средние значения (среднеквадратичное отклонение) относительно концентрации MRZ 2/633 (n=8). Выполняют определение IC50 и подгонку кривой в соответствии с 4-параметровым уравнением логистики (GraFit, Erithacus Software). На фиг. 2 А и 2 В показано, что никотин действует как функциональный антагонист нейрональных никотиновых (тип Iа=7) рецепторов в нейронах гиппокампа, вызывая десенсибилизацию рецепторов.Ach (1 мМ) применяют в течение 2 с каждые 30 с в постоянном присутствии различных концентраций (-) никотина (1-10 мкМ). А: Исходные данные для одиночных нейронов гиппокампа - Ach вносят, как указано, при помощи стержней. Левая и правая полосы демонстрируют контроль и ответные реакции восстановления, соответственно. Три средние полосы демонстрируют равновесные реакции при постоянном присутствии (-) никотина, 1, 3 и 10 мкМ, соответственно. В: Максимальные реакции Ach-индуцированного тока нормализуются до контрольных уровней и отмечены как средние значения (среднеквадратичное отклонение) относительно концентрации (-) никотина (n=12 на концентрацию). Выполняют определение IC50 и подгонку кривой в соответствии с 4-параметровым уравнением логистики (GraFit, Erithacus Software). На фиг. 3 А и 3 В показана зависимость блокады нейрональных никотиновых (тип Iа=7) рецепторов посредством MRZ 2/616 в нейронах гиппокампа от концентрации. Ach (1 мМ) применяют в течение 2 с каждые 30 с в постоянном присутствии различных концентраций MRZ 2/616 (1-100 мкМ). А: Исходные данные для одиночных нейронов гиппокампа - Ach вносят, как указано, при помощи стержней. Левая и правая полосы демонстрируют контроль и ответные реакции восстановления, соответ-6 006067 ственно. Три средние полосы демонстрируют равновесные реакции при постоянном присутствии MRZ 2/616, 10, 30 и 100 мкМ, соответственно. В: Максимальные реакции ACh-индуцированного тока нормализуются до контрольных уровней и отмечены как средние значения (среднеквадратичное отклонение) относительно концентрации MRZ 2/616 (n=11 на концентрацию). Выполняют определение IC50 и подгонку кривой в соответствии с 4-параметровым уравнением логистики (GraFit, Erithacus Software). На фиг. 4 А и 4 В показана зависимость блокады нейрональных никотиновых (тип Ia=7) рецепторов посредством MRZ 2/705 в нейронах гиппокампа от концентрации. Ach (1 мкМ) применяют в течение 2 с каждые 30 с в постоянном присутствии различных концентраций MRZ 2/705 (0,3-30 мкМ). А: Исходные данные для одиночных нейронов гиппокампа - Ach вносят, как указано, при помощи стержней. Левая и правая полосы демонстрируют контроль и ответные реакции восстановления, соответственно. Три средние полосы демонстрируют равновесные реакции при постоянном присутствии MRZ 2/705, 0,3, 1,0 и 3,0 мкМ, соответственно. В: Максимальные реакции ACh-индуцированного тока нормализуются до контрольных уровней и отмечены как средние значения (среднеквадратичное отклонение) относительно концентрации MRZ 2/705 (n=9 на концентрацию). Выполняют определение IC50 и подгонку кривой в соответствии с 4-параметровым уравнением логистики (GraFit, Erithacus Software). Действия аминоалкилциклогексанов на рецепторы 5-НТ 3. Все десять исследованных аминоалкилциклогексанов противодействуют серотонин-индуцированным внутренним токам в клетках N1E-115 с эфективностями, аналогичными сообщавшимся ранее дляNMDA-индуцированных внутренних токов (фиг. 1, см. также работу Parsons и др., 1999). Аналогичные действия видны с теми же соединениями, если рецепторы 5-НТ 3 постоянно экспрессируют в клетках НЕК-293. По существу, исследованные аминоалкилциклогексаны оказывают аналогичное действие на рецепторы 5-НТ 3, как ранее сообщалось для разнообразных антидепрессантов (Fan, 1994), то есть они противодействуют откликам, вызывая десенсибилизацию. Таблица 2 Кратко об эффективности действия аминоалкилциклогексанов на NMDA и 5-НТ 3. Данные по смещению связывания [3H]MK-801 в кортикальных мембранах у крыс и антагонизму NMDA-индуцированных внутренних токов (при -70 мВ) в культивируемых нейронах гиппокампа крыс взяты из работы Parsons и др., 1999. Эффективность противодействия рецепторам 5-НТ 3 оценивали как IC50S (мкМ) относительно реакции в стабильном состоянии клеток N1E-115 на серотонин (10 мкМ), применяемый в течение 2 с. Действия аминоалкилциклогексанов на нейрональные никотиновые рецепторы. Применение Ach (1 мМ) в экспериментах концентрация-фиксирование к культивируемым нейронам гиппокампа вызывает быстрые явные внутренние токи, которые быстро уменьшают чувствительность до значительно меньшего уровня плато. Никотин вызывает зависящую от концентрации блокаду нейрональных откликов на Ach, и концентрации, достигаемые в CNS курильщиков, вызывают существенный антагонизм (фиг. 2, IC50=1,17 мкМ). Далее авторы определили силу действия разнообразных аминоалкилциклоалканов как 7-нейрональных никотиновых антагонистов. Простые аминоалкилциклоалканы с замещением низшими алкилами по положениям R1-R4 (см. табл. 1) являются сильнодействующими 0,7-нейрональными никотиновыми антагонистами, а некоторые, как, например, MRZ 2/616, действительно оказывают значительно более сильное действие в данном отношении, чем описанное ранее для NMDA-рецепторов (см. фиг. 3 и работуParsons и др., 1999). Производное N-пиролидина MRZ 2/705 также в 16 раз более эффективно в качестве 7-нейронального никотинового антагониста, чем антагониста NMDA-рецепторов (табл. 3 и фиг. 4). Кратко об эффективности действия аминоалкилциклогексанов на NMDA-рецепторы и нейрональные никотиновые рецепторы 7. Данные по смещению связывания [3H]MK-801 в кортикальных мембранах у крыс и антагонизму NMDA-индуцированных внутренних токов (при -70 мВ, PC NMDA) в культивируемых нейронах гиппокампа крыс взяты из работы Parsons и др., 1999. Эффективность противодействия нейрональным никотиновым рецепторам 7 (PC ACh) оценивали как IC50 (мкМ) относительно максимальных откликов культивируемых нейронов гиппокампа на ACh (1 мМ), применяемый в течение 2 с. Выводы. Настоящие данные показывают, что аминоалкилциклогексаны являются антагонистами рецепторов 5-НТ 3. Данные эффекты видны при концентрациях, которые равны или даже ниже, чем концентрации,необходимые для неконкурентных антагонистических эффектов на NMDA-рецепторах, как сообщается в работе Parsons и др., 1999. Таким образом, объединенные антагонистические эффекты таких соединений на рецепторы NMDA и 5-НТ 3 оказывают положительное синергическое действие, способствуя их терапевтической безопасности и эффективности при болезни Альцгеймера путем увеличения полезных эффектов - повышения когнитивной способности и антидепрессивного действия - и далее снижая возможные отрицательные эффекты антагонизма относительно NMDA-рецепторов, например, снижая мезолимбическую дофаминную гиперактивность. Кроме того, антагонистические эффекты на рецепторы 5-НТ 3 полезны сами по себе при лечении когнитивного дефицита, депрессии, алкогольной зависимости, тревоги, мигрени, синдрома раздраженного кишечника и рвоты. Настоящие данные показывают также, что некоторые аминоалкилциклогексаны действительно оказывают более сильное антагонистическое действие на нейрональные никотиновые рецепторы 7, чем действие на рецепторы NMDA и/или 5-НТ 3. Вероятно, многие из данных агентов также являются антагонистами рецепторов 42, как уже сообщалось для агентов типа мемантина и амантадина в работе Buisson и др. (1998). Авторы предполагают, что положительные эффекты на животных моделях различных заболеваний, сообщаемые другими авторами для нейрональных никотиновых агонистов, действительно обусловлены десенсибилизацией рецепторов 7 и инактивацией/понижающей регуляцией рецепторов 4/2 или другими видами функционального антагонизма, например частичными антагонистическими действиями. Следовательно, умеренные концентрации антагонистов нейрональных никотиновых рецепторов полезны для нейрозащиты от (или для лечения) нарушений, связанных с дисфункцией никотиновой трансмиссии, таких как, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрения, синдром Тауретте, наркотическая зависимость и боль. Фармацевтические композиции Активные ингредиенты данного изобретения вместе с одним или несколькими стандартными адъювантами, носителями или разбавителями можно приготовить в виде фармацевтической композиции и стандартных дозированных форм и можно применять в виде твердых препаратов, таких как таблетки с покрытием или без, заполненные капсулы, или в виде жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или заполненные ими капсулы, все для перорального применения; в виде суппозиториев или капсул для ректального применения или в виде стерильных растворов для инъекций для парентерального (включая внутривенное и подкожное) применения. Такие фармацевтические композиции и их стандартные дозированные формы могут содержать общеизвестные или новые ингредиенты в обычных или специальных пропорциях, с другими активными соединениями или принципами или без них; такие стандартные дозированные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соответствующее диапазону предназначенных для применения дневных доз. Типичными стандартными дозированными формами являются таблетки, содержащие от 20 до 100 мг активного ингредиента, или, более широко, от 10 до 250 мг на таблетку. Способ лечения Благодаря высокой степени активности и низкой токсичности в сочетании с наиболее благоприятным терапевтическим индексом активные принципы данного изобретения можно применять к пациен-8 006067 там, например нуждающимся в этом животным (включая человека), для лечения, облегчения, улучшения, временного облегчения или устранения показания или состояния, восприимчивого к их действию,или обычно показания или состояния, указанного где-нибудь в данном описании, предпочтительно согласованно, одновременно или вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, носителями или разбавителями, главным образом, и предпочтительно в виде фармацевтической композиции пероральным, ректальным, парентеральным (внутривенно или подкожно) или в некоторых случаях локальным способом в эффективном количестве. Диапазоны доз могут составлять 1-1000 мг в день, предпочтительно 10-500 мг в день и особо предпочтительно 50-500 мг в день в зависимости, как обычно, от способа приема, формы для введения, показания, на которое направлен прием, пациента и веса тела пациента и предпочтений и опытности лечащего врача или ветеринара, которому это поручено. Примеры типичных фармацевтических композиций При помощи обычно используемых растворителей, вспомогательных агентов и носителей продукты взаимодействия можно приготовить в виде таблеток, таблеток с оболочкой, капсул, растворов для капельниц, суппозиториев, препаратов для инъекций и вливаний и подобного и применять терапевтически пероральным, ректальным, парентеральным и другими способами. Ниже приведен типичный пример фармацевтической композиции.(a) Таблетки, подходящие для перорального приема и содержащие активный ингредиент, можно получить обычными способами таблетирования.(b) Для суппозиториев можно применять любую обычную основу для суппозиториев, в которую обычным способом включен активный ингредиент, такую как полиэтиленгликоль, твердый при обычной комнатной температуре, но плавящийся при температуре тела или близкой.(c) Для парентеральных (включая внутривенные и подкожные) стерильных растворов используют активный ингредиент вместе с общеизвестными ингредиентами, такими как, например, хлорид натрия и дважды дистиллированная вода (сколько требуется), обычным способом, таким как фильтрование, асептическое заполнение ампул или IV-капельниц и обработка в автоклаве для стерильности. Специалистам в данной области сразу ясны другие подходящие фармацевтические композиции. Следующие примеры приведены только для иллюстрации и не являются ограничительными. Пример 1. Препарат в виде таблетки. Далее приведен подходящий состав для таблетки, содержащей 10 мг активного ингредиента. мг Активный ингредиент 10 Лактоза 63 Микрокристаллическая целлюлоза 21 Тальк 4 Стеарат магния 1 Коллоидный диоксид кремния 1 Пример 2. Препарат в виде таблетки. Далее приведен другой подходящий состав для таблетки, содержащей 100 мг активного ингредиента. мг Активный ингредиент 100 Картофельный крахмал 20 Поливинилпирролидон 10 Покрывающая и окрашивающая пленка Материал покрытия состоит из: Лактоза 100 Микрокристаллическая целлюлоза 80 Желатин 10 Поливинилпирролидон, сшитый 10 Тальк 10 Стеарат магния 2 Коллоидный диоксид кремния 3 Цветные пигменты 5 Пример 3. Препарат в виде капсулы. Далее приведен подходящий состав для капсулы, содержащей 50 мг активного ингредиента. мг Активный ингредиент 50 Кукурузный крахмал 20 Двухосновный фосфат кальция 50 Тальк 2 Коллоидный диоксид кремния 2-9 006067 Препаратом заполняют желатиновую капсулу. Пример 4. Раствор для инъекций. Далее приведен подходящий состав для раствора для инъекций, содержащий 1% активного ингредиента. Активный ингредиент 12 мг Хлорид натрия 8 мг Стерильная вода до 1 мл Пример 5. Жидкий препарат для перорального приема. Далее приведен подходящий состав для 1 л жидкой микстуры, содержащей 2 мг активного ингредиента в 1 мл микстуры. г Активный ингредиент 2 Сахароза 250 Глюкоза 300 Сорбит 150 Апельсиновый вкусовой агент 10 Желтый краситель Sunset yellow Очищенная вода до общего объема 1000 мл Пример 6. Жидкий препарат для перорального приема. Далее приведен другой подходящий состав для 1 л жидкой микстуры, содержащей 20 мг активного ингредиента в 1 мл микстуры. г Активный ингредиент 20 Трагакант 7 Глицерин 50 Сахароза 400 Метилпарабен 0,5 Пропилпарабен 0,05 Черносмородиновый вкусовой агент 10 Растворимый красный краситель 0,02 Очищенная вода до общего объема 1000 мл Пример 7. Жидкий препарат для перорального приема. Далее приведен еще один подходящий состав для 1 л жидкой микстуры, содержащей 2 мг активного ингредиента в 1 мл микстуры. г Активный ингредиент 2 Сахароза 400 Горькая настойка апельсиновой корки 20 Сладкая настойка апельсиновой корки 15 Очищенная вода до общего объема 1000 мл Пример 8. Аэрозольный препарат. 180 г аэрозольного раствора содержат г 10 5 81 9 75 Активный ингредиент Олеиновая кислота Этанол Очищенная вода Тетрафторэтан Данным раствором, 15 мл, заполняют алюминиевый аэрозольный баллон, закрытый крышкой с дозировочным клапаном, продуваемым при 3,0 бар. Пример 9. TDS-препарат. 100 г раствора содержат г Активный ингредиент 10,0 Этанол 57,5 Пропиленгликоль 7,5 Диметилсульфоксид 5,0 Гидроксиэтилцеллюлоза 0,4 Очищенная вода 19,6- 10006067 1,8 мл данного раствора наносят на пряжу, покрытую клейкой подкладочной фольгой. Систему закрывают защитной прокладкой, которую удаляют перед применением. Пример 10. Препарат с наночастицами. 10 г наночастиц полибутилцианакрилата содержат г Активный ингредиент 1,0 Полоксамер 0,1 Бутилцианакрилат 8,75 Маннит 0,1 Хлорид натрия 0,05 Наночастицы полибутилцианакрилата получают эмульсионной полимеризацией в смеси вода/0,1NHCl/этанол как полимеризационной среде. В заключение, наночастицы в виде суспензии лиофилизуют в вакууме. Таким образом, соединения данного изобретения применяются для лечения нарушений в организме животных, в особенности, человека при показаниях, касающихся 5 НТ 3 и никотиновых рецепторов, при симптоматике и для нейрозащитных целей. Способ лечения животного соединением данного изобретения с целью ингибирования развития или облегчения его состояния включает, как установлено ранее некоторыми обычно приемлемыми фармацевтическими способами, применение выбранной дозы, которая эффективна для облегчения конкретного состояния, требующего облегчения. Применение соединений настоящего изобретения в производстве лекарственного средства для ингибирования развития или облегчения выбранного состояния, в частности состояния, поддающегося лечению антагонистами 5 НТ 3 или никотиновых рецепторов, осуществляют обычным способом, включающим стадию смешивания эффективного количества соединения данного изобретения с фармацевтически приемлемым разбавителем, наполнителем или носителем; и способ лечения, фармацевтические композиции и применение соединения настоящего изобретения в производстве лекарственного средства согласуются с предыдущим и предшествующим раскрытием патента США 6034134 для тех же 1-аминосоединений, представителей аддитивных солей кислот, энантиомеров, изомеров и гидратов, а способ получения также раскрыт в предшествующем патенте США авторов изобретения и опубликованной WO заявке для 1-аминоалкилциклогексановых соединений. Типичные фармацевтические композиции, полученные смешиванием активного ингредиента с подходящим фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем, включают таблетки, капсулы, растворы для инъекций, жидкие препараты для перорального применения, аэрозольные препараты, TDS-препараты и препараты с наночастицами; следовательно, производство лекарственных средств для перорального применения, применения посредством инъекций или кожного применения также согласуется с предыдущим и примерами фармацевтических композиций, приведенными в патенте США 6034134 авторов данного изобретения для 1-аминоалкилциклогексанов. Следует понимать, что данное изобретение не ограничено конкретными деталями операций или точными композициями, способами, процедурами или вариантами, показанными и описанными, так специалистам в данной области будут ясны очевидные модификации и эквиваленты, и, таким образом, изобретение ограничено только целой областью, которую можно законным образом согласовать с приложенной формулой изобретения. Ссылкиvoltage-dependency and fast blocking kinetics: in vitro and in vivo characterization. Neuropharmacology 38, 85-108. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения животных с целью ингибирования развития или облегчения состояния, выбранного из рвоты, церебеллярного тремора, нарушений аппетита и синдрома раздраженного кишечника, при помощи антагониста 5 НТ 3 или нейрональных никотиновых рецепторов, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения 1-аминоалкилциклогексана формулыR1-R7 независимо выбраны из водорода и C1-6 алкила;R8 и R9 независимо выбраны из водорода и C1-6 алкила или вместе представляют C2-5 алкиленовую группу; или его оптического изомера, энантиомера, гидрата или фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ по п.1, где, по меньшей мере, R1, R4 и R5 представляют C1-6 алкил. 3. Способ по п.2, где R1-R5 представляют метил. 4. Способ по п.1, где один из R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 представляет этил. 5. Способ по п.1, где R5 представляет пропил. 6. Способ по любому из пп.1-3, где R6 или R7 представляет метил. 7. Способ по любому из пп.2-6, где R8 и R9 вместе представляют С 4 или С 5 алкиленовую группу. 8. Способ по п.1, где соединение выбирают из 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана,1-амино-1-пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексана,1-амино-1,3,3,5(транс)тетраметилциклогексана (аксиальная аминогруппа),1-амино-1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексана (смесь диастереомеров),1-амино-1,3,5-триметилциклогексана (смесь диастереомеров),1-амино-1,3-диметил-3-пропилциклогексана (смесь диастереомеров),1-амино-1,3(транс),5(транс)триметил-3(цис)пропилциклогексана,1-амино-1,3-диметил-3-этилциклогексана,1-амино-1,3,3-триметилциклогексана,1-амино-1,3(транс)диметилциклогексана,1-амино-1-метил-3(транс)пропилциклогексана,1-амино-1-метил-3(транс)этилциклогексана,1-амино-1,3,3-триметил-5(цис)этилциклогексана,1-амино-1,3,3-триметил-5(транс)этилциклогексана,N-метил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана,1-амино-1-метилциклогексана,N,N-диметил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана,1-амино-1,5,5-триметил-3(цис)изопропилциклогексана,1-амино-1,5,5-триметил-3(транс)изопропилциклогексана,1-амино-1-метил-3(цис)этилциклогексана,1 -амино-1-метил-3(цис)метилциклогексана,1-амино-5,5-диэтил-1,3,3-триметилциклогексана иN-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидина и оптических изомеров, энантиомеров, гидратов и фармацевтически приемлемых солей перечисленных выше соединений. 9. Способ по любому из пп.1-8, где соединение вводят в виде его фармацевтической композиции,включающей данное соединение в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями, наполнителями или носителями. 10. Применение 1-аминоалкилциклогексана, используемого в любом из способов по пп.1-8, включая его оптические изомеры, энантиомеры, гидраты и фармацевтически приемлемые соли, для производства лекарственного препарата для лечения животных с целью ингибирования развития или облегчения состояния, выбранного из рвоты, церебеллярного тремора, нарушений аппетита и синдрома раздраженного кишечника.