Фармацевтическая композиция для лечения связанных с мср-1 воспалительных заболеваний

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СВЯЗАННЫХ С МСР-1 ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения связанных с МСР-1 воспалительных заболеваний, включающей 1-бензил-3-гидроксиметилиндазол,представленный формулой (I), понижающее давление средство, выбираемое из ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), блокаторов или антагонистов ангиотензин-II рецептора (ARB) и блокаторов или антагонистов кальциевых каналов (ССВ), и/или средство,понижающее уровень холестерина, выбираемое из производных статина, или любую их фармацевтически приемлемую соль и сложный эфир, и один фармацевтически приемлемый наполнитель, где указанный ингибитор АСЕ выбран из группы, состоящей из эналаприла,лизиноприла, рамиприла и периндоприла; указанный ARB выбран из группы, состоящей из кандесартана, ирбесартана, лозартана и валсартана; указанный ССВ выбран из группы, состоящей из амлодипина, лацидипина, нифедипина и верапамила; и указанное производное статина выбрано из группы, состоящей из ловастатина, правастатина и симвастатина. Комбинация демонстрирует аддитивную и синергетическую активность в снижении уровней МСР-1, улучшая ингибирование воспалительной реакции и уменьшая осложнения, возникающие у пациентов, страдающих воспалительными заболеваниями.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: АЦЬЕНДЕ КИМИКЕ РЬЮНИТЕ АНДЖЕЛИНИ ФРАНЧЕСКО А.К.Р.А.Ф. С.П.А. (IT) Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения связанных с МСР 1 воспалительных заболеваний. Более того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей комбинацию из 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола, средства, понижающего давление, выбранного из ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ-ингибиторы), блокаторов рецепторов ангиотензина (ARB) и блокаторов кальциевых каналов (ССВ), и/или средства, понижающего уровень холестерина,выбранного из производных статина. Комбинация демонстрирует аддитивную и синергетическую активность в снижении уровней МСР-1, таким образом существенно улучшая ингибирование воспалительной реакции и вследствие этого уменьшая осложнения, возникающие у пациентов, страдающих воспалительными заболеваниями. Уровень техники Как известно, МСР-1 (моноцитарный хемотактический белок-1) представляет собой белок, принадлежащий к -подсемейству хемокинов. МСР-1 обладает сильным хемотактическим воздействием на моноциты и также оказывает воздействие на Т-лимфоциты, мастоциты и базофилы (Rollins B.J.,Chemokines, Blood 1997; 90:909-928; М. Baggiolini, Chemokines and leukocyte traffic, Nature 1998; 392: 565-568). Другие хемокины, принадлежащие к -подсемейству, представляют собой, например, МСР-2 (моноцитарный хемотактический белок-2), МСР-3, МСР-4, MIP-1 и MIP-1, RANTES.-подсемейство отличается от -подсемейств тем, что в структуре первые два цистеина являются связанными в случае -подсемейства, в то время как они разделены промежуточной аминокислотой в случае -подсемейства. МСР-1 продуцируется клетками различных типов (лейкоцитами, тромбоцитами, фибробластами,эндотелиальными клетками и гладкомышечными клетками). Среди всех известных хемокинов МСР-1 проявляет наиболее высокую специфичность к моноцитам и макрофагам, для которых он представляет собой не только хемотактический фактор, но также и толчок к активации, вследствие этого индуцирующий процессы продуцирования многочисленных воспалительных факторов (супероксидов, арахидоновой кислоты и ее производных, цитокинов/хемокинов) и усиливающий активность фагоцитов. В общем, секрецию хемокинов, и в частности МСР-1, обычно индуцируют различные провоспалительные факторы, например, интерлейкин-1 (IL-1), интерлейкин-2 (IL-2), TNF (фактор некроза опухоли альфа), интерферон- (интерферон-гамма) и бактериальный липополисахарид (LPS). Предотвращение воспалительной реакции путем блокирования системы связывания хемокин/хемокиновый рецептор представляет собой одну из важнейших мишеней фармакологического воздействия (Gerard С., Rollins B.J., Chemokines and disease. Nature Immunol. 2001; 2:108-115). Существует множество доказательств, указывающих на то, что МСР-1 играет ключевую роль при протекании воспалительных процессов, и он отмечен в качестве новой и обоснованной мишени при различных патологических состояниях. Доказательство существенного физиопатологического содействия со стороны МСР-1 было получено в случае пациентов с воспалительными заболеваниями суставов и почек (ревматоидный артрит, люпус-нефрит, диабетическая нефропатия и отторжение после трансплантации). Однако в последнее время МСР-1 был отмечен в числе факторов, вовлеченных в воспалительные патологические состояния нервной системы (рассеянный склероз, боковой амитрофический склероз, болезнь Альцгеймера, HIV-опосредованное слабоумие) и другие патологии и состояния, сопровождающиеся или не сопровождающиеся заметным воспалительным компонентом, включая атопический дерматит,колит, внутритканевые легочные патологии, рестеноз, атеросклероз, отторжение аллотрансплантата после хирургического вмешательства (например, ангиопластики, резекции артерии, трансплантирования,реплантации органа и/или ткани, протезирования имплантанта), рак (аденомы, карциномы и метастазы) и еще метаболические заболевания, такие как инсулинорезистентность, диабет и ожирение. Кроме того, несмотря на тот факт, что хемокиновая система задействована в контролировании и преодолении вирусных инфекций, последние исследования показали, что ответная реакция хемокинов вообще, и в частности МСР-1, может играть опасную губительную роль в случае взаимодействий хозяинпатоген. В частности, МСР-1 был отмечен в числе хемокинов, которые вносят вклад в повреждение органов и тканей при патологических состояниях, опосредованных альфа-вирусами, характеризующимися проникновением в моноцит/макрофаг, в суставах и мышцах (Mahalingam S. et al. Chemokines and viruses:friend or foes Trends in Microbiology 2003; 11:383-391; Rulli N. et al. Ross River Virus: molecular and cellular aspects of disease pathogenesis. 2005; 107:329-342). Европейский патент ЕР-В-0382276 описывает ряд производных 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола,наделенных обезболивающей активностью. В свою очередь европейский патент ЕР-В-0510748 описывает, с другой стороны, применение этих производных для получения фармацевтической композиции, которая активна при лечении аутоиммунных заболеваний. И, наконец, европейский патент ЕР-В-1005332 описывает применение этих производных для получения фармацевтической композиции, которая активна при лечении заболеваний, происходящих из-за продуцирования МСР-1. 2-метил-2-1-(фенилметил)-1 Н-индазол-3-ил]метокси]пропановая кислота, как считается, способна к ингибированию доза-зависимым образом процесса продуцирования МСР-1 и TNF-, который индуцирован in vitro в моноцитах воздействием липополисахарида LPS и Candida albicans, поскольку это же соединение не демонстрирует воздействия на продуцирование цитокинов IL-1 и IL-6, и хемокинов IL-8,MIP-1 и RANTES (Sironi M. et al., "A small synthetic molecule capable of preferentially inhibiting the production of the CC chemokine monocyte chemotactic protein-l", European Cytokine Network. Vol.10,3, 43741, September 1999). Ангиотензин II (A-II) представляет собой сильнодействующее сосудосуживающее средство, которое вызывает сокращение мышц, связанных с кровеносными сосудами, вследствие этого существенное сужение кровеносных сосудов. Это сужение повышает давление внутри артериальных сосудов, вызывая высокое кровяное давление (гипертензию). Его образование в каскаде ренин-ангиотензин происходит в результате действия секретируемого почками фермента ренина на 2-глобулин плазмы крови, ангиотензиноген, с образованием ангиотензина I(A-I). A-I затем претерпевает превращения под действием ангиотензин превращающего фермента (АСЕ) в октапептидный гормон, А-II. В дополнение к системе ренин-ангиотензин важную роль в регуляции давления играют кальциевые каналы. Как в сосудистой, так и в сердечной ткани происходит сокращение мышечных клеток в том случае, когда клетки деполяризуются из-за притока кальция через кальциевые каналы в клетку. Увеличившийся в цитозоле кальций связывается с кальмодулином, активируя киназу легких цепей миозина, которая фосфорилирует миозин. Фосфорилированный миозин затем может взаимодействовать с актином, что в результате приводит к мышечному сокращению. Блокаторы кальциевых каналов ингирбируют мышечное сокращение и содействуют расслаблению. В гладкой мускулатуре сосудов это в результате приводит к расширению сосуда, к снижению кровяного давления (противогипертензивный эффект) и к уменьшению силы, необходимой для прокачивания крови сердцем. Вследствие этого ингибиторы АСЕ, которые подавляют продуцирование А-II, блокаторы или антагонисты А-II рецептора (ARB), которые подавляют функционирование А-II, и блокаторы или антагонисты кальциевых каналов (ССВ) являются пригодными к применению при лечении гипертензии. Введение ингибиторов АСЕ, ARB или ССВ в результате приводит к расширению сосудов и снижению кровяного давления, таким образом облегчая сердцу прокачивание крови. Поэтому ингибиторы АСЕ, ARB и CCB также могут использоваться для устранения сердечной недостаточности, также как и гипертензии. Кроме того, они замедляют развитие заболевания почек, связанного с высоким давлением или диабетом. В качестве результата обширных исследований несколько патентных и научно-литературных публикаций описывают примеры полезного применения ингибиторов АСЕ, ARB или ССВ при лечении сердечной недостаточности и гипертензии. Например, в WO 2008/084504 описано несколько лекарственных средств из класса ARB, включая кандесартан (Atacand, Astra-Zeneca), эпросартан (Teveten, SolvayBiovail), ирбесартан (Avapro, BMS),лозартан (Cozaar, Merck), олмесартан (Benicar, Medoxomil; SankyoForest), телмисартан (Micardis, Boehringer Ingelheim), валсартан (Diovan, Novartis) и пратосартан (Kotobuki). В WO 02/092081 описано несколько лекарственных средств из класса ARB, включая кандесартан,цилексетил, эпросартан, ирбесартан, лозартан, тасосартан, телмисартан и валсартан. В US 2008/0139511 описано несколько лекарственных препаратов из класса ингибиторов АСЕ,включая беназеприл, каптоприл, цилазаприл, эналаприл, эналаприлат, фосиноприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл и трандолаприл. В US 5977159 описано применение ингибитора АСЕ при лечении симптома диспепсии, ингибитор АСЕ отбирают из алацеприла, алатриоприла, алтиоприла кальция, анковенина, беназеприла, беназеприла гидрохлорида, беназеприлата, бензазеприла, бензоилкаптоприла, каптоприла, каптоприл-цистеина, каптоприл-глутатиона, церанаприла, цераноприла, церонаприла, цилазаприла, цилазаприлата, конверстатина, делаприла, делаприл-дикислоты, эналаприла, эналаприлата, эналкирена, энаприла, эпикаптоприла,фороксимитина, фосфеноприла, фозеноприла, фозеноприла натрия, фозиноприла, фозиноприла натрия,фозиноприлата, фозиноприловой кислоты, гликоприла, геморфина-4, идаприла, имидаприла, индолаприла, индолаприлата, либензаприла, лизиноприла, лициумина А, лициумина В, миксанприла, моэксиприла,моэксиприлата, мовелтиприла, мурацеина А, мурацеина В, мурацеина С, пентоприла, периндоприла, периндоприлата, пивалоприла, пивоприла, квинаприла, квинаприла гидрохлорида, квинаприлата, рамиприла, рамиприлата, спираприла, спираприла гидрохлорида, спираприлата, спироприла, спироприла гидрохлорида, темокаприла, темокаприла гидрохлорида, тепротида, трандолаприла, трандолаприлата, утибаприла, забициприла, забициприлата, зофеноприла и зофеноприлата. Блокаторы или антагонисты кальциевых каналов (ССВ) широко используются сами по себе или в комбинации с другими антигипертензивными лекарственными средствами при лечении сердечной не-2 021485 достаточности и гипертензии. ССВ включают производные дигидропиридина, фенилалкиламина и бензотиазепина, и представляют собой широко описанные в патентных и научно-литературных ссылках,таких как, например, в патентах US6268377 и 5209933, включенных в этот документ в качестве ссылки. Статины (или ингибиторы HMG-CoA редуктазы) представляют собой класс лекарственных средств,которые снижают уровень холестерина у человека, болеющего или рискующего заболеть сердечнососудистой болезнью. Статины снижают уровень холестерина посредством ингибирования ферментаHMG-CoA редуктазы, который является ферментом, лимитирующим скорость мевалонатного пути биосинтеза холестерина. Ингибирование этого фермента в печени в результате приводит к подавлению синтеза холестерина, а также к усилению синтеза рецепторов липопротеинов низкой плотности LDL, в результате чего возрастает клиренс липопротеинов низкой плотности (LDL) из кровотока. Статины подразделяются на две группы в зависимости от их источника. Полученные ферментативным процессом статины включают ловастатин, мевастатин, правастатин, симвастатин. Синтетические статины включают аторвастатин, церивастатин, флувастатин, питавастатин и розувастатин. Статины описаны в ряде патентных и научно-литературных публикаций, таких как, например, US 6911472, US 7459447, US 7498359, US 7183285 и Akira Endo, "The discovery and development of HMGCoA reductase inhibitors" J. Lipid Res. Vol.33 (1992), pp. 1569-82. Сущность изобретения Несмотря на проявление активности, до сих пор все еще существует потребность в новых фармацевтических композициях, которые эффективны при лечении заболеваний, в основе которых лежит повышенная экспрессия МСР-1 или на которые одновременно влияет повышенная экспрессия МСР-1. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что производные 1-бензил-3 гидроксиметилиндазола, а именно 2-1-бензил-3-индазолил)метокси)-2-метилпропионовая кислота(также известная как биндарит (bindarit, введенная в комбинации с понижающим давление средством,выбранным из ингибиторов АСЕ, ARB и ССВ, и/или с холестерин-понижающим средством, выбранным из производных статина, может проявлять аддитивную и синергетическую активность, понижающую уровни МСР-1, вследствие этого значительно улучшая ингибирование воспалительной реакции и, как следствие, уменьшая осложнения, возникающие у пациентов, страдающих воспалительными заболеваниями. Кроме того, учитывая что лечение ряда воспалительных заболеваний является хроническим по своему характеру и возможные нежелательные и/или противоположные эффекты могут проявляться, возможно подобрать дозировки комбинированного введения производных 1-бензил-3 гидроксиметилиндазола, а именно 2-1-бензил-3-индазолил)метокси)-2-метилпропионовой кислоты(также известной как биндарит), с понижающим давление средством, выбранным из ингибиторов АСЕ,ARB, ССВ, и/или средством, понижающим уровень холестерина, выбранным из производных статина,например, принимая во внимание тип патологии, которую лечат, тяжесть заболевания, массу тела пациента, лекарственную форму, выбранный способ введения, количество введений в день и эффективность выбранного соединения и средства(средств), с целью улучшения переносимости без снижения эффективности. В соответствии с этим, в первом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей производное 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола по меньшей мере одно из (i) понижающих давление средств, выбираемых из ингибиторов АСЕ, ARB и ССВ, и/или (ii) средство, понижающее уровень холестерина, выбираемое из производных статина, или какую-либо их фармацевтически приемлемую соль и сложный эфир и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. Во втором аспекте настоящее изобретение относится к применению композиции, включающей производное 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола по меньшей мере одно (i) понижающее давление средство,выбираемое из ингибиторов АСЕ, ARB и ССВ, и/или (ii) средство, понижающее уровень холестерина,выбираемое из производных статина, или какую-либо их фармацевтически приемлемую соль и сложный эфир, для получения фармацевтической композиции для лечения или предупреждения воспалительных заболеваний, в основе которых лежит экспрессия МСР-1. Как известно из уровня техники, воспалительные заболевания, в основе которых лежит экспрессия МСР-1, в частности, включающих заболевания суставов, заболевания почек, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания легких, заболевания нервной системы, заболевания обмена веществ, отторжение аллотрансплантата и рак. Преимущественно настоящее изобретение относится к применению вышеуказанной композиции для лечения или предупреждения заболеваний почек и сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, в дополнительном аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, в основе которых лежит экспрессия МСР-1, в частности, воспалительных заболеваний, и, преимущественно, заболеваний почек и сердечно-сосудистых заболеваний, который характеризуется введением нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества композиции, включающей производное 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола, по меньшей мере одно из: (i) понижающих давление средств, вы-3 021485 бранных из ингибиторов АСЕ, ARB и ССВ, и/или (ii) средство, понижающее уровень холестерина, выбранное из производных статина, или какую-либо фармацевтически приемлемую соль и сложный эфир его. Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлена диаграмма в прямоугольных координатах, иллюстрирующая результаты примера 1, описанного ниже. На фиг. 2 представлена диаграмма в прямоугольных координатах, иллюстрирующая результаты примера 2, описанного ниже. На фиг. 3 представлена диаграмма в прямоугольных координатах, иллюстрирующая результаты примера 3, описанного ниже. Подробное описание изобретения Производное 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола, предназначенное для применения в композиции настоящего изобретения, представлено нижеприведенной формулой (I)R1 и R2 одинаковы или отличаются друг от друга, представляют собой атом водорода или С 1 алкильную группу,R3, R4 и R8 одинаковы или отличаются друг от друга, представляют собой атом водорода или С 1 алкильную группу, или атом галогена,R5 представляет собой атом водорода или С 1 алкильную группу, атом галогена,R6 и R7 одинаковы или отличаются друг от друга, представляют собой атом водорода или С 1 алкильную группу,R10 и R11 одинаковы или отличаются друг от друга, представляют собой атом водорода или С 1-С 5 алкильную группу, иR12 представляет собой атом водорода или С 1-С 4 алкильную группу. Предпочтительно, когда R3, R4 и R8 одинаковы или отличаются друг от друга, представляют собой атом водорода, метильную группу, атом хлора и атом фтора. Преимущественно R5 представляет собой атом водорода, метильную группу, атом хлора, атом фтора. Преимущественно R10 и R11 одинаковы или отличаются друг от друга, представляют собой атом водорода или С 1-С 3 алкильную группу, и R12 представляет собой атом водорода или С 1-С 3 алкильную группу. В частности, производные 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола, предназначенные для применения в композиции настоящего изобретения, представляют собой 2-1-бензил-3-индазолил)метокси)-2 метилпропионовую кислоту (или биндарит), имеющую нижеприведенную структурную формулу Понижающее давление средство, выбираемое из ингибиторов АСЕ, для использования в композиции настоящего изобретения представляет собой предпочтительно выбираемое из группы, состоящей из эналаприла, лизиноприла, рамиприла и периндоприла. Предпочтительно, когда понижающее давление средство, выбранное из ингибиторов АСЕ для применения в композиции настоящего изобретения, представлено нижеприведенной формулой (II)R1 представляет собой атом водорода, или R1 образует посредством присоединения основания фар-4 021485R2 и R3 одинаковы или отличаются друг от друга, представляют собой независимо атом водорода; или R2 и R3 совместно образуют ароматический или алифатический цикл, имеющий пять или шесть атомов углерода;R4 представляет собой С 1-С 4 алкильную группу или С 1-С 4 алкиламиногруппу;R5 представляет собой метильную или фенильную группу;R6 представляет собой атом водорода или метильную или этильную группу. В частности, понижающее давление средство, выбранное из ингибиторов АСЕ для использования в композиции настоящего изобретения, представляет собой рамиприл. Понижающее давление средство, выбранное из ARB для применения в композиции настоящего изобретения, представляет собой, преимущественно, выбранное из группы, состоящей из кандесартана,ирбесартана, лозартана и валсартана. Предпочтительно, когда понижающее давление средство, выбираемое из ARB для применения в композиции настоящего изобретения, представлено нижеприведенной формулой (III) в которой R1 и R2 одинаковы или отличаются друг от друга,представляют собой независимо С 1-С 5 алкильную группу, необязательно замещенную оксогруппой или карбоксильной группой; или R1 и R2 совместно образуют ароматический или алифатический гетероцикл, включающий 1 или 2 атома N, и необязательно замещенный. Преимущественно указанный ароматический гетероцикл имеет одну из нижеприведенных формул В частности, понижающее давление средство, выбираемое из ARB для использования в композиции настоящего изобретения, представляет собой лозартан или ирбесартан. Понижающее давление средство, выбираемое из ССВ для применения в композиции настоящего изобретения, представляет собой, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из амлодипина,лацидипина, нифедипина и верапамила. В частности, ССВ для использования в композиции настоящего изобретения выбираются из группы, состоящей из амлодипина, верапамила. Более конкретно, амлодипин имеет нижеприведенную формулу верапамил имеет нижеприведенную формулу Средство, понижающее уровень холестерина, выбираемое из производных статина, для использования в композиции настоящего изобретения представляет собой, предпочтительно выбираемое из группы, состоящей из ловастатина, правастатина и симвастатина. Предпочтительно, когда средство, понижающее уровень холестерина, выбираемое из производных статина для применения в композиции настоящего изобретения, представлено нижеприведенной формулой (IV)W, X, Y и К одинаковы или отличаются друг от друга, представляют собой независимо атом С илиR1 представляет собой атом водорода или N-фенилформамидную группу в случае, когда Y представляет собой атом С;R2 представляет собой атом водорода; фенильную группу; N-алкилалкилсульфонамидную группу, в которой алкильные группы содержат независимо друг от друга от 1 до 3 атомов С; илиR1 и R2 в том случае, когда Y представляет собой атом С, совместно образуют ароматический или алифатический цикл, имеющий пять или шесть атомов углерода. Предпочтительно, когда средство, понижающее уровень холестерина, выбираемое из производных статина для применения в композиции настоящего изобретения, представлено нижеприведенной формулой (V)R1 представляет собой метильную группу или гидроксильную группу;R2 представляет собой С 1-С 5 линейную или разветвленную алкильную группу;R3 представляет собой гидроксильную группу;R4 представляет собой карбоксильную группу илиR3 и R4 совместно образуют -лактонную группу. В частности, средство, понижающее уровень холестерина, выбираемое из производных статина для применения в композиции настоящего изобретения, представляет собой симвастатин или аторвастатин. В частности, воспалительные патологические состояния, связанные с экспрессией МСР-1, представляют собой заболевания суставов, такие как ревматоидный артрит, артрит, вызванный вирусными инфекциями, псориатический артрит, артроз (Haringman J. J., Tak P.P., Chemokine blockade: a new era inRulli N. et al., Ross River Virus: molecular and cellular aspects of disease pathogenesis, 2005; 107:329-342),заболевания почек, такие как люпус-нефрит, диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, поликистозная болезнь почек (Segerer S. et al., Chemokines, Chemokine Receptors, and Renal Disease: From Basic Science to Pathophysiologic and Therapeutic Studies, J. Am. Soc. Nephrol. 2000; 11:152-176; Galkina E., Ley K.,Leukocyte Recruitment and Vascular Injury in Diabetic Nephropathy, J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17:368-377;Wada T. et al., Chemokines in renal diseases. International Immunopharmacology, 2001; 1:637-645), заболевания легких, такие как интерстициальное заболевание легких, фиброз (Baier R.J. et al., СС Chemokine Concentrations Increase in Respiratory-Distress Syndrome and Correlate With Development of Bronchopulmonaryde Boer Wl., Perspectives for cytokine antagonist therapy in COPD, Drug Discovery Today 2005; 10(2):93106), заболевания нервной системы, такие как множественный склероз, болезнь Альцгеймера, HIVопосредованное слабоумие (Sokolova A. et al., Monocyte Chemoattractant Protein-1 Plays a Dominant Role inand Macrophages in Chronically Inflamed Skin in Atopic Dermatitis and Psoriasis, Acta Derm. Venereol. 2004; 84:353-358; Homey В., Meller S., Chemokines and other mediators as therapeutic targets in psoriasis vulgaris,Clinics in Dermatology 2008; 26:539-545), сердечно-сосудистые заболевания, такие как воспаление кровеносных сосудов, рестеноз, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардия, острые коронарные заболевания сердца (Egashira К., Molecular Mechanisms Mediating Inflammation in Vascular Disease: Special Reference to Monocyte Chemoattractant Protein-1, Hypertension. 2003; 41 [part 2]:834-841; Schmidt A.M., Sternet al., Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue, J. Clin. Invest. 2003; 112:17961808; Sartipy P., Loskutoff D.J., Monocyte chemoattractant protein 1 in obesity and insulin resistance, PNAS 2003; 100 (12) :7265-7270) и отторжение аллотрансплантата после хирургического вмешательства, такого как, например, пластическая операция на сосудах, резекция артерии, средств восстановления кровоообращения, трансплантации, пересадка органов, пересадка тканей и протезирование имплантатов (Stasikowska О., Chemokines and chemokine receptors in glomerulonephritis and renal allograft rejection, Med SciMonit, 2007; 13 (2) :RA31-36; Sekine Y et al., Monocyte Chemoattractant Protein-1 and RANTES Are Chemotactic for Graft Infiltrating Lymphocytes during Acute Lung Allograft Rejection, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000; Vol.23, pp.719-726; Piemonti L. et al., Human Pancreatic Islets Produce and Secrete MCP-1/CCL2: Relevance in Human Islet Transplantation, Diabetes 2002; 51:55-65). Предпочтительно, чтобы фармацевтическую композицию настоящего изобретения получали в удобных для применения лекарственных формах, включающих эффективную дозу по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и сложного эфира,по меньшей мере одного из: (i) понижающего давление средства, выбранного из ингибиторов АСЕ,ARB и ССВ или его фармацевтически приемлемой соли и сложного эфира, или из (ii) средства, понижающего уровень холестерина, выбранного из производных статина или его фармацевтически приемлемой соли и сложного эфира, и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого наполнителя. В зависимости от природы заместителей соединение формулы (I), понижающее давление средство и средство, понижающее уровень холестерина, могут образовывать аддитивные соли с физиологически приемлемыми органическими или минеральными кислотами или основаниями. Типичные примеры подходящих физиологически приемлемых минеральных кислот представляют собой хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и азотную кислоту. Типичные примеры подходящих физиологически приемлемых органических кислот представляют собой уксусную кислоту, аскорбиновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, пара-толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, янтарную кислоту, танниновую кислоту и виноградную кислоту. Типичные примеры подходящих физиологически приемлемых минеральных оснований представляют собой гидроксиды, карбонаты и гидрокарбонаты амония, кальция, магния, натрия и калия, например, гидроксид аммония, гидроксид кальция, карбонат магния, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия. Типичные примеры подходящих физиологически приемлемых органических оснований представляют собой аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2 диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин Nэтилпиперидин, N-метилглюкамин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, N- (2-гидроксиэтил)пиперидин, N(2-гидроксиэтил)пирролидин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин,теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трометамин. В зависимости от природы заместителей соединение формулы (I), понижающее давление средство и средство, понижающее уровень холестерина, могут образовывать сложные эфиры с физиологически приемлемыми органическими кислотами. Типичные примеры подходящих физиологически приемлемых органических кислот представляют собой уксусную кислоту, аскорбиновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, пара-толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, янтарную кислоту, танниновую кислоту и виноградную кислоту. Композиция настоящего изобретения также включает стереоизомеры и энантиомеры соединения формулы (I), понижающего давление средства и средства, понижающего уровень холестерина, описан-7 021485 ных выше. Термины "фармацевтически приемлемые" и "физиологически приемлемые" предназначаются, чтобы обозначить, без каких-либо особых ограничений, любое вещество, подходящее для получения фармацевтической композиции, предназначенной для введения живому существу. Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей, известных из существующего уровня техники, представляют собой, например, регуляторы сыпучести, связующие вещества, разрыхлители, наполнители, разбавители, ароматизаторы, окрашивающие вещества, образующие суспензию вещества,скользящие вещества, консервирующие средства, увлажняющие вещества, абсорбенты и подсластители. Полезные примеры фармацевтически приемлемых наполнителей представляют собой сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал,целлюлозу и ее производные, например натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы, трагакантовую камедь, солод, желатин, тальк, какао-масло, воски, масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло, гликоли, такие как пропиленгликоль, многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбитол,маннитол и полиэтиленгликоль, сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллауринат, агар-агар и им подобные. Примеры подходящих готовых лекарственных форм представляют собой таблетки, капсулы, покрытые оболочкой таблетки, гранулы, растворы и сиропы для перорального введения; медицинские пластыри, растворы, пасты, кремы и мази для трансдермального введения; суппозитории для ректального введения и стерильные растворы для инъекционного или аэрозольного введения. Другие подходящие готовые лекарственные формы представляют собой лекарственные формы с замедленным высвобождением и лекарственные формы на основе липосом либо для перорального, либо для инъекционного способа применения. Готовые лекарственные формы также могут содержать стандартные ингредиенты, такие как консервирующие средства, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, обладающие буферными свойствами вещества, регуляторы осмотического давления, эмульгаторы, подсластители, окрашивающие вещества, ароматизирующие вещества и им подобные. В случае, когда требуются особые методы лечения, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать другие фармакологически активные ингредиенты, которые подходят для одновременного введения. Количество соединения формулы (I), понижающего давление средства, выбранного из ингибиторов АСЕ, ARB и ССВ, и/или (ii) средства, понижающего уровень холестерина, выбранного из статинов, или их фармацевтически приемлемой соли и сложного эфира в фармацевтической композиции настоящего изобретения может изменяться в широком диапазоне в зависимости от известных факторов, например,типа патологического состояния, подлежащего лечению, тяжести заболевания, массы тела пациента, типа готовой лекарственной формы, выбранного способа введения, количества введений в день и эффективности выбранного соединения и агента(ов). Впрочем, оптимальное количество может быть легко определено в рабочем порядке специалистом в данной области техники. Как правило, количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и сложного эфира в фармацевтической композиции настоящего изобретения будет таким, чтобы оно обеспечивало уровень введения в интервале от 0,1 до 100 мг/кг/день. Предпочтительно уровень введения составляет от 1 до 50 мг/кг/день и еще более предпочтительно от 2 до 35 мг/кг/день. А именно фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает количество биндарита,способное обеспечить уровень введения от 10 до 20 мг/кг/день. Как правило, количество понижающего давление средства, выбираемого из ингибиторов АСЕ или его фармацевтически приемлемой соли и сложного эфира, в фармацевтической композиции настоящего изобретения будет таким, чтобы оно обеспечивало уровень введения в интервале от 0,005 до 2,5 мг/кг/день, предпочтительно, от 0,01 до 1 мг/кг/день. А именно фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает количество рамиприла,способное обеспечить уровень введения от 0,04 до 0,08 мг/кг/день. Как правило, количество понижающего давление средства, выбранного из ARB или его фармацевтически приемлемой соли и сложного эфира, в фармацевтической композиции настоящего изобретения будет таким, чтобы оно обеспечивало уровень введения в интервале от 0,05 до 15 мг/кг/день, предпочтительно от 0,2 до 10 мг/кг/день. А именно фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает количество лозартана,способное обеспечить уровень введения от 0,2 до 2 мг/кг/день, или количество ирбесартана, способное обеспечить уровень введения от 1,0 до 10 мг/кг/день. Как правило, количество понижающего давление средства, выбираемого из ССВ или его фармацевтически приемлемой соли и сложного эфира, в фармацевтической композиции настоящего изобретения будет таким, чтобы оно обеспечивало уровень введения в интервале от 0,05 до 15 мг/кг/день, предпочтительно от 0,08 до 10 мг/кг/день. А именно, фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает количество амлодипина, способное обеспечить уровень введения от 0,08 до 0,17 мг/кг/день, или количество верапамила, способное обеспечить уровень введения от 3,00 до 6,00 мг/кг/день. Как правило, количество средства, понижающего уровень холестерина, выбираемого из производных статина или его фармацевтически приемлемой соли и сложного эфира в фармацевтической композиции настоящего изобретения будет таким, чтобы оно обеспечивало уровень введения в интервале от 0,03 до 2,0 мг/кг/день, предпочтительно от 0,1 до 1,0 мг/кг/день. А именно, фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает количество симвастатина, способное обеспечить уровень введения от 0,1 до 1 мг/кг/день, или количество аторвастатина, способное обеспечить уровень введения от 0,1 до 1 мг/кг/день. Готовые лекарственные формы фармацевтической композиции настоящего изобретения могут быть получены в соответствии с технологическими приемами, хорошо известными фармацевтическим химикам, включая смешивание, гранулирование, прессование, растворение, стерилизацию и им подобные. В частности, предпочтительные готовые лекарственные формы представляют собой таблетки для перорального введения. А именно, таблетки для перорального введения, включающие комбинацию соединения формулы (I), предпочтительно биндарита, с по меньшей мере одним средством, снижающим давление или уровень холестерина, выбираемым из группы, состоящей из рамиприла, лозартана, ирбесартана, амлодипина, верапамила, симвастатина и аторвастатина. Более того, в частности, фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением,в форме таблетки для перорального введения включает от 300 до 1200 мг биндарита и количество по меньшей мере одного из средств, понижающих давление или уровень холестерина, выбираемых из группы, состоящей из рамиприла, лозартана, ирбесартана, амлодипина, верапамила, симвастатина и аторвастатина, представленное в нижеприведенной таблице А. В табл. А также представлены приемлемый для применения и предпочтительный интервал массового соотношения между количеством биндарита и количеством средства, понижающего давление или уровень холестерина, применительно к фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением. Таблица А Примеры, которые приведены ниже, предназначены для иллюстрирования настоящего изобретения без какого-то ни было ограничения его каким-либо способом. Пример 1. Воздействие на уровни МСР-1 в плазме крови мышей Протестировали способность соединения ингибировать уровни циркулирующего в крови МСР-1,который индуцировался с помощью LPS (липополисахарида), у мышей при введении биндарита индивидуально и в комбинации с рамиприлом или лозартаном, как аналогами антигипертензивных лекарственных средств или симвастатином как аналогом лекарственных средств, понижающих уровень холестерина. Рамиприл представляет собой ингибитор АСЕ (ангиотензин превращающего фермента) и лозартан является представителем блокаторов ангиотензинового рецептора (ARB). Уровни содержания МСР-1 в плазме измеряли с помощью коммерчески доступного комплекта оборудования для твердофазного иммуноферментного анализа ELISA. Лекарственные средства вводили внутрибрюшинно (ip) за 30 мин до инъекционного введения LPS(50 мкг/мышь, ip) в группах из восьми мышей. По прошествии 3 ч после инъекции LPS мышей подвергали анестезии и производили забор крови посредством внутрисердечной пункции, чтобы получить плазму(гепаринизированные образцы) для измерения уровней содержания МСР-1. Результаты в обобщенном виде представлены в нижеприведенной табл. 1 в виде средних значений из восьми измерений и на фиг. 1. Процент снижения рассчитывали в сравнении с группой, которой вводили только наполнитель (плацебо). р 0,01 в сравнении с группой плацебо. р 0,01 в сравнении с индивидуальным введением каждого лекарственного средства. Данные табл. 1 и фиг. 1 ясно демонстрируют, что комбинирование биндарита с рамиприлом, или с симвастатином, или с лозартаном обнаруживает аддитивный и синергетический эффект в сравнении с активностью каждого индивидуального лекарственного средства, вводимого в отдельности, что в результате приводит к более чем 60% снижению уровня содержания МСР-1 в плазме крови. Пример 2. Воздействие на протеинурию у человека Лечение проводили для пациентов, мужчин и женщин, общее количество которых составляло 80 человек в возрасте от 30 до 70 лет, страдающих диабетом 2 типа. 40 пациентов получали биндарит (600 мг) дважды в день и ирбесартан (300 мг) один раз в день, 40 пациентов получали плацебо дважды в день и ирбесартан (300 мг) один раз в день. Ирбесартан представляет собой хорошо известный блокатор ангиотензинового рецептора (ARB). Лечение продолжалось 8 недель. До начала лечения и по окончании его измеряли выделение белка с мочой UAE) Urinary AlbuminExcretion) посредством нефелометрического метода. Результаты представлены в нижеприведенной табл. 2 и на фиг. 2. Активность представляли как процент пациентов с уменьшением UAE, равным или превышающим 25%, относительно исходного уровня (UAE уровень до начала лечения). Таблица 2 Данные табл. 2 и фиг. 2 ясно указывают на то, что в конце исследования процент пациентов с уменьшением UAE, равным или превышающим 25% относительно исходного уровня в результате существенно повысился в группе, получающей комбинацию биндарита и ирбесартана, в сравнении с группой,получающей комбинацию плацебо и ирбесартана. Пример 3. Воздействие на уровни МСР-1 в плазме крови мышей Протестировали способность соединения ингибировать уровни циркулирующего в крови МСР-1,который индуцировался с помощью LPS (липополисахарида), у мышей при введении биндарита в индивидуально или в комбинации с верапамилом или нифедипином как аналогами Са антагонистов антигипертензивных лекарственных средств. Уровни содержания МСР-1 в плазме измеряли с помощью коммерчески доступного набора ELISA. Лекарственные средства вводили внутрибрюшинно (ip) за 30 мин до инъекционного введения LPS(50 мкг/мышь, ip) в группах из шести мышей. По прошествии 3 ч после инъекции LPS мышей подвергали анестезии и производили забор крови посредством внутрисердечной пункции, чтобы получить плазму(гепаринизированные образцы) для измерения уровней содержания МСР-1. Результаты в обобщенном виде представлены в нижеприведенной табл. 3 в виде средних значений из шести измерений и на фиг. 3. Процент снижения рассчитывали в сравнении с группой, которой вводили только наполнитель (плацебо). р 0,01 в сравнении с группой плацебо. р 0,05 в сравнении с индивидуальным введением биндарита и верапамила.р 0,01 в сравнении с индивидуальным введением биндарита и нифедипина. Данные табл. 3 и фиг. 3 ясно демонстрируют, что комбинирование биндарита с верапамилом или с нифедипином обнаруживает аддитивный и синергетический эффект в сравнении с активностью каждого индивидуального лекарственного средства, вводимого в отдельности, что в результате приводит к более чем 74 и 84% снижению уровня содержания МСР-1 в плазме соответственно. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для лечения связанных с МСР-1 воспалительных заболеваний,включающая: в которой R1 и R2 одинаковы или отличаются друг от друга, представляют собой атом водорода или С 1 алкильную группу,R3, R4 и R8 одинаковы или отличаются друг от друга, представляют собой атом водорода, или С 1 алкильную группу, или атом галогена,R5 представляет собой атом водорода или С 1 алкильную группу, атом галогена,R6 и R7 одинаковы или отличаются друг от друга, представляют собой атом водорода или С 1 алкильную группу,R10 и R11 одинаковы или отличаются друг от друга, представляют собой атом водорода или С 1-С 5 алкильную группу иR12 представляет собой атом водорода или С 1 алкильную группу;(b) по меньшей мере одно (i) понижающее давление средство, выбираемое из ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), блокаторов или антагонистов ангиотензин-II рецептора (ARB) и блокаторов или антагонистов кальциевых каналов (ССВ), и/или (ii) средство, понижающее уровень холестерина, выбираемое из производных статина, или любую их фармацевтически приемлемую соль и сложный эфир; и(с) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, где указанный ингибитор АСЕ выбран из группы, состоящей из эналаприла, лизиноприла, рамиприла и периндоприла; указанный ARB выбран из группы, состоящей из кандесартана, ирбесартана, лозартана и валсартана; указанный ССВ выбран из группы, состоящей из амлодипина, лацидипина, нифедипина и верапа- 11021485 мила; и указанное производное статина выбрано из группы, состоящей из ловастатина, правастатина и симвастатина. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанный 1-бензил-3-гидроксиметилиндазол представляет собой 2-1-бензил-3-индазолил)метокси)-2-метилпропионовую кислоту (биндарит), имеющую структурную формулу 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, включающая от 300 до 1200 мг биндарита и по меньшей мере одно соединение, выбираемое из группы, состоящей из рамиприла, лозартана, ирбесартана, амлодипина, верапамила и симвастатина в количестве, представленном в табл. А 1. Таблица А 1 4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой массовое соотношение между количеством биндарита и количеством указанного по меньшей мере одного соединения соответствует табл. А 2. Таблица А 2 5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой массовое соотношение между количеством биндарита и количеством указанного по меньшей мере одного соединения соответствует табл. A3. Таблица A3