Способ получения водорастворимой фармацевтической композиции антибиотика из группы рифамицинов и фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза и заболеваний, связанных с helicobacter pylori

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРАСТВОРИМОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ АНТИБИОТИКА ИЗ ГРУППЫ РИФАМИЦИНОВ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА И ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С HELICOBACTER PYLORI Шипуло Елена Владимировна, Бабий Владимир Евстахиевич, Игнатьев Алексей Владимирович (RU) Изобретение относится к фармацевтике, точнее - к противотуберкулезным лекарственным средствам и способам их получения. В соответствии с настоящим изобретением предлагается способ получения водорастворимой фармацевтической композиции антибиотика из группы рифамицинов в виде порошка, включающий: а) растворение антибиотика из группы рифамицинов в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из этанола, изопропанола и ацетона,б) добавление раствора, полученного на стадии а) по каплям к водному раствору альбумина,полученного растворением 1-10% м/о альбумина в стерилизованной деминерализованной воде,в) перемешивание полученной смеси, г) фильтрацию, д) добавление криопротектора, выбранного из группы, состоящей из маннита и трегалозы, е) замораживание, ж) высушивание (лиофильное или распылительное). Также предлагается фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза и заболеваний, обусловленных персистированием в организме пациента Helicobacter pylori,содержащая порошок антибиотика из группы рифамицинов, полученный способом по любому из пп.1, 2, образующий при добавлении фармацевтически приемлемого разбавителя и/или носителя пригодную для внутривенного введения нуждающемуся в этом пациенту устойчивую суспензию,характеризующаяся тем, что указанный порошок и указанная суспензия, которая из него образуется при добавлении фармацевтически приемлемого разбавителя и/или носителя, характеризуются средним размером частиц от 100 до 800 нм, а при разбавлении в 100 раз - от 5 до 80 нм. Технический результат - устранение следовых количеств метиленхлорида, упрощение технологии получения лекарственной формы. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к области медицины, фармации, нанотехнологии и коллоидной химии, в частности, к способу получения водорастворимой лекарственной формы (фармацевтической композиции) антибиотика из группы рифамицинов, такого, как рифабутин, рифапентин, рифаксимин и их фармацевтически приемлемые производные, отличающемуся меньшей технологической сложностью,в сравнении с известными из уровня техники решениями, и не предполагающему использования высокотоксичных хлорорганических растворителей, а также к фармацевтической композиции, полученной указанным способом, и к способам лечения микобактериозов и заболеваний, обусловленных персистированием в организме пациента Helicobacter pylori, включающим внутривенное введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению в виде суспензии в фармацевтически приемлемом разбавителе или носителе нуждающемуся в этом пациенту. Уровень техники и задачи изобретения В последние десятилетия проблема повышения эффективности лечения туберкулеза и других микобактериозов приобрела особую актуальность в связи с повышением уровня заболеваемости в России и во всем мире. В связи с распространением ВИЧ-инфекции выделилась группа больных с повышенным риском развития как туберкулеза, так и нетуберкулезных микобактериозов, характеризующихся тяжелым диссеминированным течением заболевания. Фатальный иммунодефицит у ВИЧ-инфицированных больных, а также вторичный иммунодефицит у больных туберкулезом на фоне полирезистентности возбудителя вызывают серьезные трудности в лечении туберкулеза. Наиболее перспективным путем повышения эффективности лечения туберкулеза и других микобактериозов (например, проказы, которая также представляет собой очень актуальную проблему для развивающихся стран) оказалось создание принципиально новых противотуберкулезных препаратов путем скрининга новых природных молекул или химической модификации известных структур. Однако его действенность ограничена во времени вследствие непрерывности процесса возникновения и распространения резистентности к новым препаратам. Тем не менее, создание в конце 80-х гг. нового полусинтетического антибиотика широкого спектра действия из группы рифамицинов -рифабутина - стало важным достижением фармацевтической химии [1] (см. "Ссылки" в конце настоящего описания). Рифамицины - группа полусинтетических антибиотиков, образуемых лучистыми грибками родаStreptomyces, а также их полусинтетические производные. Один из первых антибиотиков данной группы,рифампицин (фиг. 1), представляющий собой полусинтетическое производное рифамицина SV, обладает широким спектром антибактериального действия и хорошей всасываемостью; в отличие от других антибиотиков данной группы. Рифампицин быстро всасывается при внутримышечном введении; максимум концентрации в плазме крови достигается через 30 мин, терапевтическая концентрация сохраняется в течение 6-8 ч. Поскольку рифампицин растворим в воде, известна его лекарственная форма в виде раствора для инъекций, получаемая путем растворения 0,15 г рифампицина в 2,5 мл стерильной воды для инъекций, энергичного встряхивания ампулы с порошком до полного растворения и разведения полученного раствора в 125 мл 5% раствора глюкозы; указанный раствор вводят пациенту внутривенно капельно, со скоростью 60-80 капель в минуту. В то же время, при повторном применении данного антибиотика возможно очень быстрое развитие резистентности к нему микроорганизмов, в связи с чем были предложены новые антибиотики данной группы, в частности, рифабутин, по химической структуре представляющий собой 4-дезоксо-3,4-[2 спиро [N-изобутил-4-пипераидил] 2,5-дигидро-1 Н-имидазол] (фиг. 2). По спектру и механизму действия рифабутин схож с рифампицином (препарат подавляет синтез РНК путем образования комплекса с ДНКзависимой РНК-полимеразой), однако существенно превосходит его по фармакодинамическим и фармакокинетическим свойствам [1]. Лучшая, чем у рифампицина, растворимость рифабутина в липидах (включая липиды клеточных мембран) обусловливает лучшее его проникновение в ткани, больший объем распределения, меньшую разницу между максимальной (Cmax) и минимальной (Cmin) концентрациями в сыворотке крови, пролонгированное время полувыведения из организма [2]. В основе антибактериального действия рифабутина, как и других антибиотиков из группы рифамицинов, лежит подавление ДНК-зависимой РНК-полимеразы бактерий [1]; предполагается также, что препарат оказывает прямое ингибирующее действие на синтез ДНК бактериальной клетки, обусловливающее его активность в отношении резистентных к рифампицину микобактерий [2]. Рифабутин обладает широким спектром антибактериального действия, активен в отношении широкого круга грамположительных и грамотрицательных бактерий. Наиболее важным свойством рифабутина является его активность в отношении Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium avium-intracellulare complex. Значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) рифабутина в отношении чувствительных к рифампицину штаммов Mycobacterium tuberculosis составляют 0,03-0,06 мкг/мл, то есть в пределах концентраций, которые поддерживаются в крови в течение 24 ч после однократного приема внутрь 300 мг препарата. Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) в 2-4 раза превышает МПК для тех же штаммов микобактерий. Такой уровень концен-1 021117 траций антибиотика в крови обнаруживается в течение 6-12 ч после приема вышеуказанной дозы [1], [3],[4]. Важным свойством рифабутина, определяющим возможность его применения при туберкулезе,обусловленном резистентными к рифампицину микобактериями, является отсутствие полной перекрестной устойчивости возбудителей к этим антибиотикам - более 35% штаммов микобактерий, резистентных к рифампицину, сохраняют чувствительность к рифабутину [5]. Рифабутин превышает по активности рифампицин в отношении клинических штаммов атипичных микобактерий (Mycobacterium avium-intracellulare complex-MAC) [6]. Значения МПК 90 (минимальной концентрации, подавляющей рост 90% микобактерий) рифабутина для большинства штаммов этих видов колеблется в пределах 1,0-2,0 мкг/мл. Чувствительность к рифабутину атипичных микобактерий (Mycobacterium kansasii, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium haemophilum) существенно ниже, чем у MAC (МПК 90 в зависимости от вида 2,5-8 мкг/мл).Mycobacterium chelonae и Mycobacterium simiae умеренно чувствительны или устойчивы [7]. Большинство штаммов Mycobacterium leprae также проявляют высокую чувствительность к рифабутину. По степени активности in vitro и при экспериментальной лепре белых мышей рифабутин, как было установлено, существенно превосходит рифампицин. Установлено синергическое действие рифабутина в отношении Mycobacterium leprae при сочетанном его применении рифабутина с фторхинолонами (офлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин и др.), причем это действие более выраженное, чем при сочетанном применении рифампицина с этой группой препаратов [8]. Одним из наиболее важных показаний к применению рифабутина на сегодняшний день является туберкулез у ВИЧ-инфицированных пациентов и у больных СПИДом (ВИЧ/СПИД-ассоциированный туберкулез) [9]. По действию на многие условно-патогенные виды грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов рифабутин аналогичен рифампицину. Рифабутин активен в отношении Staphylococcus aureus, коагулазонегативных Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus pyogenes и Streptococcus viridans (МПК 0,005-0,01 мкг/мл) [10]. К рифабутину чувствительны Streptococcus pneumoniae и анаэробные кокки; штаммы Enterococcus faecalis проявляют к рифабутину лишь умеренную чувствительность (МПК 25 мкг/мл) [11]. Рифабутин активен в отношении метициллинорезистентных штаммов золотистых (MRSA) и коагулазонегативных (MRCNS) стафилококков; среди грамположительных бактерий к рифабутину высокочувствительны Clostridium spp., в том числе Clostridium difficile. Рифабутин проявляет высокую активность в отношении нейссерий (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae), хотя клинические данные о возможности его применения при данных инфекциях практически отсутствуют [11]. Большой интерес представляют данные о высокой чувствительности к рифабутину Helicobacter pylori [12], [13] - микроорганизма, играющего важную роль в этиопатогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; значения МПК 90 рифабутина для данного микроорганизма составляет 0,007 мкг/мл. По степени активности в отношении Helicobacter pylori рифабутин существенно превосходит рифампицин. Такое свойство рифабутина, как стабильность в широком диапазоне значений рН, дает основание рассматривать его как активный компонент в составе комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. В отношении штаммов Helicobacter pylori, устойчивых к кларитромицину и тинидазолу, наиболее эффективной оказалась трехкомпонентная терапия, включающая прием ингибитора протонной помпы(пантопразола), амоксициллина и рифабутина [13]. Имеются данные о высокой активности рифабутина в отношении Chlamydia trachomatis (МПК 0,008 мкг/мл). Для рифабутина характерно медленное формирование устойчивости хламидий, тогда как к рифампицину in vitro устойчивость формируется в присутствии субингибирующих концентраций в течение нескольких пассажей. Показана высокая эффективность рифабутина в лечении токсокоплазмоза [14]; доза рифабутина 100-200 мг в течение 10 дней защищает 100% мышей при экспериментальном токсоплазмозе; указанная доза может быть снижена при использовании комбинации с сульфадиазином, пириметамином или клиндамицином [14]. Показано также, что рифабутин (в дозе 50 мг/кг) в комбинации с субтерапевтическими дозами пириметамина или клиндамицина предупреждал гибель 40 и 90% животных, соответственно [14]. Рифабутин активен и в отношении грамотрицательных бактерий, в частности, в отношении синегнойной палочки (Pseudmonas aeruginosa), причем его активность в отношении данного возбудителя, как было показано, повышается при совместном применении с полимиксином В [15]. На микробную клетку рифабутин действует бактерицидно. Для Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare, активно пролиферирующих внутри клетки, бактерицидный эффект препарата в большей степени коррелирует с клинической эффективностью, чем значения МПК. При изучении динамики гибели Mycobacterium avium значения МБК (минимальной бактерицидной концентрации, вызывающей гибель 99% бактериальных клеток) для рифабутина составляли 8 мкг/мл, тогда как МПК (минимальная подавляющая концентрация) составляла менее 0,03 мкг/мл [6]. В большей степени активность рифабути-2 021117 на характеризует значение соотношения МБК/МПК, которое для Mycobacterium avium колеблется от 8 до 128. При определении МБК рифабутина in vitro в динамической системе, моделирующей концентрации антибиотика в крови при приеме внутрь, путем подсчета числа КОЕ (колониеобразующих единиц) после экспозиции штамма Mycobacterium intracellulare с 5 мкг/мл антибиотика показано снижение числа жизнеспособных особей, начиная с 6 дня контакта при полной гибели культуры к 8-му дню. Отношение МБК к МПК рифабутина в отношении референтного штамма Mycobacterium tuberculosis составило 4, при значении МБК 0,125 мкг/мл [16]. Относительная активность in vitro рифабутина по сравнению с рифампицином колеблется в пределах от 2 до 20%. Уровни антибиотика в плазме для рифабутина, превосходящие МПК для чувствительных к рифампицину штаммов Mycobacterium tuberculosis, поддерживаются в течение 24 ч после приема внутрь 300 мг; концентрации, соответствующие МБК, обнаруживаются в течение 6-12 ч после однократного приема рифампицина в той же дозе [17]. Значения МБК и МПК рифабутина и, следовательно, отношения МБК/МПК для других видов бактерий (Legionella spp., Chlamidya trachomatis, Staphilococcus aureus) отличались не более чем в 2 раза [1]. Рифабутин характеризуется продолжительным пост-антибиотическим эффектом, проявляющимся в подавлении микробного роста после короткого срока экспозиции культуры с антибиотиком и последующего его удаления из питательной среды, при этом продолжительность постантибиотического эффекта зависит от вида микроорганизма, концентрации препарата, продолжительности экспозиции и составляет от 21,5 до 47,5 ч [6]. Возможность усиления антимикробной активности рифабутина при его сочетании с другими антибактериальными препаратами наиболее детально изучена в отношении Mycobacterium aviumintracellulare complex (MAC), что обусловлено трудностями лечения заболеваний, вызываемых этими возбудителями. In vivo рифабутин, применяемый в монотерапии при генерализованной МАС-инфекции,характеризовался умеренной активностью, проявляющейся лишь в снижении обсемененности легких и селезенки мышей, не защищая их от гибели. При профилактическом назначении эффективность рифабутина была сравнима с действием кларитромицина или азитромицина [1]. Рифабутин относится к числу немногих антибактериальных препаратов, высокоэффективных в лечении внутриклеточных инфекций, и в частности, микобактериозов. В основе такой высокой активности рифабутина лежит его быстрое проникновение в клетки, в частности, в макрофаги, происходящее без нарушения фагоцитарной функции [18]. В зависимости от используемых концентраций, рифабутин проявляет ингибирующую или бактерицидную активность против размножающихся в культуре мышиных макрофагов Mycobacterium aviumintracellulare complex и Mycobacterium xenopi [19],[20]. При экспозиции в течение 2-5 дней атипичных микобактерий, выделенных у больных СПИДом, с терапевтическими концентрациями рифабутина, достигаемыми в плазме крови после его приема в виде пероральной лекарственной формы, наблюдался бактериостатический эффект с выраженным снижением числа КОЕ (колониеобразующих единиц) [21]. При развившейся инфекции Mycobacterium avium-intracellulare complex у мышей действие рифабутина проявляется в выраженном снижении числа жизнеспособных микобактерий в легких и селезенке; по данному показателю действие рифабутина превосходит аналогичное действие рифампицина, рифапентина или азитромицина [1]. Несмотря на столь широкий спектр антибактериальной активности, клиническое применение рифабутина, как и других антибиотиков данной группы (за исключением рифампицина), ограничивается тем,что рифабутин, как это уже было отмечено выше, мало растворим в воде, из-за чего препаратов рифабутина, пригодных для парентерального (внутривенного и/или внутримышечного) введения нуждающемуся в этом пациенту, на сегодняшний день не существует. В то же время, традиционно выпускаемые коммерчески доступные пероральные лекарственные формы рифабутина (как правило, на сегодняшний день рифабутин выпускается в форме желатиновых капсул), как и других антибиотиков данной группы (за исключением рифампицина), характеризуются низкой биодоступностью, в связи с чем эффективные терапевтические дозы антибиотика оказываются достаточно высокими, что обусловливает не только существенные побочные эффекты в отношении органов пищеварительной системы (диарея, изжога, несварение желудка, потеря аппетита и тошнота), но и такие побочные эффекты, как лихорадка, появление кожного зуда и кожных высыпаний, тромбоцитопения (по данным FDA); показано, что терапия с использованием традиционных пероральных форм рифабутина может также сопровождаться появлением "гриппоподобных" симптомов [22]. В связи с этим актуальной является задача разработки растворимой лекарственной формы рифабутина, пригодной для внутривенного введения нуждающемуся в этом пациенту (при ее растворении в соответствующем фармацевтически приемлемом носителе), при этом малотоксичной и обладающей эффективностью, не меньшей, чем традиционные пероральные формы данного антибиотика. Данная проблема актуальна и в отношении других полусинтетических антибиотиков данной группы - рифапентина (фиг. 3) [23] и рифаксимина (фиг. 4) [24], [25], что также связано с их низкой растворимостью в водной среде. В работе [26] описан способ получения пригодной для внутривенного введения экспериментальным животным лекарственной формы рифапентина, включающий в себя: растворение рифапентина в 0,1 МNaHCO3, содержащей 10% N,N-диметилформамида и 0,001 М аскорбиновой кислоты, с последующим доведением рН раствора до 8,5-8,6 путем добавления 1 н. NaOH; полученная таким образом лекарственная форма рифапентина была пригодна для внутривенного введения экспериментальным животным, в дозе 3 мг/кг массы тела и 10 мг/кг массы тела (см. [26], стр.1067). В то же время, существующие в литературе данные о возможной канцерогенности (способности вызывать развитие раковых новообразований) и тератогенности (способности вызывать развитие врожденных уродств плода) диметилформамида, используемого, в соответствии с работой [26], для растворения антибиотика, делают невозможным создание подобных растворимых форм антибиотиков рифамицинового ряда, пригодных для внутривенного введения нуждающемуся в этом пациенту (человеку), с использованием указанной методики. Патент США [27] описывает совместное введение двух наборов микросфер, включающее совместное введение терапевтически эффективного количества первого подходящего для лечения микобактериальной инфекции средства, содержащего антибиотик из группы рифамицинов, в т.ч., рифабутин или рифампицин, в первом наборе биосовместимых микросфер диаметром менее 10 мкм, и терапевтически эффективного количества второго подходящего для лечения микобактериальной инфекции средства, во втором наборе биосовместимых микросфер диаметром более 10 мкм, с целью обеспечить непрерывное системное выделение второго подходящего для лечения микобактериальной инфекции препарата, при этом введение первых микросфер осуществляется внутривенно, вторых микросфер - подкожно. Поскольку диаметр микросфер, описанных в патенте [27], в отличие от наночастиц, сопоставим с диаметром мельчайших капилляров в организме человека (2-7 мкм), то при внутривенном введении нуждающемуся в этом пациенту таких систем доставки лекарств существует опасность эмболии мельчайших капилляров такими частицами. Из патента [28], полученного ранее коллективом авторов ООО "НПК Наносистема", известна фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза и заболеваний, опосредованных Helicobacter pilory,на основе полимерных частиц размером 100-800 нм (наночастиц), содержащих антибиотик рифабутин в терапевтически эффективном количестве и вспомогательные вещества, пригодная для внутривенного введения нуждающемуся в этом пациенту, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ содержит полимер/полимеры молочной кислоты (PLA) и/или сополимер/сополимеры молочной и гликолевой кислот (PLGA), при содержании гликолевой кислоты в сополимерах до 50 мол.% с дополнительной карбоксильной группой или без дополнительной карбоксильной группы на конце молекулы или сополимеры полимеров молочной кислоты или сополимеров молочной или гликолевой кислоты с полиэтиленгликолем; при этом молекулярная масса полимеров и сополимеров составляет от 2 до 200 кДа, причем композиция представляет собой лиофилизат, который при добавлении воды или физиологического раствора образует устойчивую суспензию с размером частиц 0,1-0,8 мкм. Указанная композиция дополнительно содержит водорастворимый природный или синтетический полимерный стабилизатор с молекулярной массой не более 70 кДа и, в случае необходимости, пластификатор липидной природы и наполнители при определенном количественном соотношении компонентов. Однако дальнейшие исследования наносомальной лекарственной формы рифабутина на основе полилактидов показали, что указанная данная лекарственная форма обладает высокой степенью токсичности, причем данная токсичность обусловлена не самим рифабутином, а именно высокой концентрацией биодеградируемого полимера (PLGA или PLA), содержащегося в наночастицах, полученных согласно[28], что ограничивает возможность дальнейшей разработки и клинического применения таких наночастиц. Из уровня техники известен предлагаемый в качестве прототипа настоящего изобретения способ получения порошка (лиофилизата) наносомального рифабутина, солюбилизированного альбумином плазмы крови человека, раскрытый в также принадлежащем ООО "НПК Наносистема" патенте [29], отличающийся тем, что водную смесь рифабутина, альбумина и органического растворителя (предпочтительно, хлористого метилена) при температуре от 0 до +40 С диспергируют, подвергают гомогенизации высоким давлением с получением наноэмульсии, удаляют из полученной наноэмульсии органический растворитель, фильтруют, добавляют криопротектор, замораживают и лиофилизируют, причем указанную водную смесь рифабутина и альбумина получают путем растворения 2-5% (м/о) альбумина в деминерализованной воде, последующего добавления к указанному раствору альбумина 2-5% (о/о) органического растворителя и рифабутина в количестве от 0,2 до 20,0 мас.%. В указанном прототипе раскрыта также фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза и заболеваний, опосредованных Helicobacter pylori, представляющая собой порошок (лиофилизат) рифабутина, солюбилизированного альбумином, полученный указанным способом и характеризующийся средним размером частиц от 4 до 10 нм, а при добавлении фармацевтически приемлемого разбавителя или носителя - пригодный для внутривенного введения нуждающемуся в этом пациенту устойчивый раствор,характеризующийся средним размером частиц от 4 до 10 нм; также в указанном прототипе раскрыт способ лечения туберкулеза и заболеваний, опосредованных Helicobacter pylori, включающий внутривенное введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по указанному изобретению нуждающемуся в этом пациенту. Несмотря на присущие данной растворимой (внутривенной) форме рифабутина достоинства (сравнительная простота получения данной формы и высокая эффективность в лечении острой микобактериальной инфекции), в синтезе данной лекарственной формы используются высокотоксичные хлорорганические растворители, такие как хлористый метилен (см. [29], пункты 2, 3, 6 формулы и примеры 1-2). Кроме того, получение указанной растворимой формы согласно [29] сопряжено с необходимостью включения в технологический процесс этапа гомогенизации, что также усложняет технологию синтеза данной растворимой лекарственной формы и увеличивает е себестоимость. Сущность изобретения В связи с указанными выше недостатками известных форм рифамицинов, пригодных для парентерального (внутривенного) введения нуждающемуся в этом пациенту, в рамках настоящего изобретения предлагается новый, более простой способ получения водорастворимой лекарственной формы (фармацевтической композиции) антибиотика из группы рифамицинов (включая рифабутин, рифапентин и рифаксимин, а также их фармацевтически приемлемые производные), солюбилизированного альбумином, в виде порошка-лиофилизата. Таким образом, предлагается способ получения водорастворимой фармацевтической композиции антибиотика из группы рифамицинов в виде порошка, включающий: а) растворение антибиотика из группы рифамицинов в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из этанола, изопропанола и ацетона,б) добавление раствора, полученного на стадии а) по каплям к водному раствору альбумина, полученного растворением 1-10% м/о альбумина в стерилизованной деминерализованной воде,в) перемешивание полученной смеси,г) фильтрацию,д) добавление криопротектора, выбранного из группы, состоящей из маннита и трегалозы,е) замораживание,ж) высушивание (лиофильное или распылительное). Антибиотик из группы рифамицинов может быть выбран из группы, включающей рифабутин, рифапентин и рифаксимин. В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза и заболеваний, обусловленных персистированием в организме пациента Helicobacter pylori, содержащая порошок антибиотика из группы рифамицинов, полученный способом по любому из пп.1-2, образующий при добавлении фармацевтически приемлемого разбавителя и/или носителя пригодную для внутривенного введения нуждающемуся в этом пациенту устойчивую суспензию, характеризующаяся тем, что указанный порошок и указанная суспензия, которая из него образуется при добавлении фармацевтически приемлемого разбавителя и/или носителя, характеризуются средним размером частиц от 100 до 800 нм, а при разбавлении в 100 раз - от 5 до 80 нм. В соответствии с одним из предпочтительных вариантов воплощения композиции антибиотик выбран из группы рифамицинов, включающей рифабутин, рифапентин и рифаксимин. В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом воплощения композиции фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель представляет собой 0,9% раствор NaCl. В соответствии с другим предпочтительным вариантом воплощения композиции указанный фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель дополнительно содержит аскорбиновую кислоту. Применение способа по изобретению для получения растворимых форм антибиотиков из группы рифамицинов (большинство из которых, как указывалось выше, практически нерастворимы в воде и,следовательно, не могут быть непосредственно растворены в водосодержащем фармацевтически приемлемом разбавителе или носителе), в сравнении с прототипом [29], обеспечивает упрощение и удешевление технологии получения лекарственной формы (за счет отказа обязательной, согласно прототипу, стадии гомогенизации), а также отсутствие в готовой лекарственной форме остаточных количеств высокотоксичного хлористого метилена (указанные остаточные количества могут содержаться в лекарственной форме рифабутина, полученной согласно [29]), а в сравнении с традиционными (пероральными) лекарственными формами рифабутина и других антибиотиков группы рифамицинов - обеспечивает более высокую эффективность лечения микобактериозов и заболеваний, обусловленных персистированием в организме Helicobacter pylori. Представленные ниже примеры предназначены для иллюстрации заявляемого изобретения, а не для ограничения объема притязаний. Пример 1. 136 мг рифабутина (Rb) растворяют в 1,7 мл этанола и добавляют к 100 мл 3% водного раствора человеческого сывороточного альбумина (HSA), приготовленного из сухого лиофилизованного препарата человеческого сывороточного альбумина (производства Sera Care Life Sciences) или из 20%-ного раствора человеческого альбумина для внутривенных инфузий (производства Baxter), затем перемешивают на магнитной мешалке до полного удаления органического растворителя, при скорости перемешивания 300-5 021117 500 об/мин; фильтруют через стеклянный фильтр (пор 1), добавляют криопротектор (трегалоза, 1 мас.% в расчете на объем фильтрата), замораживают (при температуре -60-70 С) и лиофилизуют (или высушивают при помощи распылительной сушки). Полученный порошок-лиофилизат характеризуется средним размером 100-800 нм, а при разбавлении в 100 раз - 5-80 нм (определено методом динамического светорассеяния, с помощью анализатора Malvern Zetasizer Nano ZS). Характеристики полученной в соответствии с примером 1 водорастворимой лекарственной формы рифабутина представлены в табл. 1. Пример 2. 70 мг рифабутина (Rb) растворяют в 1,7 мл этанола и добавляют к 200 мл 3% водного раствора человеческого сывороточного альбумина (HSA), приготовленного из сухого лиофилизованного препарата человеческого сывороточного альбумина (производства Sera Care Life Sciences) или из 20%-ного раствора человеческого альбумина для внутривенных инфузий (производства Baxter), затем перемешивают на магнитной мешалке до полного удаления органического растворителя, при скорости перемешивания 300500 об/мин.; фильтруют через стеклянный фильтр (пор 1), добавляют криопротектор (трегалоза, 5 мас.% в расчете на объем фильтрата), замораживают (при температуре -60-70 С) и лиофилизуют (или высушивают при помощи распылительной сушки). Полученный порошок-лиофилизат характеризуется средним размером 100-800 нм, а при разбавлении в 100 раз - 5-80 нм (определено методом динамического светорассеяния, с помощью анализатора Malvern Zetasizer Nano ZS). Характеристики полученной в соответствии с примером 2 водорастворимой лекарственной формы рифабутина представлены в табл. 1. Пример 3. 100 мг рифапентина (Rp) растворяют в 2,5 мл изопропанола и добавляют к 100 мл 5% водного раствора человеческого сывороточного альбумина (HSA), приготовленного из сухого лиофилизованного препарата человеческого сывороточного альбумина (производства Sera Care Life Sciences) или из 20%ного раствора человеческого альбумина для внутривенных инфузий (производства Baxter), затем перемешивают на магнитной мешалке до полного удаления органического растворителя, при скорости перемешивания 300-500 об./мин; фильтруют через стеклянный фильтр (пор 1), добавляют криопротектор(маннит, 3 мас.% в расчете на объем фильтрата), замораживают (при температуре -60-70 С) и лиофилизуют (или высушивают при помощи распылительной сушки). Полученный порошок-лиофилизат характеризуется средним размером 100-800 нм, а при разбавлении в 100 раз - 5-80 нм (определено методом динамического светорассеяния, с помощью анализатора Malvern Zetasizer Nano ZS). Характеристики полученной в соответствии с примером 3 водорастворимой лекарственной формы рифапентина представлены в табл. 1. Пример 4. 130 мг рифаксимина (Rx) растворяют в 2,0 мл ацетона и добавляют к 100 мл 4% водного раствора человеческого сывороточного альбумина (HSA), приготовленного из сухого лиофилизованного препарата человеческого сывороточного альбумина (производства Sera Care Life Sciences) или из 20%-ного раствора человеческого альбумина для внутривенных инфузий (производства Baxter), затем перемешивают на магнитной мешалке до полного удаления органического растворителя, при скорости перемешивания 300-400 об/мин; фильтруют через стеклянный фильтр (пор 1), добавляют криопротектор (маннит, 5 мас.% в расчете на объем фильтрата), замораживают (при температуре -60-70 С) и лиофилизуют (или высушивают при помощи распылительной сушки). Полученный порошок-лиофилизат характеризуется средним размером 100-800 нм, а при разбавлении в 100 раз - 5-80 нм (определено методом динамического светорассеяния, с помощью анализатораMalvern Zetasizer Nano ZS). Характеристики полученной в соответствии с примером 4 водорастворимой лекарственной формы рифаксимина представлены в табл. 1. Лекарственное вещество Рифабутин 3 Рифапентин 4 Рифаксимин 2 Ссылки 1. Цыбанев А.А., Соколова Г.Б. Противотуберкулезный антибиотик пролонгированного действия рифабутин. Антимикробный спектр, особенности фармакодинамики и фармакокинетики. - Антибиотики и химиотерапия,1999; 44(8),стр. 30-36. Доступно в сети Интернетrat, the mouse and the rabbit. - The Journal of Antibiotics, Sept.1984, pp.1066-1075. 27. US 6264991 B1 "Compositions and methods for treating intracellular infections", патентообладатель SOUTHERN RESEARCH INSTITUTE [US], авторы изобретения - BARROW WILLIAM W [US]; BARROW ESTHER L [US]; QUENELLE DEBRA С [US]; WINCHESTER GARY A [US]; STAAS JAY К [US],опубликован 24.07.2001. 28. EA 012121 B1 "Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза и заболеваний, опосредованных Helicobacter pylori, на основе полимерных наночастиц, способ ее получения и способы лечения", патентообладатель ООО "НПК "Наносистема" [RU], авторы изобретения Гельперина Светлана Эммануиловна [RU], Максименко Ольга Олеговна [RU], Шипуло Елена Владимировна [RU], Ванчугова Людмила Витальевна [RU], опубликовано 28.08.2009 (бюллетень ЕАПВ 4'2009). 29. ЕА 013569 В 1 "Фармацевтическая композиция рифабутина для лечения туберкулеза и заболеваний, опосредованных helicobacter pylori, способ ее получения и способ лечения", патентообладатель ООО"НПК "Наносистема" [RU], авторы изобретения Гельперина Светлана Эммануиловна [RU], Максименко Ольга Олеговна [RU], Шипуло Елена Владимировна [RU], Ванчугова Людмила Витальевна [RU], Бабий Владимир Евстахиевич [RU], Игнатьев Алексей Владимирович [RU], опубликовано 30.06.2010 (бюллетень ЕАПВ 3'2010). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения водорастворимой фармацевтической композиции антибиотика из группы рифамицинов в виде порошка, включающий: а) растворение антибиотика из группы рифамицинов в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из этанола, изопропанола и ацетона,б) добавление раствора, полученного на стадии а), по каплям к водному раствору альбумина, полученного растворением 1-10% м/о альбумина в стерилизованной деминерализованной воде,в) перемешивание полученной смеси,г) фильтрацию,д) добавление криопротектора, выбранного из группы, состоящей из маннита и трегалозы,е) замораживание,ж) высушивание (лиофильное или распылительное). 2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что антибиотик из группы рифамицинов выбран из группы, включающей рифабутин, рифапентин и рифаксимин. 3. Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза и заболеваний, обусловленных персистированием в организме пациента Helicobacter pylori, содержащая порошок антибиотика из группы рифамицинов, полученный способом по любому из пп.1-2, образующий при добавлении фармацевтически приемлемого разбавителя и/или носителя пригодную для внутривенного введения нуждающемуся в этом пациенту устойчивую суспензию, характеризующаяся тем, что указанный порошок и указанная суспензия, которая из него образуется при добавлении фармацевтически приемлемого разбавителя и/или носителя, характеризуются средним размером частиц от 100 до 800 нм, а при разбавлении в 100 раз - от 5 до 80 нм. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, характеризующаяся тем, что антибиотик из группы рифамицинов выбран из группы, включающей рифабутин, рифапентин и рифаксимин. 5. Фармацевтическая композиция по п.3, характеризующаяся тем, что фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель представляет собой 0,9% раствор NaCl. 6. Фармацевтическая композиция по п.3, характеризующаяся тем, что указанный фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель дополнительно содержит аскорбиновую кислоту.