Способ получения фенильных гетероциклов, пригодных в качестве ингибиторов цог-2

1 Предпосылки изобретения Это изобретение касается способа получения некоторых противовоспалительных соединений. В частности, заявка касается способа получения описанных далее соединений формулы I, которые являются сильными ингибиторами циклооксигеназы-2. Нестероидные и противовоспалительные лекарственные средства более всего проявляют противовоспалительную, болеутоляющую и жаропонижающую активность и ингибируют маточные сокращения, вызванные гормонами, и рост некоторых типов опухолей вследствие ингибирования синтазы простагландина G/H, также известной как циклооксигеназа. До недавнего времени была охарактеризована только одна форма циклооксигеназы, которая соответствует циклооксигеназе-1 или конститутивному ферменту, который первоначально был идентифицирован в бычьих семенных пузырьках. Недавно был клонирован, секвентирован и охарактеризован ген второй индуцируемой формы циклооксигеназы (циклооксигеназы-2) цыпленка,мыши и человека. Этот фермент отличается от циклооксигеназы-1 овцы, мыши и человека,которая была клонирована, секвентирована и охарактеризована. Вторая форма циклооксигеназы циклооксигеназа-2 быстро и легко индуцируется рядом средств, включающих митогены, эндотоксин, гормоны, цитокины и факторы роста. Так как простагландины имеют как физиологические, так и патологические функции,авторы пришли к заключению, что конститутивный фермент циклооксигеназа-1 в значительной степени ответственен за эндогенную базальную секрецию простагландинов и, следовательно, за их физиологические функции, такие как желудочно-кишечная целостность и почечный кровоток. Авторы также пришли к выводу о том, что в противоположность этому,индуцируемая форма циклооксигеназа-2 ответственна в основном за патологические эффекты простагландинов, когда в ответ на действие таких средств, как противовоспалительные средства, гормоны, факторы роста и цитокины, будет происходить быстрое индуцирование фермента. Поэтому селективный ингибитор циклооксигеназы-2 будет проявлять подобные противовоспалительные, жаропонижающие и болеутоляющие свойства, которые присущи общепринятому нестероидному противовоспалительному лекарственному средству и, кроме того, будет ингибировать вызванные гормонами маточные сокращения и обладать сильным противораковым действием, но при этом будет иметь ослабленную способность к индуцированию побочных действий. В частности, такое соединение будет обладать пониженной желудочно-кишечной токсичностью,оказывать уменьшенное побочное действие на почки, ослабленное действие на время кровотечения и,возможно, обладать уменьшенной способно 001629 2 стью к индуцированию приступов астмы у субъектов, страдающих этим заболеванием и являющихся чувствительным к аспирину. В заявке WO 94/15932, опубликованной 21 июля 1994 г., описан способ получения биарилфуранов с получением промежуточных продуктов биариллактонов, в котором используют внутреннюю циклизацию кетоэфира с образованием лактона. Авторы обнаружили, что при применении описанной технологической схемы,вследствие реакций внешней циклизации, которые конкурируют с желательной внутренней циклизацией, образуется значительное количество нежелательных побочных продуктов. Хотя такие побочные продукты могут быть удалены посредством соответствующих методов разделения и очистки, для устранения трудностей авторы стремились разработать альтернативные способы. Применение соединений формулы I в качестве ингибиторов циклооксигеназы-2 и способы их получения описаны в патенте США 5 474 995, который здесь приводится для ссылки. Сущность изобретения Изобретение включает способ получения соединений формулы I, природных для лечения воспаления и других заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2. Подробное описание изобретения В соответствии с первым аспектом изобретение включает способ получения соединений формулы I, пригодных для лечения воспаления и других заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2 где R2 является органической группой, такой как моно- или дизамещенный фенил, где заместитель выбран из группы, включающейR3 и R3' независимо выбраны из водорода и 4 маc.% относительно количества соединения формулы 3.(b3) взаимодействие в водном растворе уксусной кислоты соединения формулы 4 с бромом с получением соединения формулы 2 с получением соединения формулы 3 Для целей этого описания инертный растворитель определен как растворитель, включающий ортодихлорбензол, метиленхлорид и хлороформ. Предпочтительным является дихлорбензол. Молярное отношение ацетилхлорида формулы R3'R3CHC(О)Сl к тиоанизолу обычно составляет от 0,9:1 до 1,5:1. Предпочтительно применяют избыток ацетилхлорида (например, 1,2:1). Молярное отношение хлорида алюминия к тиоанизолу обычно составляет от 0,9:1 до 1,5:1. Предпочтительно используют избыток хлорида алюминия (например, 1,2:1).(b2) взаимодействие в инертном растворителе в присутствии межфазного катализатора соединения формулы 3 с окислителем с получением соединения формулы 4 Для целей этого описания межфазный катализатор определен как катализатор, включающий трикаприлметиламмонийхлорид (ALIQUAT) и тетрабутиламмонийбромид. Для целей этого описания окислителем является пероксид водорода. Окислитель необязательно используют вместе с вольфраматом натрия или с другим соответствующим катализатором. Молярное отношение соединения формулы 3 к окислителю обычно составляет от 0,5:1 до 0,5:2. Количество вольфрамата обычно составляет от 1 до 3 маc.% относительно количества соединения формулы 3. Количество используемого межфазного катализатора обычно составляет от 1 до 10 Молярное отношение брома к соединению формулы 4 обычно составляет от 0,9:1 до 1,1:1. Для инициирования реакции необязательно может быть добавлен бромистый водород.(b4) взаимодействие в N,N-диметилформамиде соединения формулы 2 с производным уксусной кислоты формулы в присутствии неорганического основания с получением соединения формулы 5 а Для целей этого описания неорганическое основание будет включать гидроксид натрия. Молярное отношение фенилуксусной кислоты к соединению формулы 2 обычно составляет от 0,8:1 до 1:0,8. Предпочтительно используют избыток фенилуксусной кислоты (например,1,3:1). Молярное отношение неорганического основания к соединению формулы 2 обычно составляет около 1:1. Предпочтительно применяют избыток неорганического основания (около 1,1:1).(b5) обработку в полярном апротонном растворителе соединения формулы 5 а органическим основанием с получением соединения формулы I. Для целей этого описания полярный апротонный растворитель включает N,N-диметилформамид, диметилформамид, диметилацетамид и N-метилпирролидон. Органическое основание включает диизопропиламин. Затем полученное соединение формулы I может быть кристаллизовано из продукта стадии (b5), предпочтительно при температуре от 40 до 60 С. Ацилирование по Фриделю-Крафтсу. Синтез бромкетона 2 начали с осуществления реакции Фриделя-Крафтса между тиоанизолом и ацетилхлоридом, при этом получили 4(метилтио)ацетофенон 3, отнесенный здесь к кетосульфиду 3. Проведение ацилирования тиоанизола по Фриделю-Крафтcу (АlСl3-СН 3 СОСl, о-дихлорбензол) приводит к селективному получению кетосульфида 3 (пара:орто 100:1). После этого слои разделили и о-дихлорбензол раствор кетосульфида 3 (выход согласно анализу 97,5%) перенесли непосредственно на следующую стадию. Реакция Фриделя-Крафтса включает предварительное образование АlСl3-ацетилхлоридного комплекса в о-дихлорбензоле (около 1,2 экв. каждого реагента) и последующее добавление тиоанизола (1 экв.). Обе из этих стадий являются экзотермическими, поэтому желателен контроль температуры. Применение о-дихлорбензола вносит потенциальную проблему, а именно: ацилирование растворителя АlСl3-ацетилхлоридным комплексом с получением дихлорацетофенона. Образование дихлорацетофенона эффективно сводят к минимуму путем проведения ацилирования при температуре от -5 до 30 С, предпочтительно при температуре от -5 до 25 С. В течение 30 мин после добавления тиоанизола реакция обычно завершалась. Реакционную смесь гасили путем медленного переноса в воду (экзотермическая реакция). Заявители обнаружили, что желательно поддерживать температуру 25 С или ниже. Метод Фриделя-Крафтса касается раствора кетосульфида 3 в о-дихлорбензоле, который непосредственно подвергают окислению. Окисление осуществили путем добавления водного раствора пероксида водорода к смеси, состоящей из кетосульфида, о-дихлорбензола, водного раствора вольфрамата натрия и ALIQUAT 336,применяемой в качестве межфазного катализатора. Выделили кетосульфон, выход которого составил 88%. Окисление осуществили с применением примерно 1-5 мас.% вольфрамата натрия относительно кетосульфида. Считается, что сведение к минимуму загрузки катализатора является желательным, потому что предварительные результаты показали, что выделенный кетосульфон может захватывать вольфрам. Реакция имеет индукционный период примерно 15 мин, причем было установлено, что реакция протекает и до загрузки всего количества пероксида, поскольку инициирование экзотермической реакции на поздней стадии потенциально опасно. Окисление сульфида в сульфоксид и сульфоксида в сульфон осуществили таким образом, чтобы обе реакции протекали быстро во избежание накопления после первого окисления Н 2O2. Этого достигают путем добавления Н 2 О 2 при повышенной температуре к смеси субстрат -Na2WO4 - ALIQUAT 336 пероксида водорода. Сразу же, как только начинается окисление, температура поддерживается выделением тепла, но иногда для поддержания температуры реакции 45-50 С необходимо охлаждение. Для поддержания желательного температурного диапазона во время выдержки в течение 1-2 ч использовали нагревание. Способ выделения продукта основан на растворимости кетосульфона в о-дихлорбензоле. Как только окисление приближается к завершению, из реакционной смеси выделяется в осадок кетосульфон. В конце реакции избыток Н 2O2 разлагают путем взаимодействия с водным раствором NaHSO3, и продукт выделяют фильтрацией из трехфазной смеси. Для удаления воды и о-дихлорбензола лепешку на фильтре промывают ИПС (изопропиловым спиртом) и сушат в вакууме с получением продукта с выходом 8690%. Бромирование. Прямое бромирование кетосульфона 4 бромом в НОАс инициировали с помощью НВr и проводили при комнатной температуре с получением 93%-ного преобразования в 2-бром-4(метилсульфонил)ацетофенон 2 (обозначенный здесь как бромкетон 2). В результате добавления 0,96-0,98 эквивалентов брома относительно кетосульфона осуществили 93%-ное преобразование в бромкетон. Дальнейшее добавление брома приводит к увеличению количества дибромкетона. Реакция бромирования имеет индукционный период,равный в среднем 1-15 мин. Реакция экзотермическая и температуру реакции предпочтительно выдерживают при от 25 до 24 С. В результате добавления воды (1 объем) к взвеси в НОАс и последующей фильтрации выход бромкетона 2 составляет 87%. Бромирование проводят в уксусной кислоте, предпочтительно при температуре 22-24 С при концентрациях уксусной кислоты в диапазоне 3-10 мл/г кетосульфона. Присоединение-циклизация. Заявители неожиданно обнаружили, что реакция циклизации значительно быстрее протекает в амидных растворителях ДМФ, НМП,ДМАА (N,N-диметилаформалиде, N-метилпирролидоне, N,N-диметилацетамиде), чем в АСN(ацетонитриле). Чистые реакции сочетания осуществили с применением аминовых оснований, неорганических оснований и AMBERLITEIRA 900. Предпочтительными для сочетания являются неорганические основания, поскольку присутствие аминогидробромидных солей (полученных присоединением, используя аминовые основания) замедляло реакцию циклизации. С точки зрения чистоты продукта аминовые основания в реакции циклизации являются более предпочтительными по сравнению с неорганическими основаниями, такими как карбонаты и бикарбонаты. Наиболее быстро и наиболее чисто реакцию осуществляют с применением диизопропиламина. Последовательность реакций была следующей. При взаимодействии фенилуксусной кислоты с NaOH при 40 С in situ образуется фенилацетат натрия. В результате добавления бромкетона-2 проходит быстрое присоединение,при этом получается 4-(метилсульфонил) бензоилметилфенилацетат 5 (обозначенный здесь как фенилуксусный эфир 5), который затем подвергают циклизации при 45 С с применением диизопропиламина (ДИПА). Продукт 1 выделяют циклизацией из реакционной смеси после добавления водного раствора НСl и воды. Использование натрийфенилацетата в реакции присоединения бромкетона 2 является важным ввиду высокой растворимости NaBr(образованного во время реакции присоедине 001629 8 ния) в ДМФ. Можно использовать NаНСО 3 фенилуксусную кислоту, но реакция при этом протекает медленно. Калийфенилацетат (образующийся in situ из фенилуксусной кислоты и КОН) или КНСО 3-фенилуксусную кислоту не следует применять, так как при этом происходит выпадение в осадок КВr, который в процессе гашения реакционной смеси попадает в продукт. Последовательность реакций присоединения-циклизации предпочтительно осуществляют с применением в качестве растворителя дегазированного ДМФ, поскольку было обнаружено, что это является выгодным с точки зрения окрашивания продукта. Во избежание получения окрашенных примесей растворитель дегазируют, например, путем барботирования азота. Реакцию циклизации осуществляют с применением примерно 3 эквивалентов ДИПA при 45 С. Продукт сочетания (фенилуксусный эфир 5) быстро преобразуют в промежуточные альдольные соединения 6, которые затем быстро преобразуют в соединение 1. Для полного преобразования в реакции циклизации, происходящей при 40 С, обычно требовалось 4,5 ч. Для полного осуществления реакций циклизации, в которых применяли примерно 2 эквивалента ДИПА или 2,5 эквивалента ДИПА при 45 С, требовалось примерно 4,25 ч, в результате чего получают соединение 1 с выходом и качеством, сравнимыми с выходом и качеством продукта, полученного с применением 3-х эквивалентов основания. Реакционную смесь гасили добавлением водного 2 н. раствора НСl (3,5 эквивалента относительно бромкетона) при 20-30 С. Такое добавление служит для нейтрализации ДИПА и для осуществления кристаллизации продукта. Перекристаллизация конечного продукта. Было доказано, что с точки зрения выхода(90-92%), удаления примесей и устранения окрашивания продукта превосходным сочетанием растворителей является ацетон и ИПС. Однако при порционном растворении и фильтрации умеренная растворимость соединения формулыI в ацетоне (примерно 25 мг/мл при 25 С) требует большого объема растворителя. Последующее концентрирование (вакуумная перегонка) увеличивает время обработки и необходимость разделения и рециркуляции ацетона и ИПС посредством перегонки приводит к увеличению затрат и снижению эффективности. Для решения проблемы, связанной с производительностью процесса, необходим растворитель, в котором должно быть сильно растворимо соединение формулы I. Неожиданно было обнаружено, что превосходным растворителем с точки зрения выхода ( 95%), удаления примесей и устранения окрашивания является сочетание ДМФ-Н 2 О. Однако применение ДМФ вообще приводит к высоким уровням остатка растворителя в кристаллизационном продукте. Авторы неожиданно обнаружили, что, когда кристаллизацию осуществляют при температуре от 40 до 60 С, происходит незначительное улавливание растворителя (менее 0,2%). В сравнении,когда кристаллизацию осуществляют при комнатной температуре, происходит значительное улавливание растворителя (примерно от 1 до 2%). Соединение 1 имеет высокую растворимость в ДМФ (135 мг/мл при 25 С), что является вполне допустимым для конечного продукта. Наполовину чистое соединение 1 растворили в ДМФ (6,5 мл/г, 50 С). Для удаления посторонних веществ раствор фильтровали и при поддержании температуры раствора 50 С медленно(в течение 1 ч) добавили воду (8 мл/г). Смесь охладили до 25 С, выдержали в течение 30 мин и фильтровали. Лепешку на фильтре промыли ДМФ-Н 2 О (1:3), H2O и ИПС и затем сушили под вакуумом (25 С) с получением чистого соединения 1 (выход 98%). После добавления воды загрузку охладили до 25 С и перед фильтрацией выдержали в течение 30 мин. Загрузку фильтровали и осадок промыли ДМФ-Н 2 О (1:2), Н 2 О и затем ИПС. Затем твердый продукт сушили в вакуумной печи при 25 С и получили конечный продукт,выход которого составил 98%. Синтез кетосульфида 3. 10 В 50-литровую четырехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой и датчиком температуры, загрузили Н 2 О(15 л) и затем охладили до 10 С. Реакционную смесь при энергичном перемешивании с применением тефлоновой канюли с широким отверстием медленно перенесли в воду (в течение 1 ч) (температуру установили, равной 2 С с тем,чтобы суспензия была достаточно подвижной при переносе). Остаток реакционной смеси, находящийся в сосуде, гасили Н 2 О (2 л), которую затем перенесли в среду для гашения. Во время гашения путем регулирования скорости добавления и внешнего охлаждения (охлаждающей баней, состоящей из смеси льда и солевого раствора) поддерживали температуру, равную 1022 С. Смесь энергично перемешали в течение 1,5 ч при 10-25 С. Смесь перенесли в 100 л экстракционный аппарат и разделили слои. Слой о-дихлорбензола (о-ДХБ) (донный слой) загрузили в экстракционный аппарат, добавили H2O (7 л) и смесь перемешали в течение 5 мин при 25 С. Слои разделили и слой о-ДХБ анализировали ВЭЖХ. Количественный анализ относительно эталона показал образование 2,61 кг кетосульфида 3, выход составил 97,5%. Раствор продукта в о-ДХБ непосредственно подают на следующую стадию. Получение кетосульфона 4. Тиоанизол Ацетилхлорид Хлорид алюминия о-дихлорбензол Вода В 50-литровую четырехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, подводом для подачи азота и датчиком температуры, загружают о-дихлорбензол. Раствор охладили до -5 С и добавили АlСl3. В течение 10 мин через капельную воронку добавили чистый ацетилхлорид. Полученную суспензию охладили до -5 С и через капельную воронку в течение 40 мин добавили тиоанизол. В конце добавления тиоанизола образовалась очень тяжелая желтая взвесь, в связи с чем было необходимо эффективное перемешивание(механической мешалкой с высоким моментом вращения). Суспензию выдержали в течение 60 мин при температуре от -2 до +2 С. В 1-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой,датчиком температуры, капельной воронкой и впускным отверстием для азота, загрузили дигидрат вольфрамата натрия (1,0 г в виде раствора в 20 мл H2O), серную кислоту (1 М, 4 мл),раствор кетосульфида (1 л раствора о-ДХБ, 98 г,1 экв.) и Aliquat 336. Смесь нагрели в атмосфере азота до 45 С. В капельную воронку поместили 150 мл 30% водного раствора пероксида водорода и 15 мл добавили к смеси кетосульфида-Nа 2WО 4. Реакционную смесь выдержали в течение 15 мин и отобрали пробу. Через 1 ч при температуре 45 С добавили остаток пероксида водорода (135 мл). Реакционную смесь выдержали в течение 30 мин и анализировали. Смесь охладили до 18 С. Непрореагировавший пероксид гасили путем медленного добавления водного 20 маc.% раствора бисульфита натрия. Температуру поддерживали при 25 С. Смесь выдержали в течение 30 мин при 22 С и затем фильтровали. Влажный осадок один раз промыли Н 2 О (100 мл) и один раз ИПС(при продувке азота), при этом получили 104,7 г кетосульфона (выход относительно тиоанизола составил 89,6%). Синтез бромкетона 2. Кетосульфон 4 Бром Водный 48% раствор НВr Уксусная кислота Вода НОАс:Н 2O (1:1) В 2-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой,датчиком температуры, капельной воронкой и впускным отверстием для азота, загрузили ледяную уксусную кислоту, кетосульфон и водный 48% раствор НВr. В капельную воронку поместили бром. 10% загрузка брома (8,1 г) дала оранжевую суспензию, которую выдержали в течение 30 мин при 25 С и затем взяли пробу. Реакция бромирования имеет индукционный период, равный 1-15 мин, во время которого бром, когда его добавляли, быстро расходовался. Остаток брома добавили через 50 мин при 20-25 С. Полученную бледно-желтую суспензию выдержали при 22-25 С в течение 2 ч. После выдержки смеси в течение 2-3 ч загрузку подвергли фильтрации. Влажный осадок один раз промыли 200 мл H2O:HOAc 1:1 и один раз H2O (200 мл). Осадок сушили в вакууме при 40 С при продувке азота, при этом получили 126,0 г бромкетона (87%). Получение соединения 1. В 500 мл трехгорлую круглодонную колбу с перегородками, снабженную механической мешалкой, датчиком температуры и впускным отверстием для азота, загрузили фенилуксусную кислоту и ДМФ (150 мл). Реакционный сосуд промыли азотом. К раствору добавили 50 маc.% NaOH, в результате этого получили двухфазную смесь. Полученную смесь энергично перемешали в течение 1 ч при 4 С. К раствору фенилацетата натрия добавили бромкетон 2. Реакционная колба, вследствие известной светочувствительности соединения 1, была защищена от света. Шприцем добавили диизопропиламин (ДИПА) (выделения тепла не было) и загрузку выдержали при 45 С в течение 3,5 ч. Реакционный раствор охладили до 2025 С, и в течение 1 ч при поддержании температуры между 20 и 30 С через капельную воронку добавили 2 н. НСl. После этого продукт высадили путем добавления воды (32 мл, через капельную воронку) к реакционной смеси в течение 1 ч. После выдерживания смеси в течение 1-2 ч при 25 С загрузку фильтровали. Для удаления всего продукта из колбы маточные растворы рециркулировали. Влажный осадок один раз промыли 10 мл ДМФ/ИПС 1:3 и один раз - 20 мл ИПС. Осадок сушили путем отсасывания,при этом получили 7,36 г наполовину чистого соединения 1 (78%). Перекристаллизация соединения 1. Мол. масса Моль Эквив. Наполовину чистое соединение 1 ДМФ В 12-литровую четырехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, датчиком температуры и впускным отверстием для азота, загрузили наполовину чистое соединение 1 и ДМФ (5,5 л). Смесь нагрели до 52 С в течение 20 мин. Раствор отфильтровали через трубку с 1 микронным фильтром в 20 л четырехгорлую КК(круглодонную колбу) (снабженную механической мешалкой, впускным отверстием для азота,отверстием для создания вакуума и термопарой). Сосуд и трубку промыли 500 мл ДМФ. Температуру раствора установили равной 52 С и затем через перистальтический насос в течение 90 мин добавили воду (7,5 л). 13 Во время добавления воды температуру поддерживали между 49 и 52 С. После добавления примерно 10% воды начали образовываться кристаллы. Полученную взвесь в течение 90 мин охладили до 25 С. Взвесь фильтровали, осадок промыли ДМФ-Н 2 О (1:2,2 л), H2O (3 л) и затем 2 л ИПС. Твердый продукт сушили в течение 12 ч в вакууме при 25 С, при этом получили 980 г (98%) соединения 1 в виде бледно-желтого твердого вещества. Следующие аббревиатуры имеют указанные значения: Ас = ацетил,Aliquat = трикаприлилметиламмонийхлорид,DIPA = DIA = ДИПА = диизопропиламин,DMAC = ДМАА = N,N-диметилацетамид,DMAP = ДМАП = 4-(диметиламино)пиридин,DMF = ДМФ = N,N-диметилформамид,НОАс = уксусная кислота,IPA = ИПС = изопропиловый спирт.NSAID = НПЛС = нестероидное противовосп. лекарствен. средство,o-DCB = о-ДХБ = ортодихлорбензол,THF = ТГФ = тетрагидрофуран. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединений формулы 1 где R2 является моно- или дизaмещенным фенилом, где заместитель выбран из группы,включающей(7) C1-6-алкил,R3 и R3' независимо выбраны из водорода и С 1-4-алкила, который заключается в том, что осуществляют 14 с фенилуксусной кислотой формулы в присутствии неорганического основания с получением соединения формулы 5 а(b5) обработку в полярном апротонном растворителе соединения формулы 5 а органическим основанием с получением соединения формулы 1. 2. Способ по п.1, где неорганическим основанием является гидроксид натрия. 3. Способ по п.1, где полярным апротонным растворителем является N,N-диметилформамид. 4. Способ по п.1, где после стадии (b5) осуществляют кристаллизацию при температуре примерно от 40 до 60 С. 5. Способ по п.1, где R2 является моно- или дизамещенным фенилом, где заместитель выбран из группы, включающей(1) водород,(2) галоген,(3) метокси,(4) метил,оба R3 и R3' являются водородом или метилом. 6. Способ по п.1, где R2 является моно- или дизамещенным фенилом, где заместитель выбран из группы, включающей(1) водород,(2) галоген,оба R3 и R3' являются водородом или метилом. 7. Способ по п.1, где соединением формулы I является(b3) взаимодействие в водном растворе уксусной кислоты соединения формулы 4 с бромом с получением соединения формулы 2(b4) взаимодействие в N,N-диметилформамиде соединения формулы 2 с фенилуксусной кислотой формулы в присутствии неорганического основания с получением соединения формулы 5 а(b5) обработку в полярном апротонном растворителе соединения формулы 5 а органическим основанием с получением соединения формулы I. 9. Способ по п.8, включающий(b2) взаимодействие в инертном растворителе в присутствии катализатора межфазного переноса и окислителя соединения формулы 3 с получением соединения формулы 4(b3) взаимодействие в водном растворе уксусной кислоты соединения формулы 4 с бромом с получением соединения формулы 2 16 10. Способ по п.9, где катализатором межфазного переноса на стадии (2) является трикаприлилметиламмоний хлорид, для катализа окисления на стадии (b2) добавляют вольфрамат натрия и для инициирования реакции на стадии(b3) добавляют бромистый водород. 11. Способ по п.9, где инертным растворителем является о-дихлорбензол, катализатором межфазного переноса является трикаприлилметиламмонийхлорид и окислителем является пероксид водорода. 12. Способ получения соединения формулы I по п.11 где R2 является реакционно-устойчивой органической группой, такой как моно- или дизамещенный фенил, где заместитель выбран из группы, включающей(7) C1-6-алкил,R3 и R3' независимо выбраны из водорода и(b4) взаимодействие в N,N-диметилформамиде соединения формулы 2 с фенилуксусной кислотой формулы в присутствии неорганического основания с получением соединения формулы 5 а(b5) обработку в полярном апротонном растворителе соединения формулы 5 а органическим основанием с получением соединения формулы I.(b2) взаимодействие в инертном растворителе в присутствии катализатора межфазного переноса и окислителя соединения формулы 3 с получением соединения формулы 4(b3) взаимодействие в водном растворе уксусной кислоты соединения формулы 4 с бромом с получением соединения формулы 2(b4) взаимодействие в N,N-диметилформамиде соединения формулы 2 с производным уксусной кислоты формулы(b5) обработку в полярном апротонном растворителе соединения формулы 5 а органическим основанием с получением соединения формулы I. в присутствии неорганического основания с получением соединения формулы 5 а