(метилсульфонил) фенил-2-(5н)-фураноны в качестве ингибиторов циклооксигеназы-2.

1 Данные родственных заявок Эта заявка РСТ заявляет в качестве приоритета заявки US 60/005371 с датой подачи 13 октября 1995 г. и 60/011637 с датой подачи 14 февраля 1996 г. Эта заявка РСТ заявляет также в качестве приоритета заявку Великобритании 960293.2 с датой подачи 13 февраля 1996 г. и 960645.2 с датой подачи 18 марта 1996 г. Предпосылки изобретения Данное изобретение относится к способам лечения опосредованных циклооксигеназой заболеваний и некоторым применимым для этого фармацевтическим композициям. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства проявляют большую часть их противовоспалительной, аналгезирующей и жаропонижающей активности и ингибируют вызываемые гормоном сокращения матки и некоторые типы ракового роста через ингибирование простагландин G/H-синтазы, известной также как циклооксигеназа. Сначала была известна только одна форма циклооксигеназы,соответствующая циклооксигеназе-1 (СОХ-1),или конситутивному ферменту, обнаруженному первоначально в бычьих семенных пузырьках. Относительно недавно ген для второй индуцируемой формы циклооксигеназы, циклооксигеназы-2 (СОХ-2), был клонирован, секвенирован и охарактеризован первоначально из таких источников, как курица, мыши и человек. Этот фермент отличается от СОХ-1, который был клонирован, секвенирован и охарактеризован из различных источников, в том числе из овцы,мыши и человека. Вторая форма циклооксигеназы, СОХ-2, быстро и легко индуцируется рядом агентов, в том числе митогенами, эндотоксином, гормонами, цитокинами и факторами роста. Так как простагландины играют как физиологическую, так и патологическую роль, мы пришли к выводу, что конститутивный фермент,СОХ-1, ответственен, в основном, за эндогенное базальное высвобождение простагландинов и,следовательно, имеет важное значение для их физиологических функций, таких как поддержание желудочно-кишечной целостности и почечного кровотока. В противоположность этому, мы пришли к выводу, что индуцируемая форма, СОХ-2, ответственна, в основном, за патологические действия простагландинов, когда индукция этого фермента имеет место в ответ на такие агенты, как воспалительные агенты,гормоны, факторы роста и цитокины. Таким образом, избирательный ингибитор СОХ-2 будет иметь сходные противовоспалительные,жаропонижающие и аналгезирующие свойства в сравнении с общепринятым нестероидным противовоспалительным лекарственным средством и, кроме того, будет ингибировать индуцируемые гормонами сокращения матки и иметь потенциальные противораковые эффекты, но будет обладать пониженной способностью индуцировать некоторые, относящиеся к механизму 2 действия побочные эффекты. В частности, такое соединение будет обладать пониженным потенциалом в отношении желудочно-кишечной токсичности, пониженным потенциалом в отношении почечных побочных эффектов, уменьшенным действием на время кровотечения и, возможно, ослабленной способностью индуцировать приступы астмы у чувствительных к аспирину субъектов. Кроме того, такое соединение будет также ингибировать индуцируемое простаноидами сокращение гладких мышц путем предотвращения синтеза контрактильных простаноидов и,следовательно, может быть использовано в лечении дисменореи, преждевременных родов,астмы и связанных с эозинофилами заболеваний. Оно будет также применимо в лечении болезни Альцгеймера, для уменьшения рарефикации кости, в частности, у постклимактерических женщин (т.е. для лечения остеопороза) и для лечения глаукомы. Краткое описание потенциальной применимости ингибиторов циклооксигеназы-2 дано в статье John Vane, Nature, Vol. 367, pp. 215-216,1994 и в статье в Drug News and Perspectives,Vol.7, pp. 501-512, 1994. Сущность изобретения Данное изобретение включает в себя новое соединение формулы I, а также способ лечения опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний, предусматривающий введение пациенту,нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы I Данное изобретение включает в себя также некоторые фармацевтические композиции для лечения опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний, содержащие соединения формулыI. Подробное описание изобретения Данное изобретение включает в себя новое соединение формулы I, а также способ лечения опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний, предусматривающий введение пациенту,нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где Х выбран из группы, состоящей из(3) соединенные вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют насыщенное моноциклическое углеродное кольцо из 3, 4,5, 6 или 7 атомов, то(a) C1-10-алкила,(b) моно-, ди- или тризамещенного фенила или нафтила, где заместители выбраны из группы, состоящей из(c) моно-, ди- или тризамещенного гетероарила, где гетероарил представляет собой моноциклическое ароматическое кольцо из 5 атомов, причем это кольцо имеет один гетероатом,являющийся S, О или N, и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных атома N; или гетероарил представляет собой моноциклическое кольцо из 6 атомов, причем это кольцо имеет один гетероатом, являющийся N, и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных атома N, где заместители выбраны из группы, состоящей из(d) моно- или дизамещенного бензогетероцикла, где этот гетероцикл представляет собой 5, 6 или 7-членное кольцо, которое может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо из О, S или N, и которое может содержать карбонильную или сульфонильную группу; где заместители выбраны из(e) гетероциклической группы из 5, 6 или 7 членов, которая содержит 1 или 2 гетероатома,выбранных из О, S или N, и необязательно содержит карбонильную группу или сульфонильную группу;(f) моно- или дизамещенного бензокарбоцикла, где карбоцикл представляет собой 5, 6 или 7-членное кольцо, которое необязательно содержит карбонильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из(g) моно- или дизамещенного бициклического гетероарила из 8, 9 или 10 членов, содержащего 2-5 гетероатомов, выбранных независимо из О, S или N, в котором каждое кольцо содержит, по меньшей мере, один гетероатом, где заместители выбраны из группы, состоящей изR3 представляет собой водород, C1-10 алкил, CH2OR7, CN, CH2-CN, C1-6-фторалкил, F,СОN(R7)2, моно- или дизамещенный фенил, моно- или дизамещенный бензил, моно- или дизамещенный гетероарил, моно- или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы, состоящей из(m) C1-6-фторалкил,или R3 и R4 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют насыщенную моноциклическую углеродную структуру из 3,4, 5, 6 или 7 атомов;R5 и R6 каждый независимо выбраны из группы, состоящей из(b) C1-10-алкила,или R5 и R6 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют насыщенную моноциклическую структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов; каждый R7 независимо выбран из группы,состоящей из(a) водорода,(b) C1-6-алкила,(c) фенила или монозамещенного фенила,где заместителями могут быть галоген, C1-6 алкил, C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, CN или СF3,и(d) бензила или монозамещенного бензила где заместителями могут быть галоген, C1-6 алкил, C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, CN или СF3,или две группы R7 взятые вместе с азотом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую структуру из 5, 6 или 7 ато 000795 6 мов, необязательно содержащую дополнительные О, S или NR5; каждый R8 независимо выбран из группы,состоящей из(a) C1-6-алкила,(b) фенила или монозамещенного фенила,где заместителями могут быть галоген, C1-6 алкил, C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, CN или СF3,и(c) бензила или монозамещенного бензила,где заместителями могут быть галоген, C1-6 алкил, C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, CN или CF3;R9 и R10 независимо выбраны из группы,состоящей изR9 и R10 вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют карбонильную или тиокарбонильную группу;(a) водород,(b) моно- или дизамещенный фенил или моно- или дизамещенный бензил или моно- или дизамещенный гетероарил или монозамещенный или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы, состоящей изR11 и R12 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую углеродную структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;R13 и R14 независимо выбраны из группы,состоящей изR13 и R14 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил, -C(=S)- или насыщенную моноциклическую углеродную структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;(a) водорода,(b) С 1-10-алкила,(c) моно-, ди- или тризамещенного фенила или нафтила, где заместители выбраны из группы, состоящей из(16) -О-(C1-6-алкил)-NR5R6,(d) моно-, ди- или тризамещенного гетероарила, где гетероарил представляет собой моноциклическую ароматическую структуру из 5 атомов, причем эта структура имеет один гетероатом, который представляет собой S, О или N,и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных атомов N; или гетероарил представляет собой моноциклическую структуру из 6 атомов, причем эта структура имеет один гетероатом, который представляет собой N, и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных атома N, где заместители выбраны из группы, состоящей из(e) моно- или дизамещенного бензогетероцикла, где гетероцикл представляет собой 5, 6 или 7-членное кольцо, которое может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо из О, S или N, и которое может содержать карбонильную или сульфонильную группу, где заместители выбраны из группы, состоящей из(11) C1-6-фторалкила,(f) гетероциклоалкильной группы из 5, 6 или 7 членов, которая содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, и необязательно содержит карбонильную группу или сульфонильную группу,(g) моно- или дизамещенного бензокарбоцикла, в котором карбоцикл представляет собой 5, 6 или 7-членное кольцо, которое необязательно содержит карбонильную группу, где замес 000795 8 тители могут быть выбраны из группы, состоящей изR16 и R17 независимо выбраны из группы,состоящей из(a) водорода,(b) C1-10-алкила,(c) C1-10-алкановой кислоты,(d) C1-10-алкиламина,(e) фенила или монозамещенного фенила,где заместители представляют собой галоген,С 1-10-алкил, C1-10-алкокси, C1-10-алкилтио, C1-10 алкановую кислоту, C1-10-алкиламин, CN, СО 2 Н или CF3, и(f) бензила или монозамещенного бензила,где заместители представляют собой галоген,C1-10-алкил, C1-10-алкокси, C1-10-алкилтио, C1-10 алкановую кислоту, C1-10-алкиламин, CN, СО 2 Н или CF3, илиR16 и R17 вместе с азотом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую структуру из 5, 6 или 7 атомов, необязательно содержащую дополнительные О, S илиNR5. В этом варианте имеется род соединений, в которых R9 и R10 вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют карбонил. В этом роде имеется класс соединений, в которых Х представляет собой О;R2 выбран из группы, состоящей из моно-,ди- или тризамещенного фенила или нафтила,где заместители выбраны из группы, состоящей изR3 представляет собой C1-6-алкил, CH2OR7,CN, CH2CN, C1-4-фторалкил, F, СОN(R7)2, моноили дизамещенный фенил, моно- или дизамещенный бензил, моно- или дизамещенный гете 9 роарил, моно- или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы, состоящей из(i) -SCO2R8,или R3 и R4 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую углеродную структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;(b) C1-6-алкила,или R5 и R6 вместе с атомом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов; каждый из R7 независимо выбран из группы, состоящей из(a) водорода,(b) C1-4-алкила,(c) фенила или монозамещенного фенила,где заместителями могут быть галоген, C1-4 алкил, C1-4-алкокси, C1-4-алкилтио, CN или CF3,и(а) бензила или монозамещенного бензила,где заместителями могут быть галоген, C1-4 алкил, C1-4-алкокси, C1-4-алкилтио, CN или CF3; каждый R8 независимо выбран из группы,состоящей из(a) C1-4-алкила,(b) фенила или монозамещенного фенила,где заместителями могут быть галоген, C1-4 алкил, C1-4-алкокси, C1-4-алкилтио, CN или CF3,и(c) бензила или монозамещенного бензила,где заместителями могут быть галоген, C1-4 алкил, C1-4-алкокси, C1-4-алкилтио, CN или CF3;R16 и R17 независимо выбраны из группы,состоящей из(e) фенила или монозамещенного фенила,где заместителями могут быть галоген, C1-6 алкил,C1-6-алкокси,C1-6-алкилтио,C1-6 алкановая кислота, C1-6-алкиламин, CN, CO2H или CF3, и(f) бензила или монозамещенного бензила,где заместителями могут быть галоген, С 1-6C1-6-алкилтио,C1-6 алкил,C1-6-алкокси,алкановая кислота, C1-6-алкиламин, CN, СО 2 Н или CF3. В этом классе имеется подкласс соединений, в которых Х представляет собой О;R2 выбран из группы, состоящей из моноили дизамещенного фенила или нафтила, где заместители выбраны из группы, состоящей из(7) C1-4-алкила,R3 представляет собой водород или C1-3 алкил;R4 представляет собой водород или C1-3 алкил;R16 и R17 предпочтительно представляют собой водород. В этом подклассе имеется группа соединений, в которых Х представляет собой О;R2 выбран из группы, состоящей из моноили дизамещенного фенила или нафтила, где заместители выбраны из группы, состоящей изR3 представляет собой метил или этил;R4 представляет собой метил или этил; иR9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил. В описанном выше варианте имеется другой род соединений, в которых Х выбран из группы, состоящей из(а) моно-, ди- или тризамещенного гетероарила, где гетероарил представляет собой моноциклическую ароматическую структуру из 5 атомов, причем эта структура имеет один гетероатом, который представляет собой S, О или N,и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных атомов N; или гетероарил представляет собой моноциклическую структуру из 6 атомов, причем эта структура имеет один гетероатом, который представляет собой N, и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных атома N, где заместители выбраны из группы, состоящей из(b) моно- или дизамещенного бензогетероцикла, где гетероцикл представляет собой 5, 6 или 7-членное кольцо, которое может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных независимо из О, S или N, и которое может содержать карбонильную или сульфонильную группу; где заместители выбраны из группы, состоящей из(c) гетероциклоалкильной группы из 5, 6 или 7 членов, которая содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N, и необязательно содержит карбонильную группу или сульфонильную группу;(d) моно- или дизамещенного бензокарбоцикла, в котором карбоцикл представляет собой 5, 6 или 7-членное кольцо, которое необязательно содержит карбонильную группу, где заместители могут быть выбраны из группы, состоящей из(е) моно- или дизамещенного бициклического гетероарила из 8, 9 или 10 членов, содержащего 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных независимо из О, S или N, в котором каждое кольцо содержит, по меньшей мере, один гете 000795 12 роатом, где заместители выбраны из группы,состоящей изR3 представляет собой водород, C1-6-алкил,CH2OR7, CN, CH2-CN, C1-3-фторалкил, F,CON(R7)2, моно- или дизамещенный фенил, моно- или дизамещенный бензил, моно- или дизамещенный гетероарил, моно- или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы, состоящей из(i) -SCO2R8,или R3 и R4 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую углеродную структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;(b) C1-4-алкила,или R5 и R6 вместе с атомом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов; каждый из R7 независимо выбран из группы, состоящей из(a) водорода,(b) C1-4-алкила,(c) фенила или монозамещенного фенила,где заместителями могут быть галоген, C1-4 алкил, C1-4-алкокси, C1-4-алкилтио, CN или CF3,и(d) бензила или монозамещенного бензила,где заместителями могут быть галоген, C1-4 алкил, C1-4-алкокси, C1-4-алкилтио, CN или CF3; каждый R8 независимо выбран из группы,состоящей из(b) фенила или монозамещенного фенила,где заместителями могут быть галоген, C1-4 алкил, C1-4-алкокси, C1-4-алкилтио, CN или CF3,и(c) бензила или монозамещенного бензила,где заместителями могут быть галоген, C1-4 алкил, C1-4-алкокси, C1-4-алкилтио, CN или CF3;R16 и R17 независимо выбраны из группы,состоящей из(a) водорода,(b) C1-6-алкила,(c) C1-6-алкановой кислоты,(d) C1-6-алкиламина,(e) фенила или монозамещенного фенила,где заместителями могут быть галоген, C1-6 алкил,C1-6-алкокси,C1-6-алкилтио,C1-6 алкановая кислота, C1-6-алкиламин, CN, СО 2 Н или CF3, и(f) бензила или монозамещенного бензила,где заместителями могут быть галоген, C1-6 алкил,C1-6-алкокси,C1-6-алкилтио,C1-6 алкановая кислота, С 1-6-алкиламин, CN, СО 2 Н или CF3. В этом роду имеется класс соединений, в которых R2 представляет собой моно- или дизамещенный гетероарил, причем гетероарил выбран из группы, состоящей из(17) триазолила,и заместители выбраны из группы, состоящей из(7) CF3. В этом классе имеется подкласс соединений, где Х представляет собой О;R2 представляет собой моно- или дизамещенный гетероарил, причем гетероарил выбран из группы, состоящей из(1) фуранила,(2) диазинила,(3) имидазолила,(4) оксадиазолила,(5) пиразолила,(6) пиридила,(7) пирролила,(8) тиазолила,(9) тиенила,где заместители выбраны из группы, состоящей изR3 представляет собой водород, C1-6-алкил,CH2OR7, CN, СН 2 СN, C1-4-фторалкил, F, моноили дизамещенный фенил, моно- или дизамещенный бензил, моно- или дизамещенный гетероарил, моно- или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы, состоящей изR9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил. В этом подклассе имеется группа соединений, в которых Х представляет собой О;R2 представляет собой моно- или дизамещенный гетероарил, причем гетероарил выбран из группы, состоящей из(1) фуранила,(2) диазинила,(3) имидазолила,(4) оксадиазолила,(5) пиразолила,(6) пиридила,(7) тиазолила,(8) тиенила,где заместители выбраны из группы, состоящей изR3 представляет собой водород или C1-3 алкил;R4 представляет собой водород или C1-3 алкил;R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил. В вышеописанном варианте имеется другой род, в котором Х выбран из группы, состоящей изR2 представляет собой C1-6-алкил,R3 представляет собой водород, C1-6-алкил,CH2OR7, CN, CH2CN, C1-4-фторалкил, F,СОN(R7)2, моно- или дизамещенный фенил, моно- или дизамещенный бензил, моно- или дизамещенный гетероарил, моно- или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы, состоящей из(i) -SCO2R8,или R3 и R4 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую углеродную структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;,R5 и R6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из(b) C1-6-алкила,или R5 и R6 вместе с атомом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов; каждый R7 независимо выбран из группы,состоящей из(a) водорода,(b) C1-4-алкила,(c) фенила или монозамещенного фенила,где заместителями могут быть галоген, C1-4 алкил, C1-4-алкокси, C1-4-алкилтио, CN или CF3,и(d) бензила или монозамещенного бензила,где заместителями могут быть галоген, C1-4 алкил, C1-4-алкокси, C1-4-алкилтио, CN или CF3; каждый R8 независимо выбран из группы,состоящей из(a) C1-4-алкила,(b) фенила или монозамещенного фенила,где заместителями могут быть галоген, C1-4 алкил, C1-4-алкокси, C1-4-алкилтио, CN или CF3,и(c) бензила или монозамещенного бензила,где заместителями могут быть галоген, C1-4 алкил, C1-4-алкокси, C1-4-алкилтио, CN или CF3;R16 и R17 независимо выбраны из группы,состоящей из(a) водорода,(b) C1-6-алкила,(c) C1-6-алкановой кислоты,(d) C1-6-алкиламина,(e) фенила или монозамещенного фенила,где заместителями могут быть галоген, C1-6 алкил,C1-6-алкокси,C1-6-алкилтио,C1-6 алкановая кислота, C1-6-алкиламин, CN, СО 2 Н или CF3, и(f) бензила или монозамещенного бензила,где заместителями могут быть галоген, C1-6 алкил,C1-6-алкокси,C1-6-алкилтио,С 1-6 алкановая кислота, C1-6-алкиламин, CN, СО 2 Н или CF3. В этом роду имеется подрод соединений, в которых Х представляет собой О;R2 представляет собой C1-4-алкил,R3 представляет собой водород, C1-6-алкил,CH2OR7, CN, CH2CN, C1-4-фторалкил, F,CON(R7)2, моно- или дизамещенный фенил, моно- или дизамещенный бензил, моно- или дизамещенный гетероарил, моно- или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы, состоящей из(i) -SCO2R8,или R3 и R4 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую углеродную структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов;(b) C1-6-алкила,или R5 и R6 вместе с атомом, с которым они соединены, образуют насыщенную моноциклическую структуру из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов; каждый R7 независимо выбран из группы,состоящей из(a) водорода,(b) C1-4-алкила,(c) фенила или монозамещенного фенила,где заместителями могут быть галоген, C1-4 алкил, C1-4-алкокси, C1-4-алкилтио, CN или CF3,и(d) бензила или монозамещенного бензила,где заместителями могут быть галоген, C1-4 алкил, C1-4-алкокси, C1-4-алкилтио, CN или CF3; каждый R8 независимо выбран из группы,состоящей из(a) C1-4-алкила,(b) фенила или монозамещенного фенила,где заместителями могут быть галоген, C1-4 алкил, C1-4-алкокси, C1-4-алкилтио, CN или CF3,и(c) бензила или монозамещенного бензила,где заместителями могут быть галоген, C1-4 алкил, C1-4-алкокси, C1-4-алкилтио, CN или CF3;R16 и R17 независимо выбраны из группы,состоящей из(a) водорода,(b) C1-6-алкила,(c) C1-6-алкановой кислоты,(d) C1-6-алкиламина,(e) фенила или монозамещенного фенила,где заместителями являются галоген, C1-6-алкил,C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, C1-6-алкановая кислота, C1-6-алкиламин, CN, СО 2 Н или CF3, и(f) бензила или монозамещенного бензила,где заместителями являются галоген, C1-6-алкил,C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, C1-6-алкановая кислота, C1-6-алкиламин, CN, CO2H или CF3. В этом подроде имеется класс соединений,в которых Х представляет собой О;R2 представляет собой пропил или бутил;R3 представляет собой водород, C1-6-алкил,CH2OR7, CN, CH2CN, C1-4-фторалкил, F, моноили дизамещенный фенил, моно- или дизамещенный бензил, моно- или дизамещенный гетероарил, моно- или дизамещенный гетероарилметил, где заместители выбраны из группы,состоящей изR9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил. В этом классе имеется подкласс соединений, в которых Х представляет собой О;R2 представляет собой пропил или бутил;R3 представляет собой водород или C1-3 алкил;R4 представляет собой водород или C1-3 алкил, R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил. В этом подклассе имеется группа соединений, в которых Х представляет собой О;R3 представляет собой метил или этил;R4 представляет собой метил или этил; иR9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил. Для целей этого описания изобретения предполагается, что гетероарил, такой как в R2,R3 или R15, включает (но не ограничивается ими) необязательно моно- или дизамещенные(17) триазолил. Подобным образом, для целей данного описания изобретения предполагается, что циклические группы, такие как гетероциклоалкил или бензокарбоцикл или бензогетероцикл, такие как в R2 или R15, включают (но не ограничиваются ими) необязательно моно- или дизамещенные(1) тетрагидротиопиранил,(2) тиоморфолинил,(3) пирролидинил,(4) гексагидроазепинил,(5) инданил,(6) тетралинил,(7) индолил,(8) бензофуранил,(9) бензотиенил,(10) бензимидазолил,(11) бензотиазолил, Подобным образом для целей данного описания изобретения предполагается, что бициклический гетероарил, такой как в R2, включает (но не ограничивается ими) необязательно моно- или дизамещенные Одним предпочтительным видом являются соединения формулы I, где R9 и R10 вместе с атомом углерода, с которым они соединены,образуют карбонил, т.е. R9 и R10 вместе образуют соединенный двойной связью О. Другим предпочтительным видом являются соединения формулы I, где Y представляет собой О. Другим предпочтительным видом являются соединения формулы I, где Х представляет собой О. Следующим предпочтительным видом являются соединения формулы I, где R9 и R10 вместе с углеродом, с которым они соединены, образуют карбонил;Y представляет собой О; Х представляет собой О. Другим предпочтительным видом являются соединения формулы I, гдеR2 представляет собой моно-, ди- или тризамещенный фенил, где заместители выбраны из группы, состоящей из(e) C1-4-алкила. Другим предпочтительным видом являются соединения формулы I, гдеR2 представляет собой моно-, ди- или тризамещенный пиридил, где заместители выбраны из группы, состоящей из(a) водорода,(b) галогена,(c) C1-4-алкила,(d) C1-4-алкокси,(e) C1-4-алкилтио,(f) CN,(g) CF3. Другим предпочтительным видом являются соединения формулы I, гдеR2 представляет собой моно-, ди- или тризамещенный фенил, где заместители выбраны из группы, состоящей из(e) C1-4-алкила. Другим предпочтительным видом являются соединения формулы I, гдеR2 представляет собой моно-, ди- или тризамещенный пиридил, где заместители выбраны из группы, состоящей из(g) CF3. Другим предпочтительным видом являются соединения формулы I, гдеR2 представляет собой моно- или дизамещенный фенил, нафтил, гетероарил, бензогетероцикл, бензокарбоцикл или бициклический гетероарил, где заместители выбраны из группы, состоящей из(g) CF3. Другим предпочтительным видом являются соединения формулы I, гдеY представляет собой СН 2. Другим предпочтительным видом являются соединения формулы I, гдеR3 представляет собой водород или C1-10 алкил, в частности, пропил или бутил. Другим предпочтительным видом являются соединения формулы I, гдеR3 представляет собой замещенный пиридин, в частности, 3-пиридин. Другим предпочтительным видом являются соединения формулы I, где R1 представляет собой метилсульфонил. Другим предпочтительным видом являются соединения формулы I, где каждый из R16 иR17 представляет собой водород. В другом аспекте данное изобретение включает в себя также фармацевтическую композицию для лечения воспалительного заболевания, чувствительного к лечению нестероидным противовоспалительным агентом, содержащую нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. 22 В другом аспекте данное изобретение включает в себя также фармацевтическую композицию для лечения опосредованных циклооксигеназой заболеваний, успешно излечиваемых активным агентом, который избирательно ингибирует СОХ-2 в сравнении с СОХ-1, содержащую нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте данное изобретение включает в себя также способ лечения воспалительного заболевания, чувствительного к лечению нестероидным противовоспалительным агентом, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы I и фармацевтически приемлемого носителя. В следующем аспекте данное изобретение включает в себя также способ лечения опосредованных циклооксигеназой заболеваний, успешно излечиваемых активным агентом, который избирательно ингибирует СОХ-2 в сравнении с СОХ-1, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы I и фармацевтически приемлемого носителя. В другом аспекте данное изобретение включает в себя также использование соединения формулы I или фармацевтической композиции в производстве лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания, чувствительного к лечению нестероидным противовоспалительным агентом. Данное изобретение иллюстрируется соединениями описанных в нем примеров, а также соединениями таблицы I. 1) Определения Следующие аббревиатуры имеют указанные значения: АА = арахидоновая кислота Ас = ацетилHBSS = сбалансированный солевой раствор ХенксаmСРВА = метахлорпербензойная кислота ММРР = монопероксифталат магнияNSAID = нестероидное противовоспалительное лекарственное средствоODCB = о-дихлорбензол Охоnе = пероксимоносульфат калия РСС = хлорохромат пиридинияSO2NH2 = сульфонамид Аббревиатуры алкильных группid=ter in die=3 раза в день Для целей данного описания "Алкил" обозначает линейные, разветвленные и циклические структуры и их комбинации, содержащие указанное число атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил,изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил,гексил, гептил, октил, нонил, ундецил, додецил,тридецил, тетрадецил, пентадецил, эйкозил, 3,7 диэтил-2,2-диметил-4-пропилнонил, циклопропил, циклопентил, циклогептил, адамантил,циклододецилметил,2-этил-1-бицикло[4.4.0] децил и т.п. Для целей данного описания "Фторалкил" обозначает алкильные группы, в которых один или несколько атомов водорода заменены фтором. Примерами являются -CF3, -СН 2 СН 2F,-СН 2 СF3, с-РгF5, cHex-F11 и т.п. 24 Для целей данного описания "Алкокси" обозначает алкоксигруппы с указанным числом атомов углерода прямой, разветвленной или циклической конфигурации. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси,изопропокси,циклопропилокси,циклогексилокси и т.п. Для целей данного описания "Алкилтио" обозначает алкилтиогруппы с указанным числом атомов углерода прямой, разветвленной или циклической конфигурации. Примеры алкилтиогрупп включают метилтио, пропилтио, изопропилтио, циклогептилтио и т.д. В качестве иллюстрации пропилтиогруппа может быть выражена -SCH2CH2CH3. Для целей этого описания "Галоген" обозначает F, Cl, Вr или I. Данное изобретение иллюстрируется представленными ниже примерами, которые включают:(30) 3-(4-(Метилсульфонил)фенил)-2-(3,4 дифторфенокси)циклопент-2-енон. Следующими примерами данного изобретения являютсяb) 5,5-Диметил-4-(4-метилсульфонилфенил)-3-(2-пропокси)-5 Н-фуран-2-он,или их фармацевтически приемлемая соль. Смотрите также примеры 1-205. Некоторые описанные здесь соединения содержат один или несколько асимметричных центров и, следовательно, могут давать диастереомеры и оптические изомеры. Данное изобретение включает в себя такие возможные диастереомеры, а также их рацемические и разделенные, энантиомерно чистые формы и их фармацевтически приемлемые соли. Некоторые из описанных здесь соединений содержат олефиновые двойные связи и, если нет других указаний, включают, как Е, так и Z геометрические изомеры. Во втором варианте данное изобретение включает в себя фармацевтические композиции для ингибирования циклооксигеназы и для лечения опосредованных циклооксигеназой заболеваний, описанных здесь, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы I, описанной выше. В этом варианте данное изобретение включает фармацевтические композиции для ингибирования циклооксигеназы-2 и для лечения опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний, описанных здесь, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы I, описанной выше. В третьем варианте данное изобретение включает способ ингибирования циклооксиге 000795 26 назы-2 и лечения опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний, успешно излечиваемых активным агентом, который избирательно ингибирует СОХ-2 в сравнении с СОХ-1, как описано здесь, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы I, описанной выше. Фармацевтические композиции данного изобретения содержат соединение формулы I в качестве активного ингредиента или его фармацевтически приемлемую соль и могут также содержать фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие терапевтические ингредиенты. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, в том числе неорганических оснований и органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, двух- и трехвалентного марганца,калия, натрия, цинка и т.п. Особенно предпочтительны соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе природновстречающихся замещенных аминов, циклических аминов, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,Nдибензилэтилендиамин,диэтиламин,2 диэтиламиноэтанол,2-диметиламиноэтанол,этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин,N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины,теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п., и основные ионообменные смолы. Должно быть понятно, что при обсуждении способов лечения, которое представлено ниже, предполагается, что ссылки на соединения формулы I включают также фармацевтически приемлемые соли. Соединение формулы I применимо для ослабления боли, жара и воспаления при разных состояниях, включающих ревматическую атаку,симптомы, связанные с гриппом или другими вирусными инфекциями, простуду, боль в нижней части спины и шее, дисменорею, головную боль, зубную боль, растяжения, миозит, невралгию, синовит, артрит, в том числе ревматоидный артрит, дегенеративные заболевания суставов (остеоартрит), подагру и анкилозирующий спондилоартрит, бурсит, ожоги, повреждения,сопровождающие хирургические и зубные процедуры. Кроме того, такое соединение может ингибировать клеточные неопластические превращения и метастатический рост опухоли и, 27 следовательно, может использоваться в лечении рака. Соединение I может быть также использовано в лечении и/или предотвращении опосредованных циклооксигеназой пролиферативных нарушений, таких, какие могут иметь место в случае диабетической ретинопатии и опухолевого ангиогенеза. Соединение I будет также ингибировать индуцируемое простаноидом сокращение гладких мышц и, следовательно, может быть использовано в лечении дисменореи, преждевременных родов, астмы и связанных с эозинофилами нарушений. Оно также будет применимо в лечении болезни Альцгеймера и в предотвращении рарефикации кости (лечении остеопороза) и в лечении глаукомы. Благодаря его высокой ингибирующей циклооксигеназу-2 (СОХ-2) активности и/или его специфичности в отношении циклооксигеназы-2 в сравнении с циклооксигеназой-1 (СОХ 1), соединение I окажется полезным в качестве альтернативы для общепринятых нестероидных противовоспалительных лекарственных средств(NSAID), в частности, когда такие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства могут быть противопоказаны, например, в случае пациентов с пептическими язвами,гастритом, регионарным энтеритом, язвенным колитом, дивертикулитом или с рецидивирующим анамнезом желудочно-кишечных повреждений; в случае желудочно-кишечного кровотечения, нарушений свертывания крови, таких как анемия, в частности гипопротромбинемия, гемофилия или других связанных с кровотечением проблем; в случае заболевания почек; перед хирургией или при приеме антикоагулянтов. Подобным образом соединение I найдет применение в качестве частичного или полного заменителя общепринятых NSAID в препаратах,в которых они в настоящее время вводятся совместно с другими агентами или ингредиентами. Таким образом, в следующих аспектах данное изобретение включает в себя фармацевтические композиции для лечения опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний, описанных выше, содержащие нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы I,описанной выше, и один или несколько ингредиентов, таких как другие болеутоляющие средства, в том числе ацетоминофен или фенацетин; потенциирующее средство, в том числе кофеин; Н 2-антагонист, гидроксид алюминия или магния, симетикон, противоотечное средство, в том числе фенилефрин, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгекседрин или леводезоксиэфедрин: противокашлевое средство,в том числе кодеин, гидрокодон, карамифен,карбетапентан или декстраметорфан; простагландин, в том числе мизопростол, энпростил,риопростил, орнопростол или розапростол; мочегонное средство; седативный или неседатив 000795 28 ный антигистамин. Кроме того, данное изобретение включает в себя способ лечения опосредованных циклооксигеназой заболеваний, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединений формулы I, необязательно вводимого совместно с одним или несколькими только что описанными ингредиентами. Для лечения любого из этих опосредованных циклогеназой заболеваний соединение I может вводиться перорально, местно, парентерально, ингаляцией или ректально в виде препаратов со стандартными дозами, содержащих общепринятые фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и разбавители. Термин"парентеральный" в применении здесь включает подкожные инъекции, способы внутривенной,внутримышечной, внутригрудинной инъекции или инфузии. Кроме лечения таких теплокровных животных, как мыши, крысы, лошади,крупный рогатый скот, овцы, собаки, кошки и т.д., соединение данного изобретения эффективно в лечении человека. Как указано выше, фармацевтические композиции для лечения опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний, описанных выше, могут необязательно содержать один или несколько ингредиентов, перечисленных выше. Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в форме,пригодной для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, лепешек,водных или маслянистых суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть приготовлены согласно любому способу, известному в данной области, для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих средств, улучшающих вкус и запах средств(корригентов), красящих средств и консервантов для обеспечения фармацевтически красивых и вкусных препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые пригодны для производства таблеток. Эти наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза,фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие или дезинтегрирующие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связывающие агенты, например крахмал,желатин или аравийскую камедь; и смачивающие агенты, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или могут быть покрыты известными способами для замедления дезинтеграции 29 и всасывания в желудочно-кишечном тракте и,следовательно, обеспечения замедленного действия на протяжении более продолжительного периода времени. Например, может быть использован такой материал для пролонгирования действия, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Они могут быть также покрыты по способу, описанному в US Patent 4 256 108, 4 166 452 и 4 265 874 для получения осмотических терапевтических таблеток для регуляции высвобождения. Препараты для перорального использования могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция,фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, в которых активные ингредиенты смешаны с водой или смешивающимися (совместимыми) растворителями, такими как пропиленгликоль, ПЭГ-и и этанол, или масляной средой, например арахисовым маслом,жидким парафином или оливковым маслом. Водные суспензии содержат активный материал в смеси с наполнителями, пригодными для производства водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие агенты,например натрийкарбоксиметилцеллюлоза,метилцеллюлоза,гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие агенты могут быть природновстречающимся фосфатидом, например лецитином, или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеаратом, или продуктами конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинной цепью, например гептадекаэтиленоксицетанолом, или продуктами конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами,полученными из жирных кислот и гексита, такими как моноолеат полиэтиленсорбита, или продуктами конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, такими как моноолеат полиэтиленсорбитана. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например, этил или нпропил п-гидроксибензоат, один или несколько красящих агентов, один или несколько улучшающих вкус и запах агентов и один или несколько подслащивающих агентов, таких как сахарин или аспартам. Масляные суспензии могут быть приготовлены суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или минеральном масле,таком как жидкий парафин. Маслянистые суспензии могут содержать загущающий агент,например, пчелиный воск, твердый парафин или 30 цетиловый спирт. Подслащивающие агенты,такие, как описанные выше, и улучшающие вкус и запах агенты могут быть добавлены для получения вкусного перорального препарата. Эти композиции могут сохраняться добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота. Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для приготовления водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Пригодные диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты уже описаны выше. Могут также присутствовать дополнительные наполнители, например, подслащивающие, улучшающие вкус и запах, и красящие агенты. Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть также в форме эмульсий типа масло-в-воде. Масляной фазой может быть растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий парафин, или их смеси. Пригодными эмульгирующими агентами могут быть природно-встречающиеся фосфатиды, например, лецитин сои и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например,моноолеат сорбитана, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом,например, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана. Эмульсии могут также содержать подслащивающие и улучшающие вкус и запах агенты. Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подслащивающими агентами, например,глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие препараты могут также содержать уменьшающее раздражение средство, консервант и улучшающие вкус и запах и красящие агенты. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной инъецируемой водной или маслянистой суспензии. Такая суспензия может быть приготовлена в соответствии с известными в данной области способами с использованием пригодных диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, которые упоминались выше. Стерильный инъекционный препарат может быть также стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Могут также использоваться сорастворители, такие как этанол, пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды удобно использовать нелетучие масла. Для этой цели может исполь 31 зоваться любое мягкое нелетучее масло, включающее синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в приготовлении инъекционных растворов могут найти применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота. Соединение I может также вводиться в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть приготовлены смешиванием лекарственного средства с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при обычной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет расплавляться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такими материалами являются какао-масло и полиэтиленгликоли. Для местного применения используют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединение формулы I. (Для целей данной заявки местное применение включает также использование жидкости для полоскания рта и горла). Препараты для местного применения могут состоять обычно из фармацевтического носителя, сорастворителя, эмульгатора, усилителя проникновения, консервирующей системы и мягчителя. При лечении вышеуказанных состояний применимы уровни доз порядка от 0,01 мг до 140 мг/кг веса тела в день или альтернативно от 0,5 мг до 7 г на пациента в день. Например,воспаление можно эффективно лечить введением от 0,01 до 50 мг соединения на кг веса тела в день или альтернативно от 0,5 мг до 3,5 г на пациента в день. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материаламиносителями для получения формы с дозами на один прием, будет варьировать в зависимости от подлежащего лечению хозяина и от конкретного способа введения. Например, препарат, предназначенный для перорального введения человеку,может содержать от 0,5 мг до 5 мг активного агента, компаундированного с подходящим и удобным количеством материала-носителя, которое может варьировать от 5 до 95% общего состава. Формы стандартных доз, как правило,содержат от 1 мг до 500 мг активного ингредиента, обычно 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 800 мг или 1000 мг. Однако должно быть понятно, что уровень конкретной дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, в том числе от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, пищевого рациона, времени введения, способа введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания, подлежащего терапии. Соединения данного изобретения могут быть получены при помощи следующих способов. 32 Способ А. Подходящим образом замещенный галогенид взаимодействует с тиоанизолом в растворителе, таком как хлороформ, в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия, с образованием кетона, который затем гидроксилируют основанием, таким как водный гидроксид натрия, в растворителе, таком как четыреххлористый углерод, с агентом фазового переноса, таким как Aliquat 336. Затем обработка окислителем, таким как ММРР, в растворителях, таких как CH2Cl2/MeOH, дает сульфон, который взаимодействует с подходящим образом замещенной уксусной кислотой в растворителе,таком как СН 2 Сl2, в присутствии этерифицирующего агента, такого как CMC и DMAP, и затем обрабатывается DBU с образованием лактона Iа. Способ В. Подходящим образом замещенный гидроксикетон ацилируют подходящим образом замещенным галогенангидридом в растворителе,таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как пиридин. Затем полученный сложный эфир взаимодействует с подходящим образом замещенным нуклеофилом R2XH в растворителе, таком как ДМФ, и с основанием, таким как гидрид натрия. Последующая обработка Способ С. Галогензамещенный эфир уксусной кислоты соединяют с подходящим образом замещенным нуклеофилом в воде с гидроксидом натрия с получением подходящим образом замещенной уксусной кислоты, которая затем взаимодействует, как в способе А, с образованием лактона ванием лактона. Затем лактон окисляют окислителем, таким как ММРР, mСРВА или OXONE,в растворителях, таких как дихлорметан и/или метанол, с получением лактона Iа. Способ D. Галогенсодержащий эфир взаимодействует с подходящим образом замещенным аминомR2R15NH в растворителе, таком как толуол, с образованием промежуточного продукта, который затем взаимодействует с DBU в растворителе, таком как ацетонитрил, с образованием лактона Iа. Способ G. Подходящим образом замещенный гидроксикетон ацилируют ацетилбромидом или хлоридом в растворителе, таком как дихлорметан, с основанием, таким как DBU и DMAP. Дальнейшая обработка основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как ДМФ, вызывает циклизацию с образованием 5-членного лактона. Обработка этого лактона основанием,таким как LDA, и подходящим образом замещенным галогенангидридом в растворителе,таком как ТГФ, с последующим окислением реагентом, таким как ММРР, в растворителе,таком как CH2Cl2/MeOH, и гидролизом основанием, таким как NaOH, в растворителе, таком как МеОН/ТГФ, дает спирт Ib, который затем окисляют до лактона Iс таким реагентом, как реагент Jone, в растворителе, таком как ацетон(первоначально образованный кетон восстанавливается в этой реакции и ацилируется и, следовательно, для получения кетона Iс требуется гидролиз и повторное окисление). Альтернативно, спирт Ib можно получить с использованием альдегида R2CHO в качестве электрофила вместо галогенангидрида. Способ Е. Подходящим образом замещенный бромкетон взаимодействует с подходящим образом замещенной кислотой в растворителе, таком как этанол или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин или триэтиламин, с образованием сложного эфира, который затем обрабатывают DBU в растворителе,таком как ацетонитрил, с получением Iа. Способ F. Подходящим образом замещенный гидроксикетон взаимодействует с подходящим образом замещенным галогенангидридом в растворителе, таком как дихлорметан, и с основанием,таком как пиридин, с образованием сложного эфира, который затем циклизуется при помощи гидрида натрия в смеси ТГФ и ДМФ с образо Способ Н. Подходящим образом замещенный метилсульфид окисляют до сульфоксида реагентом,таким как ММРР, в растворителях, таких как дихлорметан и метанол, с последующей обработкой трифторуксусным ангидридом и затем водным гидроксидом натрия. Дальнейшая обработка Cl2 в водной уксусной кислоте с после 35 дующей обработкой амином дает промежуточный продукт сульфонамид. Затем сульфонамид этерифицируют подходящим образом замещенной кислотой в присутствии такого реагента,как CMC, и дальнейшая обработка основанием,таким как DBU, дает лактон. В случае, когда аминогруппа защищена кислотолабильной группой, обработка кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в растворителе, таком как дихлорметан, дает соединение Iа. Способ I. Подходящим образом замещенный бромкетон взаимодействует с подходящим образом замещенной кислотой в растворителе, таком как ацетонитрил, и с основанием, таким как Еt3N. Обработка DBU и затем O2 дает гидроксисоединение Id. Этерификация гидроксигруппы спиртом в растворителе, таком как ТГФ, и кислотой,такой как НСl, дает Iе. Окислением сульфида в сульфон таким реагентом, как mСРВА, и затем вытеснением этого сульфона подходящим образом замещенным нуклеофилом получают соединение If. 36 Способ К. Подходящим образом замещенный винилкетон соединяют с подходящим образом замещенным бензальдегидом с катализатором, таким как 3-бензил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазолийхлорид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как 1,4 диоксан, с получением дикетона. Дикетон циклизуют в растворителе, таком как метанол, основанием, таким как DBU, до конечного продукта Ig. В случае, когда R1=SO2Me, исходным материалом может быть также пметилтиобензальдегид, с метилтиогруппой,окисляющейся до SO2Me при помощи ММРР,mСРВА или OXONE в последней стадии. Способ L. Подходящим образом замещенный галогенид взаимодействует с основанием, таким какDBU, в растворителе, таком как ацетонитрил, с образованием эпоксида, который затем взаимодействует с подходящим образом замещенным нуклеофилом в растворителях, таких как ДМФ,и основанием с образованием лактона Iа. Способ J. Подходящим образом замещенный нуклеофил взаимодействует с подходящим образом замещенным галогенацетатом в растворителе,таком как ацетонитрил, с основанием, таким какDBU, с образованием соединения Iа. Способ М. Подходящим образом замещенный галогенангидрид взаимодействует с подходящим образом замещенным гидроксикетоном в присутствии основания, такого как пиридин, в растворителе, таком как ацетонитрил, и дальнейшая обработка основанием, таким как DBU, дает 37 гидроксилактон. Гидроксилактон взаимодействует с подходящим образом замещенным галогенидом в растворителе, таком как бензол, с реагентом, таким как Аg2 СО 3, с образованием лактона Ih. Способ N. Подходящим образом замещенный гидроксикетон взаимодействует с подходящим образом замещенной карбоновой кислотой с этерифицирующим агентом, таким как CMC, в присутствии DMAP в растворителе, таком какCH2Cl2, с последующей обработкой основанием,таким как DBU, с образованием сложного эфира лактона. Этот сложный эфир лактона взаимодействует с реагентом, таким как образуемый пиперидином и триметилалюминием, с образованием лактона Iс. Способ О. Подходящим образом замещенный нуклеофил, такой как пентан-3-ол, обрабатывают основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как бензол, и затем проводят ре 000795 38 акцию с электрофилом, таким как хлорацетат натрия, с получением кислоты. Затем эта кислота взаимодействует с подходящим образом замещенным гидроксикетоном с этерифицирующим агентом, таким какCMC, в растворителе, таком как дихлорметан, с образованием сложного эфира, который циклизуется при обработке основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как ДМФ,с образованием лактона Iа. Способ Р. Подходящим образом замещенный нуклеофил взаимодействует с подходящим образом замещенной щелочной солью галогенацетата(такой как натриевая соль) в растворителе, таком как бензол, и с реагентом, таким как Аg2 СО 3, с образованием сложного эфира, который затем гидролизуют реагентом, таким какNaOH, в растворителях, таких как вода и метанол, с получением кислоты. Затем эту кислоту этерифицируют подходящим образом замещенным гидроксикетоном с реагентами, такими какCMC и DMAP, в растворителе, таком как дихлорметан, с получением сложного эфира, который затем циклизуют основанием, таким какDBU, в растворителе, таком как СН 3 СN, с получением лактона. Сульфид затем окисляют реагентом, таким как ММРР, в растворителях, таких как CH2Cl2, МеОН и вода, с получением лактона Iа. Способ Q. Подходящим образом замещенная соль уксусной кислоты взаимодействует с нуклеофилом, таким как винилмагнийбромид, в растворителе, таком как DME, с образованием кетона,который затем взаимодействует, как в способе К, с образованием циклопентона Ig. Способ R. 4-Бромтиоанизол взаимодействует с основанием, таким как н-BuLi, в растворителе, таком как ТГФ, с образованием соответствующего реагента лития, который затем взаимодействует с подходящим образом замещенным лактоном(Tetrahedron, 1984, 40, 1313) с образованием полукеталя. Затем этот ацеталь расщепляют кислотным реагентом, таким как р-ТsОН, в растворителе, таком как вода, с получением гидроксикетона. Затем сульфид окисляют реагентом,таким как OXONE, в присутствии реагента фазового переноса, такого как Aliquat 336, в растворителях, таких как t-BuOH и вода, с получением сульфона. Затем гидроксикетон этерифицируют подходящим образом замещенной уксусной кислотой с реагентами, такими какCH2Cl2, с получением промежуточного сложного эфира, который циклизуют основанием, таким как DBU, с получением лактона Im. Способ S. Подходящим образом замещенный аминопиридин диазотируют NaNO2 в кислоте, такой как Н 2SO4 в воде, с последующей нейтрализацией NaOH с получением гидроксипиридина, который реагирует согласно способу J. Способ Т. Подходящим образом замещенный гидроксилактон обрабатывают основанием, таким как КОН, в растворителе, таком как ДМФ, с последующей обработкой подходящим образом замещенным галогенпиридином с получением лактона Ii. Способ U. Подходящим образом замещенный нитропиридин восстанавливают реагентом, таким какFe (порошок) и NH4Cl, в растворителях, таких как этанол и вода, с получением аминопиридина, который диазотируют NaNO2 в водной НСl,соль диазония разрушают солями меди, такими как CuCl в НСl, с получением лактона Ii. Способ W. Подходящим образом замещенный галогенацетат взаимодействует с подходящим вторичным амином (R2(R15)NH) в растворителе,таком как СН 3 СN, дальнейшая обработка основанием, таким как NaH, в растворителе, таком как ДМФ, дает лактон Iа. Способ Х. Подходящим образом замещенный лактон(Tetrahedron, 1984, 40, 1313) обрабатывают основанием, таким как LDA, и подвергают реакции с 2,2,2-трифториодэтаном. Дальнейшая обработка литиевой солью 4-бромтиоанизола дает желаемый полукеталь, который затем реагирует,как в способе R, с образованием желаемого лактона Im. Способ Y. Подходящим образом замещенный спирт взаимодействует с подходящей галогензамещенной кислотой, такой как бромуксусная кислота, с основанием, таким как NaH, в растворителе, таком как ТГФ, с образованием простого эфира кислоты, который затем этерифицируют подходящим образом замещенным гидроксикетоном с такими реагентами, как CMC и DMAP,в растворителе, таком как СН 2 Сl2, с получением кетоэфира. Затем кетоэфир циклизуют в присутствии основания, такого как DBU, и дегидратирующего агента, такого как изопропилтрифторацетат, в растворителе, таком как СН 3 СN, с получением лактона Iа. Способ Z. Подходящим образом замещенный гидроксилактон взаимодействует с подходящим галогенидом в присутствии основания, такого как Способ А-1. Подходящим образом замещенную карбоновую кислоту этерифицируют подходящим образом замещенным галогенлактоном в присутствии основания, такого как (iPr)2NEt, в растворителе, таком как EtOH; дальнейшая обработка основанием, таким как DBU, и реагентом,таким как изопропил 2,2,2-трифторацетат, в растворителе, таком как СН 3 СN, дает лактон Iа. Способ В-1. Подходящим образом замещенный кетон взаимодействует с реагентом, таким какTMSCN, в присутствии кислоты Льюиса, такой как ZnI2. Затем проводят обработку солью металла тиоанизола с последующим гидролизом с получением гидроксикетона. Окисление сульфида окислителем, таким как OXONE, в растворителях, таких как t-BuOH, EtOAc и вода,дает сульфон. Этерификация этого спирта и подходящим образом замещенной уксусной кислоты реагентом, таким как CMC и DMAP, в растворителе, таком как CH2Cl2, с последующей обработкой основанием, таким как DBU, дает лактон In. Способ С-1. Подходящим образом замещенный енон восстанавливают водородом в растворителе,таком как этилацетат, с катализатором, таким как палладий на активированном угле, с получением спирта. Этот спирт превращают в уходящую группу обработкой реагентами, такими как метансульфонилхлорид и триэтиламин, в растворителе, таком как метиленхлорид, с последующей обработкой в растворителе, таком как ацетон, с реагентом, таким как иодид лития,с получением соединения, которое затем реагирует, как в способе М, с образованием лактона Способ D-1. 5-Амино-2-алкоксипиридин превращают в соответствующую соль диазония и нагревают с уксусным ангидридом при 100-110 С. Затем соответствующий 5-ацетокси-2-алкоксипиридин гидролизуют гидроксидом натрия с получением 5-гидрокси-2-алкоксипиридина, который реагирует согласно способу J. Способ Е-1. 2(RS)-2-Метил-4,4,4-трифторбутирилхлорид (GB-2238790-A) взаимодействует с тиоанизолом в присутствии кислоты Льюиса, такой как АlСl3. Затем кетон гидроксилируют воздухом в присутствии трет-бутоксида калия и триэтилфосфита и затем сульфид окисляют до сульфонаmСРВА. Затем гидроксикетон этерифицируют подходящим образом замещенной кислотой в присутствии CMC и DMAP в растворителе, таком как CH2Cl2, с получением промежуточного сложного эфира, который циклизуют основанием, таким как DBU, с получением лактона Io. Способ F-1. Гидрохинон подвергают реакции с галогензамещенным ацетатом, хлорируют сульфурилхлоридом, метилируют иодметаном в присутствии основания и гидролизуют гидроксидом натрия с получением замещенной феноксиуксусной кислоты, которая реагирует согласно способу А с образованием лактона Iа. Способ G-1. Подходящим образом замещенный 3-(4-(1 гидрокси-1-метил)этилфенокси)-5 Н-фуран-2-он восстанавливают NаВН 3 СN в присутствии ZnI2 с получением лактона I1. Способ Н-1. Подходящим образом замещенный алкил(4-тиометил)фенилкетон алкилируют бромметилциклопропаном с использованием основания, такого как KHMDS. Метилсульфид окисляют ММРР до соответствующего сульфона и гидроксилируют NaOH и ССl4 в толуоле в присутствии катализатора фазового переноса, такого как Aliquat 336. Затем гидроксикетон эте 45 рифицируют подходящим образом замещенной кислотой в присутствии CMC и DMAP в растворителе, таком как CH2Cl2, с получением промежуточного эфира, который циклизуют основанием, таким как DBU, с получением лактона Iр.(-)-диизопропилтартратом и трет-бутилгидропероксидом. Спиртовую группу эпоксиспирта защищают в виде этоксиэтилового простого эфира и эпоксид реагирует с диметилкупратом (из метиллития и иодида меди(I. Затем этоксиэтиловый эфир расщепляют и полученный диол обрабатывают(Вu3Sn)2 О и окисляют Вr2 с получением (S)спирта. Затем гидроксикетон этерифицируют подходящим образом замещенной кислотой в присутствии CMC и DMAP в растворителе, таком как CH2Cl2, с получением промежуточного сложного эфира, который циклизуют основанием, таким как DBU, с получением лактона Ir. Способ I-1. Подходящим образом замещенный гидроксилактон взаимодействует с подходящим образом замещенным нитропиридином в присутствии основания, такого как NaOH в ДМФ, при 100-110 С. Затем нитрогруппу продукта присоединения восстанавливают Fe (порошок) иNH4Cl в растворителях, таких как этанол и вода. Аминогруппу диазотируют и полученную соль диазония разрушают в присутствии подходящей соли меди, такой как CuCl или CuBr, с получением лактона Iq. Альтернативно, соль диазония обрабатывают HBF4 или HPF6 с получением после нагревания фторзамещенного лактонпиридина Iq. Способ J-1. Реагент лития, полученный из 4 бромтиоанизола и н-BuLi при 72 С, взаимодействует с метакролеином и полученный продукт окисляют окислителем, таким как OXONE, до метилсульфона. Кинетическое разделение реакцией эпоксидирования Sharpless с использова Способ К-1. 4-Бромтиоанизол взаимодействует с изобутирилхлоридом в присутствии хлорида алюминия в о-дихлорбензоле (ODCB). Полученный кетон бромируют и окисляют Na2WO4 и Н 2 О 2 в присутствии Aliquat 336 до бромкетонметилсульфона. Затем бромкетон взаимодействует с подходящей алкокси- или арилоксиуксусной кислотой в присутствии DIEA и промежуточный эфир циклизуют и дегидратируют DBU в присутствии изопропилтрифторацетата с получением лактона Iа. 48 Типичные соединения Табл. I иллюстрирует новые соединения данного изобретения. Таблица I Способ L-1. Тетроновую кислоту превращают в производное -диазокетона тозилазидом (см. Stachelet al., Liebigs Ann.Chem. 1994, р. 129 в отношении подобного способа получения). Диазосоединение взаимодействует с подходящим образом замещенным спиртом в присутствии ацетата родия (см. Stachel et al., Liebigs Ann.Chem. 1994,р.129) с получением простого эфира. Это соединение обрабатывают трифторсульфоновым ангидридом с последующей реакцией присоединения типа реакцииSuzuki с 4 метилтиофенилбороновой кислотой (Wong et al.,Tetrahedron Lett. 1993, р.8237). Затем сульфид окисляют OXONE с получением Is.