Способ получения n-замещенных 3-гидроксипиразолов
Номер патента: 1630
Опубликовано: 25.06.2001
Авторы: Телеш Жуакин Энрики, Кайл Михаэль, Вингерт Хорст, Фогельбахер Уве, Кёниг Хартманн, Валь Йозеф, Клинтц Ральф, Ракк Михаель, Гётц Роланд
Формула / Реферат
1. Способ получения N-замещенных 3-гидроксипиразолов формулы I
в которой R1 означает C1-С10-алкил, C2-С10-алкенил, C2-С10-алкинил, C3-С10-циклоалкил, арил, выбранный из фенила и нафтила; гетероарил, выбранный из фурила, тиенила, пирролила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксазолила, имидозолила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила или триазинила, и
R2, R3 означают водород, циано, галоген и C1-С10-алкил, C2-С10-алкенил, C2-С10-алкинил, C3-С10-циклоалкил; арил, выбранный из фенила и нафтила; гетероарил, выбранный из фурила, тиенила, пирролила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксазолила, имдазолила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила или триазинила,
причем заместители R1, R2 и R3 инертны в условиях реакции, посредством окисления пиразолидин-3-она формулы II
отличающийся тем, что водорастворимые соединения формулы II подвергают взаимодействию с кислородом в качестве окислителя в воде в присутствии основания.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что R1 означает фенил, который может быть замещен инертными в условиях реакции группами: галоген, циано, SО3Н, СООН, C1-С10-алкил, C2-С10-алкенил или C2-С10-алкинил.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что R2 означает водород.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что R3 означает водород или C1-С10-алкил.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяют основание со значением рКа>7.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяют органическое основание.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что окисление соединения II проводят в присутствии солей металла.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что соли металла добавляют в каталитическом количестве.
9. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве соли металла применяют соль железа.
10. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве соли металла применяют соль меди..
11. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве соли металла применяют соль кобальта.
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что окисление соединения формулы II проводят с помощью чистого кислорода в качестве окислителя.
13. Способ по п.7, отличающийся тем, что окисление соединения формулы II проводят с помощью кислорода воздуха в качестве окислителя
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что окисление соединения формулы II проводят при давлении от 1 до 50 бар.
Текст
1 Настоящее изобретение относится к способу получения N-замещенных 3-гидроксипиразолов формулы I в которой R1 означает C1-С 10-алкил, C2-С 10 алкенил, C2-С 10-алкинил, C3-С 10-циклоалкил,арил, выбранный из фенила и нафтила; гетероарил, выбранный из фурила, тиенила, пирролила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила,оксазолила, имидозолила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила или триазинила иC1-С 10-алкил, C2-С 10-алкенил, C2-С 10-алкинил,C3-С 10-циклоалкил; арил, выбранный из фенила и нафтила; гетероарил, выбранный из фурила тиенила, пирролила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксазолила, имидазолила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила или триазинила,причем заместители R1, R2 и R3 инертны в условиях реакции, посредством окисления пиразолидин-3-она формулы II Из публикаций известно получение Nзамещенных 3-гидроксипиразолов путем окисления соответствующих пиразолидинонов [см. журн. Gen. Chem. USSR, Engl. Trans. 31, 1770(1971); патентная заявка Германии DE-А 34 15 385; патентная заявка РСТ/ЕР 96/02, 891]. В качестве окислителей при этом применяются: элементарная сера [см. публикацию J. Gen.Prakt. Chem. 313, стр. 115 (1971); ж. Prakt. Chem. 313, стр. 1118 (1971); патентная заявка РСТ/ЕР 96/02,891] Ввиду технического получения 3 гидроксипиразолов окисление посредством элементарной серы имеет тот недостаток, что при этом образуется большое количество продуктов восстановления серы, которые требуют значительных затрат по подготовке и обезвреживанию. Применение элементарных галогенов также непригодно для технического синтеза 3 гидроксипиразолов, так как выход продукта оставляет желать лучшего и отделение имеющихся в большом объеме побочных продуктов связано с высокими затратами. Кроме того при 001630 2 менение больших количеств элементарного галогена в качестве окислителя имеет недостатки как с точки зрения экологии, так и затрат. Известные способы окисления перекисями требуют, с одной стороны, сложных процессов очистки и, с другой стороны, при применении дорогих реактивов обеспечивается неудовлетворительный выход целевого продукта, так что они также не пригодны для технического синтеза. Применение кислорода воздуха в качестве окислителя имеет тот недостаток [см. ж. Prakt.Chem. 313, стр. 115 (1971) и ж. Prakt. Chem. 313,стр. 1118 (1971)], что реакцию нужно вести в очень кислой среде. Вследствие этого при подготовке имеется значительная потребность в основаниях и вследствие этого имеется большое количество солей, что с экологической точки зрения нежелательно. Заявка РСТ/ЕР 96/02,891 описывает окисление с помощью кислорода воздуха в органическом растворе в присутствии солей железа и меди. Из-за применения кислорода воздуха в качестве окислителя при этом образуются взрывоопасные смеси воздуха с парами растворителя, которые по причинам безопасности вызывают сомнения и ставят высокие требования к технике безопасности. Задачей настоящего изобретения является создание экономичного, технически надежного и простого способа получения 3 гидроксипиразолов. Эта задача решается тем, что водорастворимые соединения формулы II подвергают взаимодействию с кислородом в качестве окислителя в воде в присутствии основания. Окисление пиразолидинонов формулы II производят в общем таким образом, что через водный, основный раствор пиразолидинонов II пропускают воздух или чистый кислород (подвергают газации). В качестве основания пригодны неорганические или органические основания, значение рКа которых составляет более 7. Способ согласно изобретению не требует полного депротонирования соединения II. При неполном депротонировании соединения II значение рН реакционной среды составляет менее 7. Особенно преимущественным является проведение способа при значениях рН более 7. При этом основание добавляют, по крайней мере, эквимолярно к соединению II. Вследствие добавки основания растворимость пиразолидионов настолько повышается,что они поддаются реакции преобразования в воде. Для поддержания содержания углеводорода в отходящей реакционной воде по возможности на низком уровне предпочтительными являются неорганические основания, такие как,например, гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись магния, или карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов, такие 3 как, например, карбонат калия или карбонат натрия. Чтобы предотвратить то, что при пропускании кислорода раствор теряет основание,предпочтительными являются нелетучие основания. Органические основания также принципиально пригодны. При этом при условиях реакции предпочтительными являются нелетучие основания, не только по вышеизложенным причинам, но и из соображений безопасности. Способ согласно изобретению можно проводить таким образом, что окисление реакционной смеси ускоряют путем добавки каталитического количества солей металла. При этом в большинстве случаев повышается также и селективность. В качестве солей металла применяют, в частности, соли железа на двух- или трехвалентной ступени окисления, например, хлорид железа (II), хлорид железа (III), сульфат железа (II),сульфат железа (III), гексацианоферрат калия(II) и гексацианоферрат калия (III), соли меди одно- или двухвалентной ступени окисления,например хлорид меди (I), хлорид меди (II),сульфат меди (I), сульфат меди (II), соли кобальта на двух- или трехвалентной ступени окисления, например, ацетат кобальта (II), хлорид кобальта (II) и фторид кобальта (III), а также соответствующие соли металлов главных групп или переходных металлов. Могут также применяться смеси несколько солей. Соли металлов применяют в общем в количестве от 0,01 мол.% до 20 мол.%, предпочтительно 0,3 мол.% до 10 мол.%, в частности, 0,5 мол.% до 5 мол.%, по отношению к соединениюII. Предпочтительным вариантом выполнения способа согласно изобретению является окисление посредством чистого кислорода. При этом можно отказаться от катализа солями металла. Это окисление проводят обычно при температуре от 0 С до точки кипения реакционной смеси, предпочтительно от 20 С до 100 С. При проведении способа под давлением возможны и более высокие температуры. Способ можно проводить при давлении от 1 до 200 бар. Давление можно создавать нагнетанием воздуха или чистого кислорода или смесей из них. Предпочтительным является давление от 1 до 50 бар, в частности, от 1 до 20 бар. Подготовка pеакционных смесей производится обычными методами, например осаждением продукта путем нейтрализации реакционного раствора, разделения фаз и, в случае необходимости, хроматографической чистки. Промежуточные и конечные продукты имеются при этом в форме бесцветных или слегка коричневатых, вязких масел, которые могут очищаться или освобождаться от летучих долей при пониженном давлении и при умеренной температуре. Если промежуточные и конечные продукты получают в качестве твердых веществ, очистку 4 можно производить путем перекристаллизации или диспергирования. Способ согласно изобретению не ограничен определено замещенными соединениями,если заместители при условиях реакции являются инертными. Алифатические остатки могут быть с неразветвленной или с разветвленной цепью. Длина цепи заместителей не играет роли при способе согласно изобретению, однако из технических соображений выбирают остатки с максимально 10 атомами углерода. Таким образом, остатки алкила содержат в большинстве случаев от 1 до 10 атомов углерода, остатки алкенила и алкинила состоят обычно из 1 до 10 атомов углерода и циклоалкилы содержат 3 до 10 колец. Арил означает, например, фенил или нафтил.; Гетероарил означает, например, фурил,тиенил, пирролил, изоксазолил, изотиазолил,пиразолил, оксазолил, имидазолил, пиридил,пиридизинил, пиримидирил или тиазинил; Галоген означает хлор, фтор, бром или йод. Заместители могут иметь другие, инертные в условиях реакции остатки. При этом следует назвать галоген, циано, SO3H, COOH, алкил,алкенил, алкинил, арил или гетероарил. Получаемые способом согласно изобретению 3-гидроксипиразолы пригодны в качестве промежуточных продуктов для изготовления красителей или активных веществ в фармацевтической области и в области защиты раcтений. Сравнительные примеры 1. Окисление пиразолидинонов посредством FeCl3 [см. жPrаkt.Сh. 313, стр. 1118(1991)] К смеcи из 14 г (0,071 моль) 1-(4 хлорфенил)-пиразолидин-3-она и 100 мл 1 н HCl подают по каплям при приблизительно 25 С раствор из 23 г (0,142 моль) FeCl3 в 40 ml H2O. После перемешивания в течение ночи добавляют порциями 24 г NaOH, нагревают на 90 С и отсасывают в горячем виде. Осадок промывают кипящей водой. После подкисления фильтрата до значения рН 5-6 и последующей экстракции посредством СНСl3 из органической фазы получают небольшое количество темного остатка, в котором не обнаруживают никакого продукта. Также и из полученного из водной фазы и после фильтрации твердого вещества нельзя было выделить продукта, чистота которого достаточна для количественной или качественной характеристики. 2. Окисление пиразолидинонов посредством CuCl2 [см. ж. Prakt.Ch. 213, стр. 115(1971)] 2.1. В смесь из 19,6 г (0,1 моль) 1-(4 хлорфенил)-пиразолидин-3-она, 200 мл 1 н HCl и 0,05 г CuCl2 x 2 H2O (0,293 ммоль) вводят при 50 С в течение 8 ч кислород. После этого на протяжении ночи перемешивают смесь и полученное твердое вещество отсасывают. Получают 5 17,7 г смеси из пиразолинона и пиразолидинона в соотношении 4:1. Рассчитанный выход продукта: 73%. 2.2. Аналогичное испытание, при котором в течение 24 ч при 50 С вводят кислород, дало 17,8 г смеси, спектроскопические и физические данные которой идентичны с полученными в примере 2.1. данными. Проведенная во время реакции тонкослойная хроматография показала,что количество побочного продукта с течением времени постоянно увеличивалось. Поэтому дальнейшее продлевание реакции не было исследовано. 3. Окисление газообразным хлором 49,2 г 1-(4-хлорфенил)-пиразолидин-3-она растворяют в 300 мл метиленхлорида. При охлаждении в ледяной ванне в раствор медленно вводят при 10 С 18 г газообразного хлора. Реакционный раствор по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (% поверх.) содержит ок. 70% 1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипиразола, 15% исходного продукта и 15% 4 хлор-1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипиразола. 4. Окисление бромом [см. Chem. Heterocycl. Соmр. 5, стр. 527 (1969)]. 49,2 г 1-(4-хлорфенил)-пиразолидин-3-она растворяют в 300 мл метиленхлорида. При охлаждении в ледяной ванне по каплям медленно подаютпри 10 С 40 g брома. Реакционный раствор по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии имеет (% поверхн.) ок. 76% 1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипиразола, 8% исходного продукта и 21% 4-бром-1-(4 хлорфенил)-3-гидроксипиразола. Примеры проведения способа согласно изобретению 5. Получение 1-(4-хлорфенил)-3-гидрокси 4-метилпиразола посредством воздуха при катализе Со (II). В смеси из 700 мл воды и 43,1 г гидроокиси калия (85%) растворяют 92 г 1-(4-хлорфенил)-4-метилпиразолидин-3-она и 1,3 г ацетата кобальта (II) х 4 Н 2O. Смесь,перемешивая, нагревают и при 80 С в течение 7 ч пропускают через нее воздух. После охлаждения реакционную смесь фильтруют,подкисляют уксусной кислотой до значения рН 5,5, осадок отсасывают, промывают водой и сушат под вакуумом. Получают 78,9 г светлого твердого вещества, Тпл 214 С. 6. Получение 1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипиразола с помощью воздуха при катализе гексацианоферратом калия (III). 98,3 г 1-(4-хлорфенил)-пиразолидин-3-она растворяют в смеси из 641,3 г воды и 33,75 г гидроокиси калия и смешивают с 0,98 г гексацианоферрата калия (III). При подаче сильного потока воздуха через капилляры смесь нагревают на 80 С и потом при этой температуре далее окисляют. После охлаждения подкисляют концентрированной серной кислотой до значения рН 2. Выделяющееся твердое вещество отсасывают, промывают водой и диизопропиловым 6 эфиром и сушат. Остается 76 г светлокоричневого твердого вещества. 7. Получение 1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипиразола с помощью воздуха при катализе на Fe(III). 9,06 кг 1-(4-хлорфенил)-пиразолидин-3 она растворяют в смеси из 3,87 кг гидроокиси калия и 73,6 кг воды и смешивают с 90 г хлорида железа (III). Смесь нагревают на 80-85 С и пропускают через нее сильный поток воздуха. Через 3 ч реакцию заканчивают и получают раствор, который по данным высокоэффективной жидкостной хромaтографии имеет 8,72 вес.%(соответственно 7,53 кг) 1-(4-хлорфенил)-3 гидроксипиразола. 8. Получение 1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипиразола под давлением с помощью чистого кислорода без катализа. Раствор 9,75 г 1-(4-хлорфенил)-пиразолидин-3-она в 150 г воды подают в автоклав вместимостью 300 мл. Под давлением в 15 бар нагнетают кислород. Смесь нагревают на 50 С и оставляют в течение 6 ч при этой температуре. Смесь охлаждают и добавкой уксусной кислоты устанавливают рН на значение 5. Выпавшее твердое вещество отсасывают, дигерируют 30 мин при 60 С в воде, еще раз отсасывают и сушат. Остается 9,4 г продукта в форме бесцветного порошка с содержанием в 95,4%. 9. Получение 1-(4-метилфенил)-3-гидроксипиразола с помощью чистого кислорода без катализа. 25,8 г 1-(4-метилфенил)-пиразолидин-3 она растворяют в смеси из 10,3 г гидроокиси калия и 196 г воды. При 60 С вводят кислород таким образом, чтобы он полностью абсорбировался. Через прибл. 90 мин кислород больше не воспринимается, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Продукт осаждают уксусной кислотой, дополнительно промывают водой и сушат. Остается 21,6 г бесцветного твeрдого вещества. Тпл 135-137 С. 10. Получение 1-(3,4-дихлорфенил)-3-гидроксипиразола с помощью чистого кислорода без катализа. 11,8 г 1-(3,4-дихлорфенил)-пиразолидин-3 она растворяют в смеси из 5,9 г гидроокиси калия и 113 г воды. При 60 С в реакционную смесь вводят кислород и реакцию наблюдают с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Через прибл. 60 мин реакция заканчивается, смесь охлаждают до комнатной температуры, продукт осаждают посредством 6 г уксусной кислоты, отсасывают, промывают водой и сушат. Остается 7,3 г бесцветного твердого вещества. Тпл 168-170 С. 11. Получение 1-(3-хлор-4-фторфенил)-3 гидроксипиразола с помощью чистого кислорода без катализа. 47,9 г 1-(3-хлор-4-фторфенил)-пиразолидин-3 она подают в раствор из 21,55 г гидроокиси калия и 409 г воды и при 70 С окисляют путем ввода кислорода. Через прибл. 40 мин реакцию заканчивают, смесь охлаждают до комнатной температуры и смешивают с 23 г уксусной кислоты. Выпадает масляное твердое вещество, которое последовательно дигерируют в воде и в диизопропиловом эфире и отсасывают. После сушки остается 39 г твердого вещества, которое чистят циклогексаном с помощью хромaтографии на колонне из силикагеля. Получают 21 г продукта,Тпл 157-159 С. 12. Получение 1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипиразола с помощью чистого кислорода без катализа. 850 г 7,4%-ного раствора 1-(4-хлорфенил)пиразолидин-3-она в 5%-ом едком кали нагревают на 60 С. Через капилляры вводят в раствор кислород таким образом, что он полностью абсорбируется. Через прибл. 90 мин реакция по данным жидкостной хроматографии заканчивается. Получают 855 г раствора, имеющего содержание 1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипиразола 7,3%. 13. Получение 1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипиразола с помощью чистого кислорода с катализом посредством Co(ll). 900 г 6,9%-ного раствора 1-(4-хлорфенил)пиразолидин-3-она в 5%-ом едком кали смешивают с 600 мг ацетата кобальта (II) и при комнатной температуре вводят через капилляры кислород таким образом, чтобы он полностью абсорбировался. Через приблиз. 30 мин по данным жидкостной хроматографии реакция заканчиваeтся, причем температура повышается до 40 С. Получают 908 г рaствора, содержащего 6,7% 1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипиразола. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения N-замещенных 3 гидроксипиразолов формулы I в которой R1 означает C1-С 10-алкил, C2-С 10 алкенил, C2-С 10-алкинил, C3-С 10-циклоалкил,арил, выбранный из фенила и нафтила; гетероарил, выбранный из фурила, тиенила, пирролила,изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, оксазолила, имидозолила, пиридила, пиридазинила,пиримидинила или триазинила, и отличающийся тем, что водорастворимые соединения формулы II подвергают взаимодействию с кислородом в качестве окислителя в воде в присутствии основания. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что R1 означает фенил, который может быть замещен инертными в условиях реакции группами: галоген,циано, SО 3 Н, СООН, C1-С 10-алкил, C2-С 10-алкенил или C2-С 10-алкинил. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, чтоR3 означает водород или C1-С 10-алкил. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяют основание со значением рКа 7. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяют органическое основание. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что окисление соединения II проводят в присутствии солей металла. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что соли металла добавляют в каталитическом количестве. 9. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве соли металла применяют соль железа. 10. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве соли металла применяют соль меди 11. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве соли металла применяют соль кобальта. 12. Способ по п.1, отличающийся тем, что окисление соединения формулы II проводят с помощью чистого кислорода в качестве окислителя. 13. Способ по п.7, отличающийся тем, что окисление соединения формулы II проводят с помощью кислорода воздуха в качестве окислителя 14. Способ по п.1, отличающийся тем, что окисление соединения формулы II проводят при давлении от 1 до 50 бар.
МПК / Метки
МПК: C07D 231/20
Метки: получения, способ, 3-гидроксипиразолов, n-замещенных
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/5-1630-sposob-polucheniya-n-zameshhennyh-3-gidroksipirazolov.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Способ получения n-замещенных 3-гидроксипиразолов</a>
Предыдущий патент: Способ получения фенильных гетероциклов, пригодных в качестве ингибиторов цог-2
Следующий патент: Способ и устройство для обеспечения надежности аутентификации в системе радиосвязи
Случайный патент: Система и способ использования администратора данных рабочей области для доступа, обработки и синхронизации сетевых данных