Применение гидролизата коллагена в качестве пищевой добавки для грудных детей

011482 Настоящее изобретение относится к новому терапевтическому применению коллагенового гидролизата в качестве пищевой добавки к питанию для грудных детей. Коллагеновый гидролизат представляет собой денатурированный и частично гидролизованный белок, получаемый из коллагеновых субстанций позвоночных животных, прежде всего млекопитающих,птиц и рыб. При гидролизе коллагена образуются пептиды различной структуры, обладающие, кроме того, разным биологическим действием. Содержание в коллагеновом гидролизате таких аминокислот,как лизин, глицин и глутамин, примерно вдвое превышает их среднее содержание в пищевых белках. Коллагеновый гидролизат богат также такими аминокислотами, как пролин и гидроксипролин. Ни в каком другом пищевом продукте гидроксипролин не был обнаружен в сколько-нибудь существенной концентрации. Указанные аминокислоты необходимы для формирования коллагена в организме человека,т.е. для обмена веществ в соединительных тканях, прежде всего в костной и хрящевой тканях. Так, в частности, желатинсодержащие препараты стали использовать для лечения дегенеративных заболеваний суставов, а гидролизованный коллаген нашел применение для лечения остеопороза у взрослых (см. US 5948766). При применении же желатинсодержащего молока было подтверждено также его стимулирующее действие на рост и развитие грудных детей и детей младшего возраста. В DE 3237077 С 2 было предложено изготавливать быстрорастворимые чаи не на основе сахарозы и/или декстрозы в качестве носителя, а на основе растворимого при комнатной температуре желатина с молекулярной массой от 2000 до 10000 во избежание обусловленного применявшимися ранее в качестве носителей сахарами развития кариеса прежде всего у грудных детей и детей младшего возраста при чрезмерном употреблении подобных чаев. Помимо этого в указанной публикации говорится также о пригодности подобных быстрорастворимых чаев для применения при кормлении грудных детей и детей младшего возраста. В этой же публикации как особо благоприятный отмечается тот факт, что быстрорастворимый чай за счет применения в нем гидролизованного желатина в качестве носителя обладает исключительно низкой питательной ценностью, благодаря чему удается избежать непреднамеренного и неконтролируемого поступления в организм дополнительных питательных веществ. Из DE 2405589 С 3 уже известно применение желатинового гидролизата в сочетании с другим белковым гидролизатом, прежде всего с гидролизатом молочной сыворотки. Согласно этой публикации желатин используют при получении гидролизата молочной сыворотки в качестве вспомогательного вещества, которое предотвращает при гидролизе сыворотки образование обладающих сильным горьким вкусом продуктов ее расщепления. В этой публикации отмечается также, что применение одного только желатинового гидролизата в качестве пищевого продукта недостаточно из-за лишь незначительного содержания в нем незаменимых аминокислот. Поэтому для повышения пищевой ценности белкового продукта в указанной публикации предлагается применять одновременно с желатином или продуктами его расщепления белок, выбранный из группы, включающей молочно-сывороточный белок, молочный белок, соевый белок, кукурузный белок, картофельный белок, пшеничный белок, белок растительного масла, белок ядер орехов, белок семян подсолнечника и яичный белок. Подобные продукты расщепления желатина в этом случае рекомендуются также для применения в качестве пищевой добавки. При этом в указанной публикации упоминаются также детское питание и диетические пищевые продукты. Функция желатина состоит лишь в предотвращении образования горьких веществ в качестве продуктов расщепления. Из US 5948766 известно о возможности применения не имеющего вкуса, гидролизованного коллагена из желатина, в общем случае из животной коллагеновой соединительной ткани, со средней молекулярной массой от 1 до 40 кДа для приготовления средств, предназначенных для лечения остеопороза. Гидролизованный коллаген и гидролизованный желатин рассматриваются, по существу, как тождественные продукты. Различие между этими продуктами состоит лишь в том, что при гидролизе желатина была предусмотрена промежуточная стадия его получения и выделения, осуществляемая перед собственно глубоким гидролизом желатина, при котором происходит расщепление его полипептидных цепей до молекулярной массы, соответственно до длины полимерных цепей, соответствующих этим же показателям гидролизованного коллагена, называемого также коллагеновым гидролизатом. В связи с этим понятия "коллагеновый гидролизат" и "желатиновый гидролизат" часто используются как синонимы. Согласно настоящему изобретению особенно предпочтительно применение коллагенового гидролизата, полученного методом ферментативного протеолиза. Несмотря на то, что в уровне техники постоянно подчеркивалась незначительная пищевая ценность желатина как такового, а тем самым и желатинового или коллагенового гидролизата, неожиданно было установлено, что коллагеновый гидролизат проявляет неожиданное терапевтическое действие при его применении в качестве пищевой добавки к питанию для грудных детей. Так, в частности, по результатам проведенного авторами настоящего изобретения исследования было установлено, что добавление коллагенового гидролизата к питанию для грудных детей приводит к улучшению их общего состояния и совершенно специфично способствует уменьшению их беспокойства и возбуждения. Помимо этого неожиданно было установлено, что добавление коллагенового гидролизата-1 011482 к питанию для грудных детей приводит к ограничению у них метеоризма. Кроме того, было установлено,что при добавлении коллагенового гидролизата к питанию для грудных детей значительно уменьшается и отрыгивание или выплевывание ими пищи после кормления. Предлагаемое в изобретении применение коллагенового гидролизата позволило далее ускорить минерализацию скелета грудных детей. Другой неожиданный эффект при предлагаемом в изобретении применении коллагенового гидролизата проявлялся в ускоренном формировании у грудных детей тазобедренных суставов. При этом прежде всего наблюдалось ускоренная оссификация головки бедра. Рассмотренные выше результаты являются тем более неожиданными с учетом того факта, что до настоящего времени ожидаемый эффект от применения желатина состоял в стимуляции регенерации болезненных/дегенерировавших хрящевых структур у пожилых людей. Однако полученные при создании настоящего изобретения результаты свидетельствуют о том, что добавление коллагенового гидролизата к питанию для грудных детей приводит к достижению полностью не зависящих от рассмотренных выше эффектов. Согласно изобретению применение коллагенового гидролизата, прежде всего в сочетании с витамином D, рекомендуется для содействия лечению и/или профилактике рахита у грудных детей. Наблюдавшиеся эффекты проявляются настолько ярко, что положительное действие коллагенового гидролизата можно обнаружить уже при его применении в низкой суточной дозировке, например в дозе 0,5 г в сутки. С другой стороны, благодаря природе коллагеновых гидролизатов даже при их применении в суточной дозе, значительно превышающий 1 г, практически полностью исключена возможность передозировки. Так, в частности, вполне можно рекомендовать прием коллагенового гидролизата в дозах, достигающих 2,5 г из расчета на суточную потребность грудных детей в пище. Помимо этого применение коллагенового гидролизата не сопровождается нежелательными эффектами, такими как усиленный рост тела, непереносимость в желудочно-кишечном тракте и т.д. Согласно изобретению применяют коллагеновый гидролизат со средней молекулярной масой Mw от 500 до 15000, предпочтительно от 1000 до 6000, наиболее предпочтительно от 1500 до 5000. Особенно предпочтительно применение коллагеновых гидролизатов, полученных методом ферментативного протеолиза. Коллагеновый гидролизат подобного типа содержит минимальное количество горьких веществ. Другим важным критерием, которым определяется выбор коллагенового гидролизата для применения в качестве пищевой добавки к питанию для грудных детей, является его растворимость в воде при комнатной температуре, т.е. его способность к растворению в воде при 23 С с образованием прозрачного раствора. Наличие у коллагенового гидролизата подобных свойств предпочтительно прежде всего с точки зрения его применения и введения в организм грудных детей совместно с потребляемой ими пищей. Результаты исследования Для участия в рандомизированном исследовании двойным слепым методом с использованием плацебо в качестве контроля из 49 грудных детей, первоначально отобранных среди грудных детей при плановом посещении врачебных кабинетов в связи с профилактическим обследованием по достижении 4-6 недельного, а также 14-16-недельного возраста или в связи с подошедшим сроком прививки, было оставлено 42 грудных ребенка. При этом для участия в исследовании были отобраны только здоровые грудные дети возрастом от 3 до 5 недель. 7 из первоначально отобранных для участия в исследовании 49 грудных детей были исключены по следующим причинам: 4 детей были исключены из-за перемены местожительства или невозможности соблюдения режима и схемы приема коллагенового гидролизата (2 детей из группы, получавшей действующее вещество, и 2 детей из группы, получавшей плацебо), 2 детей были исключены из-за проблем,связанных с приемом коллагенового гидролизата (из группы, получавшей действующее вещество), и 1 ребенок был исключен из-за предполагаемой непереносимости коллагенового гидролизата (из группы,получавшей действующее вещество). Таким образом, в каждой группе, т.е. в группе, получавшей действующее вещество, и в группе, получавшей плацебо, осталось по n=21 грудному ребенку. Между обеими группами грудных детей не было выявлено никаких существенных различий касательно основных демографических показателей их матерей, таких как возраст, срок беременности, употребление возбуждающих средств (кофе, чая, табака, спиртных напитков и т.п.), социальный статус и уровень образования. Равным образом обе группы мало различались между собой и основными показателями входящих в состав каждой из них грудных детей, такими как вес, рост и окружность головы при рождении, распределение по полу, инциденция пороков развития, течение и способ родов. Грудные дети в обеих группах проявляли положительную реакцию на процедуры и применение тестируемых растворов. Рацион питания грудных детей в обеих исследуемых группах был сходным, и сходным же в различные периоды исследования было долевое распределение по обеим группам между вскармливанием только материнским молоком, кормлением материнским молоком и кормлением гипераллергенными молочными смесями для грудных детей, кормлением материнским молоком и кормлением молочными-2 011482 смесями для грудных детей до 6 и старше 6 месяцев, кормлением только молочными смесями для грудных детей до 6 месяцев и кормлением гипераллергенными молочными смесями. Таким образом, можно исходить из того, что различные концепции вскармливания грудных детей не оказывали существенного влияния на их рост и развитие в ходе проведения настоящего исследования. По результатам обследования организма детей, проводившегося перед началом исследования, а также через 5 и 9 недель после начала исследования, ни в каждой из групп, ни между группами грудных детей в указанные различные моменты исследования не было выявлено никаких различий во внутреннем состоянии их сердца, легких, органов брюшной полости, половых органов, ЛОР-органов, кожи, скелета,черепа, нервной системы и органов чувств. Результаты обследования грудных детей обеих групп в указанные моменты показали следующий характер изменения таких важных для их общего состояния параметров, как беспокойство, возбуждение,метеоризм, отрыгивание и стул. По поводу стула отмечалось умеренное уменьшение количества жалоб на протяжении всего периода исследования, и по этому параметру между группами не было выявлено никаких различий. Как показано на фиг. 1, в начале исследования между обеими группами имелись значительные различия по параметрам "беспокойство" и "метеоризм": первоначальный уровень каждого из этих параметров в группе, получавшей тестируемое вещество, был гораздо выше (хуже), чем в группе,получавшей плацебо. После же начала приема тестируемого вещества наблюдались явные различия между изменениями этих параметров в каждой из двух групп: в отличие от получавшей плацебо группы, в которой в указанные выше моменты обследования параметры "беспокойство", "метеоризм" и "отрыгивание" оставались, по существу, неизменными, в получавшей тестируемое вещество группе эти параметры существенно улучшались. Существенные различия в изменении анализируемых параметров были выявлены и при сравнении между собой обеих групп через 5, соответственно 9 недель после начала приема тестируемого вещества: параметры "беспокойство" и "метеоризм" у грудных детей в получавшей тестируемое вещество группе были гораздо лучше, чем у грудных детей в получавшей плацебо группе. При сравнении между собой подгрупп грудных детей с курящими и некурящими матерями, а также подгрупп грудных детей со вскармливанием только материнским молоком и кормлением другими типами питания не было выявлено различий между указанными выше параметрами, характеризующими самочувствие детей. Для оценки общего состояния грудных детей их родителям было предложено классифицировать степень проявления каждого из вышеуказанных параметров по пятибалльной шкале, где 1 балл соответствует нулевой степени проявления соответствующего параметра, 2 балла соответствуют незначительной степени проявления соответствующего параметра, 3 балла соответствуют средней степени проявления соответствующего параметра, 4 балла соответствуют высокой степени проявления соответствующего параметра, а 5 баллов соответствуют очень высокой степени проявления соответствующего параметра. Ультразвуковое исследование тазобедренных суставов проводили в соответствии с международными критериями по методу Графа (Graf R., "Kursus der Hftsonographie beim Sugling", изд-во FischerVerlag, Stuttgart, 1995). Ультразвуковое исследование тазобедренных суставов проводили стандартным методом при нахождении ребенка в специальном укладочном приспособлении в соответствии с рекомендациями Графа[11, 11]. В качестве ультразвуковой головки использовали ультразвуковой линейный датчик с рабочей частотой 7,5 МГц (Ultramark II+), "замораживая" при каждом ультразвуковом исследовании по два изображения по типу стоп-кадров, которые затем распечатывали на видеопринтере в масштабе 2:1 и анализировали. Аналогично критериям Графа определяли углыи , а также следующие описательные признаки: формирование костной ткани, костный выступ, крыша вертлужной впадины, хрящевая крыша,положение головки бедра и ядро головки бедра. На основании этих данных определяли тип тазобедренного сустава. В качестве дополнительного критерия формирования тазобедренных суставов у грудных детей использовали определяемый путем ультразвукового исследования момент, в который начиналась оссификация ядра головки бедра. По результатам ультразвукового исследования тазобедренных суставов не было выявлено значительных различий между обеими группами грудных детей. Сказанное относится и к углами(см. фиг. 2) правого и левого тазобедренных суставов, и к качественным особенностям морфологического описания, формированию костной ткани, костному выступу, формированию крыши вертлужной впадины, а также хрящевой крыше. В обеих группах было выявлено формирование правого и левого тазобедренных суставов типа Ia. При классификации детей обеих исследуемых групп по типам тазобедренных суставов ни в один из моментов проводившегося исследования не было обнаружено значительного различия между частотой встречаемости тазобедренных суставов типа Ia, типа Ib и других типов.-3 011482 Таблица Обобщенные для обеих групп грудных детей данные о типах тазобедренных суставов в нормальном состоянии и с отклонением от нормы Однако между обеими группами были выявлены различия не только по количеству сформировавшихся ядер головок бедер, но и по времени их формирования. Так, например, в группе, получавшей тестируемое действующее вещество, через 5 недель после начала его приема было обнаружено гораздо большее количество сформировавшихся ядер головок бедер, чем в группе, получавшей плацебо. Эта тенденция сохранялась и через 9 недель после начала приема тестируемого действующего вещества. Количественно этот эффект проявляется более отчетливо, если подвергнуть совокупной оценке левую и правую стороны. Уровень значимости подобного различия составляет 6%. Увеличение ядер головок бедер у детей в группе, получавшей действующее вещество, также гораздо выше, чем в группе, получавшей плацебо. По истечении еще 5 недель одновременно с прививкой проводили второе обследование организма детей, включая ультразвуковое исследование тазобедренных суставов, а также второй сбор данных о росте и общем состоянии детей. По достижении детьми примерно 14-16-недельного возраста проводили заключительное обследование организма всех принимавших участие в исследовании детей и заключительное ультразвуковое исследование их тазобедренных суставов и собирали полный анамнез касательно реакции детей на лечебные мероприятия, побочных эффектов и развития детей. На фиг. 2 в разрезе схематично показан сформировавшийся тазобедренный сустав с указанием упомянутых выше углови . На фиг. 3 и 4 приведены изображения, полученные при ультразвуковом исследовании тазобедренных суставов а) грудного ребенка со сформировавшимся ядром головки бедра, соответственно б) грудного ребенка с еще не сформировавшимся ядром головки бедра. На фиг. 5 в графическом виде представлены приведенные в таблице данные. В ходе исследования родители получали в качестве ежедневной добавки к питанию для грудных детей пронумерованное действующее вещество в порошковом виде, т.е. желатиновый гидролизат типаGelitasol D (фирмы Gelita Deutschland GmbH, Эбербах, Германия), или плацебо в виде моногидрата лактозы/аэросила. При этом родителям предлагалось один раз в день на протяжении 10 недель добавлять к питанию для грудных детей по 1 г дозируемого мерной ложкой соответствующего препарата. В качестве формы применения соответствующий порошок предлагалось растворять в воде или молоке и непосредственно перорально вводить полученный раствор с помощью пипетки с одновременным введением в профилактических целях витамина D (500 ME (содержащие фтор таблетки Fluorette с витамином D. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение гидролизата коллагена, молекулярная масса Mw которого составляет от 15000, в качестве пищевой добавки для улучшения общего самочувствия грудных детей. 2. Применение гидролизата коллагена, молекулярная масса Mw которого составляет от 15000, в качестве пищевой добавки для уменьшения беспокойства и возбуждения грудных детей. 3. Применение гидролизата коллагена, молекулярная масса Mw которого составляет от 15000, в качестве пищевой добавки для ограничения метеоризма у грудных детей. 4. Применение гидролизата коллагена, молекулярная масса Mw которого составляет от 15000, в качестве пищевой добавки для ограничения склонности грудных детей к отрыгиванию. 5. Применение гидролизата коллагена, молекулярная масса Mw которого составляет от 15000, в качестве пищевой добавки для ускорения минерализации скелета грудных детей. 011482 6. Применение гидролизата коллагена, молекулярная масса Mw которого составляет от 500 до 15000, в качестве пищевой добавки для ускорения формирования тазобедренных суставов грудных детей. 7. Применение гидролизата коллагена, молекулярная масса Mw которого составляет от 500 до 15000, в качестве пищевой добавки для ускорения оссификации головки бедра грудных детей. 8. Применение гидролизата коллагена, молекулярная масса Mw которого составляет от 500 до 15000, в качестве пищевой добавки, прежде всего в сочетании с витамином D, для содействия лечению и/или профилактике рахита у грудных детей. 9. Применение гидролизата коллагена по одному из пп.1-8, предусматривающее его добавление к питанию для грудных детей. 10. Применение гидролизата коллагена по одному из пп.1-9, молекулярная масса Mw которого составляет от 1000 до 6000. 11. Применение гидролизата коллагена по п.10, молекулярная масса Mw которого составляет от 1500 до 5000. 12. Применение гидролизата коллагена по одному из пп.1-11, отличающееся тем, что он растворим в воде при 23 С с образованием прозрачного раствора. 13. Применение гидролизата коллагена по одному пп.1-12, отличающееся тем, что он получен методом ферментативного протеолиза. 14. Способ кормления грудных детей, при котором в детское питание добавляют гидролизат коллагена, молекулярная масса Mw которого составляет от 500 до 15000, где количество гидролизата коллагена, добавляемое в детское питание, составляет по меньшей мере 0,5 г из расчета на суточную норму детского питания. 15. Способ по п.14, где количество гидролизата коллагена, добавляемое в детское питание, составляет до 2,5 г включительно из расчета на суточную норму детского питания.