Жидкая фармацевтическая форма алкилфосфохолина и способ ее приготовления

ЖИДКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА АЛКИЛФОСФОХОЛИНА И СПОСОБ Е ПРИГОТОВЛЕНИЯ Изобретение относится к жидкой лекарственной форме, содержащей алкилфосфохолин и растворитель. В качестве растворителя используется смесь вспомогательных растворителей, а именно - смесь гексиленгликоля, пропиленгликоля, эфира диэтиленгликоля моноэтила и воды. При этом значение рН раствора находится в интервале от 4 до 6, что при необходимости достигается посредством окисления или ощелачивания. Жидкая лекарственная форма отличается стабильным сохранением своих свойств при хранении и используется для местного применения в отношении различных органов тела. Также заявленное изобретение раскрывает способ изготовления жидкой лекарственной формы. Область техники Изобретение относится к жидкой лекарственной форме, содержащей алкилфосфохолин, предназначенной для местного применения. Изобретение также относится к методу приготовления такого состава. Уровень техники Алкилфосфохолины являются известными веществами. Это фосфохолиновые сложные эфиры алифатических длинноцепочечных спиртов, различающиеся по длине цепи, ненасыщенности и положению цис-двойной связи. Эти соединения, а также их отличные противоопухолевые и антипротозойные действия описаны в заявке на Европейский патент ЕР 0108565. Наиболее терапевтически важным их свойством является противоопухолевое воздействие, направленное в основном против химически индуцированных раковых опухолей молочной железы, которое было доказано экспериментально (Хилгард и др.,1993 г.; Цайсиг и др. 1991, 1993 г.) и в ходе клинических испытаний (Унгер и Эйбл 1991 г.; Даммер и др. 1993 г.). Основным представителем данного класса веществ является гексадецилфосфохолин. Он уже клинически применялся при лечении кожных метастазов рака молочной железы. Местное лечение кожных метастазов с помощью жидкой лекарственной формы цитотоксического средства уже общеизвестно. Его применение привлекает благодаря простому самостоятельному приему без контроля врача и отсутствию серьезных системных нарушений. Известно, что алкилфосфохолины,особенно гексадецилфосфохолин, проявляют свою цитотоксичность, воздействуя на фосфолипиды клеточной мембраны и могут применяться местно. Европейский патент ЕР 0534445 описывает жидкий препарат для местного применения, подходящий для лечения заболеваний, передаваемых простейшими микроорганизмами, в особенности лейшманиоза, который в качестве активного ингредиента содержит любой хорошо известный алкилфосфохолин. Предметом защиты согласно Европейскому патенту ЕР 0248047 является медикамент, который подходит для местного применения к опухолям, чувствительным к лечению активным соединением гексадецилфосфохолина. Состав согласно данному изобретению включает смесь, которая также называется каскад, которая содержит гексадецилфосфохолин и растворяющую водную смесь трех эфиров алкилглицерина, а именно нижнего, среднего и высшего, где масса нижнего эфира почти так же велика как сумма масс двух остальных эфиров, а также, возможно, феноксиэтанола. Лекарственный препарат готовится путем растворения гексадецилфосфохолина в смеси трех эфиров алкилглицерина, воды, а также, возможно, феноксиэтанола при 5 температурах между 20-120 С. Полученный раствор очищен. Европейски патент ЕР 0593897 описывает стабилизированный раствор алкилфосфохолинов. Изобретатели Энгле и другие указывают, что жидкая лекарственная форма эфиров алкил глицерина с алкилфосфоновыми кислотами не имеет стабильности при хранении. Они обнаружили, что оксидативный процесс вызвал пероксид, что позже привело к образованию кислоты и, следовательно, к снижению рН из-за последующего распада. Соответственно в изобретении используется буфер с рН 5,3 для увеличения стабильности раствора. Предпочтительным буфером является цитратный буфер. Конечный раствор алкилфосфохолинов имеет рН 4 + 6. Метод изготовления стабилизированного раствора алкилфосфохолинов включает две стадии. Во время первой стадии процесса приготавливается водный раствор буфера со значением рН 5,3. Во время второй стадии метода полученный раствор буфера смешивается с алкилфосфохолинами, растворенными в смеси трех эфиров глицерина с водой. Получается однородный раствор с азотным газом, отфильтрованный и разлитый по флаконам. Недостатком данного состава являются растворы - эфиры алкилглицерина, которые не описаны в фармакопеях и не имеются в продаже, а также необходимость дополнительной стабилизации раствора, что затрудняет процесс его изготовления. Описание изобретения Настоящее изобретение относится к жидкому лекарственному раствору алкилфосфохолинов, пригодному для местного применения. В его состав в качестве активного ингредиента входит от 0,5 мг/мл до 300 мг/мл алкилфосфохолинов и смесь вспомогательных растворителей. Смесь вспомогательных растворителей, которая используется в настоящем изобретении, это смесь гексиленгликоля, пропиленгликоля,эфира диэтиленгликоля, моноэтила и воды. При необходимости полученный раствор окисляется или ощелачивается до значения рН от около 4 до около 6. Смесь вспомогательных растворителей, используемая в настоящем изобретении, содержит от 2 до 50% объемного содержания гексиленгликоля, от 40 до 46% объемного содержания пропиленгликоля, от 2 до 25% объемного содержания эфира диэтиленгликоля моноэтила и от 10 до 50% объемного содержания воды. Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения смесь вспомогательных растворителей 5 содержит 22% объемного содержания гексиленгликоля, 44% объемного содержания пропиленгликоля, 2% объемного содержания эфира диэтиленгликоля моноэтила и 32% объемного содержания воды. Алкилфосфохолины растворяются в воде, этиловом спирте, метиловом спирте, но точные библиографические данные отсутствуют. Наши эксперименты показали, что растворимость алкифосфохолинов в определенных растворах отдельно не достаточная для получения чистого раствора с такой концентрацией и качеством, которые необходимы для местного применения лекарственного средства. Также было обнаружено, что растворимость алкилфосфохолинов значительно выше в смеси вспомогательных растворов. Например, растворимость алкилфосфохолинов в гликолях и эфире гликоля достаточно высока. Улучшение растворимости алкилфосфохолинов наблюдается в смесях пропиленгликоля, гексиленгликоля и воды, так как растворимость алкилфосфохолинов увеличивается с увеличением концентрации гексиленгликоля. Максимум достигается при 50% уровне гексиленгликоля. Результат показал, что смеси с 22% уровнем гексиленгликоля имеют большее воздействие на увеличение растворимости алкилфосфохолинов. Реакция растворимости алкилфосфохолинов в интервале концентрации пропиленгликоля 40+60% в смеси вспомогательных растворителей является прямо пропорциональной. Добавление Транскутола Р в смесь вспомогательных растворителей увеличила растворимость алкилфосфохолинов как функция концентрации Транскутола Р, что может быть благодаря эффекту вспомогательной растворяющей способности. Транскутол Р одновременно является растворителем и веществом, способствующим проникновению, позволяющим активному веществу пройти барьер рогового слоя. В табл. 1 перечислены усиленные растворяющие способности гексадецилфосфохолина в раскрытой смеси вспомогательных растворителей и представлен суммарный эффект добавления нескольких дополнительных компонентов смеси. Таблица 1. Эффект дополнительных компонентов на растворимость гексадецилфосфохолина при 25 С Похожий результат получен для другого алкилфосфохолина, испытанного в данном эксперименте. Смесь вспомогательных растворителей согласно изобретению выбирается из растворителей, которые 5 показывают лучшую растворимость алкилфосфохолинов, хорошие антибактериальные и фунгистатические свойства и хорошо способствуют проникновению. Таким образом, нет необходимости добавлять в раствор консерванты, согласно изобретению, так как растворители в смеси вспомогательных растворителей имеют антисептические свойства. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения концентрация активного ингредиента в жидком лекарственном препарате составляет 60 мг/мл. Согласно другому подходящему варианту осуществления изобретения активным ингредиентом в жидком лекарственном растворе является гексадецилфосфохолин. Лекарственный раствор может содержать тринатриевый цитрат или ангидрид лимонной кислоты в качестве регулятора рН, в зависимости от значения рН дозы вещества алкилфосфохолина. Для изготовления водного раствора алкилфосфохолинов буферные вещества для поддержания рН в необходимых пределах не нужны. Дальнейшей целью настоящего изобретения является предоставление метода изготовления ранее описанного жидкого лекарственного препарата. Этот метод заключается в растворении алкилфосфохолина в смеси пропиленгликоля, гексиленгликоля и эфира диэтиленгликоля моноэтила посредством перемешивания. Значение рН полученного раствора измеряется и окисляется или ощелачивается до рН 4+6, при необходимости. После добавления воды полученный раствор смешивается, а затем оставляется для исчезновения пены. Полученный жидкий лекарственный препарат фильтруется с помощью мембранного фильтра, а полученный отфильтрованный раствор распределяется на порции. Водный раствор тринатриевого цитрата или водного раствора ангидрида лимонной кислоты может использоваться для регулирования значения рН в пределах 4-6. Преимуществами жидкой лекарственной формы согласно изобретению являются изготовление жидкого лекарственного раствора алкилфосфохолина с высокой физической, химической стойкостью и стойкостью к образованию микробов при хранении, с хорошим эффектом 30 проникновения, используя только вещества из фармакопеи, имеющихся в продаже, и упрощенный метод изготовления. Примеры осуществления изобретения Изобретение описано с помощью следующих примеров. Пример 1. Состав 100 мл лекарственного раствора с 60 мг/мл гексадецилфосфохолина (международное непатентованное название (МНН) Милтефозин), предназначенного для местного применения, выглядит следующим образом: Вещество милтефозин просеивается через сито размером 0,5 мм и растворяется в смеси 42,558 г пропиленгликоля, 18,400 г гексиленгликоля и 1,974 г. эфира диэтиленгликоля моноэтила в 100 мл мерной колбе в течение 10 мин. Измеряется рН полученного раствора милтефозина. Значение рН раствора составляет 5,5 (интервал 4,0-6,0). Для доведения раствора до 100 мл добавляется вода. Полученный раствор перемешивается в течение 15 мин, а затем отставляется на 30 мин для исчезновения пены. Полученный лекарственный препарат фильтруется с помощью мембранного фильтра с размером пор 0,45 мкм. Основная масса раствора тестируется и распределяется на порции по 10 мл в коричневые флаконыкапельницы и закрывается защитной крышкой. Пример 2. Состав 5 л лекарственного раствора с 60 мг/мл гексадецилфосфохолина (МНН милтефозин), предназначенного для местного применения выглядит следующим образом: Примечание: количество милтефозина рассчитывается с содержанием воды 5,28%; вес на миллилитр раствора милтефозина составляет 1,008 г/мл. Вещество милтефозин просеивается через сито размером 0,5 мм. В сосуде (планетарная мешалка из нержавеющей стали Erweka, PRS, V=5 л) в течение 10 мин перемешивается 2,1279 кг пропиленгликоля,0,92 кг гексиленгликоля и 0,0987 кг эфира диэтиленгликоля моноэтила. Милтефозин растворяется в данной смеси гликолей в течение 60 мин. Измеряется рН полученного раствора милтефозина, после этого постепенно добавляется раствор, приготовленный из 0,0005 кг тринатриевого цитрата и 1,5760 кг воды(интервал 4,0-6,0). Полученный раствор перемешивается в течение 30 мин, а затем оставляется на 30 мин для удаления пены. Полученный лекарственный препарат фильтруется с помощью мембранного фильтра с размером пор 0,45 мкм. Основная масса раствора тестируется и распределяется на порции по 10 мл в коричневые флаконы-капельницы и закрывается защитной крышкой. Пример 3. Состав 100 мл лекарственного раствора 30 мг/мл гексадецилфосфохолина 15 (МНН милтефозин),предназначенного для местного применения, выглядит следующим образом: Метод приготовления лекарственного раствора в данном примере такой же, как в представленном выше примере 1. Пример 4. Состав 100 мл лекарственного раствора 120 мг/мл гексадецилфосфохолина (МНН милтефозин),предназначенного для местного применения, выглядит следующим образом: Метод приготовления лекарственного раствора в данном примере такой же, как в представленном выше примере 1. Пример 5. Состав 100 мл лекарственного раствора 60 мг/мл гексадецилфосфохолина (МНН милтефозин) выглядит следующим образом: Метод приготовления лекарственного раствора в данном примере такой же, как в представленном выше примере 1. Пример 6. Лекарственный раствор в примере 1 ставится на испытание устойчивости при 25 С/60% относительной влажности на 12 месяцев хранения и при 40 С/75% относительной влажности на 6 месяцев хранения. Результаты анализа представлены в табл. 2. Таблица 2. Результаты испытания устойчивости лекарственного раствора гексадецилфосфохолина ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Жидкая лекарственная форма для местного применения, основанная на алкилфосфохолине и растворителе, характеризующаяся тем, что концентрация алкилфосфохолина, который является гексадецилфосфохолином, составляет от 0,5 до 300 мг/мл, в качестве растворителя используется смесь вспомогательных растворителей, представляющая собой смесь гексиленгликоля, пропиленгликоля, эфира диэтиленгликоля моноэтила и воды, а значение рН раствора находится в интервале от 4 до 6. 2. Форма по п.1, в которой смесь вспомогательных растворителей жидкой лекарственной формы содержит от 2 до 50% объемного содержания гексиленгликоля, от 40 до 46% объемного содержания пропиленгликоля, от 2 до 25% объемного содержания эфира диэтиленгликоля моноэтила и от 10 до 50% объемного содержания воды. 3. Форма по п.1 или 2, в которой смесь вспомогательных растворителей жидкой лекарственной формы содержит 22% объемного содержания гексиленгликоля, 44% объемного содержания пропиленгликоля, 2% объемного содержания эфира диэтиленгликоля моноэтила и 32% объемного содержания воды. 4. Форма по любому из пп.1-3, в которой концентрация гексадецилфосфохолина составляет 60 мг/мл. 5. Форма по любому из пп.1-4, содержащая регулятор рН, выбранный между тринатриевым цитратом или ангидридом лимонной кислоты. 6. Способ изготовления жидкой лекарственной формы для местного применения по любому из пп.1-5, характеризующийся тем, что гексадецилфосфохолин растворяют в смеси пропиленгликоля, гексиленгликоля и эфира диэтиленгликоля моноэтила путем перемешивания, измеряют значение рН полученного раствора, в раствор добавляют воду, перемешивают, а затем оставляют для удаления пены, после чего полученный лекарственный препарат фильтруют с помощью мембранного фильтра, а полученный отфильтрованный раствор распределяют на порции. 7. Способ по п.6, в котором после измерения значения рН, при необходимости, раствор окисляют или ощелачивают до рН 4-6 с помощью водного раствора тринитратного цитрата или водного раствора ангидрида лимонной кислоты.