Жидкая лекарственная форма фсг

ЖИДКАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ФСГ Настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, содержащей полипептид фолликулостимулирующего гормона, а также хлорид бензалкония и бензиловый спирт в качестве консервантов. Данная композиция дополнительно, но не обязательно, содержит одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных средств. В одном из вариантов осуществления данная композиция содержит метионин в качестве антиоксиданта. Данная композиция имеет достаточный срок хранения и особенно полезна для профилактики и лечения заболеваний и медицинских показаний в тех случаях, когда препараты фолликулостимулирующего гормона считаются эффективными лечебными средствами. Настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, содержащей полипептид фолликулостимулирующего гормона, а также хлорид бензалкония и бензиловый спирт в качестве консервантов. Композиция, кроме того, но не обязательно, содержит одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных средств. В одном из вариантов осуществления композиция содержит метионин в качестве антиоксиданта. Композиция обладает достаточным сроком хранения и особенно эффективна для профилактики и лечения заболеваний и медицинских показаний в тех случаях, когда препараты фолликулостимулирующего гормона считаются эффективными лечебными средствами. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) продуцируется гонадотропными клетками передней доли гипофиза и высвобождается в кровоток. ФСГ действует вместе с лютеинизирующим гормоном (ЛГ),контролируя созревание яйцеклеток у женщин и сперматогенез у мужчин. Как ФСГ, так и ЛГ принадлежат семейству гетеродимерных гликопротеинов, состоящих из двух нековалентно связанных - и цепей, которые кодируются самостоятельными генами. Как -, так и -цепи гликозилированы. Так, субъединица состоит из 92 аминокислотных остатков, а -субъединица состоит из 111 аминокислотных остатков, причем каждая имеет два возможных аспарагинсвязывающих сайта гликозилирования. ФСГ человека используют при лечении бесплодия у женщин, связанного с отсутствием овуляции,для стимуляции мультифолликулярного онтогенеза (суперовуляции) и в препарате для искусственного оплодотворения, например для экстракорпорального оплодотворения (IVF), внутриплазматической инъекции сперматозоида (ICSI), переноса гаметы в маточную трубу (GIFT) или трансцервикального переноса зиготы в маточную трубу (CIFT). Кроме того, ФСГ человека используют для стимуляции созревания фолликул у женщин с низкой продукцией ФСГ или ее отсутствием, а также стимуляции сперматогенеза у мужчин с врожденным или приобретенным гипогонадотропным гипогонадизмом. До 1980-х годов основным источником ФСГ человека был ФСГ, выделенный из мочи женщин детородного возраста. Дополнительно очищенная форма ФСГ высокой чистоты из мочи была введена в обращение в 1990-х, и наконец, рекомбинантный ФСГ был создан и широко используется с 1998 г. С появлением технологии рекомбинантных ДНК стало возможным получить ФСГ человека в клеточных культурах, трансфицированных последовательностями нуклеиновых кислот, кодирующими - и -цепь. Последовательности ДНК, кодирующие - и -цепи, и способы получения рекомбинантного ФСГ описаны, например, в WO 88/10270, WO 86/04589 и ЕР 0735139. В настоящее время на рынке Германии существуют два коммерческих продукта рекомбинантного ФСГ человека, GONAL-f и Puregon, оба из которых получены путем экспрессии последовательностей ДНК, кодирующих нативные - и -цепи человека, в клетках яичников китайского хомячка (СНО). Как правило, белки имеют крайне короткий период полувыведения и подвержены денатурации, в том числе агрегации мономеров, диссоциации димеров и адсорбции на поверхности сосудов, при воздействии таких различных факторов, как нежелательная температура для экспрессии активности белка, вода, воздух, высокое давление, физический/механический стресс, органические растворители и микробное загрязнение. В результате, денатурированные белки утрачивают присущие физико-химические свойства и физиологически активные эффекты. Денатурация белков является необратимой, поэтому однажды денатурированные белки почти не могут восстановить присущие им свойства до исходного уровня. В частности, неудобство гетеродимерных белков, состоящих из двух различных субъединиц и каждый раз вводимых в следовых количествах, меньше нескольких сотен микрограмм, таких как, например,ФСГ человека, связано с относительно высокими потерями белков, в том числе с потерей белков за счет диссоциации димеров в водных растворах и адсорбции белков на внутренней поверхности сосудов. Диссоциированные белки теряют свою физиологическую активность, а диссоциированные мономеры легко восприимчивы к агрегации. Кроме того, белки, адсорбированные на внутренней поверхности сосудов,также легко подвергаются агрегации через процесс денатурации. При введении их в организм человека денатурированные таким образом белки могут вызывать образование антител против белков природного происхождения в организме. Для некоторых белковых фармацевтических препаратов проблема стабильности была решена за счет лиофилизации (сушкой замораживанием). Хотя эти лиофилизированные препараты достаточно стабильны, чтобы гарантировать достаточный срок хранения, но они имеют недостаток, что перед введением необходимо восстановительное растворение. Поэтому пациент перед использованием обязательно должен восстановить влагосодержание высушенного гликопротеина растворением в растворителе (например, в воде для инъекций), что является недостатком и неудобством для пациента. Кроме того, растворитель должен поставляться вместе с лиофилизированными препаратами ФСГ. Для пациента, которому необходимы регулярные инъекции ФСГ, например, для пациента, получающего ежедневную дозу рекомбинантного ФСГ человека для стимуляции овуляции, важно, чтобы лекарственную форму гонадотропина было удобно транспортировать, дозировать и инъецировать. Восстановительное растворение лиофилизированного препарата гонадотропина следует проводить с осторожностью и тщательностью, и,если возможно, следует избегать. Отсутствие необходимости растворения облегчило бы использование гонадотропинов, если бы эти гликопротеины можно было производить и продавать как стабильный рас-1 019530 твор пациенту, который можно бы было инъецировать непосредственно, без восстановительного разведения. Кроме того, процесс лиофилизации является дорогостоящей и длительной технологической операцией, и было бы желательно избежать эту стадию при производстве лекарственной формы гонадотропина. Поэтому существует необходимость в готовых для применения препаратах для инъекций, имеющих достаточную стабильность для гарантии приемлемого срока хранения. В качестве альтернативной меры, чтобы справиться с такими ограничениями, стабильность белка может быть повышена путем добавления стабилизатора к белку в растворенном состоянии. В качестве примеров подходящих стабилизаторов белка существуют известные поверхностно-активные вещества,белки, такие как альбумины, полисахариды, аминокислоты, полимеры, соли и т.п. Однако наиболее подходящий стабилизатор следует выбирать и использовать с учетом уникальных физико-химических свойств отдельных белков. При этом комбинированное использование различных стабилизаторов может вызвать неблагоприятные побочные эффекты, каковыми считаются ожидаемые эффекты вследствие конкурентного действия и нежелательной реакции между отдельными стабилизаторами. Кроме того, успешная стабилизация белков, присутствующих в растворе, требует особого внимания и многих усилий, поскольку у отдельных стабилизаторов есть определенный диапазон концентраций, предпочтительный для стабилизации соответствующих белков. Лекарственная форма ФСГ получена как в виде однократной, так и многократной жидкой дозированной формы во флаконах, карпулах или ампулах. Однократные дозированные формы должны оставаться стабильными и активными при хранении до момента использования. Многократные дозированные формы должны не только оставаться стабильными и активными при хранении до момента использования, но также при нарушении целостности ампулы должны оставаться стабильными, активными и относительно свободными от бактерий в течение периода введения в многократном дозированном режиме использования. По этой причине многократные дозированные формы часто содержат бактериостатическое средство.GONAL-f, готовый к применению жидкий препарат рекомбинантного ФСГ человека, доступен в виде раствора для инъекций, вводимого с помощью шприца-ручки. Раствор в качестве консерванта содержит метакрезол (ROTE LISTE 2007, No. 50004). Puregon также доступен в виде готового к применению жидкого препарата для инъекций, который содержит бензиловый спирт в качестве консерванта(ROTE LISTE 2007, No. 50010). Жидкие препараты ФСГ, содержащие консервант, также были описаны в патентной литературе. В Международной патентной заявке WO-A1-00/04913 описаны лекарственные формы ФСГ и варианта ФСГ, содержащие консерванты, выбранные из фенола, метакрезола, паракрезола, ортокрезола, хлорокрезола, бензилового спирта, алкилпарабена, хлорида бензалкония, хлорида бензетония, натрия дегидроацетата и тиомерсала. В то время как применение таких консервантов упомянуто в общем порядке, не существует информации относительно определенной комбинации или смеси консервантов в жидкой лекарственной форме рекомбинантного ФСГ человека. Кроме того, международная патентная заявка WO 2004/037607 относится к водной лекарственной форме ФСГ человека, содержащей глицин, метионин, неионное поверхностно-активное вещество и фосфатный буфер в качестве стабилизаторов. Кроме того, такая лекарственная форма может при желании включать некий консервант, в том числе бензиловый спирт, крезол, парабен и их смеси. В международной патентной заявке WO 2004/087213 А 1 описаны жидкие фармацевтические композиции ФСГ, содержащие поверхностно-активное вещество, выбранное из Pluronic F77, PluronicF87, Pluronic F88 и Pluronic F68. Композиция может дополнительно включать бактериостатическое средство, выбранное из фенола, метакрезола, паракрезола, ортокрезола, хлорокрезола, бензилового спирта, алкилпарабена, хлорида бензалкония, хлорида бензетония, натрия дегидроацетата и тиомерсала. Смеси или комбинации бактериостатических средств не упоминаются. Таким образом, притом что желательны лекарственные формы гонадотропина, содержащие консерванты, и при этом такая лекарственная форма должна быть пригодна для многократного введения, получение фармацевтических препаратов, содержащих человеческий белок, с консервантами признано затруднительным. Было отмечено, что при использовании консервантов возникают проблемы со стабильностью, если фармацевтические препараты хранят в течение продолжительных сроков. При таком процессе хранения белки человека инактивируются, и образуются агломераты, что вызывает непереносимость инъецируемых растворов. Обычные процессы получения фармацевтических лекарственных форм для инфузий или инъекций с консервантами не могут быть использованы в случае активных ингредиентов белка человека, так как активные вещества инактивируются при стерилизации в автоклавах при 121C, и их структура разрушается. Известно также, что обычные консерванты, используемые в фармацевтике, реагируют с активными ингредиентами белка человека, тем самым они инактивируются. Тип используемого консерванта играет важную роль для переносимости. Все консерванты вызывают аллергические реакции большей или меньшей интенсивности. Поэтому очень важно, чтобы консерванты в лекарственной форме белка человека были подобраны так, чтобы обеспечить хорошую консервацию, но при этом, чтобы вред конкретных консервантов в комбинации с определенным гликопротеином человека был бы минимальным. По этой причине до сих пор крайне желательно разработать новую жидкую лекарственную форму рекомбинантного ФСГ человека, содержащую консерванты для ее сохранения и способную стабильно сохранять активность рекомбинантного ФСГ человека в течение длительного времени. В соответствии с настоящим изобретением эти и дальнейшие задачи решаются благодаря отличительным признакам основного пункта формулы изобретения. Предпочтительные варианты осуществления определены в дополнительных пунктах формулы изобретения. Неожиданно было обнаружено, что введение рекомбинантного ФСГ человека в состав жидкой фармацевтической композиции, содержащей ФСГ или его вариант в качестве активного средства, а также хлорида бензалкония и бензилового спирта в качестве консервантов, обеспечивает настолько хорошую стабильность композиции, что ее можно использовать как для однократного дозированного, так и для многократного дозированного использования. Композицию по настоящему изобретению можно хранить без охлаждения в течение длительного периода времени, без значительной потери активности и без значительной деградации. Предполагается, что сочетание хлорида бензалкония и бензилового спирта в качестве консервантов особенно предпочтительно применительно к гликогормону ФСГ, так как это обеспечивает лучшую сохранность и гарантирует, что неблагоприятные взаимодействия с ФСГ будут сведены к минимуму. Если не указано иное, следующие определения предназначены для иллюстрации и определения значения и области применения различных терминов, используемых для описания настоящего изобретения. Термин "ФСГ" означает полипептид фолликулостимулирующего гормона в виде полноразмерного зрелого белка, включающего, в частности, ФСГ человека или "чФСГ", независимо от того, получен ли он рекомбинантным путем, либо выделен из человеческих источников, таких как моча женщин в период после менопаузы. Последовательность белка гликопротеина человека и последовательность белка субъединицы ФСГ человека известны специалистам из научной и патентной литературы (см., например,WO 2004/087213). Аминокислотная последовательность -цепи ФСГ человека представлена как SEQ ID NO:1, а аминокислотная последовательность -цепи ФСГ человека представлена как SEQ ID NO:2 в приложении к описанию. Эти аминокислотные последовательности соответствуют аминокислотным последовательностям нативных - и -цепей ФСГ человека, депонированным под входящим номером J 00152 в базе данных EMBL и под входящим номером NM000510 в базе данных NCBI соответственно. Нативные нуклеотидные последовательности, кодирующие ФСГ человека, приведены как SEQ IDNO:3 (-цепь) и NO:4 (-цепь). Рекомбинантный ФСГ может быть кодирован нативной природной нуклеотидной последовательностью человека, или он может кодироваться измененной нуклеотидной последовательностью, экспрессия которой приводит к образованию ФСГ с нативной аминокислотной последовательностью, т.е. последовательностью нативного природного белка человека. Нуклеотидную последовательность, кодирующую ФСГ человека, можно, например, изменить таким образом, чтобы одна или обе нуклеотидные последовательности, кодирующие - и -цепи ФСГ человека, были адаптированы к частоте использования кодонов в клетках яичников китайского хомячка (СНО) для повышения уровня и выхода экспрессии рекомбинантного ФСГ в клетках-хозяевах. Пример нуклеотидных последовательностей, кодирующих ФСГ человека и которые были модифицированы с учетом частоты использования кодонов в клетках СНО, описан в международной патентной заявке WO 2009/000913. Модифицированная нуклеотидная последовательность, кодирующая -цепь ФСГ человека, представляет собой кодирующую область нуклеотидной последовательности, представленной как SEQ ID NO:5 (в SEQ ID NO:5 кодирующая область начинается с 56-го нуклеотида и продолжается до 442-го нуклеотида), а также модифицированная нуклеотидная последовательность, кодирующая -цепь ФСГ человека, представляет собой кодирующую область нуклеотидной последовательности,представленной как SEQ ID NO:6 (в SEQ ID NO:6 кодирующая область начинается с 19-го нуклеотида и продолжается до 366-го нуклеотида). Линия клеток СНО, содержащая рекомбинантную молекулу нуклеиновой кислоты, включающую первую модифицированную нуклеотидную последовательность, кодирующую -цепь ФСГ человека, и вторую модифицированную нуклеотидную последовательность, кодирующую -цепь ФСГ человека, была помещена на хранение 28 марта 2007 г. в DSMZ (Коллекция микроорганизмов и клеточных культур Германии), Брауншвейг, под депозитным номером DSM ACC2833. В предпочтительном варианте осуществления жидкая лекарственная форма ФСГ по настоящему изобретению содержит нативный рекомбинантный ФСГ человека, полученный путем экспрессии рекомбинантного гена из нуклеотидных последовательностей ФСГ, которые модифицированы с учетом частоты использования кодонов в клетках СНО, применительно как к -цепи ФСГ человека, так и к -цепи ФСГ. В другом предпочтительном варианте осуществления рекомбинантный ФСГ получали путем экс-3 019530 прессии нуклеотидных последовательностей ФСГ, описанных в WO 2009/000913. Под выражением "вариант ФСГ" понимают те молекулы, отличающиеся по аминокислотной последовательности, характеру гликозилирования или межсубъединичному связыванию от ФСГ человека, но сохраняющие активность ФСГ. Примеры включают КТП-ФСГ, модифицированный рекомбинантный ФСГ длительного действия, состоящий из нативной -субъединицы и гибридной -субъединицы, в которой карбокситерминальный пептид (КТП) хориогонадотропина человека (hCG) слит с С-концом субъединицы ФСГ, как описано в LaPolt et al. (1992), Endocrinology, 131, 2514-2520; или в Klein et al.(2003), Human Reprod., 18, 50-56. Также "вариант ФСГ" включает одноцепочечный КТП-ФСГ - одноцепочечную молекулу, описанную в Klein et al. (2002), FertilitySterility, 77, 1248-1255. Другие примеры вариантов ФСГ включают молекулы ФСГ, имеющие дополнительные сайты гликозилирования, введенные в состав - и/или -субъединицы, как указано в WO 01/58493, и молекулы ФСГ с межсубъединичными S-S связями, как указано в WO 98/58957. Другие примеры вариантов ФСГ, представленные вWO 2004/087213, характеризуются делециями на С-конце -субъединицы. Другие примеры вариантов ФСГ включают молекулы ФСГ, имеющие измененную степень гликозилирования по сравнению с нативным ФСГ вследствие замен в аминокислотной последовательности белка, с помощью которых вводят дополнительный(е) сайт(ы) гликозилирования или удаляют сайт(ы) гликозилирования природного происхождения. Кроме того, ФСГ или вариант ФСГ по настоящему изобретению может представлять собой молекулу ФСГ, модифицированную химическими остатками. Такие конъюгаты ФСГ могут, например, содержать полиалкиленгликоль (например, PEG), гидроксиалкил крахмала (например, HES) и другие полимерные остатки. Гетеродимеры ФСГ или гетеродимеры вариантов ФСГ можно получить с помощью любого подходящего способа, например рекомбинантным путем, путем выделения или очистки из природных источников, в зависимости от конкретного случая, либо путем химического синтеза, или любой их комбинации. Термин "рекомбинантный" относится к препаратам ФСГ или вариантов ФСГ, которые получают методами рекомбинантных ДНК (см., например, WO 85/01958). Известны последовательности геномных и кДНК клонов ФСГ для - и -субъединиц нескольких видов. Различные способы получения рекомбинантных ФСГ или вариантов ФСГ с помощью генной инженерии описаны в предшествующем уровне техники, см., например, европейскую патентную заявку ЕР 0711894 и европейскую патентную заявку ЕР 0487512. ФСГ или вариант ФСГ, используемый в соответствии с настоящим изобретением, может быть получен не только рекомбинантными способами, в том числе из клеток млекопитающих, таких как клетки яичников китайского хомячка (СНО), но также может быть очищен из других биологических источников, например из мочи. Подходящие методики описаны в предшествующем уровне техники. Рекомбинантный ФСГ человека можно очистить из супернатанта культуры клеток-хозяев одним или несколькими этапами очистки. Подходящие способы очистки известны специалисту и включают ионообменную хроматографию, хроматографию гидрофобных взаимодействий, хроматографию на гидроксиапатите, аффинную хроматографию и гель-фильтрацию. Способы очистки рекомбинантного ФСГ человека описаны, например, в WO 00/63248, WO 2006/051070 и WO 2005/063811. В предпочтительном варианте осуществления изобретения ФСГ или вариант ФСГ представляет собой ФСГ человека или происходит из ФСГ человека соответственно. В предпочтительном варианте осуществления изобретения ФСГ или вариант ФСГ получают с помощью генной инженерии. Наиболее предпочтительно, если ФСГ является ФСГ человека, полученным рекомбинантно, особенно желательно, полученным из клеток яичников китайских хомячков, трансфицированных вектором или векторами, содержащими ДНК, кодирующие -субъединицу гликопротеина человека и субъединицу ФСГ, либо кодируемые SEQ ID NO:3 и 4 (нативные нуклеотидные последовательности),либо кодируемые SEQ ID NO:5 и 6 (нуклеотидные последовательности, оптимизированные с учетом частоты использования кодонов). ДНК, кодирующие - и -субъединицы, могут находиться в одном и том же векторе или в различных векторах. Рекомбинантный ФСГ имеет ряд преимуществ по сравнению с его эквивалентом из мочи. Методы культивирования и выделения на основе рекомбинантных клеток обеспечивают сопоставимость партий. Напротив, ФСГ из мочи значительно изменяется от партии к партии по таким параметрам, как чистота,характер гликозилирования, сиалирование и окисление субъединиц. Из-за большей сопоставимости партий и чистоты рекомбинантного ФСГ, такой гормон можно легко идентифицировать и определить количественно с помощью таких методов, как изоэлектрическое фокусирование (IEF). Легкость, с которой рекомбинантный ФСГ можно идентифицировать и количественно определить, позволяет заполнять флаконы по массе гормона (заполнение по массе) вместо того, чтобы заполнять их по значению биологической активности. Термин "активность ФСГ" означает способность лекарственной формы ФСГ вызывать биологические ответы, связанные с ФСГ, такие как увеличение веса яичников в тесте Стилман-Поли (Steelman et al.(1953) Endocrinology 53, 604-616), или фолликулярный рост у пациентки. Фолликулярный рост у пациентки можно оценить по УЗИ, например по показателю количества фолликул, имеющих средний диаметр около 16 мм на 8-й день стимуляции. Биологическую активность оценивают с учетом общепринятых стандартов для ФСГ. Термин "водный разбавитель" означает жидкий растворитель, который содержит воду. Системы водных растворителей могут состоять только из воды, или могут состоять из воды плюс по меньшей мере один совместимый растворитель, а также может содержать растворенные вещества, такие как сахара,буферы, соли и другие вспомогательные средства. Наиболее часто используемыми неводными растворителями являются короткоцепочечные органические спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, короткоцепочечные кетоны, такие как ацетон, и полиолы, такие как глицерин. В предпочтительном варианте осуществления изобретения водный разбавитель представляет собой воду, т.е. готовая к применению жидкая лекарственная форма по настоящему изобретению является водной лекарственной формой."Средство, регулирующее тоничность" или "изотоническое средство" представляет собой соединение, которое физически переносимо и обеспечивает подходящую тоничность лекарственной формы, предотвращая суммарный перенос воды через клеточные мембраны, которые находятся в контакте с данной лекарственной формой. Подходящие изотонические средства включают, в частности, глицерин, аминокислоты и белки (например, глицин или альбумин), соли (например, хлорид натрия), сахара (например,декстрозу, сахарозу, трегалозу и лактозу) и сахарные спирты (например, маннит и сорбит). Термин "бактериостатик", или "бактериостатическое средство", или "консервант" означает композицию или вещество, добавленное к лекарственной форме, выступающее в качестве антибактериального средства. Лекарственная форма с консервантами по настоящему изобретению, содержащая ФСГ или вариант ФСГ, предпочтительно отвечает законодательным или нормативным стандартам эффективности консервантов, чтобы быть коммерчески рентабельным продуктом многоразового использования, предпочтительно для людей. Бактериостатики, используемые в лекарственных формах по настоящему изобретению, представляют собой комбинацию хлорида бензалкония и бензилового спирта. Хотя дополнительные консерванты,такие как фенол, метакрезол, паракрезол, ортокрезол, хлорокрезол, алкилпарабен (метил, этил, пропил,бутил и т.д.), хлорид бензетония, дегидроацетат натрия или тиомерсал, можно включить в данную композицию, т.е. в дополнение к хлориду бензалкония и бензиловому спирту, предпочтительно, чтобы в качестве консервантов присутствовали только хлорид бензалкония и бензиловый спирт. Термин "буфер" или "физиологически приемлемый буфер" означает растворы соединений, которые заведомо безопасны для фармацевтического применения или применения в ветеринарии в лекарственных формах и которые эффективны для поддержания или контроля рН лекарственной формы в диапазоне рН,предпочтительном для данной лекарственной формы. Приемлемые буферы для контроля рН в диапазоне от умеренно кислых до умеренно основных рН включают, но не ограничиваются этим, такие соединения,как фосфат, ацетат, цитрат, аргинин, TRIS и гистидин. Предпочтительными буферами являются фосфатные буферы. Термин "фосфатный буфер" означает растворы, содержащие фосфорную кислоту или ее соли, доведенные до желательного значения рН. Как правило, фосфатные буферы получают из фосфорной кислоты или из соли фосфорной кислоты, в том числе, но этим не ограничиваются, натриевой и калиевой солей. Некоторые соли фосфорной кислоты известны в данной области, такие как натриевые и калиевые одноосновные, двухосновные и трехосновные соли данной кислоты. Соли фосфорной кислоты, как известно,встречаются в виде гидратов соответствующей соли. Фосфатные буферы могут охватывать диапазон рН,например от рН около 4 до рН около 10, предпочтительно охватывают диапазон от рН около 5 до рН около 9, а наиболее предпочтительно охватывают диапазон от рН точно 6,0 или около до рН точно 8,0 или около, наиболее предпочтительно при рН точно 7,0 или около. В предпочтительном варианте осуществления буферная система состоит только из фосфатного буфера, т.е. в лекарственной форме нет отличного от фосфата иного средства буферизации. Термин "флакон" означает в широком смысле резервуар, подходящий для сохранения ФСГ в жидкой форме в заключенном в контейнер стерильном состоянии. Примеры флаконов, используемые в данном документе, включают ампулы, картриджи, блистерные упаковки и другие подобные резервуары,подходящие для доставки ФСГ пациенту посредством шприца, насоса (в том числе осмотического), катетера, трансдермального пластыря, легочного или трансмукозального спрея. Флаконы, подходящие для расфасовки продуктов для парентерального, легочного, трансмукозального или трансдермального введения, хорошо известны и признаны в данной области. Термин "стабильность" означает физическую, химическую и конформационную стабильность ФСГ в лекарственных формах по настоящему изобретению (включая сохранение биологической активности). Нестабильность лекарственной формы белка может быть вызвана химической деградацией или агрегацией молекул белка с образованием полимеров более высоких порядков, диссоциацией гетеродимеров на мономеры, дегликозилированием, модификацией гликозилирования, окислением (в частности, субъединицы) или любой другой структурной модификацией, которая снижает по меньшей мере одну биологическую активность полипептида ФСГ, включенного в настоящее изобретение."Стабильные" раствор или лекарственная форма, или фармацевтическая композиция - это те, для белков в составе которых величина деградации, модификации, агрегации, потери биологической активности и т.п. регулируется приемлемым образом, а не нарастает неприемлемо с течением времени. Предпочтительно лекарственная форма сохраняет по меньшей мере 80% активности ФСГ или около и по меньшей мере в течение 6 месяцев при температуре 2-8C или около. Активность ФСГ можно определить с помощью теста Стилмана-Поли на увеличение веса яичников. Термин "лечение" означает введение, последующее наблюдение, терапию и/или уход за пациентом,которому показано введение ФСГ для стимуляции фолликул или тестикул, либо любого другого физиологического ответа, регулируемого ФСГ. Таким образом, лечение может включать, но не ограничиваясь этим, введение ФСГ для индукции или улучшения качества спермы, стимуляции высвобождения тестостерона у мужчин, либо развития фолликул или индукции овуляции у женщин. Выражение "многократное дозированное введение" или "многократное дозированное использование" имеет целью охватить использование единственного флакона, ампулы, карпулы или картриджа с лекарственной формой ФСГ для более 1-й инъекции, например 2-х, 3-х, 4-х, 5-ти, 6-ти или более инъекций. Инъекции предпочтительно проводят за период по меньшей мере 12 ч или около, 24, 48 ч и т.д.,предпочтительно за период вплоть до 12 дней или около. Инъекции могут быть разнесены по времени,например, с периодом 6, 12, 24, 48 или 72 ч. Авторы изобретения обнаружили, что при получении лекарственных форм ФСГ или вариантов ФСГ, содержащих как хлорид бензалкония, так и бензиловый спирт в качестве консерванта, они получили лекарственную форму, которая показывает высокую стабильность белка одновременно с хорошей сохранностью. При этом считается, что композиции лекарственных форм ФСГ по изобретению проявляют повышенную местную переносимость (например, не раздражают место инъекции) по сравнению с лекарственными формами ФСГ, известными в данной области. Хлорид бензалкония предпочтительно находится в лекарственной форме в концентрации, достаточной для сохранения стабильности ФСГ в течение желательного срока хранения (например, от 6 до 12 и вплоть до 24 месяцев), а также в концентрации, достаточной для предотвращения роста бактерий. Предпочтительно концентрация хлорида бензалкония в жидкой лекарственной форме по изобретению находится в пределах от 0,005 мг/мл или около до 0,05 мг/мл или около, более предпочтительно от 0,01 мг/мл или около до 0,04 мг/мл или около, наиболее предпочтительно при 0,02 мг/мл или около(0,002% (вес./об Бензиловый спирт предпочтительно находится в лекарственной форме в концентрации, достаточной для сохранения стабильности ФСГ в течение желательного срока хранения (например, от 6 до 12 и вплоть до 24 месяцев), а также в концентрации, достаточной для предотвращения роста бактерий. Предпочтительно концентрация бензилового спирта в жидких лекарственных формах по изобретению находится в пределах от 0,5 мг/мл или около до 20,0 мг/мл или около, более предпочтительно от 1,0 мг/мл или около до 15,0 мг/мл или около, конкретнее предпочтительно от 5,0 мг/мл или около до 12,0 мг/мл или около, наиболее предпочтительно при 10,0 мг/мл или около (1,0% (вес./об Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) в жидких лекарственных формах по изобретению предпочтительно находится в концентрации от 150 МЕ/мл или около до 2000 МЕ/мл или около, более предпочтительно от 300 МЕ/мл или около до 1500 МЕ/мл или около, конкретнее предпочтительно от 450 МЕ/мл или около до 750 МЕ/мл или около, наиболее предпочтительно при 600 МЕ/мл или около. Специфическая in vivo биологическая активность рекомбинантных ФСГ, как правило, находится в диапазоне от около 8000 ME ФСГ/мг белка до около 16000 ME ФСГ/мг белка. Например, рекомбинантный ФСГ человека в коммерчески доступном продукте Puregon (от Organon) имеет специфическую биологическую активность около 10000 МЕ/мг белка, а для Gonal-f от Serono биологическая активность рекомбинантного ФСГ человека составляет около 13600 МЕ/мг белка. Активность ФСГ можно определить известными способами применительно к ФСГ и другим гонадотропинам. Такие способы включают, например, иммуноферментный анализ (EIA) или анализы с помощью репортерных генов. Биологическую активность, как правило, определяют биологическим тестом,описанным в Европейской Фармакопее, 5-е издание, для ФСГ, полученного из мочи. При этом биологическую активность оценивают путем сравнения эффекта ФСГ на увеличение яичников неполовозрелых крыс, получавших хорионический гонадотропин, с таким же эффектом стандартного препарата. Концентрация ФСГ или варианта ФСГ в жидких фармацевтических композициях по настоящему изобретению, как правило, находится в диапазоне от 10 до 200 мкг/мл. Если композиция предназначена для многократного введения, например, с помощью шприца-ручки, подходящая концентрация ФСГ или варианта ФСГ будет находиться в диапазоне от 30 до 150 мкг/мл, предпочтительно в диапазоне от 40 до 100 мкг/мл. В целом концентрация ФСГ зависит от использования (однократного дозированного или многократного дозированного), от способа введения, от инструмента введения и от биологической активности ФСГ или варианта ФСГ. Предпочтительно ФСГ или вариант ФСГ представляет собой единственное фармацевтически активное средство, присутствующее в фармацевтической композиции, хотя можно включить и другие го-6 019530 надотропины, такие как ЛГ. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать поверхностно-активное вещество, предпочтительно неионное поверхностно-активное вещество, для предотвращения адсорбции ФСГ или варианта ФСГ на поверхности флакона, ампулы, карпулы, картриджа или шприца. При этом неионное поверхностно-активное вещество снижает поверхностное натяжение раствора белка, что препятствует адсорбции или агрегации белков на гидрофобной поверхности. Предпочтительные примеры неионного поверхностно-активного вещества, применимого по настоящему изобретению, могут включать неионное поверхностно-активное вещество на основе полисорбата и неионное поверхностно-активное вещество на основе полоксамера. Эти неионные поверхностно-активные вещества можно использовать по отдельности или в любой их комбинации. Особенно предпочтительным является неионное поверхностно-активное вещество на основе полисорбата. Конкретные примеры неионного поверхностно-активного вещества на основе полисорбата включают полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60 и полисорбат 80. Еще более предпочтительными являются полисорбат 20 и полисорбат 80,наиболее предпочтительным является полисорбат 20. Полисорбат 20 имеет относительно низкую критическую концентрацию мицеллообразования. По этой причине полисорбат 20 не только снижает или предотвращает поверхностную адсорбцию белков даже при низких концентрациях, но и препятствует химической деградации белков. Использование высокой концентрации неионного поверхностно-активного вещества в жидкой композиции по настоящему изобретению не является целесообразным. Это потому,что использование неионного поверхностно-активного вещества в высокой концентрации приводит к интерференционным эффектам, что делает затруднительной точную оценку стабильности белков, когда определение концентрации или оценка стабильности белков осуществляется с помощью такого способа анализа, как УФ-спектроскопия или изоэлектрическое фокусирование. По этой причине водная лекарственная форма по настоящему изобретению содержит неионное поверхностно-активное вещество в концентрации ниже 1,0 мг/мл и более предпочтительно от 0,05 до 0,5 мг/мл. В предпочтительном варианте осуществления полисорбат 20 является единственным поверхностноактивным веществом, присутствующим в данной лекарственной форме. Предпочтительно лекарственные формы ФСГ по настоящему изобретению имеют рН между 6,0 или около и 8,0 или около, более предпочтительно от 6,5 или около до 7,5 или около, в том числе приблизительно рН 6,8, 7,0, 7,2 и 7,4. Предпочтительным буфером является фосфат с предпочтительными контрионами натрием или калием. Концентрация буфера в общем растворе может изменяться между 5, 10, 50, 100, 150, 200, 250 и 500 мМ. Предпочтительно концентрация буфера составляет 50 мМ или около. Особенно предпочтительным является 50 мМ буфер на ионах фосфата с рН 7,0. рН лекарственной формы можно довести добавлением подходящей кислоты или подходящего основания в соответствующих количествах. В одном варианте осуществления рН жидкой фармацевтической композиции доводили с помощью NaOH. Предпочтительно лекарственные формы по настоящему изобретению содержат антиоксидант, такой как метионин, бисульфит натрия, соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ) и бутилированный гидроксианизол (ВАН). Наиболее предпочтительным является метионин. Антиоксидант предотвращает окисление ФСГ (в частности, -субъединицы). Метионин в жидкой фармацевтической композиции предпочтительно находится в концентрации от 0,1 или около до 1,0 мг/мл или около, более предпочтительно от 0,2 или около до 0,8 мг/мл или около,наиболее предпочтительно 0,5 мг/мл или около. В предпочтительном варианте осуществления метионин является единственным антиоксидантом,присутствующим в лекарственной форме по настоящему изобретению. Предпочтительно лекарственные формы по настоящему изобретению содержат моно- или дисахарид, либо сахарный спирт в качестве стабилизатора, и регулирующее тоничность средство, такое как сахароза, глюкоза, лактоза, сорбит и/или глицерин. Наиболее предпочтительным является какой-либо сахарный спирт, особенно предпочтителен маннит. Сахар или сахарный спирт предпочтительно находится в концентрации от 1,0 или около до 10 мг/мл или около, наиболее предпочтительно в концентрации 5,0 мг/мл или около. В одном варианте осуществления маннит присутствует в композиции по настоящему изобретению в количестве 5,0 мг/мл. В предпочтительном варианте осуществления маннит является единственным регулирующим тоничность средством, присутствующим в лекарственной форме по изобретению. В предпочтительном варианте осуществления лекарственная форма по настоящему изобретению совсем не содержит глицина. В одном варианте осуществления жидкая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит ФСГ или его вариант в качестве активного средства, полисорбат 20 и/или полисорбат 80 в качестве поверхностно-активного вещества, маннит в качестве регулятора тоничности, фосфат в качестве буфера, метионин в качестве стабилизирующего средства, а также бензиловый спирт и хлорид бензалкония в качестве консервантов, а также воду и больше никаких дополнительных вспомогательных средств. Как отмечалось выше, изобретение предусматривает жидкие лекарственные формы для однократного дозированного использования и многократного дозированного использования, содержащие комбинацию по меньшей мере двух бактериостатических средств. Лекарственные формы по настоящему изобретению приспособлены для применения в фармацевтике или ветеринарии. В одном варианте осуществления изобретение относится к изделию для фармацевтического использования людьми, содержащему упаковочный материал и контейнер, содержащий раствор ФСГ или варианта ФСГ, а также бензиловый спирт и хлорид бензалкония, необязательно, вместе с буферами и/или другими вспомогательными средствами, в водном растворителе, где указанный упаковочный материал включает в себя письменную документацию, указывающую, что данный раствор может храниться в течение 24 ч или дольше после первого использования. Контейнер предпочтительно представляет собой шприц, флакон, инфузионную бутыль, ампулу или карпулу. Наиболее предпочтителен контейнер в виде карпулы внутри шприца-ручки. Перед первым использованием, т.е. до тех пор, пока герметизация контейнера, флакона, ампулы,карпулы или картриджа не будет нарушена, лекарственные формы по настоящему изобретению могут храниться по меньшей мере 6, 12 или 24 месяца либо около того. В предпочтительных условиях хранения перед первым использованием фармацевтические композиции по настоящему изобретению хранят вдали от яркого света (желательно в темноте), при температурах 2-8C или около. Лекарственную форму по настоящему изобретению можно вводить при помощи общепризнанных устройств. Примеры этих систем, содержащих единственный флакон, включают устройства для доставки растворов в виде шприца-ручки, известные как, или от таких компаний, как EasyJect, GONAL-F Pen,Humaject, Novopen, B-D Pen, AutoPen, Follistim-Pen, Puregon-Pen и OptiPen. Стабильные лекарственные формы с консервантами можно давать пациентам в виде чистого раствора. Данный раствор может быть для одноразового использования или его можно повторно использовать несколько раз и его может хватать для одного или нескольких циклов лечения больных, обеспечивая тем самым более подходящий курс лечения, чем в настоящее время. Водная лекарственная форма по изобретению является готовым к использованию раствором, ни в какой момент времени не требуется восстановительного растворения препарата ФСГ. ФСГ или вариант ФСГ в составе стабильной лекарственной формы с консервантами, описанной в данном документе, можно ввести пациенту в соответствии с изобретением посредством различных способов доставки, включая подкожные или внутримышечные инъекции, трансдермальные, легочные,трансмукозальные, имплант, осмотический насос, картридж, микронасос, пероральные или другие способы, одобряемые специалистами, как хорошо известные в данной области. Следующие примеры приведены исключительно для того, чтобы проиллюстрировать получение лекарственных форм и композиций по настоящему изобретению. Объем изобретения не должен толковаться как состоящий исключительно из следующих примеров. Изобретение также относится к фармацевтическому контейнеру, содержащему жидкую фармацевтическую композицию по настоящему изобретению. Подходящие фармацевтические контейнеры известны из предшествующего уровня техники. Контейнер может, к примеру, представлять собой шприц, флакон, инфузионную бутыль, ампулу или карпулу. В предпочтительном варианте осуществления, в котором контейнер является шприцом, шприц оснащен системой защиты иглы. Такие системы защиты иглы,которые хорошо известны из предшествующего уровня техники, помогают снизить риск получения травм. В другом варианте осуществления данный контейнер является карпулой в шприце-ручке. Изобретение также относится к способу получения жидкой фармацевтической композиции по настоящему изобретению, в котором ФСГ или вариант ФСГ в качестве активного средства вводят в состав водного препарата, содержащего хлорид бензалкония и бензиловый спирт в качестве консервантов и дополнительные фармацевтические вспомогательные средства. В другом аспекте изобретение относится к применению жидкой фармацевтической композиции по изобретению для многократного дозированного введения. Фармацевтическую композицию по изобретению можно эффективно использовать для лечения бесплодия и других заболеваний, связанных с ФСГ. В предпочтительном варианте осуществления лекарственную форму ФСГ по настоящему изобретению используют для лечения человека. Однако, вообще говоря, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить и другим млекопитающих, таким как овцы, коровы, свиньи или лошади. Было установлено, что фармацевтическая жидкая лекарственная форма по изобретению демонстрирует очень хорошую стабильность при хранении. В рамках настоящего изобретения под термином "стабильный при хранении" подразумевается, что доля активного ФСГ или варианта ФСГ по-прежнему составляла 80% или более от первоначальной концентрации после трех месяцев хранения лекарственной формы при 25C. Предпочтительно, чтобы после хранения в течение 3 месяцев при температуре 25C остаточная доля активности ФСГ по-прежнему составляла не менее 85%, более предпочтительно по меньшей мере 90%, а наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% от первоначальной активности. Биологическую активность ФСГ или варианта ФСГ можно оценить сравнением в определенных ус-8 019530 ловиях его эффекта на увеличение яичников неполовозрелых крыс, получавших хорионический гонадотропин, с таким же эффектом препарата Международного Стандарта или препарата, калиброванного в Международных Единицах (Европейская Фармакопея, пятое издание). Измерение активности ФСГ in vitro описано, например, в Albanese et. al. (1994), Mol. CellEndocrinol. 101: 211-219. Чистота ФСГ или варианта ФСГ, используемого в лекарственной форме по настоящему изобретению, должна составлять по меньшей мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 97%, более предпочтительно по меньшей мере 99%, а наиболее предпочтительно более чем 99%. Степень чистоты можно определить путем ВЭЖХ-анализа. Рекомендуемые материалы и протоколы для проведения такого анализа могут быть получены от коммерческих поставщиков, таких как Vydac или TOSOH Bioscience. Компоненты для составления растворов по настоящему изобретению можно получить из традиционных источников, например, от таких компаний, как Sigma или Merck. Получение лекарственной формы по изобретению можно выполнить в соответствии с традиционными способами. Компоненты лекарственной формы можно растворить в водном буфере. В качестве альтернативы, ФСГ и вариант ФСГ можно получить уже в водном буфере в результате процесса очистки. В конечном итоге готовой жидкой лекарственной формой заполняют подходящий фармацевтический контейнер, где ее хранят до момента введения. Следующие примеры призваны проиллюстрировать изобретение без ограничения его объема. Примеры Пример 1. Получение рекомбинантного ФСГ человека методами генной инженерии. Рекомбинантный ФСГ человека получали в трансфицированных клетках-хозяевах СНО стандартными способами. Эти способы включают генерацию клона клеток СНО, которые продуцируют рекомбинантный ФСГ человека на основе одной или нескольких рекомбинантных молекул нуклеиновых кислот,кодирующих -цепь и -цепь ФСГ человека, культивирование клеток-хозяев при соответствующих условиях и очистку рекомбинантного ФСГ человека из культуры клеток. Подходящие технологии описаны предшествующим уровнем техники, как уже упоминалось выше. В предпочтительном варианте осуществления рекомбинантный ФСГ человека получали, как описано в международной патентной заявке WO 2009/000913. Пример 2. Жидкая лекарственная форма ФСГ. Жидкую лекарственную форму, содержащую рекомбинантный ФСГ человека, получали составлением рецептуры из следующих компонентов в водном фосфатном буферном растворе. Определенная биологическая активность рекомбинантного ФСГ человека составила около 10000 МЕ/мг. Значение рН данной композиции доводили добавлением NaOH. Качество всех ингредиентов находилось в соответствии с Европейской Фармакопеей (Ph. Eur.). Данная лекарственная форма имела тоничность 254 миллиосмоль/кг. Кроме того, две лекарственные формы ФСГ предшествующего уровня техники получали в качестве сравнительных лекарственных форм.A) Сравнительная лекарственная форма Gonal-f: 10 мМ фосфат натрия, 60 мг/мл сахарозы,0,1 мг/мл метионина, 0,1 мг/мл полоксамера 188, 3 мг/мл метакрезола, рН 7,0.B) Сравнительная лекарственная форма Puregon: 50 мМ цитрат натрия, 50 мг/мл сахарозы, 0,5 мг/мл метионина, 0,2 мг/мл полисорбата 20, 10 мг/мл бензилового спирта, рН 7,0. Пример 3. Тесты на стабильность лекарственных форм по настоящему изобретению. Водные препараты, описанные в примере 2, разделяли на аликвоты по 1 мл/флакон и хранили при температуре 2-8C, при 25 и при 37C. После хранения в течение 12 недель при температуре 25C и 9 недель при температуре 37C образцы тестировали по различным тестовым параметрам. Достаточность консервации проверяли в соответствии с Европейской Фармакопеей, пятое издание. Степень извлечения ФСГ (%), снижение (%) димерных ФСГ (диссоциацию ФСГ на мономеры) и чистоту ФСГ измеряли с помощью гель-фильтрационной ВЭЖХ и SDS-PAGE. Лекарственная форма по настоящему изобретению показала более чем 95%-ю степень извлечения рекомбинантного ФСГ человека при хранении при температуре 2-8, 25 и 37C. Дополнительно, лекарственная форма показала менее чем 5%-е снижение димерных ФСГ при хранении при температуре 2-8, 25 и 37C. Кроме того, лекарственная форма показала более чем 95% чистоту ФСГ при хранении при температуре 2-8, 25 и 37C. Из этих результатов видно, что водная лекарственная форма ФСГ, содержащая полисорбат 20 в качестве поверхностно-активного вещества, маннит в качестве регулятора тоничности, фосфаты в качестве буфера, метионин в качестве стабилизирующего средства и бензиловый спирт и хлорид бензалкония в качестве консервантов по настоящему изобретению, предупреждает потери белка, а также денатурацию и диссоциацию белка на составляющие мономеры и стабилизирует ФСГ в течение длительного периода времени. Кроме того, благодаря своему существенному показателю консервации данная лекарственная форма является полезным препаратом для многократного дозированного введения. Эффективность противомикробной консервации лекарственных форм ФСГ по настоящему изобретению определяли с помощью провокационного теста с бактериальной нагрузкой в соответствии с Европейской Фармакопеей, пятое издание. Тест состоит из провокации водных лекарственных форм композиций с помощью предписанного инокулята определенных микроорганизмов, хранения инокулированной лекарственной формы при заданной температуре, отбора проб из лекарственной формы через определенные промежутки времени, а также подсчета числа организмов в выбранных пробах. Консервирующие свойства препарата отвечают требованиям, если наблюдается значительное снижение или, по меньшей мере, отсутствие роста числа микроорганизмов. Лекарственные формы ФСГ по настоящему изобретению показали значительное снижение числа микроорганизмов и, таким образом, продемонстрировали очень хорошие консервирующие свойства. Кроме того, было отмечено, что лекарственные формы по настоящему изобретению имеют стабильность, сопоставимую со стабильностями сравнительных лекарственных форм предшествующего уровня техники Gonal-f и Puregon. Перечень последовательностейSEQ ID NO:5: нуклеотидная последовательность, оптимизированная с учетом частоты использования кодонов, кодирующая -цепь ФСГ человека.SEQ ID NO:6: нуклеотидная последовательность, оптимизированная с учетом частоты использования кодонов, кодирующая -цепь ФСГ человека. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), а также хлорид бензалкония и бензиловый спирт в качестве консервантов, где ФСГ или его вариант присутствует в концентрации от 10 до 200 мкг/мл и где хлорид бензалкония присутствует в концентрации от 0,005 до 0,05 мг/мл, а бензиловый спирт присутствует в концентрации от 0,5 до 20,0 мг/мл. 2. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1, в которой хлорид бензалкония находится в концентрации от 0,005 до 0,03 мг/мл, а бензиловый спирт находится в концентрации от 5,0 до 12,0 мг/мл. 3. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащая метионин в качестве антиоксиданта. 4. Жидкая фармацевтическая композиция по п.3, в которой метионин находится в концентрации от 0,1 до 1,0 мг/мл. 5. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащая поверхностно-активное вещество. 6. Жидкая фармацевтическая композиция по п.5, в которой поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксиэтиленовый сложный алкиловый эфир сорбита. 7. Жидкая фармацевтическая композиция по п.6, в которой полиоксиэтиленовый сложный алкиловый эфир сорбита представляет собой полисорбат 20 или полисорбат 80. 8. Жидкая фармацевтическая композиция по п.7, в которой полисорбат 20 или полисорбат 80 находится в концентрации от 0,05 до 0,5 мг/мл. 9. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащая регулирующее тоничность средство. 10. Жидкая фармацевтическая композиция по п.9, в которой регулирующее тоничность средство представляет собой сахарный спирт или сахар. 11. Жидкая фармацевтическая композиция по п.10, в которой регулирующее тоничность средство представляет собой маннит. 12. Жидкая фармацевтическая композиция по п.11, в которой маннит находится в концентрации от 1,0 до 10 мг/мл. 13. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов с рН в диапазоне от 6,5 до 7,5. 14. Жидкая фармацевтическая композиция по п.13, рН которой находится в диапазоне от 6,8 до 7,2. 15. Жидкая фармацевтическая композиция по п.13 или 14, дополнительно содержащая NaOH. 16. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащая физиологически приемлемое средство буферизации. 17. Жидкая фармацевтическая композиция по п.16, в которой средство буферизации представляет собой фосфат. 18. Жидкая фармацевтическая композиция по п.16 или 17, в которой средство буферизации находится в концентрации от 10 до 100 ммоль/л. 19. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, содержащая полисорбат 20 и/или полисорбат 80 в качестве поверхностно-активного вещества, маннит в качестве регулятора тоничности, фосфат в качестве буфера и метионин в качестве стабилизирующего средства. 20. Фармацевтический контейнер, содержащий жидкую фармацевтическую композицию по любому из предыдущих пунктов. 21. Фармацевтический контейнер по п.20, в котором контейнер представляет собой шприц, флакон,- 14019530 инфузионную бутыль, ампулу или карпулу. 22. Фармацевтический контейнер по п.20 или 21, в котором контейнер представляет собой карпулу внутри шприца-ручки. 23. Способ получения жидкой фармацевтической композиции по любому из пп.1-19, где жидкая фармацевтическая композиция представляет собой водный препарат, содержащий ФСГ в качестве активного средства, хлорид бензалкония и бензиловый спирт, оба, в качестве консервантов, а также дополнительные фармацевтические вспомогательные средства, предусматривающий введение ФСГ в водный препарат, содержащий бензалконий хлорид и бензиловый спирт и, дополнительно, фармацевтические эксципиенты. 24. Способ получения упакованной фармацевтической композиции по пп.1-20, предусматривающий помещение указанной фармацевтической композиции во флакон, ампулу, карпулу или картридж. 25. Применение жидкой фармацевтической композиции по любому из пп.1-19 для получения лекарственного средства для многократного дозированного введения.