Фармацевтические композиции c длительным высвобождением

Согласно изобретению предложены матрицеобразующие фармацевтические композиции с длительным высвобождением, содержащие 1) эффективное количество по меньшей мере одного лекарственного вещества; 2) по меньшей мере один набухаемый в воде рН-независимый полимер,представляющий собой гипромеллозу; 3) по меньшей мере один анионный рН-зависимый гелеобразующий сополимер, представляющий собой альгинат натрия; 4) по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из а) катионного полимера, представляющего собой хитозан; и б) гидроколлоида, представляющего собой каррагенин. Композиции по изобретению могут быть использованы с соединениями, имеющими широкий спектр растворимостей, а также с соединениями, характеризующимися тем, что они имеют гидрофобные или гидрофильные свойства. Область изобретения Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям с контролируемым высвобождением. Предшествующий уровень техники Задачей разработки лекарственных средств остается достижение доставки оптимальной лекарственной терапии. Болезненные состояния, подлежащие лечению, время высвобождения лекарственного средства и химические и физические свойства лекарственного вещества, среди прочих факторов, могут влиять на степень успеха получения оптимальной терапии. Применение готовых лекарственных форм с контролируемым высвобождением, также известным как длительное высвобождение, может позволять проводить доставку желаемой лекарственной терапии с приемлемым терапевтическим индексом (безопасность и эффективность лекарственного средства) на протяжении длительного периода времени продолжительностью от приблизительно 4 до приблизительно 24 ч. Композиции с контролируемым высвобождением снижают частоту введения для улучшения соблюдения пациентом режима и схемы лечения и могут снижать тяжесть и частоту побочных эффектов, поскольку они поддерживают желаемые уровни в крови и позволяют избежать колебаний, связанных с обычными готовыми лекарственными формами с немедленным высвобождением, вводимыми от трех до четырех раз каждый день. Краткое изложение сущности изобретения Согласно настоящему изобретению предложены матрицеобразующие фармацевтические композиции с длительным высвобождением, содержащие: 1) эффективное количество по меньшей мере одного лекарственного вещества; 2) по меньшей мере один набухаемый в воде рН-независимый полимер, представляющий собой гипромеллозу; 3) по меньшей мере один анионный рН-зависимый гелеобразующий сополимер, представляющий собой альгинат натрия; 4) по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из: а) катионного полимера, представляющего собой хитозан; и б) гидроколлоида, представляющего собой каррагенин. Предпочтительными являются фармацевтические композиции, где по меньшей мере одно лекарственное вещество выбрано из миноциклина HCl, 1-метилникотинамида хлорида, нифедипина, диклофенака калия, ацетаминофена, сульфата морфина и оксикодона HCl. Более предпочтительными являются вышеуказанные фармацевтические композиции, где по меньшей мере один набухаемый в воде рН-независимый полимер представляет собой гипромеллозу; по меньшей мере один анионный рН-зависимый гелеобразующий сополимер представляет собой альгинат натрия и по меньшей мере один полимер представляет собой катионный полимер, выбранный из хитозана L или М. Также предпочтительными являются фармацевтические композиции по изобретению, где по меньшей мере один набухаемый в воде рН-независимый полимер представляет собой гипромеллозу; по меньшей мере один анионный рН-зависимый гелеобразующий сополимер представляет собой альгинат натрия и по меньшей мере один полимер представляет собой катионный полимер, выбранный из хитозана L или М. Предпочтительными являются фармацевтические композиции, где высвобождение по меньшей мере одного указанного лекарственного вещества происходит на протяжении периода времени по крайней мере 12 ч. Также предпочтительными являются фармацевтические композиции, где высвобождение по меньшей мере одного указанного лекарственного вещества происходит на протяжении периода времени от 12 до 24 ч. Также предпочтительными являются фармацевтические композиции, где растворимость по меньшей мере одного лекарственного вещества в воде выбрана из группы, состоящей из высокой, средней,низкой, от низкой до средней и от средней до высокой. Также предпочтительными являются фармацевтические композиции, где по меньшей мере одно лекарственное вещество выбрано из группы, состоящей из гидрофобного и гидрофильного лекарственных веществ. Краткое описание чертежей Фиг. 1 - профиль растворения 50 мг таблеток миноциклина-HCl с увеличенной силой из примера 1 в различных средах; фиг. 2 - растворение 270 мг таблеток хлорида 1-метилникотинамида, покрытых оболочкой, с увеличенной силой с замедленным высвобождением из примера 2 в фосфатном буфере с рН 6,8; фиг. 3 - сравнение 50 мг таблеток диклофенака калия с увеличенной силой из примера 4, изготовленных прямым прессованием, с таблетками, изготовленными распылительным (top spray) влажным гранулированием; фиг. 4 - растворение 50 мг таблеток нифедипина с увеличенной силой в сравнении с минитаблетками из примера 5 в 0,1 н. HCl с 1% лаурилсульфатом натрия (SLS); фиг. 5 - профиль растворения 50 мг таблеток диклофенака с увеличенной силой из примера 6 в буфере с рН 6,8; фиг. 6 - сравнение 50 мг таблеток диклофенака калия с увеличенной силой из примера 6, изготовленных прямым прессованием, с таблетками, изготовленными влажным гранулированием с большим усилием сдвига; фиг. 7 - растворение 50 мг таблеток ацетаминофена с увеличенной силой, изготовленных в примерах 7 и 8, в различных средах; фиг. 8 - растворение 50 мг таблеток ацетаминофена с увеличенной силой, изготовленных в примерах 7 и 8, в буфере с рН 6,8; фиг. 9 - растворение 50 мг таблеток ацетаминофена с увеличенной силой, изготовленных в примере 9; фиг. 10 - растворение 50 мг таблеток нифедипина с увеличенной силой (партия 017), изготовленных в примере 10, в различных средах; фиг. 11 - растворение 50 мг таблеток нифедипина с увеличенной силой (партия 020), изготовленных в примере 10, в различных средах; фиг. 12 - растворение 50 мг таблеток нифедипина с увеличенной силой и минитаблеток, изготовленных в примере 11, в среде с 0,1 н. HCl; фиг. 13 - растворение 50 мг таблеток миноциклина с увеличенной силой, изготовленных в примере 12, в различных средах; фиг. 14 - растворение 270 мг таблеток хлорида 1-метилникотинамида с увеличенной силой с использованием гипромеллозы в сравнении с использованием HPS и в сравнении с использованием этилцеллюлозы, изготовленных в примере 13, в буфере с рН 6,8; фиг. 15 - растворение 15 и 30 мг таблеток сульфата морфина с увеличенной силой с быстрым высвобождением с использованием препаратов из примеров 16, 17; фиг. 16 - растворение 60 мг таблеток сульфата морфина с увеличенной силой с медленным высвобождением в сравнении с таблетками с быстрым высвобождением с использованием препаратов из примеров 20, 21; фиг. 17 - растворение 100 мг таблеток сульфата морфина с увеличенной силой с быстрым высвобождением из примера 19; фиг. 18 - растворение 200 мг таблеток сульфата морфина с увеличенной силой с быстрым высвобождением из примера 20. Подробное описание изобретения Композиции по настоящему изобретению обычно вводят перорально, и они имеют паттерны высвобождения in vitro, зависящие от условий окружающей среды. При желудочном рН паттерн высвобождения этих композиций in vitro близок к линейному. При кишечном рН паттерн высвобождения этих композиций in vitro представляет собой, по существу, паттерн высвобождения первого порядка. Желаемые паттерны высвобождения in vitro могут быть разработаны манипулированием диапазонами и концентрацией указанных выше основных компонентов. Применение композиций по настоящему изобретению, профилей высвобождения на протяжении различных периодов времени может быть осуществлено с использованием лекарственных веществ, имеющих широкий спектр растворимостей. К этим фармацевтическим композициям могут также быть добавлены фармацевтически активные или фармацевтически неактивные оболочки. Лекарственные формы для перорального введения могут быть представлены в форме, например и без ограничения, таблеток, которые могут быть изготовлены прямым прессованием либо сухим или влажным гранулированием, или капсул. Следует понимать, что, если не указано иное, данное изобретение не ограничено конкретными активными агентами, наполнителями, эксципиентами, лекарственными формами или тому подобным, поскольку они могут варьировать. Также следует понимать, что термины, использованные здесь, приведены лишь с целью описания определенных воплощений, и подразумевают, что они не являются ограничивающими. При использовании в данном описании и приложенной формуле изобретения формы единственного числа включают соответствующие формы множественного числа, если контекстом ясно не продиктовано иное. Таким образом, например, ссылка на "активный агент" включает один активный агент, а также два или более чем два различных активных агента в комбинации, ссылка на "эксципиент" включает смеси двух или более чем двух эксципиентов, а также один эксципиент и тому подобное. В описании и формуле настоящего изобретения следующие термины будут использованы в соответствии с определениями, изложенными ниже. Термин "замедленное высвобождение" использован в его обычном смысле для обозначения лекарственной композиции, где обеспечена временная задержка между пероральным введением лекарственной формы и высвобождением из нее лекарственного средства. "Замедленное высвобождение" может включать или не включать постепенное высвобождение лекарственного средства на протяжении длительного периода времени и, таким образом, может представлять собой или не представлять собой "длительное высвобождение". Термины "лекарственное вещество", "активный фармацевтический ингредиент" ("API"), "фармакологически активный агент", "лекарственное средство" и "агент" использованы здесь взаимозаменяемо для обозначения любого химического соединения, комплекса или композиции, имеющих полезный биологический эффект, в большинстве случаев терапевтический эффект в лечении заболевания или ненормального физиологического состояния. Эти термины также охватывают фармацевтически приемлемые фармакологически активные производные тех лекарственных веществ, которые конкретно упомянуты здесь, включая, без ограничения, соли, сложные эфиры, амиды, пролекарства, активные метаболиты,изомеры, фрагменты, аналоги, координационные соединения и комплексы и тому подобное. При использовании терминов "лекарственное вещество", "активный фармацевтический ингредиент" ("API"), "фармакологически активный агент", "лекарственное средство" и "агент" или при конкретном указании на определенный активный агент следует понимать, что авторы изобретения подразумевают включение активного агента самого по себе, а также фармацевтически приемлемых фармакологически активных солей, сложных эфиров, амидов, пролекарств, активных метаболитов, изомеров, фрагментов, аналогов,координационных соединений, комплексов и тому подобного. Термины "готовая лекарственная форма" или "лекарственная форма" обозначают любую форму фармацевтической композиции, содержащую количество лекарственного вещества, достаточное для достижения терапевтического эффекта при однократном введении. Частота введения, которая эффективным образом без передозировки обеспечит наиболее эффективные результаты, будет варьировать в зависимости от свойств конкретного активного агента, включая как его фармакологические свойства, так и его физические свойства, такие как гидрофильность. Термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" активного агента относятся к нетоксичному, но достаточному количеству агента для обеспечения желаемого эффекта. Количество активного агента, являющееся "эффективным", будет варьировать у разных субъектов в зависимости от возраста и общего состояния индивида, конкретного активного агента или агентов и тому подобного. Таким образом, не всегда возможно указать точное "эффективное количество". Тем не менее, подходящее "эффективное" количество в каждом отдельном случае может быть определено специалистом в данной области техники с применением обычных экспериментов или согласно рекомендациям лечащего врача. Термин "длительное высвобождение" относится к готовой лекарственной форме, где высвобождение лекарственного вещества происходит постепенно на протяжении периода времени. Термин "паттерн высвобождения первого порядка" известен по формуле где F представляет собой фракционное высвобождение, K является константой и t представляет собой время. Термин "желудочный рН" обозначает рН, составляющий менее чем приблизительно 4,5. Термин "немедленное высвобождение" использован в его обычном смысле. Термин "кишечный рН" обозначает рН в диапазоне от приблизительно 5,0 до приблизительно 6,8. Термин "близкий к линейному" означает в отношении формулы, приведенной в определении "паттерна высвобождения первого порядка", что n равно приблизительно нулю. Термин "мультимодальный паттерн высвобождения" относится к высвобождению лекарственного вещества из готовой лекарственной формы, имеющей по меньшей мере два отчетливых пика растворения на протяжении длительного периода времени продолжительностью по меньшей мере 1 ч. Термин "водные растворители" относится к жидкому раствору, содержащему воду. Термин "неводный растворитель" относится к растворителям, обычно используемым в фармацевтической области техники, органическим и неорганическим по природе и не содержащим воду. Под "фармацевтически приемлемым", как, например, при упоминании "фармацевтически приемлемого эксципиента" или "фармацевтически приемлемой добавки", подразумевают вещество, не являющееся биологически или иным образом нежелательным, то есть вещество может быть включено в фармацевтическую композицию, вводимую пациенту, не вызывая каких-либо нежелательных биологических эффектов или взаимодействия нежелательным образом с любым из других компонентов композиции, в которую оно входит. Термин "фармацевтически активная оболочка" относится к одной или более чем одной оболочке,как известно в фармацевтической области техники, которая может влиять, способствовать или ингибировать высвобождение лекарственного вещества при введении, и включает, например и без ограничения,кишечно-растворимые оболочки для замедленного высвобождения лекарственного вещества; или, например и без ограничения, оболочки, содержащие одно или более чем одно лекарственное вещество для обеспечения нескольких фаз высвобождения лекарственного средства, и где такое лекарственное вещество в оболочке может представлять собой такое же лекарственное вещество, как лекарственное вещество, входящее в остальную часть лекарственной формы, или лекарственное вещество, отличное от лекарственного вещества, входящего в остальную часть лекарственной формы. Термин "фармацевтически неактивная оболочка" относится к одной или более чем одной оболочке,-3 021784 как известно в фармацевтической области техники, которая не влияет, не способствует или не ингибирует высвобождение лекарственного вещества при введении. Термин "полимер" при использовании здесь относится к молекуле, содержащей множество ковалентно соединенных мономерных единиц, и включает разветвленные, дендримерные и звездообразные полимеры, а также линейные полимеры. Термин также включает как гомополимеры, так и сополимеры,например случайные сополимеры, блоксополимеры и привитые сополимеры, а также полимеры без поперечных сшивок и незначительно, умеренно и сильно поперечно сшитые полимеры. Термин "лечение" при использовании здесь относится к уменьшению тяжести и/или частоты симптомов, устранению симптомов и/или лежащей в основе причины, предотвращению возникновения симптомов и/или их лежащей в основе причины и улучшению или исправлению повреждений. Таким образом, например, "лечение" пациента включает предотвращение определенного расстройства или неблагоприятного физиологического события у восприимчивого индивида, а также лечение индивида с клиническими симптомами ингибированием или индукцией регрессии расстройства или заболевания. Термин "паттерн высвобождения нулевого порядка" может быть описан формулой FKt и относится к описанию высвобождения лекарственного вещества из готовой лекарственной формы, где по меньшей мере часть паттерна высвобождения в форме графика зависимости фракции высвобождения лекарственного вещества от времени близка к линейной. Согласно настоящему изобретению предложено следующее. Матрицеобразующая фармацевтическая композиция с длительным высвобождением, содержащая 1) эффективное количество по меньшей мере одного лекарственного вещества; 2) по меньшей мере один набухаемый в воде рН-независимый полимер, представляющий собой гипромеллозу; 3) по меньшей мере один анионный рН-зависимый гелеобразующий сополимер, представляющий собой альгинат натрия; и 4) по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из а) катионного полимера, представляющего собой хитозан; и б) гидроколлоида, представляющего собой каррагенин. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть разработаны для перорального или других путей введения и могут быть изготовлены таким образом, что конечная готовая лекарственная форма, по существу, свободна от неводного растворителя. Лекарственные вещества, которые могут быть введены с использованием фармацевтических композиций по настоящему изобретению, не ограничены, поскольку изобретение делает возможной эффективную доставку широкого спектра лекарственных веществ. По этой причине вводимое лекарственное вещество (вещества) может быть выбрано из любого из различных классов таких лекарственных веществ,включая, без ограничения, болеутоляющие агенты, анестезирующие агенты, антиангинальные агенты,антиартритические агенты, антиаритмические агенты, антиастматические агенты, антибактериальные агенты, агенты против доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), противораковые агенты, антихолинергические агенты, антикоагулянты, противосудорожные агенты, антидепрессанты, противодиабетические агенты, противодиарейные агенты, противоэпилептические агенты, противогрибковые агенты, противоподагрические агенты, противоглистные агенты, антигистаминные агенты,антигипертензивные агенты, противовоспалительные агенты, противомалярийные агенты, противомигренозные агенты, антимускариновые агенты, агенты против тошноты, антинеопластические агенты,агенты против ожирения, агенты против остеопороза, противопаркинсонические агенты, противопротозойные агенты, противозудные агенты, антипсихотические агенты, жаропонижающие агенты, спазмолитические агенты, антитиреоидные агенты, противотуберкулезные агенты, противоязвенные агенты, агенты против недержания мочи, противовирусные агенты, анксиолитические агенты, агенты, уменьшающие аппетит, лекарственные средства против синдрома дефицита внимания (СДВ) и синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), блокаторы кальциевых каналов, сердечные инотропные агенты, бетаблокаторы, стимуляторы центральной нервной системы, ноотропные агенты, кортикостероиды, ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), противоотечные агенты, мочегонные агенты, желудочно-кишечные агенты, генетический материал, антагонисты гистаминовых рецепторов, гормонолитические агенты, снотворные агенты, гипогликемические агенты, иммунодепрессанты, кератолитические агенты, ингибиторы лейкотриенов, липидорегулирующие агенты, макролиды, ингибиторы митоза, миорелаксанты, антагонисты наркотических анальгетиков, нутрицевтики, нейролептические агенты, никотин, питательные масла,парасимпатолитические агенты, седативные агенты, половые гормоны, симпатомиметические агенты,транквилизаторы, сосудорасширяющие агенты, витамины и их комбинации. Некоторые агенты, как будет ясно специалистам в данной области техники и о чем можно сделать вывод из приведенного ниже обсуждения, входят в две или более чем две из упомянутых выше групп. Лекарственное вещество может быть гидрофобным, амфифильным или гидрофильным. Собственная растворимость в воде тех лекарственных веществ, которые здесь названы "гидрофобными", то есть растворимость в воде лекарственных веществ в электрически нейтральной, неионизированной форме, в большинстве случае составляет менее 1 мас.% и обычно менее 0,1 или 0,01 мас.%. Лекарственные вещества, названные здесь гидрофильными и амфифильными (которые, если не указано иное, здесь собирательно называют "гидрофильными" лекарственными веществами), имеют кажущиеся растворимости в воде по меньшей мере 0,1 мас.% и обычно по меньшей мере 1 мас.%. Как гидрофобные лекарственные вещества, так и гидрофильные лекарственные вещества могут быть выбраны из любого из классов лекарственных веществ, включая, без ограничения, перечисленные здесь. В другом способе классификации растворимости таких агентов агент (агенты), выбранный для включения в композицию по настоящему изобретению, может иметь высокую растворимость, среднюю растворимость, низкую растворимость,растворимость от низкой до средней или растворимость от средней до высокой. Сходным образом, лекарственные вещества, входящие в эти классы растворимости, могут быть выбраны из любого из классов лекарственных веществ, включая, без ограничения, перечисленные здесь. Когда два или более чем два лекарственных вещества, например, выбраны для использования в композициях по настоящему изобретению, каждое такое лекарственное вещество может быть из разных классов растворимости. Среди различных категорий лекарственных веществ, отпускаемых по рецепту и/или отпускаемых без рецепта, упомянутых выше, представлены следующие неограничивающие примеры: противовоспалительные лекарственные вещества и неопиоидные анальгетики включают, например и без ограничения, алоксиприн, ауранофин, азапропазон, азатиоприн, бенорилат, буторфенол, капсаицин,целекоксиб, диклофенак, дифлунизал, эзонаримод (esonarimod), этодолак, фенбуфен, фенопрофен кальция, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, лефлуномид, меклофенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, набуметон, напроксен, новантрон, оксапрозин, оксифенбутазон, парекоксиб, фенилбутазон, пикламиласт, пироксикам, рофекоксиб, ропивакаин, сулиндак, тетрагидроканнабинол, трамадол, трометамин, вальдекоксиб и зиконотид, а также анальгетики для снятия боли в мочевыводящей системе феназопиридин и толтеродин; антиангинальные лекарственные вещества включают, например и без ограничения, мибефрадил,рефлудан (refludan), нанефен (nahnefene), карведилол, кромафибан (cromafiban), ламифибан, фасудил,ранолазин, тедисамил, нисолдипин и тизанидин; противоглистные лекарственные вещества включают, например и без ограничения, албендазол,гидроксинафтоат бефения, камбендазол, дихлорофен, ивермектин, мебендазол, оксамнихин, оксфендазол, эмбонат оксантела, празиквантел, эмбонат пирантела и тиабендазол; антиаритмические агенты, такие как амиодарон, дизопирамид, ацетат флекаинида и сульфат хинидина; антиастматические лекарственные вещества включают, например и без ограничения, зилеутон, зафирлукаст, сульфат тербуталина, монтелукаст и альбутерол; антибактериальные лекарственные вещества включают, например и без ограничения, алатрофлоксацин, азитромицин, баклофен, бенетамин пенициллин, циноксацин, ципрофлоксацин, кларитромицин,клофазимин, клоксациллин, демеклоциклин, диритромицин, доксициклин, эритромицин, этионамид, фуразолидон, грепафлоксацин, имипенем, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, налидиксовую кислоту, нитрофурантоин, норфлоксацин, офлоксацин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, спарфлоксацин, спирамицин, сульфабензамид, сульфадоксин, сульфамеразин, сульфацетамид, сульфадиазин,сульфафуразол, сульфаметоксазол, сульфапиридин, тетрациклин, триметоприм, тровафлоксацин и ванкомицин; противораковые лекарственные вещества и иммунодепрессанты включают, например и без ограничения, алитретиноин, аминоглутетимид, амсакрин, анастрозол, азатиоприн, бексаротен, бикалутамид,бирикодар, бисантрен, бусульфан, камптотецин, кандоксатрил, капецитабин, цитарабин, хлорамбуцил,циклоспорин, дакарбазин, децитабин, эллиптицин, эстрамустин, этопозид, гемцитабин, иринотекан, лазофоксифен, летрозол, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, митомицин, митотан, митоксантрон, мофетил микофенолата, небиволол, нилутамид, паклитаксел, палоносетрон, прокарбазин, рамиприл, рубитекан, сиролимус, такролимус, тамоксифен, тенипозид, тестолактон, талидомид, тирапазамин,топотекан, цитрат торемифена, витамин А, производные витамина А и закоприд; антикоагулянты и другие лекарственные вещества для предотвращения и лечения инсульта включают, например и без ограничения, цилостазол, цитиколин, клопидогрел, кромафибан (cromafiban), дексанабинол, дикумарол, дипиридамол, никумалон, опрелвекин, эрбумин периндоприла, фениндион, рамиприл, репинотан (repinotan), тиклопидин, тирофибан и гепарин, включая соли гепарина, образованные с органическими или неорганическими основаниями, и низкомолекулярный гепарин, то есть, фрагменты гепарина, обычно имеющие среднюю молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 1000 до приблизительно 10000 Да, примерами которых являются эноксапарин, дальтепарин, данапароид, гаммапарин(gammaparin), надропарин, ардепарин, тинзапарин, цертопарин и ревипарин; противодиабетические лекарственные вещества включают, например и без ограничения, ацетогексамид, хлорпропамид, циглитазон, фарглитазар (farglitazar), глибенкламид, гликлазид, глипизид, глюкагон, глибурид, глимепирид, миглитол, натеглинид, пимагедин, пиоглитазон, репаглинид, росиглитазон,толазамид, толбутамид, триамптерин (triampterin), троглитазон и воглибоз; противоэпилептические лекарственные вещества включают, например и без ограничения, бекламид, карбамазепин, клоназепам, этотоин, фелбамат, фосфенитоин, ламотриджин, метоин (methoin), метсуксимид, метилфенобарбитон, окскарбазепин, параметадион, фенацемид, фенобарбитон, фенитоин,фенсуксимид, примидон, сультиам, тиагабин, топирамат, вальпроевую кислоту и вигабатрин; противогрибковые лекарственные вещества включают, например и без ограничения, амфотерицин,-5 021784 бутенафин, нитрат бутоконазола, клотримазол, нитрат эконазола, флуконазол, флуцитозин, гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, миконазол, натамицин, нистатин, нитрат сульконазола, оксиконазол, тербинафин, терконазол, тиоконазол и ундеценовую кислоту; противоподагрические лекарственные вещества включают, например и без ограничения, аллопуринол, пробенецид и сульфинпиразон; антигистаминные и противоаллергические лекарственные средства включают, например и без ограничения, акривастин, астемизол, хлорфенирамин, циннаризин, цетиризин, клемастин, циклизин, ципрогептадин, дезлоратадин, дексхлорфенирамин, дименгидринат, дифенгидрамин, эпинастин, фексофенадин, флунаризин, лоратадин, меклизин, мизоластин, оксатомид и терфенадин; антигипертензивные лекарственные вещества включают, например и без ограничения, амлодипин,беназеприл, бенидипин, кандесартан, каптоприл, карведилол, дародипин, дилтиазем, диазоксид, доксазозин, эналаприл, эплеренон, эпосартан, фелодипин, фенолдопам, фозиноприл, гуанабенз, илопрост, ирбесартан, исрадипин, леркардинипин (lercardinipine), лизиноприл, лозартан, миноксидил, небиволол, никардипин, нифедипин, нимодипин, нисолдипин, омапатрилат, феноксибензамин, празозин, хинаприл,резерпин, семотиадил (semotiadil), ситаксентан, теразозин, телмисартан и валсартан; противомалярийные лекарственные вещества включают, например и без ограничения, амодиахин,хлорохин, хлорпрогуанил, галофантрин, мефлохин, прогуанил, пириметамин и сульфат хинина; лекарственные вещества для лечения головных болей включают противомигренозные агенты, например и без ограничения, алмотриптан, буторфанол, дигидроэрготамин, мезилат дигидроэрготамина,элетриптан, эрготамин, фроватриптан, метисергид, наратриптан, пизотилин, ризатриптан, суматриптан,тонаберстат (tonaberstat) и золмитриптан; антимускариновые лекарственные вещества включают, например и без ограничения, атропин, бензгексол, бипериден, этопропазин, гиосциамин, бромид мепензолата, оксифенциклимин, скополамин и тропикамид; противопротозойные лекарственные вещества включают, например и без ограничения, атоваквон,бензнидазол, клиохинол, декохинат, дийодгидроксихинолин, фуроат дилоксанида, динитолмид, фуразолидон, метронидазол, ниморазол, нитрофуразон, орнидазол и тинидазол; антитиреоидные лекарственные вещества включают, например и без ограничения, карбимазол, парикальцитол и пропилтиоурацил; противокашлевые лекарственные вещества включают, например и без ограничения, бензонатат; противовирусные лекарственные вещества включают, например и без ограничения, противогерпетические агенты ацикловир, фамцикловир, фоскарнет, ганцикловир, идоксуридин, соривудин, трифлуридин, валацикловир и видарабин, и другие противовирусные агенты, такие как абакавир, амантадин, ампренавир, делвиридин (delviridine), диданозин, эфавиренц, индинавир, интерферон-альфа, ламивудин,нелфинавир, невирапин, рибавирин, римантадин, ритонавир, саквинавир, ставудин, типранавир, валганцикловир, зальцитабин и зидовудин; и другие противовирусные агенты, такие как абакавир, индинавир,интерферон-альфа, нелфинавир, рибавирин, римантадин, типранавир, урсодезоксихолевая кислота и валганцикловир; анксиолитики, седативные и снотворные лекарственные вещества включают, например и без ограничения, альпразолам, амилобарбитон, барбитон, бентазепам (bentazepam), бромазепам, бромперидол(siramesine), сульпирид, сунепитрон, темазепам, тиоридазин, триазолам, залеплон, золпидем и зопиклон; лекарственные вещества, уменьшающие аппетит, лекарственные вещества против ожирения и лекарственные вещества для лечения расстройств питания включают, например и без ограничения, амфетамин, бромокриптин, декстроамфетамин, диэтилпропион, линтитрипт, мазиндол, метамфетамин, орлистат, фентермин и топирамат; сердечно-сосудистые лекарственные вещества включают, например и без ограничения, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), такие как эналаприл, рамиприл, эрбумин периндоприла,1-карбоксиметил-3-1-карбокси-3-фенил-(1S)-пропиламино-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-(3S)-1-бензазепин-2-он,3-(5-амино-1 -карбокси-1S-пентил)амино-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-3S-1 Н-1-бензазепин-1-уксусную кислоту или моногидрохлорид 3-(1-этоксикарбонил-3-фенил-(1S)-пропиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо(-3S)-бензазепиновой кислоты; сердечные гликозиды и сердечные инотропные лекарственные вещества,такие как амринон, дигоксин, дигитоксин, эноксимон, ланатозид С, медигоксин и милринон; блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил, нифедипин, никардипин, фелодипин, исрадипин, нимодипин,амлодипин и дилтиазем; бета-блокаторы, такие как ацебутолол, алпренолол, атенолол, лабеталол, метопролол, надолол, окспренолол, пиндолол, пропафенон, пропранолол, эсмолол, соталол, тимолол и ацебу-6 021784 толол; антиаритмические лекарственные вещества, такие как морицизин, дофетилид, ибутилид, несиритид, прокаинамид, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, токаинид, мексилетин, флекаинид, энкаинид, бретилий и амиодарон; кардиопротективные агенты, такие как дексразоксан и лейковорин; сосудорасширяющие агенты, такие как нитроглицерин; мочегонные агенты, такие как ацетазоламид, амилорид, бендрофлуметиазид, буметанид, хлортиазид, хлорталидон, этакриновая кислота, фуросемид, гидрохлортиазид, метолазон, несиритид, спиронолактон и триамтерен; и различные сердечно-сосудистые лекарственные средства, такие как монтеплаза и корлопам (corlopam); кортикостероиды включают, например и без ограничения, беклометазон, бетаметазон, будесонид,кортизон, дезоксиметазон, дексаметазон, флудрокортизон, флунизолид, флуокортолон, пропионат флутиказона, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон и триамцинолон; лекарственные вещества для лечения эректильной дисфункции включают, например и без ограничения, поморфин (pomorphine), фентоламин и варденафил; желудочно-кишечные лекарственные вещества включают, например и без ограничения, алосетрон,бисакодил, цилансетрон, циметидин, цизаприд, дифеноксилат, домперидон, эзомепразол, фамотидин,гранисетрон, лансопразол, лоперамид, месалазин, низатидин, омепразол, ондансетрон, пантопразол, рабепразол натрия, ранитидин, рисперидон, сульфасалазин и тегасерод; генетический материал включает, например и без ограничения, нуклеиновые кислоты, РНК, ДНК,рекомбинантную РНК, рекомбинантную ДНК, антисмысловую РНК, антисмысловую ДНК, рибозимы,рибоолигонуклеотиды, дезоксирибонуклеотиды, антисмысловые рибоолигонуклеотиды и антисмысловые дезоксирибоолигонуклеотиды. Типичные гены включают гены, кодирующие фактор роста эндотелия сосудов, фактор роста фибробластов, Bcl-2, трансмембранный регулятор муковисцидоза, фактор роста нервов, человеческий фактор роста, эритропоэтин, фактор некроза опухоли и интерлейкин-2, а также гены гистосовместимости, такие как HLA-B7; кератолитические лекарственные вещества включают, например и без ограничения, ацитретин,кальципотриен, кальцифедиол, кальцитриол, холекальциферол, эргокальциферол, этретинат, ретиноиды,таргретин и тазаротен; липидорегулирующие лекарственные вещества, обычно классифицируемые как гидрофобные,включают ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), включая,например и без ограничения, аторвастатин, симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, церивастатин, розувастатин и питавастатин, а также другие липидоснижающие ("антигиперлипидемические") лекарственные вещества, такие как хлорид 1-метилникотинамида (1-MNA) HCl, безафибрат, беклобрат,бинифибрат, ципрофибрат, клинофибрат, клофибрат, клофиброевая кислота, эзетимиб, этофибрат, фенофибрат, фенофиброевая кислота, гемфиброзил, ниацин, никофибрат, пирифибрат, пробукол, ронифибрат,симфибрат и теофибрат; миорелаксанты включают, например и без ограничения, циклобензаприн, дантролен натрия и тизанидин-HCl; агенты для лечения нейродегенеративных заболеваний, включая активные лекарственные вещества для лечения болезни Альцгеймера, включают, например и без ограничения, акатинол, донезепил, гидрохлорид донепезила, дронабинол, галантамин, неотрофин (neotrofin), разагилин, физостигмин, салицилат физостигмина, пропентофиллин, кветиапин, ривастигмин, такрин, гидрохлорид такрина, талидомид и ксалипроден; лекарственные вещества для лечения болезни Гентингтона включают, например и без ограничения, флуоксетин и карбамазепин; полезные противопаркинсонические лекарственные средства,такие как, без ограничения, амантадин, апоморфин, бромокриптин, энтакапон, леводопа (особенно комбинация леводопа/карбидопа), лизурид, перголид, прамипексол, разагилин, рилузол, ропинирол, селегилин, суманирол, толкапон, тригексифенидил и гидрохлорид тригексифенидила; и лекарственные вещества для лечения бокового амиотрофического склероза (БАС), такие как, без ограничения, противоспастические агенты баклофен, диаземин (diazemine) и тизанидин; нитраты и другие антиангинальные лекарственные вещества включают, например и без ограничения, амилнитрат, глицерилтринитрат, динитрат изосорбида, мононитрат изосорбида и тетранитрат пентаэритритола; нейролептические лекарственные вещества включают, например, лекарственные средстваантидепрессанты, антиманиакальные лекарственные средства и антипсихотические агенты, где лекарственные средства-антидепрессанты включают, без ограничения, (а) трициклические антидепрессанты,такие как амоксапин, амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, имипрамин, мапротилин,нортриптилин, протриптилин и тримипрамин, (б) ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин и венлафаксин, (в) ингибиторы моноаминоксидазы, такие как фенелзин, транилципромин и (-)-селегилин, и (г) другие антидепрессанты, такие как апрепитант, бупропион, дулоксетин, гепирон, игмезин, ламотриджин, мапротилин, миансерин, миртазапин, нефазодон, рабалзотан (rabalzotan), сунепитрон, тразодон и венлафаксин, и где антиманиакальные и антипсихотические агенты включают, например и без ограничения, (а) фенотиазины, такие как ацетофеназин, малеат ацетофеназина, хлорпромазин, гидрохлорид хлорпромазина, флуфеназин, гидрохлорид флуфеназина, энантат флуфеназина, деканоат флуфеназина, мезоридазин, безилат мезоридазина,-7 021784 перфеназин, тиоридазин, гидрохлорид тиоридазина, трифлуоперазин и гидрохлорид трифлуоперазина,(б) тиоксантены, такие как хлорпротиксен, тиотиксен и гидрохлорид тиотиксена, и (в) другие гетероциклические лекарственные средства, такие как карбамазепин, клозапин, дроперидол, галоперидол, деканоат галоперидола, сукцинат локсапина, молиндон, гидрохлорид молиндона, оланзапин, пимозид, кветиапин,рисперидон и сертиндол; питательные агенты включают, например и без ограничения, кальцитриол, каротины, дигидротахистерол, незаменимые жирные кислоты, заменимые жирные кислоты, фитонадиол (phytonadiol), витамин А, витамин В 2, витамин D, витамин Е и витамин K; опиоидные анальгетики включают, например и без ограничения, алфентанил, апоморфин, бупренорфин, буторфанол, кодеин, декстропропоксифен, диаморфин, дигидрокодеин, фентанил, гидрокодон,гидроморфон, леворфанол, меперидин, мептазинол, метадон, морфин, налбуфин, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, пропоксифен, суфентанил и трамадол; пептидные лекарственные вещества включают терапевтические пептиды и белки сами по себе,встречающиеся в природе, химически синтезированные, полученные рекомбинантными способами и/или полученные биохимической (например, ферментативной) фрагментацией более крупных молекул, и могут содержать их нативную последовательность или активный фрагмент. Конкретные пептидные лекарственные средства включают, например и без ограничения, пептидные гормоны активин, амилин, ангиотензин, предсердный натрийуретический пептид (ANP), кальцитонин, пептид, связанный с геном кальцитонина, N-концевой фланкирующий пептид кальцитонина, цилиарный нейротрофический фактор(CNTF), кортикотропин (адренокортикотропный гормон, АСТН), кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF или CRH), эпидермальный фактор роста (EGF), фолликулостимулирующий гормон (FSH), гастрин, гастрин-ингибирующий пептид (GIP), гастрин-рилизинг-пептид, гонадотропин-рилизинг-фактор (GnRF илиGNRH), рилизинг-фактор гормона роста (GRF, GRH), человеческий хорионический гонадотропин (hCH),ингибин А, ингибин В, инсулин, лютеинизирующий гормон (LH), рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (LHRH), альфа-меланоцит-стимулирующий гормон, бета-меланоцит-стимулирующий гормон,гамма-меланоцит-стимулирующий гормон, мелатонин, мотилин, окситоцин (питоцин), панкреатический полипептид, паратиреоидный гормон (РТН), плацентарный лактоген, пролактин (PRL), фактор, ингибирующий высвобождение пролактина (PIF), пролактин-рилизинг-фактор (PRF), секретин, соматотропин(гормон роста, GH), соматостатин (SIF, фактор, ингибирующий высвобождение гормона роста, GIF), тиреотропин (тиреоид-стимулирующий гормон, TSH), тиреотропин-рилизинг-фактор (TRH или TRF), тироксин, вазоактивный интестинальный пептид (VIP) и вазопрессин. Другие пептидные лекарственные вещества представляют собой цитокины, например колониестимулирующий фактор 4, нейротрофический фактор, связывающий гепарин (HBNF), интерферон-альфа, интерферон-альфа-2 а, интерферональфа-2b, интерферон-альфа-n3, интерферон-бета и так далее, интерлейкин-1, интерлейкин-2, интерлейкин-3, интерлейкин-4, интерлейкин-5, интерлейкин-6 и так далее, фактор некроза опухоли, фактор некроза опухоли-альфа, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), макрофагальный колониестимулирующий фактор, мидкин (MD) и тимопоэтин. Другие пептидные лекарственные вещества включают эндорфины(например, дерморфин, динорфин, альфа-эндорфин, бета-эндорфин, гамма-эндорфин, сигма-эндорфин,Leu5-энкефалин, Met5-энкефалин, субстанцию Р), кинины (например, брадикинин, потенцирующий фактор В, потенцирующий фактор брадикинина С, каллидин), аналоги LHRH (например, бусерелин, деслорелин, фертирелин, госерелин, гистрелин, леупролид, лютрелин, нафарелин, трипторелин) и факторы свертывания, такие как альфа-1-антитрипсин, альфа-2-макроглобулин, антитромбин III, фактор I (фибриноген), фактор II (протромбин), фактор III (тканевой протромбин), фактор V (проакселерин), фактор VII(проконвертин), фактор VIII (антигемофильный глобулин или AHG), фактор IX (Кристмас-фактор, плазменный тромбопластиновый компонент или РТС), фактор X (Стюарт-Пауэр-фактор), фактор XI (плазменный предшественник тромбопластина РТА), фактор XII (фактор Хагемана), гепариновый кофактор II,калликреин, плазмин, плазминоген, прекалликреин, белок С, белок S, тромбомодулин и их комбинации; половые гормоны включают, например и без ограничения, прогестины (прогестогены), эстрогены и их комбинации. Прогестины включают ацетоксипрегненолон, аллилэстренол, ацетат анагестона, ацетат хлормадинона, ципротерон, ацетат ципротерона, дезогестрел, дигидрогестерон, диметистерон, этистерон(17-альфа-этинилтестостерон), диацетат этинодиола, ацетат флурогестона, гестаден, гидроксипрогестерон, ацетат гидроксипрогестерона, капроат гидроксипрогестерона, гидроксиметилпрогестерон, ацетат гидроксиметилпрогестерона, 3-кетодезогестрел, левоноргестрел, линестренол, медрогестон, ацетат медроксипрогестерона, мегестрол, ацетат мегестрола, ацетат меленгестрола, норэтиндрон, ацетат норэтиндрона, норэтистерон, ацетат норэтистерона, норэтинодрел, норгестимат, норгестрел, норгестриенон, норметистерон, прогестерон и тримгестон (trimgestone). Также в этот общий класс включены эстрогены, например эстрадиол (то есть 1,3,5-эстратриен-3,17-бета-диол или "17-бета-эстрадиол") и его эфиры, включая бензоат, валерат, ципионат, гептаноат, деканоат, ацетат и диацетат эстрадиола; 17-альфа-эстрадиол,этинилэстрадиол (то есть, 17-альфа-этинилэстрадиол) и его сложные и простые эфиры, включая 3-ацетат этинилэстрадиола и 3-бензоат этинилэстрадиола; эстриол и сукцинат эстриола; фосфат полиэстрола; эстрон и его эфиры и производные, включая ацетат эстрона, сульфат эстрона и сульфат пиперазин-эстрона; квинэстрол; местранол; и конъюгированные лошадиные эстрогены. Во многих ситуациях, например при контрацепции и заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин, используют комбинацию прогестина и эстрогена, например прогестерон и 17-бета-эстрадиол. Предпочтительно в ЗГТ также может быть включен андрогенный агент. Андрогенные агенты для этой цели включают, например, дегидроэпиандростерон (DHEA; также называемый "прастерон"), натриевую соль сульфата дегидроэпиандростерона, 4-дигидротестостерон (DHT; также называемый "станолон"), тестостерон и фармацевтически приемлемые сложные эфиры тестостерона и 4-дигидротестостерона, обычно сложные эфиры, образованные гидроксильной группой, присутствующей в положении С-17, включая, без ограничения, энантатные,пропионатные, ципионатные, фенилацетатные, ацетатные, изобутиратные, буциклатные, гептаноатные,деканоатные, ундеканоатные эфиры, эфиры каприновой и изокаприновой кислоты; андрогенные лекарственные вещества могут также быть введены с другими целями, хорошо известными в данной области техники. В дополнение к андрогенным агентам, перечисленным выше, другие андрогенные агенты включают, без ограничения, андростерон, ацетат андростерона, пропионат андростерона, бензоат андростерона, андростендиол, андростендиол-3-ацетат, андростендиол-17-ацетат,андростендиол-3,17-диацетат, андростендиол-17-бензоат, андростендиол-3-ацетат-17-бензоат, андростендион, этилэстренол, оксандролон, фенпропионат нандролона, деканоат нандролона, фурилпропионат нандролона, циклогексанпропионат нандролона, бензоат нандролона, циклогексанкарбоксилат нандролона, станозолол, дромостанолон (dromostanolone) и пропионат дромостанолона; стимуляторы, включая активные лекарственные вещества для лечения нарколепсии, включая синдром дефицита внимания (СДВ) и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), включая,например и без ограничения, амфетамин, дексамфетамин, дексфенфлурамин, мазиндол, метилфенидат(включая D-треометилфенидат или "дексметилфенидат"), модафинил, пемолин и сибутрамин. Принимая во внимание растворимость, типичные гидрофобные активные агенты включают, без ограничения, ацитретин, ацетилкоэнзим Q, албендазол, албутерол, аминоглутетимид, амиодарон, амлодипин, амфетамин, амфотерицин В, аторвастатин, атоваквон, азитромицин, баклофен, бекламетазон, беназеприл, бензонатат, бетаметазон, бикалутамид, будесонид, бупропион, бусульфан, бутенафин, кальцифедиол, кальципотриен, кальцитриол, камптотецин, кандесартан, капсаицин, карбамазепин, каротины, целекоксиб, церивастатин, цетиризин, хлорфенирамин, холекальциферол, цилостазол, циметидин, циннаризин, ципрофлоксацин, цизаприд, кларитромицин, клемастин, кломифен, кломипрамин, клопидогрел,кодеин, коэнзим Q10, циклобензаприн, циклоспорин, даназол, дантролен, дексхлорфенирамин, диклофенак, дикумарол, дигоксин, дегидроэпиандростерон, дигидроэрготамин, дигидротахистерол, диритромицин, донезепил, эфавиренц, эпосартан, эргокальциферол, эрготамин, источники незаменимых жирных кислот, эстрадиол, этодолак, этопозид, фамотидин, фенофибрат, фентанил, фексофенадин, финастерид,флуконазол, флурбипрофен, флувастатин, фосфенитоин, фроватриптан, фуразолидон, габапентин, гемфиброзил, глибенкламид, глипизид, глибурид, глимепирид, гризеофульфин, галофантрин, ибупрофен,ирбесартан, иринотекан, динитрат изосорбида, изотретиоин, итраконазол, ивермектин, кетоконазол, кеторолак, ламотриджин, лансопразол, лефлуномид, лизиноприл, лоперамид, лоратадин, ловастатин, Lтироксин, лютеин, ликопин, медроксипрогестерон, мифепристон, мефлохин, ацетат мегестрола, метадон,метоксален, метронидазол, миконазол, мидазолам, миглитол, миноксидил, митоксантрон, монтелукаст,набуметон, налбуфин, наратриптан, нелфинавир, нифедипин, нисолдипин, нилутамид, нитрофурантоин,низатидин, омепразол, опрелвекин, оксапрозин, паклитаксел, паракальцитол, пароксетин, пентазоцин,пиоглитазон, пизофетин (pizofetin), правастатин, преднизолон, пробукол, прогестерон, псевдоэфедрин,пиридостигмин, рабепразол, ралоксифен, репаглинид, рифабутин, рифапентин, римексолон, ритонавир,ризатриптан, рофекоксиб, росиглитазон, саквинавир, сертралин, сибутрамин, цитрат силденафила, симвастатин, сиролимус, спиронолактон, суматриптан, такрин, такролимус, тамоксифен, тамсулозин, таргретин, тазаротен, телмисартан, тенипозид, тербинафин, теразозин, тетрагидроканнабинол, тиагабин, тиклопидин, тирофибан, тизанидин, топирамат, топотекан, торемифен, трамадол, третиноин, троглитазон, тровафлоксацин, убидекаренон, валсартан, венлафаксин, вертепорфин, вигабатрин, витамин А, витамин D,витамин Е, витамин K, зафирлукаст, зилеутон, золмитриптан, золпидем, зопиклон и их комбинации. Типичные гидрофильные активные агенты включают, без ограничения, акарбозу, ацикловир, ацетилцистеин, хлорид ацетилхолина, алатрофлоксацин, алендронат, аглюцеразу, гидрохлорид амантадина,амбеноний, амифостин, гидрохлорид амилорида, аминокапроновую кислоту, амфотерицин В, антигемофильный фактор (человеческий), антигемофильный фактор (свиной), антигемофильный фактор (рекомбинантный), апротинин, аспарагиназу, атенолол, безилат атракурия, атропин, азитромицин, азтреонам,вакцину БЦЖ, бацитрацин, бекаплермин, белладонну, гидрохлорид бепридила, сульфат блеомицина,человеческий кальцитонин, кальцитонин лосося, карбоплатин, капецитабин, сульфат капреомицина, нафат цефамандола, цефазолин натрия, гидрохлорид цефепима, цефиксим, цефоницид натрия, цефоперазон, цефотетан динатрия, цефотаксим, цефокситин натрия, цефтизоксим, цефтриаксон, аксетил цефуроксима, цефалексин, цефапирин натрия, противохолерную вакцину, хорионический гонадотропин, цидофовир, цисплатин, кладрибин, бромид клидиния, клиндамицин и производные клиндамицина, ципрофлоксацин, клодронат, колистиметат натрия, сульфат колистина, кортикотропин, косинтропин, кромолин натрия, цитарабин, далтепарин натрия, данапароид, дефероксамин, денилейкин дифтитокс, десмопрессин,-9 021784 диатризоат меглумина и диатризоат натрия, дицикломин, диданозин, диритромицин, гидрохлорид дофамина, дорназу-альфа, хлорид доксакурия, доксорубицин, этидронат динатрия, эналаприлат, энкефалин,эноксапарин, эноксапарин натрия, эфедрин, эпинефрин, эритропоэтин-альфа, эритромицин, гидрохлорид эсмолола, фактор IX, фамцикловир, флударабин, флуоксетин, фоскарнет натрия, ганцикловир, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, рекомбинантный человеческий гормон роста, бычий гормон роста, гентамицин, глюкагон, гликопиролат, гонадотропин-рилизинг-гормон и его синтетические аналоги, гонадорелин, грепафлоксацин,конъюгатную вакцину против haemophilus В, инактивированную вакцину против вируса гепатита А,инактивированную вакцину против вируса гепатита В, гепарин натрия, сульфат индинавира, вакцину против вируса гриппа, интерлейкин-2, интерлейкин-3, человеческий инсулин, инсулин лизпро, свиной инсулин, инсулин NPH, инсулин аспарт, инсулин гларгин, инсулин детемир, интерферон-альфа, интерферон-бета, бромид ипратропия, ифосфамид, вакцину против вируса японского энцефалита, ламивудин,лейковорин кальция, ацетат леупролида, левофлоксацин, линкомицин и производные линкомицина, лобукавир, ломефлоксацин, лоракарбеф, маннит, вакцину против вируса кори, менингококковую вакцину,менотропины, бромид мепензолата, месаламин, метенамин, метотрексат, метскополамин, гидрохлорид метформина, метопролол, мезлоциллин натрия, хлорид мивакурия, вакцину против вируса эпидемического паротита, недокромил натрия, бромид неостигмина, метилсульфат неостигмина, нейронтин, норфлоксацин, ацетат октреотида, офлоксацин, олпадронат, окситоцин, памидронат динатрия, бромид панкурония, пароксетин, перфлоксацин, изэтионат пентамидина, пентостатин, пентоксифиллин, пенцикловир, пентагастрин, мезилат фентоламина, фенилаланин, салицилат физостигмина, противочумную вакцину, пиперациллин натрия, тромбоцитарный фактор роста, поливалентную пневмококковую вакцину,вакцину против вируса полиомиелита (инактивированную), живую вакцину против вируса полиомиелита(OPV), сульфат полимиксина В, хлорид пралидоксима, прамлинтид, прегабалин, пропафенон, бромид пропантелина, бромид пиридостигмина, вакцину против бешенства, ризедронат, рибавирин, гидрохлорид римантадина, вакцину против ротавируса, ксинафоат сальметерола, синкалид, противооспенную вакцину, соталол, соматостатин, спарфлоксацин, спектиномицин, ставудин, стрептокиназу, стрептозоцин, хлорид суксаметония, гидрохлорид такрина, сульфат тербуталина, тиотепу, тикарциллин, тилудронат, тимолол, тканевой активатор плазминогена, TNFR:Fc, TNK-tPA, трандолаприл, глюконат триметрексата,троспектомицин, тровафлоксацин, хлорид тубокурарина, фактор некроза опухоли, живую вакцину против брюшного тифа, мочевину, урокиназу, ванкомицин, валацикловир, валсартан, живую вакцину против вируса ветряной оспы, вазопрессин и производные вазопрессина, бромид векурония, винбластин, винкристин, винорелбин, витамин В 12, варфарин натрия, вакцину против желтой лихорадки, зальцитабин,занамивир, золендронат, зидовудин и их комбинации. Несомненно, определенные активные агенты, указанные как гидрофобные, могут легко быть превращены в гидрофильную форму, например, ионизацией неионизированного активного агента таким образом, что он образует фармацевтически приемлемую фармакологически активную соль, и имеются в продаже в гидрофильной форме. Наоборот, определенные активные агенты, указанные как гидрофильные, могут легко быть превращены в гидрофобную форму, например, нейтрализацией, этерификацией или тому подобным, и имеются в продаже в гидрофобной форме. Таким образом, следует понимать, что подразумевают, что приведенная выше классификация определенных активных агентов как гидрофильных или гидрофобных не является ограничивающей. Любой из упомянутых выше активных агентов может также быть введен в комбинации с использованием композиций по настоящему изобретению. Активные агенты, вводимые в комбинации, могут быть из одного терапевтического класса (например, липидорегулирующие агенты или антикоагулянты) или из разных терапевтических классов (например, липидорегулирующий агент и антикоагулянт). Неограничивающие примеры продуктов с комбинацией лекарственных веществ включают, без ограничения: контрацептивные композиции для женщин, содержащие как прогестоген, так и эстроген; композиции для ЗГТ для женщин, содержащие прогестоген, эстроген и андроген; комбинации липидорегулирующих агентов, например (а) фибрат и статин, как, например, фенофибрат и аторвастатин, фенофибрат и симвастатин, фенофибрат и ловастатин или фенофибрат и правастатин; (б) фибрат и никотиновая кислота, как, например, фенофибрат и ниацин; и (в) статин и никотиновая кислота, как, например, ловастатин и ниацин; комбинации липидорегулирующего агента и противовирусного агента, например фибрат и ингибитор протеазы, как, например, фенофибрат и ритонавир; комбинации липидорегулирующего агента и антикоагулянта, например (а) фибрат и салицилат, как,например, фенофибрат и аспирин, (б) фибрат и другой антикоагулянт, как, например, фенофибрат и клопидогрел, (в) статин и салицилат, как, например, симвастатин и аспирин, и (г) статин и другой антикоагулянт, как, например, правастатин и клопидогрел; комбинации липидорегулирующего агента и противодиабетического агента, включая (а) фибрат и усилитель чувствительности к инсулину, такой как тиазолидиндион, например фенофибрат и пиоглитазон или фенофибрат и росиглитазон, (б) фибрат и инсулиновый стимулятор, такой как сульфонилмочевина, например фенофибрат и глимепирид или фенофибрат и глипизид, статин и усилитель чувствитель- 10021784 ности к инсулину, такой как тиазолидиндион, например ловастатин и пиоглитазон, симвастатин и росиглитазон, правастатин и пиоглитазон или тому подобное; комбинации липидорегулирующего агента и сердечно-сосудистого лекарственного средства, например (а) фибрат и блокатор кальциевых каналов, как, например, фенофибрат и амлодипин или фенофибрат и ирбесартан, или (б) статин и блокатор кальциевых каналов, как, например, фозиноприл и правастатин; комбинации антикоагулянтов, например (а) салицилат и ингибитор связывания рецепторов тромбоцитов, как, например, аспирин и клопидогрел, (б) салицилат и низкомолекулярный гепарин, как, например, аспирин и дальтепарин, и (в) ингибитор связывания рецепторов тромбоцитов и низкомолекулярный гепарин, как, например, клопидогрел и эноксапарин; комбинации противодиабетических лекарственных веществ, например (а) усилитель чувствительности к инсулину и инсулиновый стимулятор, как, например, (1) тиазолидиндион, такой как глитазон или пиоглиазон, и сульфонилмочевина, как, например, глимепирид, и (2) бигуанид, такой как метформин, и меглитинид, такой как репаглинид, (б) усилитель чувствительности к инсулину и ингибитор альфа-глюкозидазы, как, например, метформин и акарбоза, (в) инсулиновый стимулятор и ингибитор альфаглюкозидазы, как, например, (1) сульфонилмочевина, как, например, глибурид, в комбинации с акарбозой, (2) акарбоза и меглитинид, такой как репаглинид, (3) миглитол и сульфонилмочевина, как, например, глипизид, (4) акарбоза и тиазолидиндион, такой как пиоглиазон, или (5) метформин и пиоглитазон; комбинации сердечно-сосудистых лекарственных средств, такие как комбинации ингибиторов АПФ, например лизиноприл и кандесартан; комбинация ингибитора АПФ с диуретическим агентом, как,например, лозартан и гидрохлортиазид; комбинация блокатора кальциевых каналов и бета-блокатора,как, например, нифедипин и атенолол; и комбинация блокатора кальциевых каналов и ингибитора АПФ,как, например, фелодипин и рамиприл; комбинации антигипертензивного агента и противодиабетического агента, как, например, ингибитор АПФ и сульфонилмочевина, например ирбесартан и глипизид; комбинации антигистаминных и антиастматических агентов, например антигистаминный агент и антагонист рецепторов лейкотриенов, как, например, лоратадин и зафирлукаст, дезлоратадин и зафирлукаст и цетиризин и монтелукаст; комбинации противовоспалительных агентов и анальгетиков, например ингибитор ЦОГ-2 и нестероидный противовоспалительный агент (нестероидное противовоспалительное лекарственное средство(НПВС, как, например, рофекоксиб и напроксен, или ингибитор ЦОГ-2 и салицилат, как, например,целекоксиб и аспирин; комбинации лекарственного средства против ожирения и противодиабетического агента, например ингибитор липазы, такой как орлистат, в комбинации с метформином; комбинации липидорегулирующего агента и лекарственного средства для лечения ишемической болезни сердца, например фенофибрат и эзетимиб или ловастатин и эзетимиб; другие комбинации, такие как доцетаксел и цисплатин, тирапазамин и цисплатин, метоклопрамид и напроксен натрия, опиоидный анальгетик, такой как оксикодон, противовоспалительный агент, агент для лечения эректильной дисфункции, такой как алпростадил, с антигипертензивным/сосудорасширяющим агентом, таким как празозин. Упомянутые выше примеры являются лишь иллюстративными, и необходимо подчеркнуть, что любое данное лекарственное средство, идентифицированное по структурному или функциональному классу, может быть заменено другим лекарственным средством того же структурного или функционального класса. Любое лекарственное вещество (вещества) может быть введено в форме соли, сложного эфира, гидрата, сольвата, координационного комплекса, координационного соединения, амида, пролекарства, активного метаболита, изомера, аналога, фрагмента или тому подобного, при условии, что соль, сложный эфир, гидрат, сольват, координационный комплекс, координационное соединение, амид, пролекарство,активный метаболит, изомер, аналог или фрагмент является фармацевтически приемлемым и фармакологически активным в данных условиях. Соли, сложные эфиры, гидраты, сольваты, координационные комплексы, координационные соединения, амиды, пролекарства, метаболиты, аналоги, фрагменты и другие производные активных агентов могут быть получены с применением стандартных способов, известных специалистам в области синтетической органической химии и описанных, например, J. March, AdvancedOrganic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Edition (New York: Wiley-lnterscience, 1992). Например, соли присоединения кислот получают из лекарственного вещества в форме свободного основания с применением обычной методики, включающей взаимодействие свободного основания с кислотой. Подходящие кислоты для получения солей присоединения кислот включают как органические кислоты, например уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфокислоту, этансульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, салициловую кислоту и тому подобное, так и неорганические кислоты, например соляную кислоту, бромоводо- 11021784 родную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное. Соль присоединения кислоты может быть превращена обратно в свободное основание обработкой подходящим основанием. Наоборот, получение солей кислотных группировок, которые могут присутствовать на активном агенте, с основаниями может быть проведено сходным образом с использованием фармацевтически приемлемого основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, гидроксид кальция, триметиламин или тому подобное. Получение сложных эфиров включает трансформацию карбоксильной кислотной группы обычной реакцией этерификации, включающей нуклеофильную атакуRO-подгруппировки на карбонильный атом углерода. Этерификация может также быть проведена взаимодействием гидроксильной группы с реагентом для этерификации, таким как хлорангидрид. Если желательно, сложные эфиры могут быть превращены обратно в свободные кислоты с применением обычных способов гидрогенолиза или гидролиза. Амиды могут быть получены из сложных эфиров с использованием подходящих аминных реагентов или они могут быть получены из ангидрида или хлорангидрида взаимодействием с аммиаком или низшим алкиламином. Пролекарства и активные метаболиты могут также быть получены с применением методик, известных специалистам в данной области техники или описанных в подходящей литературе. Пролекарства обычно получают ковалентным присоединением группировки, что приводит к образованию соединения, терапевтически неактивного до его модификации метаболической системой индивида. Другие производные и аналоги активных агентов могут быть получены с применением стандартных методик, известных специалистам в области синтетической органической химии, или методик, которые могут быть логически выведены посредством ссылки на подходящую литературу. В дополнение хирально активные агенты могут быть представлены в форме чистых изомеров или они могут быть введены в форме рацемической смеси изомеров. Другой компонент фармацевтических композиций по настоящему изобретению обеспечивает по меньшей мере один набухаемый в воде рН-независимый полимер, представляющий собой гипромеллозу(ранее известную как семейство гидроксипропилметилцеллюлозы). Марки этих сополимеров гипромеллозы, обычно используемые в настоящем изобретении, включают серии Е и K, такие как, например, полимеры Dow Chemical Company (Midland, Ml. USA) или Aqualon (с североамериканским представительством в Wilmington, DE) E4M, E10M, K100LV, K4M, K15M, K25M, K100M, K200M и смеси различных молекулярных масс и марок. Эти и все другие компоненты, добавки, эксципиенты и тому подобное должны быть фармацевтически приемлемыми. Другой компонент фармацевтических композиций по настоящему изобретению обеспечивает по меньшей мере один анионный рН-зависимый гелеобразующий сополимер, такой как моновалентная альгинатная соль, такая как альгинатная соль натрия. Этот компонент легко доступен и имеется в продаже. Другой компонент фармацевтических композиций по настоящему изобретению обеспечивает по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из катионного полимера и гидроколлоида. Катионный полимер может представлять собой, например, хитозан. В фармацевтических композициях по настоящему изобретению могут быть использованы хитозановые продукты с большой или малой молекулярной массой, и их фармацевтические марки легкодоступны от поставщиков, расположенных по всему миру. Гидроколлоид, используемый в композициях по настоящему изобретению, может представлять собой каррагенин. Каррагенины доступны в форме йота-, каппа- и лямбда-каррагенинов, при этом йота-каррагенины используют чаще всего, а лямбда-каррагенины используют реже всего. Также доступны различные солевые формы каррагенинов, включая, например, каррагенин натрия. Обычно используемые марки йота-карраген включают, без ограничения, разновидности каррагениновых коллоидов NFAEP (Hadley, NY USA) FD433 (вязкость 1%; 300-400 сП (300-400 мПас и FD384 (вязкость 1%; приблизительно 100 сП (приблизительно 100 мПас. Вязкость других каррагениновых продуктов варьирует от приблизительно 50 до приблизительно 4000 сП (от приблизительно 50 до приблизительно 4000 мПас). Диапазоны концентрации компонентов по настоящему изобретению будут варьировать в зависимости от желаемых характеристик высвобождения соответствующей композиции и могут быть легко скорректированы по известным правилам. Конкретнее, каждое лекарственное вещество присутствует в желаемом количестве таким образом,что интенсивность дозы соответствует отмеченным или желаемым концентрациям для подходящего терапевтического индекса. При рассмотрении ряда лекарственных веществ, которые могут быть использованы в композициях по настоящему изобретению, используемый диапазон будут корректировать для этого конкретного лекарственного вещества, используемого отдельно или в комбинации с одним или более чем одним другим лекарственным веществом. В большинстве случаев по меньшей мере один набухаемый в воде рН-независимый полимер используют как отдельный полимер или вместе взятые в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 90%, при этом другие диапазоны включают, например, от приблизительно 20 до приблизительно 50% и от приблизительно 30 до приблизительно 40%; по меньшей мере один анионный рН-зависимый гелеобразующий сополимер используют как отдельный сополимер или вместе взятые в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 90%, при этом другие диапазоны включают, например, от приблизительно 10 до приблизительно 50%, от приблизительно 10 до приблизительно 30% и от приблизительно 15 до приблизительно 25%; и катионный полимер или гидроколлоид используют по отдельности или вместе взятые в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 25%, при этом другие диапазоны включают, например, от приблизительно 0,5 до приблизительно 20% и от приблизительно 5 до приблизительно 15%. Тем не менее, как указано ниже, возможно наличие обстоятельств, включая, например, использование малорастворимых лекарственных веществ и/или уменьшение времени высвобождения, когда общее содержание матрицы в фармацевтической композиции по настоящему изобретению может быть равным приблизительно 30% или быть меньше приблизительно 30%. Специалисту в данной области техники будет ясно, что на скорость доставки лекарственного вещества из матрицы по настоящему изобретению могут влиять несколько факторов или переменных, включая, например, растворимость лекарственных веществ в воде, соотношение содержания лекарственных веществ/полимеров в композиции, растворимость полимеров в воде и их вязкость. С использованием параметров, изложенных здесь, каждое лекарственное вещество и целевой профиль высвобождения следует рассматривать отдельно. В качестве начальной точки одна композиция по настоящему изобретению для среднего содержания лекарственного вещества, составляющего приблизительно 17%, средней растворимости лекарственного вещества, такого как диклофенак калия, с высвобождением на протяжении приблизительно 12 ч будет представлена следующей композицией: При рассмотрении, например, лекарственного вещества с высокой растворимостью в воде или для увеличения времени высвобождения лекарственного вещества модификации композиций могут включать уменьшение содержания лекарственного вещества и увеличение общего содержания полимера,обычно будет необходим увеличенный размер готовой лекарственной формы; замену гипромеллозы полимером с меньшей растворимостью в воде, таким как этилцеллюлоза; увеличение молекулярной массы используемых полимеров; минимизацию геометрической поверхности таблетки по отношению к объему; использование таблеток округлой формы; уменьшение процента (мас./мас.) использования каррагенина и/или хитозана и увеличение использования полимеров с большой молекулярной массой и низкой растворимостью и/или избегание использования растворимых в воде разбавителей для таблеток и использование нерастворимых разбавителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза; уменьшение содержания разбавителя и увеличение содержания полимера. При рассмотрении лекарственных веществ с низкой растворимостью и/или для уменьшения времени высвобождения уменьшение общего содержания полимерной матрицы до 20-30% композиции; включение растворимого в воде разбавителя, такого как лактоза; минимизация или избегание использования нерастворимых в воде полимеров, таких как этилцеллюлоза, и использование вариантов полимеров, таких как гипромеллоза и гидроксипропилцеллюлоза, с небольшой молекулярной массой; включение в композицию поверхностно-активного вещества или солюбилизатора; использование микронизированного лекарственного вещества и/или использование системы минитаблеток из множества частиц (multiparticulate minitab system) для максимизации отношения площади поверхности готовой лекарственной формы к его объему. Изготовление фармацевтических композиций по настоящему изобретению проводят посредством обычных способов, известных специалисту в области технологии изготовления фармацевтических композиций, включая, например, прямое прессование, сухое гранулирование и влажное гранулирование. Следующие общие способы изготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению представлены в качестве примеров и никоим образом не предназначены для ограничения композиций по настоящему изобретению. Прямое прессование проводят измельчением всех ингредиентов, включая лекарственное вещество тельным измельчить каждый ингредиент до одинаковых или разных размеров при условии, что размеры позволяют провести смешивание до однородности. Компоненты затем смешивают, принимая во внимание, что может быть необходимым смешать некоторые или почти все компоненты при первом смешивании, с последующим вторым или дальнейшим смешиванием (смешиваниями) исходных ингредиентов с дополнительными ингредиентами. После подходящего смешивания возможно прямое прессование таблеток, минитаблеток (как известно специалисту в области изготовления фармацевтических композиций),форм, состоящих из множества частиц одного или более чем одного размера, получаемых прямым прессованием, с получением желаемого продукта, который может иметь форму конечной готовой лекарственной формы, может быть помещен в капсулы или другие формы для введения в твердой форме, может быть добавлен к одному или более чем одному дополнительному продукту, полученному прямым прессованием, с получением многослойной готовой лекарственной формы, и тому подобное. Как таковой,термин "прямое прессование" может относиться ко всему способу изготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению или к его части. Специалисту в данной области техники будет ясно, что существует множество способов проведения влажного гранулирования как целой стадии способа изготовления готовых лекарственных форм или ее части. Соответственно каждый или любой из таких способов может быть применен, частично или полностью, для изготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Без какоголибо ограничения настоящего изобретения один обычно используемый способ влажного гранулирования включает, например, распылительное влажное гранулирование (wet top spray granulation). После измельчения всех ингредиентов и их просеивания до желаемого размера полученную смесь ингредиентов помещают в подходящий аппарат с псевдоожиженным слоем, оборудованный распылителем для псевдоожижения смешанных ингредиентов с применением стандартных способов. Полученную гранулированную смесь сушат обычно в псевдоожиженном слое, измельчают до желаемого диапазона размеров частиц и используют для изготовления конечной композиции. Одна альтернатива этому способу известна как влажное гранулирование с большим усилием сдвига. Сходным образом, ингредиенты просеивают или измельчают до желаемого размера и добавляют в подходящий аппарат, смешанные ингредиенты перемешивают и часто измельчают, в то время как растворитель, обычно воду или другой растворитель на водной основе, распыляют над массой в процессе гранулирования. Обычно проводят псевдоожижение влажной гранулированной смеси в псевдоожиженном слое, затем ее сушат, измельчают (часто с добавлением дополнительных желаемых ингредиентов). Альтернативно, влажное гранулирование с малым усилием сдвига может также быть применено в зависимости от доступного оборудования, используемых ингредиентов и желаемого результата. Продукту, полученному способом влажного гранулирования,можно придать форму таблеток, минитаблеток, форм, состоящих из множества частиц одного или более чем одного размера, получаемых прямым прессованием, и тому подобного, что может иметь форму конечной готовой лекарственной формы, может быть помещено в капсулы или другие формы для введения в твердой форме, добавлено к одному или более чем одному дополнительному продукту, получаемому прямым прессованием, с получением многослойной готовой лекарственной формы, и тому подобное, как желательно. Специалисту в данной области техники также будет ясно, что существует множество способов проведения сухого гранулирования как целой стадии способа изготовления готовых лекарственных форм или ее части. Сухое гранулирование часто используют для улучшения текучести или других свойств конечной смеси ингредиентов, из которой получают конечную готовую лекарственную форму. Соответственно каждый или любой из таких способов может быть использован, частично или полностью, для изготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Без какого-либо ограничения настоящего изобретения один обычно используемый способ сухого гранулирования включает, например,измельчение и/или просеивание желаемых ингредиентов, смешивание ингредиентов и пропускание их через, например, роликовый пресс с получением ленты прессованного продукта, и затем измельчение полученной ленты. После этого возможно прессование измельченного продукта, как изложено выше, или дальнейшее смешивание с дополнительными ингредиентами и затем прессование. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, представленные в форме таблеток,следует прессовать до достаточной прочности для предотвращения преждевременного проникновения водной среды и предотвращения поверхностной точечной коррозии и повреждения при нанесении оболочки на ядро там, где это применимо. При изготовлении таблеток конечную смесь в количестве, достаточном для изготовления однородной партии таблеток, подвергают таблетированию в обычной таблеточной машине при подходящем давлении. Обычное усилие прессования составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50 кН. Другие возможные ингредиенты, которые обычно используют в лекарственных средствах, могут также быть использованы в фармацевтических композициях по настоящему изобретению. Эти ингредиенты включают, например, наполнители, смазывающие вещества, скользящие вещества, красители, антиоксиданты и тому подобное, применение каждого из которых известно специалисту в данной области техники. Следующие ингредиенты представлены исключительно в качестве примеров и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Наполнители включают, например, сахара, которые включают декстрозу, сахарозу, мальтозу и лактозу, сахарные спирты, которые включают маннит, сорбит,мальтит, ксилит, гидролизаты крахмалов, которые включают декстрины и мальтодекстрины, и тому подобное, микрокристаллическую целлюлозу или другие производные целлюлозы, гидрофосфат кальция,фосфат кальция и тому подобное и их смеси. Типичное используемое в готовой лекарственной форме количество наполнителей может быть равным нулю, если присутствие наполнителей не является необходимым или желательным, и может достигать 50% (мас./мас.) для высоко активных лекарственных веществ с низкой дозой. Смазывающие вещества включают, например, длинноцепочечные жирные кислоты и их соли, такие как стеарат магния и стеариновая кислота, тальк, глицериды и воски. Типичные количества смазывающих веществ, используемые в готовой лекарственной форме, могут варьировать от приблизительно 0,1 до приблизительно 3% (мас./мас.). Скользящие вещества включают, например, коллоидный диоксид кремния, тальк и тому подобное. Типичные количества скользящих веществ, используемые в готовой лекарственной форме, могут варьировать от приблизительно 0,1 до приблизительно 1% (мас./мас.). Красители включают, например, красители FDC, такие как FDC Yellow No. 6, FDC Red No. 2,FDC Blue No. 2, пищевые лаки и тому подобное. Типичные количества красителей, используемые в готовой лекарственной форме, могут варьировать от приблизительно 0,1 до приблизительно 1% (мас./мас.). Антиоксиданты включают, например, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия и тому подобное. Типичные количества антиоксидантов, используемые в готовой лекарственной форме, могут варьировать от приблизительно 0,1 до приблизительно 1% (мас./мас.). Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть покрыты одной или более чем одной оболочкой для множества целей. Обычно различные оболочки, используемые с фармацевтическими лекарственными формами, включают, например, кишечно-растворимые оболочки, предохранительные оболочки, пленочные оболочки, барьерные оболочки, компрессионные оболочки, быстро распадающиеся оболочки и ферментативно разлагаемые оболочки. Для получения желаемых свойств может быть использовано множество оболочек. Кроме того, лекарственная форма может быть разработана для немедленного высвобождения, прерывистого высвобождения, мультимодального высвобождения, замедленного высвобождения, целевого высвобождения, синхронизированного высвобождения или целевого замедленного высвобождения. Эти термины и методики получения каждого из них известны в фармацевтической области техники. Для контроля высвобождения и/или всасывания фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены с различными типами, уровнями и толщиной оболочек и могут быть частично или полностью покрыты соответствующей оболочкой. Такие оболочки могут быть добавлены с лекарственным веществом или без него. При добавлении одного или более чем одного лекарственного вещества в оболочку такое лекарственное вещество может представлять собой такое же лекарственное вещество, как по меньшей мере одно лекарственное вещество, включенное в матрицу фармацевтической композиции по настоящему изобретению, или лекарственное вещество, отличное по меньшей мере от одного лекарственного вещества, включенного в матрицу фармацевтической композиции по настоящему изобретению. При изготовлении в форме капсулы с использованием фармацевтических композиций по настоящему изобретению капсула может представлять собой твердую или мягкую капсулу, изготовленную из любого фармацевтически приемлемого и подходящего вещества. Оболочки, указанные выше, и другие известны в данной области техники, но для ясности представлены следующие краткие описания. Предохранительная оболочка или оболочка с изолирующими слоями (фармацевтически неактивные оболочки). Тонкие слои толщиной до 20 мкм могут быть нанесены по множеству причин, включая, например, уменьшение пористости частиц, уменьшение количества порошка, химическую защиту, маскировку вкуса, уменьшение запаха, минимизацию раздражения желудочно-кишечного тракта и тому подобное. Изолирующий эффект пропорционален толщине оболочки. Для такого применения обычно используют растворимые в воде эфиры целлюлозы. Для применений для маскировки вкуса обычно используют гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) и этилцеллюлозу в комбинации или Eudragit E100(Evonik Rohm GmbH, Darmstadt, Germany). Фармацевтически активные оболочки включают, например, кишечно-растворимые оболочки. Термин "кишечно-растворимая оболочка" при использовании здесь относится к смеси фармацевтически приемлемых эксципиентов, наносимой на, комбинируемой с, смешиваемой с или иным образом добавляемой к носителю или композиции, обычно для достижения замедленного высвобождения одного или более чем одного лекарственного вещества из готовой лекарственной формы. Оболочка (оболочки) может быть нанесена на таблетку, капсулу и/или пилюли, шарики, минитаблетки, гранулы или частицы фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Оболочка может быть нанесена посредством водной дисперсии или после растворения в подходящем растворителе. Подходящие добавки и их содержание, выбор первичного вещества или веществ для оболочки будут зависеть от следующих свойств: 1) устойчивости к растворению и разрушению в желудке; 2) непроницаемости для желудочного сока при нахождении в желудке; 3) способности к растворению или разрушению желаемым образом в целевом месте кишечника; 4) физической и химической стабильности готовой лекарственной формы при хранении; 5) нетоксичности; 6) простоты нанесения оболочки (невредного для субстрата); 7) экономической практичности. Для достижения эффекта замедленного высвобождения любую оболочку (оболочки) следует наносить до ее достаточной толщины таким образом, чтобы вся оболочка не растворялась в желудочнокишечных соках при рН ниже приблизительно 5, но растворялось при рН приблизительно 5 и выше. Предполагают, что любой анионный полимер, демонстрирующий рН-зависимый профиль растворимости, может быть использован в качестве кишечно-растворимой оболочки при практическом применении настоящего изобретения для достижения доставки одного или более чем одного лекарственного вещества в нижние отделы желудочно-кишечного тракта. Неограничивающие примеры оболочек, используемых для изготовления готовой лекарственной формы с замедленным высвобождением, включают следующее. Шеллак, очищенный продукт, получаемый из смолистых секретов насекомого. Это покрытие растворяется в средах с рН приблизительно 7 и более. Акриловые полимеры. Свойства акриловых полимеров (в первую очередь их растворимость в биологических жидкостях) могут варьировать в зависимости от степени и типа замещения. Примеры подходящих акриловых полимеров включают сополимеры метакриловой кислоты и аммонио-метакрилатные сополимеры. Доступны полимеры Eudragit серий Е, L, S, RL, RS и NE в форме, солюбилизированной в органическом растворителе, форме водной дисперсии или сухих порошков. Полимеры Eudragit серий RL, NE и RS нерастворимы в желудочно-кишечном тракте, но проницаемы, и их используют, главным образом, для длительного высвобождения. Полимеры Eudragit серии Е растворяются в желудке. Полимеры Eudragit серий L, L-30D и S не растворяются в желудке и растворяются в кишечнике. Производные целлюлозы. Подходящие производные целлюлозы включают, например, этилцеллюлозу; реакционные смеси частичных ацетатных эфиров целлюлозы с фталевым ангидридом (свойства могут варьировать в зависимости от степени и типа замещения); ацетат-фталат целлюлозы (САР) растворяется при рН 6; AqucoatCMP (FMC, Philadelphia, PA USA) представляет собой систему на водной основе; ацетат-тримеллитат целлюлозы; метилцеллюлозу; фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР; свойства могут варьировать в зависимости от степени и типа замещения; марки включают, например, НР-50, НР-55, HP-55S,HP-55F); сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCS) (свойства могут варьировать в зависимости от степени и типа замещения; марки включают, например, AS-LG (LF), растворяющийся при рН приблизительно 5, AS-MG (MF), растворяющийся при рН приблизительно 5,5, и AS-HG (HF), растворяющийся при более высоком рН). Эти полимеры предлагают в форме гранул или в форме тонкоизмельченных порошков для водных дисперсий. Поливинилацетатфталат (PVAP).PVAP растворяется при рН приблизительно 5 и более и значительно менее проницаем для водяного пара и желудочного сока. Также могут быть использованы комбинации указанных выше веществ. Оболочка может содержать и обычно содержит пластификатор и возможно другие эксципиенты для оболочек, такие как красители, тальк и/или стерарат магния, хорошо известные в данной области техники. Подходящие пластификаторы включают, например, триэтилцитрат, глицерилтриацетат, ацетилтриэтилцитрат, полиэтиленгликоль 400, диэтилфталат, трибутилцитрат, ацетилированные моноглицериды,глицерин, эфиры жирных кислот, пропиленгликоль и дибутилфталат. Конкретнее, анионные карбоксилсодержащие акриловые полимеры обычно содержат 10-25% пластификатора по массе, в частности дибутилфталат, полиэтиленгликоль, триэтилцитрат и триацетин. Для нанесения оболочек используют обычные методики нанесения оболочек, такие как распылительное нанесение оболочек или нанесение оболочек в дражировочном котле. Толщина оболочки должна быть достаточной для обеспечения того, что лекарственная форма для перорального введения остается интактной до достижения желаемой области местной доставки в нижних отделах желудочно-кишечного тракта. Красители, вещества для уменьшения липкости, поверхностно-активные вещества, пеногасители,смазывающие вещества, стабилизаторы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, кислота/основание могут быть добавлены в оболочки наряду с пластификаторами для солюбилизации или диспергирования вещества оболочки и для улучшения свойств оболочки и готовой лекарственной формы, покрытой оболочкой. Предполагают, и следует понимать, что специалист в данной области техники может внести изменения в принципы изобретения, раскрытые здесь, и подразумевают, что такие изменения следует включать в объем настоящего изобретения. Подробности экспериментов. Следующие параметры растворения использовали во всех примерах, за исключением примеров 3,19, 20 и 21, 22: аппарат USP Apparatus II; скорость вращения лопастей 50 об/мин; температура 37 С; анализ образцов высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC). Скорость вращения лопастей для примеров 19, 20 составляла 50 об/мин во всех временных точках,за исключением бесконечности, когда скорость вращения лопастей составляла 250 об/мин на протяжении дополнительных 15 мин. В примерах 21, 22 использовали цилиндрические корзинки, вращающиеся со скоростью 100 об/мин. Для соответствующего примера использовали следующие среды для растворения: Пример 1. Прямое прессование 50 мг таблеток миноциклина-HCl. Партию массой 1 кг для изготовления 50 мг таблеток гидрохлорида миноциклина с увеличенной силой изготавливали с пользованием прямого прессования. Использовали следующую композицию: Все ингредиенты измельчали перед использованием с применением сита 20 меш, за исключением стеарата магния, который пропускали через сито 40 меш. Ингредиенты без стеарата магния помещали вv-блендер объемом 4 кварты (3,79 л) и перемешивали на протяжении периода продолжительностью 5 мин. Стеарат магния помещали в блендер и перемешивание продолжали еще 3 мин. Смесь прессовали на трехступенчатом таблеточном прессе (three station tablet press) Korsch PH105, оборудованном стандартным округлым вогнутым пуансоном для изготовления таблеток диаметром 3/8 дюйма (0,9525 см) с получением таблеток массой приблизительно 327 мг, прочностью приблизительно 8 kp (8 кфунт, 3632 кг) и толщиной приблизительно 0,187 дюйма (0,475 см). Пример 2. Сухое гранулирование 270 мг таблеток 1-метилникотинамида (1-MNA) и оболочки для замедленного высвобождения. Для улучшения текучести конечной смеси, используемой для прессования таблеток, в данном примере использовали способ сухого гранулирования. Все ингредиенты для партии массой 2 кг измельчали перед применением с использованием сита 20 меш, за исключением стеарата магния, который пропускали через сито 40 меш. Ингредиенты с 25% общего количества стеарата магния помещали в v-блендер объемом 8 кварт (7,57 л) и перемешивали на протяжении периода продолжительностью 10 мин. Смесь пропускали через роликовый пресс Vector TFMini, оборудованный зубчатыми роликами, с использованием скорости роликов 3 об/мин, скоростью винта подачи 5 об/мин и силой прессования 2,0 т. Получали ленту толщиной 0,040 дюйма (0,102 см), которую измельчали до нужного размера с использованием Quadro Comil, оборудованной 0,040-дюймовым(0,102 см) ситом типа терки. Измельченные ленты помещали в v-блендер с оставшимися тремя четвертями стеарата магния и перемешивали в течение 3 мин. Смесь прессовали на трехступенчатом таблеточном прессе Korsch PH105, оборудованном стандартным округлым вогнутым пуансоном для изготовления таблеток диаметром 3/8 дюйма (0,9525 см) с получением таблеток массой приблизительно 800 мг, прочностью приблизительно 10 kp (4540 кг) и толщиной приблизительно 0,268 дюйма (0,681 см). Оболочка для замедленного высвобождения для продукта из примера 2. Задача состояла в том, чтобы высвобождение 1-метилникотинамида из матричной таблетки представляло собой замедленное высвобождение с задержкой приблизительно 2 ч с последующим высвобождением на протяжении 12-24 ч. Матричная таблетка на основе 40% гипромеллозы обеспечивала длительное высвобождение на протяжении приблизительно 12 ч, как желательно, но без задержки высвобождения лекарственного вещества без оболочки. Оболочку таблетки использовали для задержки высвобождения 1-метилникотинамида из таблетки. Стратегия состояла в использовании свойства таблетки, заключающегося в ее набухании при контакте с водой. Нанесение полупроницаемой для воды оболочки на таблетку задерживает проникновение воды в таблетку и, таким образом, ее набухание. В конечном счете достаточное количество воды проникает через оболочку, вызывая набухание и нарастание давления с последующим разрывом оболочки. При разрыве начинается высвобождение из таблетки лекарственного вещества, как из матричной таблетки. Задержку контролируют толщиной оболочки, наносимой на таблетку, и/или водопроницаемостью наносимой оболочки. Этилцеллюлоза (Colorcon Surelease; WestPoint, PA USA) была выбрана в качестве полупроницаемой оболочки с проницаемостью, увеличенной включением гипромеллозы (Dow E5LV), порообразующего агента с небольшой молекулярной массой и низкой вязкостью. Матрицу 270 мг таблетки метилникотинамида, изготовленную прямым прессованием, покрывали оболочкой (с помощью плацебо-имитаторов для доведения заполнения дражировочного котла до 8 кг) в дражировочном котле Accelacota 24", оборудованном 2 распылителями. На таблетки наносили предохранительную оболочку из неактивной оболочки Opadry II White (Colorcon formula 57U18539) до увеличения массы на 1% для содействия предотвращению проблем эрозии таблеток и отслоения оболочки.Opadry наносили на ядра таблеток в дражировочном котле с использованием следующих параметров: температура поступающего воздуха приблизительно 75 С; скорость поступающего воздуха приблизительно 200 фут 3/мин (5,66 м 3/мин); скорость распыления 40 г/мин; скорость вращения котла 12 об/мин; температура основания приблизительно 45 С; расстояние от распылителя до основания 5 дюймов (12,7 см); температура выходящего воздуха приблизительно 45 С; суспензия для нанесения - 15% сухого вещества; распыляемое количество 533 г; загрузка котла 8 кг (0,5 кг активного вещества, 7,5 кг плацебо). Полупроницаемую оболочку изготавливали размешиванием 20 г гипромеллозы E5LV в 900 г водыMilli-Q в емкости для исходного раствора, оборудованной пропеллерной мешалкой. Аликвоту этилцел- 18021784 люлозы на основе суспензии Surelease 19040 (содержащей 25% сухого вещества) массой 1227 г помещали в перемешивающийся раствор гипромеллозы с получением содержания сухого вещества 15%. Этилцеллюлозу на основе Surelease, модифицированную 5% гипромеллозы Dow E5LV, наносили на таблетки с предохранительным покрытием с применением следующих параметров процесса: температура поступающего воздуха приблизительно 75 С; скорость поступающего воздуха приблизительно 200 фут 3/мин (5,66 м 3/мин); скорость распыления 40 г/мин; скорость вращения котла 12 об/мин; температура основания приблизительно 50 С; расстояние от распылителя до основания 5 дюймов (12,7 см); температура выходящего воздуха приблизительно 50 С; суспензия для нанесения - 15% сухого вещества; распыляемое количество 2090 г; загрузка котла 8 кг (0,5 кг активного вещества, 7,5 кг плацебо). Получали образцы таблеток с увеличением массы при нанесении модифицированной оболочкиSurelease на 3 и 4%. Таблетки, покрытые оболочкой, сушили в течение 18 ч при 40 С в окружающей атмосфере в термостате. Высвобождение 1-метилникотинамида было задержано на 1-2 ч в зависимости от количества оболочки. В дополнение высвобождение из продукта, покрытого оболочкой, приводило к более линейному профилю высвобождения, чем таблетка, не покрытая оболочкой. Пример 3. Влажное водное распылительное гранулирование в псевдоожиженном слое. В данном примере распылительное гранулирование в псевдоожиженном слое применяют для изготовления 50 мг таблеток нифедипина с увеличенной силой действия. Все ингредиенты партии массой 2 кг, за исключением стеарата магния, просеивают через сито 20 меш и помещают в аппарат с псевдоожиженным слоем Niro MP-1, оборудованный распылителем для распыления. Проводят псевдоожижение веществ с температурой поступающего воздуха 65 С и воду распыляют со скоростью 30 г/мин при давлении распыления 30 фунт/дюйм 2 (206,85 кПа). Всего распыляют 450 г воды. Грануляционную смесь сушат до потери массы при высушивании (LOD) приблизительно 2,0% в псевдоожиженном слое. Высушенную грануляционную смесь измельчают до нужного размера с использованием Quadro Comil, оборудованной 0,040 дюймовым (0,102 см) ситом типа терки. Измельченную грануляционную смесь помещают в v-блендер со стеаратом магния и смешивают в течение 3 мин. Смесь прессуют на трехступенчатом таблеточном прессе Korsch PH105, оборудованном стандартным округлым вогнутым пуансоном для изготовления таблеток диаметром 3/8 дюйма (0,9525 см) с получением таблеток массой приблизительно 300 мг, прочностью приблизительно 8 kp (3632 кг). Пример 4. Влажное водное гранулирование с большим усилием сдвига с получением 50 мг таблеток диклофенака калия. Применяли водное гранулирование с большим усилием сдвига. Все ингредиенты, использованные в партии массой 1 кг, за исключением стеарата магния (просеиваемого через сито 40 меш), просеивали через сито 20 меш и помещали в гранулятор с большим усилием сдвига Niro PP-1. Вещества перемешивали в течение 3 мин при скорости лопасти 300 об/мин без измельчителя. При скорости лопасти 300 об/мин и установке измельчителя на низкую скорость 1500 об/мин на перемешиваемую массу распыляли 350 г воды на протяжении приблизительно 3 мин. Для получения грануляционной смеси использовали 1 дополнительную минуту перемешивания. Проводили псевдоожижение влажной грануляционной смеси в аппарате с псевдоожиженным слоем Niro MP-1 при температуре поступающего воздуха 65 С и сушили до LOD приблизительно 2,2% в псевдоожиженном слое. Высушенную грануляционную смесь измельчали до нужного размера с использованием Quadro Comil, оборудованной 0,050 дюймовым (0,127 см) ситом типа терки. Измельченную грануляционную смесь объединяли со стеаратом магния и перемешивали в емкости в течение 3 мин. Смесь прессовали на трехступенчатом таблеточном прессе Korsch РН 103,оборудованном стандартным округлым вогнутым пуансоном для изготовления таблеток диаметром 3/8 дюйма (0,9525 см) с получением таблеток массой приблизительно 300 мг, прочностью приблизительно 10 kp (4540 кг). Пример 5. 50 мг таблетки нифедипина и капсулы с множеством частиц, содержащие минитаблетки,изготовленные с применением влажного гранулирования с малым усилием сдвига с поверхностноактивным веществом и без него. Таблетки и минитаблетки нифедипина изготавливали с использованием микронизированного нифедипина с поверхностно-активным веществом лаурилсульфатом натрия (SLS) и без него согласно составам, показанным ниже. В этих примерах ингредиенты (за исключением стеарата магния) для партии массой 100 г просеивали через сито 20 меш, помещали в планетарную мешалку Kitchen Aide и перемешивали в течение 1 мин. Либо 50 г воды, либо 53 г 6% лаурилсульфата натрия (SLS) в воде медленно добавляли к перемешиваемым веществам на протяжении приблизительно 5 мин. Грануляционную смесь затем распределяли по поддону из нержавеющей стали и сушили в термостате в течение приблизительно 245 ч при 50 С доLOD содержания влаги 2-3%. Высушенные грануляционные смеси (с SLS или без него) измельчали вComil с использованием квадратной лопасти и 0,050-дюймового (0,127 см) сита типа терки. Стеарат магния просеивали через сито 40 меш и 1% измельченного стеарата магния смешивали в емкости с каждой грануляционной смесью 72 переворачиваниями. Таблетки (стандартный округлый вогнутый пуансон диаметром 3/8 дюйма (0,9525 см прессовали из грануляционной смеси, содержащей SLS, при целевой массе таблетки 300 мг и прочности 8 kp (3632 кг). Минитаблетки как из грануляционной смеси с SLS, так и из грануляционной смеси без SLS прессовали с использованием стандартного округлого вогнутого пуансона для изготовления таблеток диаметром 0,0984 дюйма (0,2499 см) при целевой массе приблизительно 20 мг и прочности 3 kp (1362 кг). 15 минитаблеток на капсулу (масса заполнения 300 мг) помещали в твердые желатиновые капсулы 1 размера с получением системы из множества частиц. Пример 6. Таблетки диклофенака, изготовленные прямым прессованием и влажным гранулированием с большим усилием сдвига. 50 мг таблетки диклофенака калия с увеличенной силой действия: партии 003 А, В, D, Е изготавливали прямым прессованием, как оно применено в примере 1, и партию 041 изготавливали влажным гранулированием с большим усилием сдвига, как оно применено в примере 4. Пример 7. Ацетаминофен (50 мг таблетки с увеличенной силой действия), партии 011 А-Е, изготовленные прямым прессованием, как оно применено в примере 1. Пример 8. Ацетаминофен (50 мг таблетки с увеличенной силой действия), партии 013 А-В, изготовленные прямым прессованием, как оно применено в примере 1. Пример 9. Таблетки ацетаминофена, покрытые оболочкой, с замедленным высвобождением (50 мг таблетки с увеличенной силой действия). Таблетки партий 011 и 13 изготавливали прямым прессованием, как оно применено в примере 1, и покрывали предохранительной оболочкой из гипромеллозы, как она использована в примере 2, до увеличения массы на 1% с последующим покрытием оболочкой из этилцеллюлозы/гипромеллозы (полупроницаемой оболочкой) до увеличения массы на 2, 3 или 4%. Таблеткам присваивали номера партий 0331/2%, -1/3% или -1/4% в зависимости от количества оболочки. Пример 10. Нифедипин (50 мг таблетки с увеличенной силой действия), таблетки изготавливали прямым прессованием, как оно применено в примере 1. Пример 11. Нифедипин (микронизированный); таблетки партии 037, и минитаблетки партии 039 (с и включенное поверхностно-активное вещество), и минитаблетки партии 040 (без и включенное поверхностноактивное вещество); все таблетки изготавливали влажным гранулированием с малым усилием сдвига,как оно применено в примере 5. Пример 12. 50 мг таблетки миноциклина-HCl с увеличенной силой действия (партия 022) изготавливали прямым прессованием, как оно применено в примере 1. Пример 13. 270 мг таблетки хлорида 1-метилникотинамида с увеличенной силой действия; партии 005 и 018 изготавливали прямым прессованием, как оно применено в примере 1, и партию 009 А изготавливали сухим гранулированием, как оно применено в примере 2. Пример 14. Изготовление прегранулированной смеси с "медленным" высвобождением. Прегранулированную смесь с медленным высвобождением получали в виде партии массой 1 кг с применением гранулирования с большим усилием сдвига. Полимеры помещали в гранулятор Niro PP-1 и смешивали с 700 г воды при скорости вращения лопасти 300 об/мин и медленной установке измельчителя на протяжении 16 мин. Смешивание проводили в течение дополнительных 3 мин после внесения воды. Грануляционную смесь сушили в аппарате с псевдоожиженным слоем Niro MP-1 при температуре поступающего воздуха 55-65 С в течение 30 мин до значения LOD 4,8% (исходное содержание влаги перед гранулированием составляло 7,9%). Грануляционную смесь пропускали через Quadro Comil,оборудованный ситом с округлыми отверстиями 075R или 055R при скорости 50%. Пример 15. Изготовление прегранулированной смеси с "быстрым" высвобождением. Полимеры помещали в гранулятор с большим усилием сдвига Niro PMA 65 и проводили предварительное смешивание при низкой скорости вращения лопасти и без измельчителя в течение 3 мин. Всего 10500 г воды затем распыляли на полимеры со скоростью 650 г/мин при перемешивании при низкой скорости вращения лопасти и низкой скорости измельчителя. Влажные полимеры перемешивали в течение дополнительных 3 мин, затем переносили в сушильный аппарат с псевдоожиженным слоем Niro MP-3 и сушили при температуре поступающего воздуха 70 С и объеме воздуха приблизительно 200 СМН. Полимеры сушили до содержания влаги 3,4%, как определяли посредством LOD. Высушенные гранулы измельчали в модели 197S Quadro Comil с округлой лопастью и ситом 055R (ситом с округлыми отверстиями диаметром 0,055 дюйма (0,14 см при скорости вращения лопасти 30%. Очищенную воду удаляют в процессе изготовления и не рассматривают как часть состава. Срок хранения очищенной воды составляет 24 ч после распределения очищенной воды. Примеры 16-18. Изготовление 15, 30 и 60 мг таблеток сульфата морфина с быстрым высвобождением с длительным высвобождением. Эти композиции изготавливали способами смешивания в емкости и прямого прессования. Соответ- 23021784 ствующее количество активного фармацевтического ингредиента, компоненты, показанные для смеси с быстрым высвобождением в примере 15, и ProSolv HD 90 добавляли в соответствующую емкость и смешивали 120 переворачиваниями. Такие компоненты из примера 15 подвергали прямому прессованию, а не предварительному гранулированию. Стеарат магния дезагрегировали с использованием сита 40 меш и смешивали с указанной выше смесью дополнительными 72 переворачиваниями. Пуансон, прочность и толщина для различных таблеток были следующими: Примеры 19, 20. Изготовление 100 и 200 мг таблеток сульфата морфина с быстрым высвобождением с длительным высвобождением. Эти композиции изготавливали способами смешивания в емкости и прямого прессования. Соответствующее количество активного фармацевтического ингредиента, смесь с медленным высвобождением из примера 14 или компоненты, показанные для смеси с быстрым высвобождением в примере 15 соответственно, и ProSolv HD 90 добавляли в соответствующую емкость и смешивали 120 переворачиваниями. Такие компоненты из примера 15 подвергали прямому прессованию, а не предварительному гранулированию. Стеарат магния дезагрегировали с использованием сита 40 меш и смешивали с указанной выше смесью дополнительными 72 переворачиваниями. Пуансон, прочность и толщина для различных таблеток были следующими: Примеры 21, 22. Изготовление 60 мг таблеток сульфата морфина с быстрым высвобождением и медленным высвобождением с длительным высвобождением для анализа растворения, показанного на фиг. 15. Эти композиции изготавливали способами смешивания в емкости и прямого прессования. Соответствующее количество активного фармацевтического ингредиента, соответствующие смеси с медленным или быстрым высвобождением из примеров 15 и 16 соответственно и ProSolv HD 90 добавляли в соответствующую емкость и смешивали 120 переворачиваниями. Стеарат магния дезагрегировали с использованием сита 40 меш и смешивали с указанной выше смесью дополнительными 72 переворачиваниями. Пуансон, прочность и толщина для различных таблеток были следующими: Примеры 23, 24. Изготовление 40 мг таблеток оксикодона-HCl с быстрым высвобождением и медленным высвобождением с длительным высвобождением. Эти композиции изготавливали способами смешивания в емкости и прямого прессования. Соответствующее количество активного фармацевтического ингредиента, соответствующие смеси с медленным или быстрым высвобождением из примеров 15 и 16 соответственно и ProSolv HD 90 добавляли в соответствующую емкость и смешивали 120 переворачиваниями. Стеарат магния дезагрегировали с использованием сита 40 меш и смешивали с указанной выше смесью дополнительными 72 переворачиваниями. Пуансон, прочность и толщина для различных таблеток были следующими: Специалистам в данной области техники будут ясны многие эквиваленты конкретных воплощений изобретения, описанных здесь, или они смогут определить эти эквиваленты с применением не более чем обычных экспериментов. Подразумевают, что такие эквиваленты входят в объем следующей формулы изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Матрицеобразующая фармацевтическая композиция с длительным высвобождением, содержащая: 1) эффективное количество по меньшей мере одного лекарственного вещества; 2) по меньшей мере один набухаемый в воде рН-независимый полимер, представляющий собой гипромеллозу; 3) по меньшей мере один анионный рН-зависимый гелеобразующий сополимер, представляющий собой альгинат натрия; 4) по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из: а) катионного полимера, представляющего собой хитозан; б) гидроколлоида, представляющего собой каррагенин. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где по меньшей мере одно лекарственное вещество выбрано из миноциклина HCl, 1-метилникотинамида хлорида, нифедипина, диклофенака калия, ацетаминофена, сульфата морфина и оксикодона HCl. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, где по меньшей мере один набухаемый в воде рНнезависимый полимер представляет собой гипромеллозу; по меньшей мере один анионный рНзависимый гелеобразующий сополимер представляет собой альгинат натрия и по меньшей мере один полимер представляет собой катионный полимер, выбранный из хитозана L или М. 4. Фармацевтическая композиция по п.2, где по меньшей мере один набухаемый в воде рНнезависимый полимер представляет собой гипромеллозу; по меньшей мере один анионный рНзависимый гелеобразующий сополимер представляет собой альгинат натрия и по меньшей мере один полимер представляет собой катионный полимер, выбранный из хитозана L или М. 5. Фармацевтическая композиция по пп.1-4, где высвобождение по меньшей мере одного указанного лекарственного вещества происходит на протяжении периода времени по крайней мере 12 ч. 6. Фармацевтическая композиция по пп.1-4, где высвобождение по меньшей мере одного указанного лекарственного вещества происходит на протяжении периода времени от 12 до 24 ч. 7. Фармацевтическая композиция по пп.1-6, где растворимость по меньшей мере одного лекарственного вещества в воде выбрана из группы, состоящей из высокой, средней, низкой, от низкой до средней и от средней до высокой. 8. Фармацевтическая композиция по пп.1-7, где по меньшей мере одно лекарственное вещество выбрано из группы, состоящей из гидрофобного и гидрофильного лекарственных веществ.