Стабильная жидкая фармацевтическая композиция на основе тразодона

СТАБИЛЬНАЯ ЖИДКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ТРАЗОДОНА Стабильная жидкая фармацевтическая композиция, содержащая водный раствор фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли тразодона, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция обладает значением pH между 5,0 и 6,0 и содержит по меньшей мере два сорастворителя, выбранных из группы, содержащей гликоли и полигликоли.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: АЦЬЕНДЕ КИМИКЕ РЬЮНИТЕ АНДЖЕЛИНИ ФРАНЧЕСКО 016822 Область изобретения Настоящее изобретение относится к стабильной жидкой фармацевтической композиции на основе тразодона. В частности, изобретение относится к стабильной жидкой фармацевтической композиции на основе тразодона, в которой рН меняется от 5,0 до 6,0. Известный уровень техники Тразодон или 2-[3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинилпропил]-1,2,4-триазало[4,3-]пиридин-3(2H)-он представляет собой антидепрессант, который, хотя и обладает достоверным эффектом на серотониновые рецепторы, не является ни психостимулятором, ни ингибитором МАО, ни трициклическим антидепрессантом. Кроме того, тразодон обладает аналгезирующими свойствами. Тразодон облегчает характерные симптомы депрессии, в частности беспокойство, соматизацию, психомоторную заторможенность, ипохондрию, перемены в настроении, раздражительность, инсомнию, апатию, чувство усталости и недомогание, подавленное настроение. Для тразодона также доказана эффективность при контроле выраженного эссенциального тремора,возможно, благодаря его серотонинергической активности. Кроме того, доказано, что антидепрессантные и анксиолитические свойства тразодона пригодны для лечения симптомов синдрома отмены кокаина, бензодиазепинов и спирта. Помимо вышеуказанных активностей его снотворная активность также является очень интересной. При лечении депрессии тразодон вводят пероральным путем в виде гидрохлорида при начальных дозах 100-150 мг в день, которые можно увеличивать на 50 мг каждые 3-4 дня до 300-400 мг в день. Дневная дозировка может быть разделена в течение дня в соответствии со временем приема пищи или может быть введена одной дозой перед сном. При глубокой депрессии можно вводить до 800 мг в день. Тразодон предпочтительно используется в виде лекарства в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли и более предпочтительно в форме гидрохлорида. Растворимость гидрохлорида тразодона при комнатной температуре в наиболее распространенных растворителях следующая:pH 1% (мас./об.) водного раствора гидрохлорида тразодона приблизительно составляет 3,90. В воде растворимость гидрохлорида тразодона увеличивается с увеличением кислотности водной среды. Однако при увеличении кислотности водной среды разложение гидрохлорида тразодона также усиливается. Похоже это разложение возникает за счет окислительного механизма через образование N-оксида, а именно 4-(3-хлорфенил)-1-[3-(3-окса-2,3-дигидро-1,2,4-триазало[4,3-]пиридин-2-ил)пропил]пиперазинN1-оксида. Коммерчески доступные в настоящее время пероральные фармацевтические формы представляют собой твердые или жидкие формы. Твердые фармацевтические формы также доступны в виде таблеток с немедленным или модифицированным высвобождением. Жидкие фармацевтические формы для введения в виде пероральных капель обладают преимуществом, которое дает им повышенную универсальность и возможность индивидуализации терапевтической дозы. Различные жидкие составы для перорального применения (капли, сиропы) или парентерального применения (ампулы для инъекций) с концентрациями гидрохлорида тразодон, равными приблизительно 1% (мас./об.), продаются на рынке. Жидкая фармацевтическая композиция для перорального применения, которая широко используется в настоящее время, обладает максимальной концентрацией гидрохлорида тразодона, равной 2,5% (мас./об.), она содержит этанол и глицерин в качестве сорастворителей, и ееpH находится в диапазоне от 4,3 до 4,7. Однако эта жидкая фармацевтическая композиция обладает определенными недостатками. Первым недостатком является низкая концентрация тразодона, так что терапевтические дозировки требуют отсчета большого количества капель. Второй недостаток состоит в том, что тразодон несовместим с использованием этанола. Следовательно, предпочтительно избегать применения этанола в качестве сорастворителя, даже если количество, принимаемое пациентом, с вышесказанной жидкой фармацевтической композицией для перорального применения на сегодня является почти ничтожным. Третий не-1 016822 достаток состоит в том, что ее физические свойства меняются с течением времени, раствор становится желтым по причине образования, в основном, посредством окислительного механизма, продуктов расщепления гидрохлорида тразодона. Следовательно, все еще сохраняется острая необходимость в жидкой фармацевтической композиции гидрохлорида тразодона для перорального введения, в которой количество гидрохлорида тразодона,превышающее или равное 1% (мас./об.), может быть растворено стабильно, которая не содержит этанол в качестве растворителя или сорастворителя и которая не желтеет со временем. Определения В настоящем описании и в пунктах формулы изобретения выражение стабильная композиция обозначает раствор гидрохлорида тразодона, в котором не образуется осадок после 30 дней хранения при температуре 4C и в котором отдельные продукты разложения гидрохлорида тразодона не превышают 0,2% после 3 месяцев хранения при 40C. Описание изобретения К удивлению было обнаружено, что эта задача решается с помощью жидкой фармацевтической композиции, содержащей водный раствор фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли тразодона, в которой величина pH составляет от 5,0 до 6,0 и которая содержит по меньшей мере два сорастворителя, выбранных из группы, содержащей гликоли и полигликоли. Предпочтительно кислотноаддитивная соль тразодона представляет собой гидрохлорид. Предпочтительно величина pH составляет от 5,0 до 5,5. Концентрация гидрохлорида тразодона в указанной жидкой фармацевтической композиции предпочтительно составляет от 1 до 15% (мас./об.), более предпочтительно от 3 до 10% (мас./об.) и даже более предпочтительно от 4 до 8% (мас./об.). Преимущественно концентрация гидрохлорида тразодона в указанной жидкой фармацевтической композиции составляет приблизительно 6% (мас./об.). К удивлению было обнаружено, что использование по меньшей мере двух сорастворителей, выбранных из группы, содержащей гликоли и полигликоли, делает возможным получение стабильной жидкой композиции гидрохлорида тразодона при концентрации выше 3% (мас./об.) и предпочтительно даже выше 6%(мас./об.). Растворимость гидрохлорида тразодона в присутствии смесей сорастворителей по настоящему изобретению может достигать уровней концентрации порядка 10-15%. Как правило, общее количество сорастворителей по настоящему изобретению находится в диапазоне от 20 до 90% (мас./об.). Предпочтительно указанное общее количество находится в диапазоне от 30 до 85% (мас./об.) и более предпочтительно от 40 до 80% (мас./об.). Предпочтительно жидкая фармацевтическая композиция гидрохлорида тразодона по настоящему изобретению содержит два сорастворителя, каждый из них независимо в количестве в диапазоне от 5 до 50% (мас./об.), но в общем количестве, не превышающем 90% (мас./об.), предпочтительно от 15 до 45%(мас./об.). Альтернативно, жидкая фармацевтическая композиция гидрохлорида тразодона по настоящему изобретению содержит три сорастворителя, каждый из которых независимо в количестве в диапазоне от 5 до 40% (мас./об.), но в общем количестве, не превышающем 90% (мас./об.), предпочтительно от 10 до 30% (мас./об.). Эффект смеси из двух или более сорастворителей по настоящему изобретению оказывается еще более удивительным, если иметь в виду то, что, как уже отмечалось, растворимость гидрохлорида тразодона снижается при снижении кислотности водной среды. Таким образом, возможность увеличения концентрации гидрохлорида тразодона с 2,5 до 6% (мас./об.) при изменении pH с 4,3-4,7 до 5,0-5,5 была полностью неожиданной. Фактически, увеличение составляет 140%. Кроме того, эффект смеси из двух или более сорастворителей по настоящему изобретению является еще более удивительным, если принимать во внимание, что ни один из сорастворителей при тестировании по отдельности не был способен обеспечить стабильную композицию гидрохлорида тразодона при 6% (мас./об.). Таким образом, сочетание двух или более сорастворителей обладало неожиданным синергетическим влиянием на растворимость гидрохлорида тразодона. Как правило, жидкая фармацевтическая композиция гидрохлорида тразодона по настоящему изобретению вводится через пероральный путь, но ее также можно вводить через другие пути, например парентерально. Жидкая фармацевтическая композиция гидрохлорида тразодона по настоящему изобретению может быть изготовлена в различных фармацевтических формах, например в форме водного раствора для введения в виде капель, в форме сиропа или в форме водного раствора для ампул для инъекций. Типично, жидкая фармацевтическая композиция гидрохлорида тразодона по настоящему изобретению отпускается в форме капель. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения рН находится между 5,0 и 5,5. Типичным примером гликоля, преимущественно используемого в настоящем изобретении, является пропиленгликоль. Типичными примерами полигликолей, предпочтительно используемых в настоящем изобретении,являются полиэтиленгликоль 200 (PEG 200), полиэтиленгликоль 300 (PEG 300), полиэтиленгликоль 400-2 016822 1500 (PEG 1500), полиэтиленгликоль 3000 (PEG 3000), полиэтиленгликоль 3350 (PEG 3350), полиэтиленгликоль 4000 (PEG 4000) и полиэтиленгликоль 6000 (PEG 6000). Типичными примерами смесей гликолей и полигликолей по настоящему изобретению являются пропиленгликоль + PEG 200, пропиленгликоль + PEG 400, пропиленгликоль + PEG 6000, пропиленгликоль + PEG 200 + PEG 6000, пропиленгликоль + PEG 400 + PEG 6000, PEG 200 + PEG 6000 и PEG 400 +PEG 6000. Преимущественно жидкая фармацевтическая композиция гидрохлорида тразодона по настоящему изобретению содержит антиоксидант для предотвращения окислительного разложения тразодона, которое рассматривается в качестве основной причины пожелтения известных растворов. Преимущественно антиоксидант выбран из группы, содержащей витамин С и его соли, витамин Е, галловую кислоту и ее производные, такие как пропилгаллат, яблочную кислоту и ее производные, сульфит натрия или калия,бисульфит натрия или калия, метабисульфит натрия или калия, бутилированный гидроксианизол (ВНА) и бутилированный гидрокситолуол (ВНТ). Предпочтительно антиоксидант выбран из группы, содержащей галловую кислоту и ее производные. Предпочтительно жидкая фармацевтическая композиция гидрохлорида тразодона по настоящему изобретению также содержит другие ингредиенты, которые являются общеупотребительными в изготовлении фармацевтических составов, такие как, например, хелатирующие агенты, буферы, регуляторы pH,поверхностно-активные вещества, циклодекстрины, красители, подсластители, консерванты и т.п. Предпочтительно хелатирующий агент выбран из группы, содержащей этилендиамин тетрауксусную кислоту (EDTA) и ее соли, такие как, например, этилендиамин тетраацетат дикалия, этилендиамин тетраацетат кальция динатрия, этилендиамин тетраацетат тетранатрия, этилендиамин тетраацетат тринатрия. Жидкую фармацевтическую композицию по настоящему изобретению изготавливают с помощью общепринятых способов, которые содержат растворение, смешивание, фильтрование и т.п. Преимущественно жидкую фармацевтическую композицию по настоящему изобретению изготавливают в газовой среде азота посредством барботирования газообразного азота в растворе при изготовлении. Следующие примеры будут иллюстрировать изобретение, но не ограничивать его. Пример 1 (сравнительный). Капли.C. Очищенная вода: qsf. 100 мл. В и 90% вещества C помещали в 250-мл стакан и раствор нагревали до 50C при перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 500 об/мин. Когда раствор достигал 50C, A и остаток вещества C добавляли по-прежнему при перемешивании на магнитной мешалке при 500 об/мин. После такого добавления pH корректировали от 3,38 до 5,20 с помощью приблизительно 18 г 1% водного раствора NaOH. Затем раствор охлаждали до 25C, сохраняя постоянное перемешивание на магнитной мешалке со скоростью 500 об/мин. Пример 2 (сравнительный). Процедуру из примера 1 повторяли, заменив пропиленгликоль на равное количество PEG 400. Пример 3 (изобретение). Капли.B, C и 90% вещества D помещали в 250-мл стакан и раствор нагревали до 50C при перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 500 об/мин. Когда раствор достигал 50C, A и остаток вещества D добавляли по-прежнему при перемешивании на магнитной мешалке при 500 об/мин. После добавления pH корректировали от 4,50 до 5,20 с помощью приблизительно 18 г 1% водного раствора NaOH. Затем раствор охлаждали до 25C, сохраняя постоянное перемешивание на магнитной мешалке со скоростью 500 об/мин. Пример 4 (изобретение). Капли.D и Е помещали в 250-мл стакан и растворяли при 25C при перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 500 об/мин в 50% вещества F. Затем по-прежнему при 25C и при перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 500 об/мин добавляли B, C и 45% вещества F. Наконец, по-прежнему при 25C и при перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 500 об/мин добавляли A и оставшиеся 5% вещества F и pH корректировали от 4,80 до 5,20 с помощью приблизительно 15 г 1% водного раствора NaOH. Пример 5 (изобретение). Капли.D помещали в 250-мл стакан и растворяли при 25C и при перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 500 об/мин в веществе B.E растворяли при 25C при перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 500 об/мин в 50% вещества F. Два раствора объединяли и добавляли C и 45% вещества F при 25C и при перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 400-500 об/мин. Наконец, добавляли A и оставшиеся 5% вещества F при 25C и при перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 500 об/мин и pH корректировали от 4,66 до 5,20 с использованием 15 г 1% водного раствора NaOH. Пример 6 (изобретение). Капли.D помещали в 250-мл стакан и растворяли при 25C и при перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 500 об/мин в веществах B и C. Е растворяли отдельно в 50% вещества F при 25C и при перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 500 об/мин. Два раствора объединяли и добавляли 45% вещества F при 25C и при перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 500 об/мин. Наконец, добавляли A и оставшиеся 5% вещества F при 25C и при перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 500 об/мин и pH корректировали от 4,25 до 5,20 с помощью приблизительно 18 г 1% водного раствора NaOH. Пример 7 (изобретение). Капли.D помещали в диссольвер, оснащенный турбинной мешалкой, и растворяли при комнатной температуре в веществе B.E растворяли отдельно в 50% вещества G при 25C и при перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 500 об/мин. Два раствора объединяли и добавляли C, F и 45% вещества G при 25C и при перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 400-500 об/мин. Наконец, добавляли A и оставшиеся 5% вещества G при 25C и при перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 500 об/мин и pH корректировали от 4,61 до 5,20 с помощью приблизительно 18 г 1% водного раствора NaOH.B, C и D помещали в 250-мл стакан и растворяли при 25C и при перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 500 об/мин в 60% вещества H. Затем по-прежнему при 25C и при перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 500 об/мин добавляли A.G растворяли отдельно в 40% вещества H при 25C и при перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 500 об/мин. Два раствора объединяли и E и F добавляли по-прежнему при температуре 25C и при перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 500 об/мин. Затем pH корректировали от 4,35 до 5,40 с помощью приблизительно 1 г 10% водного раствораNaOH. Пример 9 (изобретение). Водный раствор для ампул для инъекций.B и C помещали в 250-мл стакан и растворяли при 25C при перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 500 об/мин в 90% вещества D. Затем по-прежнему при 25C и при перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 500 об/мин добавляли A, перемешивали до тех пор, пока оно не растворялось полностью. Наконец, добавляли оставшиеся 10% вещества D и pH корректировали от 4,60 до 5,20 с помощью приблизительно 1 г 10% водного раствора NaOH. Пример 10 (изобретение). Капли.G помещали в 250-мл стакан и растворяли при 25C при перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 500 об/мин в веществе C. D растворяли отдельно в 150-мл стакане в 50% вещества H при 25C и при перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 300-400 об/мин. Два раствора объединяли и добавляли A, B, E и F по-прежнему при 25C и при перемешивании на магнитной мешалке со скоростью 500 об/мин. Наконец, оставшиеся 50% вещества H добавляли и pH корректировали от 4,80 до 5,20 с помощью приблизительно 15 г 1% водного раствора NaOH. Пример 11 (тесты на стабильность). Составы из примеров 1-10 хранили при комнатной температуре в течение 30 дней и в рефрижераторе при 4C в течение 30 дней. Для всех составов подтвердили стабильность при хранении при комнатной температуре, сохранение прозрачности и отсутствие осадка. В составах 1 и 2 образовывался осадок при хранении в рефрижераторе при 4C. Составы 3-10 также сохраняли стабильность при хранении в рефрижераторе, сохраняли прозрачность и не имели осадка. Состав из примера 3 дополнительно хранили в рефрижераторе при 4C в течение 4 месяцев, и он не показал образование осадка. Составы из примеров 3, 5, 6 и 7 хранили при 40C и относительной влажности 75% в течение различных периодов времени, как показано в табл. 1 и 2 ниже. В конце каждого периода хранения составы подвергали фармацевтическим анализам, чтобы подтвердить их свойства и присутствие какого-либо осадка, и химическим анализам, чтобы подтвердить присутствие продуктов разложения тразодона. Результаты представлены в тех же табл. 1 и 2.-6 016822 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Стабильная жидкая фармацевтическая композиция, содержащая водный раствор фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли тразодона, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция обладает значением pH между 5,0 и 6,0 и содержит по меньшей мере два сорастворителя, выбранных из группы, состоящей из гликолей и полигликолей. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что обладает значением pH между 5,0 и 5,5. 3. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что содержит общее количество указанных сорастворителей в диапазоне от 20 до 90% (мас./об.). 4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что содержит общее количество указанных сорастворителей в диапазоне от 30 до 85% (мас./об.). 5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что содержит общее количество указанных сорастворителей в диапазоне от 40 до 80% (мас./об.). 6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит два сорастворителя, каждый независимо в количестве в диапазоне от 5 до 50% (мас./об.), но в общем количестве, не превышающем 90% (мас./об.). 7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит три сорастворителя, каждый независимо в количестве в диапазоне от 5 до 40% (мас./об.), но в общем количестве, не превышающем 90% (мас./об.). 8. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что содержит количество указанной фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли тразодона от 1 до 15% (мас./об.). 9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что содержит количество указанной фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли тразодона от 3 до 10% (мас./об.). 10. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что содержит количество указанной фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли тразодона от 4 до 8% (мас./об.). 11. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что указанная фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль тразодона представляет собой гидрохлорид тразодона. 12. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что указанные сорастворители выбраны из группы, состоящей из пропиленгликоля, полиэтиленгликоля 200(PEG 600), полиэтиленгликоля 1000 (PEG 1000), полиэтиленгликоля 1500 (PEG 1500), полиэтиленгликоля 3000 (PEG 3000); полиэтиленгликоля 3350 (PEG 3350), полиэтиленгликоля 4000 (PEG 4000) и полиэтиленгликоля 6000 (PEG 6000). 13. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что указанные по меньшей мере два сорастворителя, выбраных из группы, состоящей из смесей пропиленгликоля + PEG 200, пропиленгликоля + PEG 400, пропиленгликоля + PEG 6000, пропиленгликоля + PEG 200 +PEG 6000, пропиленгликоля + PEG 400 + PEG 6000, PEG 200 + PEG 6000 и PEG 400 + PEG 6000. 14. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что содержит по меньшей мере один антиоксидант. 15. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что указанный антиоксидант выбран из группы, содержащей витамин С и его соли, витамин Е, галловую кислоту и ее производные, яблочную кислоту и ее производные, сульфит натрия, сульфит калия, бисульфит натрия, бисульфит калия, метабисульфит натрия, метабисульфит калия, бутилированный гидроксианизол (ВНА) и бутилированный гидрокситолуол (ВНТ). 16. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что содержит по меньшей мере одну добавку, выбранную из группы, содержащей хелатирующие агенты, буферы, регуляторы pH, поверхностно-активные вещества, циклодекстрины, красители, подсластители и консерванты. 17. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что указанный хелатирующий агент выбран из группы, содержащей этилендиамин тетрауксусной кислоты (EDTA) и его натриевые, калиевые и кальциевые соли.