Гетеробиарильные производные в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ

007721 Область изобретения Данное изобретение относится к гетеробиарильным производным, которые ингибируют ферменты матриксные металлопротеиназы и поэтому полезны при лечении заболеваний, являющихся следствием ММР-опосредованного разрушения ткани, таких как болезнь сердца, сердечная недостаточность, воспалительная болезнь кишечника, рассеянный склероз, остео- и ревматоидный артрит, артрит, отличный от остео- или ревматоидного артрита, слабость миокарда, возрастная дегенерация желтого пятна, хроническое обструктивное заболевание легких, астма, периодонтальные заболевания, псориаз, атеросклероз и остеопороз. Предшествующий уровень техники Матриксные металлопротеиназы (иногда называемые как ММР) представляют собой ферменты природного происхождения, обнаруженные у большинства млекопитающих. Сверхэкспрессия и активация ММР или дисбаланс между ММР и ингибиторами ММР рассматривались в качестве факторов в патогенезе заболеваний, характеризующихся разрушением внеклеточного матрикса или соединительных тканей. Стромелизин-1 и желатиназа А являются членами семейства ММР. Другие члены включают в себя коллагеназу фибробластов (ММР-1), коллагеназу нейтрофилов (ММР-8), желатиназу В (желатиназу 92 кДа) (ММР-9), стромелизин-2 (ММР-10), стромелизин-3 (ММР-11), матрилизин (ММР-7), коллагеназу 3(ММР-13), TNF-альфа-конвертирующий фермент (ТАСЕ) и другие недавно открытые мембраноассоциированные матриксные металлопротеиназы (Sato H., Takino Т., Okada Y., Cao J., Shinagawa A.,Yamamoto E., and Seiki M., Nature, 1994; 370:61-65). Эти ферменты вовлечены во множество заболеваний,которые являются следствием разрушения соединительной ткани, включая такие заболевания, как ревматоидный артрит, остеоартрит, остеопороз, периодонтит, рассеянный склероз, гингивит, изъязвление эпидермиса роговицы и язва желудка, атеросклероз, неоинтимальная пролиферация, которая приводит к рестенозу и ишемической сердечной недостаточности, и метастазы опухолей. В настоящее время общепризнано, что способ предупреждения и лечения этих и других заболеваний заключается в ингибировании ферментов матриксных металлопротеиназ и, таким образом, в уменьшении и/или устранении разрушения соединительных тканей, которое приводит к болезненным состояниям. В матриксных металлопротеиназах имеется каталитический цинковый домен, который является фокусной точкой при конструировании ингибиторов. Модификация субстратов посредством введения цинк-хелатирующих групп привела к созданию сильнодействующих ингибиторов, таких как гидроксаматы пептидов и тиолсодержащие пептиды. Гидроксаматы пептидов и природные эндогенные ингибиторы ММР (TIMP) были успешно использованы в лечении животных моделей рака и воспаления. Кроме того,ингибиторы ММР были применены для предупреждения и лечения застойной сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний (патент US 5948780). Главным ограничением в применении известных в настоящее время ингибиторов ММР является отсутствие у них специфичности в отношении какого-либо конкретного фермента. В результате последних исследований установлено, что специфические ферменты ММР ассоциированы с некоторыми заболеваниями, но не оказывают никакого влияния на другие заболевания. Как правило, ММР классифицируют на основании их субстратной специфичности, и действительно, подсемейство коллагеназ ММР-1, ММР-8 и ММР-13 селективно расщепляет природные интерстициальные коллагены и, таким образом, ассоциировано только с заболеваниями, связанными с такой интерстициальной коллагеновой тканью. Недавнее открытие продемонстрировало, что при раке молочной железы наблюдается сверхэкспрессия только ММР-13, тогда как при папиллярной карциноме наблюдается сверхэкспрессия только ММР-1 (см. Chenet al., J. Am. Chem. Soc., 2000; 122:9648-9654). Селективные ингибиторы ММР-13 включают в себя соединение под названием WAY-170523, которое было описано Chen с соавт. (см. выше, 2000), и другие соединения, которые описаны в публикациях международных патентных заявок согласно РСТ WO 01/63244, WO 00/09485, WO 01/12611, WO 02/34726 и WO 02/34753, и в патентах ЕР 935963 и ЕР 1138680. Кроме того, ингибиторы ММР-13 раскрыты в патенте US 6008243. Тем не менее, ни один селективный или неселективный ингибитор ММР-13 не был одобрен и не поступил в продажу для лечения какого-либо заболевания у какого-либо млекопитающего. В связи с этим существует необходимость в открытии новых низкомолекулярных соединений,которые являются сильнодействующими и селективными ингибиторами ММР и имеют приемлемый терапевтический индекс токсичности/эффективности, что делает их подходящими для клинического применения в профилактике и лечении ассоциированных болезненных состояний. Задача данного изобретения состоит в том, чтобы предложить группу соединений, селективно ингибирующих ММР-13, и охарактеризованных как гетеробиарильные производные. Краткое изложение сущности изобретения В данном изобретении предложено соединение гетеробиарильное производное, определенное формулой I. Соответственно воплощения данного изобретения включают в себя: или его фармацевтически приемлемая соль,где:R1 и R2 независимо выбраны из Н;R3 O-(С 1-С 6 алкиленил); замещенного R3O-(C1-С 6 алкиленил); 5- или 6-членного гетероарила; замещенного 5- или 6-членного гетероарила; 8-10-членного гетеробиарила; замещенного 8-10-членного гетеробиарила; фенил-O-(С 1-С 8 алкиленил); замещенного фенил-O-(С 1-С 8 алкиленил); фенил-S-(C1-C8 алкиленил); замещенного фенил-S-(C1-C8 алкиленил); где R1 и R2 оба не выбраны из Н;C3-C6 циклоалкила; каждый R3 независимо выбран из Н;S представляет собой N; Т, U и W каждый представляет собой C-R4; каждый R4 независимо выбран из Н; СН 3 и СН 3O;Q представляет собой N(H)C(O); каждая замещенная группа содержит от 1 до 4 заместителей, каждый независимо по атому углерода или азота, независимо выбранных из C1-C6 алкила; С 2-С 6 алкенила; С 3-С 6 циклоалкила;(С 1-С 6 алкил)-S(O)2; где каждый заместитель по атому углерода дополнительно может быть независимо выбран из галогено; НO2 С и ОСН 2 О, где каждый О связан с соседними атомами углерода с образованием 5-членного кольца; где 2 заместителя могут быть взяты вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, с образованием группы С=O; где каждый 5-членный гетероариленил независимо представляет собой 5-членное кольцо, содержащее атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из 1 О, 1 S, 1 NH, 1 N(C1-C6 алкил) и 4 N, где атомы О и S не присутствуют вместе, и где гетероариленил может быть возможно незамещен или замещен 1 заместителем, выбранным из циано и ацетила; где каждый гетероциклоалкил представляет собой кольцо, которое содержит атомы углерода и 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из 2 О, 1 N, 2 N(H) и 2 N(C1-C6 алкил), и где, в том случае, когда присутствуют два атома О, эти два атома О не связаны друг с другом, и где данное кольцо является насыщенным или возможно содержит одну углерод-углеродную или углерод-азотную двойную связь; где каждый 5-членный гетероарил содержит атомы углерода и 1-4 гетероатома, независимо выбранных из 1 О, 1 S, 1 N(H), 1 N(C1-C6 алкил) и 4 N, и каждый 6-членный гетероарил содержит атомы углерода и 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, N(H) и N(C1-C6 алкил), и 5-членный гетероарил и 6-членный гетероарил представляют собой моноциклические кольца, и 9-членный гетероарил и 10-членный гетероарил представляют собой 6,5-конденсированные и 6,6-конденсированные бициклические кольца соответственно, где по меньшей мере 1 из 2 конденсированных колец бициклического кольца является ароматическим; где, что касается любой группы (C1-C6 алкил)2-N, указанные C1-C6 алкильные группы могут быть возможно взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5- или 6-членного гетероциклоалкила; и где каждая группа и каждый заместитель, упомянутые выше, выбраны независимо. 2. Соединение по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где V выбран из групп 3. Соединение по воплощению 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере один из R1 и R2 независимо выбран изC3-C6 циклоалкил-(C1-C6 алкиленил); и замещенного С 3-С 6 циклоалкил-(С 1-С 6 алкиленил). 4. Соединение по воплощению 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый C1C6 алкиленил представляет собой CH2. 5. Соединение по воплощению 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере один заместитель выбран из групп: СO2 Н; СO2 СН 3; СН 3O;CH3S(O)2; СН 3 или где по меньшей мере два заместителя представляют собой Сl и F, 2 F или ОСН 2 О, где каждый О связан с соседними атомами углерода с образованием 5-членного кольца. 6. Соединение формулы II или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR1 и R2 независимо выбраны из Н; C1-C6 алкила; замещенного C1-С 6 алкила; C2-C6 алкенила; замещенного C2-C6 алкенила; C3-C6 циклоалкила; замещенного C3-C6 циклоалкила; C3-C6 циклоалкил-(C1C6 алкиленил); замещенного C3-С 6 циклоалкил-(С 1-С 6 алкиленил); 3-6-членного гетероциклоалкила; замещенного 3-6-членного гетероциклоалкила; 3-6-членного гетероциклоалкил-(С 1-С 6 алкиленил); замещенного 3-6-членного гетероциклоалкил-(C1-C6 алкиленил); фенил-(С 1-С 6 алкиленил); замещенного фенил(С 1-С 6 алкиленил); нафтил-(С 1-С 6 алкиленил); замещенного нафтил-(С 1-С 6 алкиленил); 5-, 6-, 9- и 10 членного гетероарил-(С 1-С 6 алкиленил); замещенного 5-, 6-, 9- и 10-членного гетероарил-(С 1 С 6 алкиленил); фенила; замещенного фенила; нафтила; замещенного нафтила; 5-, 6-, 9- и 10-членного гетероарила; замещенного 5-, 6-, 9- и 10-членного гетероарила; R3O-(С 1-С 6 алкиленил); замещенного R3O(C1-C6 алкиленил); 5- или 6-членного гетероарила; замещенного 5- или 6-членного гетероарила; 8-10 членного гетеробиарила; замещенного 8-10-членного гетеробиарила; фенил-O-(C1-C8 алкиленил); замещенного фенил-O-(С 1-С 8 алкиленил); фенил-S-(С 1-С 8 алкиленил); замещенного фенил-S-(С 1-С 8 алкиленил); где по меньшей мере один из R1 и R2 независимо выбран из C3-C6 циклоалкил-(C1-C6 алкиленил) и замещенного C3-C6 циклоалкил-(C1-C6 алкиленил); где каждый R3 независимо выбран из Н; C1-C6 алкила; замещенного C1-C6 алкила; фенила; замещенного фенила;S, Т и U каждый представляет собой C-R4; или один из S, Т и U представляет собой N, а остальные два из S, Т и U представляют собой C-R4; каждый R4 независимо выбран из Н; СН 3 и СН 3O;Q представляет собой N(H)C(O); каждая "замещенная" группа содержит от 1 до 4 заместителей, каждый независимо по атому углерода или азота, независимо выбранных из(С 1-С 6 алкил)-ОСН 2; H2NCH2; (С 1-С 6 алкил)-N(Н)СН 2; (С 1-С 6 алкил)2-NСН 2; N(H)2C(O); N(H)2C(O)O; (C1C6 алкил)-O; H2N; (C1-C6 алкил)-N(Н); (C1-C6 алкил)2-N и (С 1-С 6 алкил)-S(O)2; где каждый заместитель по атому углерода дополнительно может быть независимо выбран из галогено; НO2 С и ОСН 2O, где каждый О связан с соседними атомами углерода с образованием 5-членного кольца; где 2 заместителя могут быть взяты вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, с образованием группы С=O; где каждый гетероциклоалкил представляет собой кольцо, которое содержит атомы углерода и 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из 2 О, 1 N, 2 N(H) и 2 N(C1-C6 алкил), и где, в том случае, когда присутствуют два атома О, эти два атома О не связаны друг с другом, и где данное кольцо является-4 007721 насыщенным или возможно содержит одну углерод-углеродную или углерод-азотную двойную связь; где каждый 5-членный гетероарил содержит атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из 1 О, 1 S, 1 N(H), 1 N(C1-C6 алкил) и 4 N, и каждый 6-членный гетероарил содержит атомы углерода и 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, N(H) и N(C1-C6 алкил), и 5-членный гетероарил и 6-членный гетероарил представляют собой моноциклические кольца, и 9-членный гетероарил и 10-членный гетероарил представляют собой 6,5-конденсированные и 6,6-конденсированные бициклические кольца соответственно, где по меньшей мере 1 из 2 конденсированных колец бициклического кольца является ароматическим; где, что касается любой группы (C1-C6 алкил)2-N указанные C1-C6 алкильные группы могут быть возможно взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5- или 6-членного гетероциклоалкила; и где каждая группа и каждый заместитель, упомянутые выше, выбраны независимо. 7. Соединение по воплощению 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый C1C6 алкиленил представляет собой СН 2. 8. Соединение по воплощению 7 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере один заместитель выбран из групп СO2 Н; СO2 СН 3; СН 3O;CH3S(O)2; СН 3 или где по меньшей мере два заместителя представляют собой Сl и F, 2 F или ОСН 2 О, где каждый О связан с соседними атомами углерода с образованием 5-членного кольца. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из воплощений 1-8 или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем. 10. Способ лечения остеоартрита или ревматоидного артрита, включающий введение пациенту,страдающему от остеоартрита или ревматоидного артрита, нетоксичного эффективного количества соединения, соединение по любому из воплощений 1-8 или его фармацевтически приемлемой соли. 11. Соединение, выбранное из 4-(5-3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенилтетразол-2-илметил)бензойной кислоты; 4-(5-5-[3-(4-метоксифенил)проп-1-инил]пиридин-3-илтетразол-2-илметил)бензойной кислоты;[4-(5-3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенилтетразол-2-илметил)фенил]уксусной кислоты; 4-(5-3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенил-[1,3,4]тиадиазол-2-илметил)бензойной кислоты; 4-5-[2-(4-фторбензилкарбамоил)пиридин-4-ил]тетразол-2-илметилбензойной кислоты и 4-(5-3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенилтетразол-2-илметил)циклогексанкарбоновой кислоты; 1-[4-(5-3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенилтетразол-2-илметил)фенил]циклопропанкарбоновой кислоты; 3-(5-3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенилтетразол-2-илметил)бензойной кислоты и 4-5-[2-(4-фторбензилкарбамоил)-6-метилпиридин-4-ил]тетразол-2-илметилбензойной кислоты; или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является способ синтеза соединения формулы I согласно описанным ниже способам. Подробное описание изобретения В данном изобретении предложены соединения, определенные формулой I или их фармацевтически приемлемая соль, где R1, Q, S, T, U, V и R2 такие, как определено выше. Одним аспектом данного изобретения является соединение по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где V выбран из групп где X представляет собой О, S, N(H) или N(C1-C6 алкил), и V может быть возможно незамещен или замещен по С(Н) или N(H) 1 заместителем, выбранным из циано и ацетила. Другим аспектом данного изобретения является соединение по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где V выбран из групп где X представляет собой О, S, N(H) или N(C1-C6 алкил), R4 представляет собой Н или C1-C6 алкил, и V может быть возможно незамещен или замещен по С(Н) или N(H) 1 заместителем, выбранным из циано и ацетила. Другим аспектом данного изобретения является соединение по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где V выбран из групп: где X представляет собой О, S, N(H) или N(C1-C6 алкил), Y представляет собой О, S или N, и R4 представляет собой Н или C1-C6 алкил, и V может быть возможно незамещен или замещен по С(Н) или N(H) 1 заместителем, выбранным из циано и ацетила. Другим аспектом данного изобретения является соединение по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где V выбран из групп где X представляет собой О, S, N(H) или N(C1-C6 алкил), и V может быть возможно незамещен или замещен по С(Н) 1 заместителем, выбранным из циано и ацетила. Другим аспектом данного изобретения является соединение по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где V выбран из групп где X представляет собой О, S, N(H) или N(C1-C6 алкил), и V может быть возможно незамещен или замещен по С(Н) 1 заместителем, выбранным из циано и ацетила. Другим аспектом данного изобретения является соединение по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где V выбран из групп Одним аспектом данного изобретения является соединение формулы I, выбранное из 4-(5-3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенилтетразол-2-илметил)бензойной кислоты;-7 007721 4-(5-3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенилтетразол-2-илметил)-2-метилбензойной кислоты и 4-(5-3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенилтетразол-2-илметил)циклогексанкарбоновой кислоты; или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы I, выбранное из 2-(5-3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенилтетразол-2-илметил)оксазол-4-карбоновой кислоты и кислоты; 2-(5-3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенилтетразол-2-илметил)тиазол-4-карбоновой или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы I, выбранное из 4-5-[2-(4-фторбензилкарбамоил)-6-метилпиридин-4-ил]тетразол-2-илметилбензойной кислоты; 4-5-[2-(3,4-дифторбензилкарбамоил)пиридин-4-ил]тетразол-2-илметилбензойной кислоты; 4-5-[2-(3,4-дифторбензилкарбамоил)-6-метилпиридин-4-ил]тетразол-2-илметилбензойной кислоты и 4-(5-2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)карбамоил]пиридин-4-илтетразол-2-илметил)бензойной кислоты; или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы I, выбранное из 4-(5-3-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензойной кислоты; 4-(5-3-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)бензойной кислоты; 4-(2-3-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]фенилоксазол-5-ил)бензойной кислоты; 4-(2-3-[5-(4-хлорфенил)оксазол-2-ил]фенилоксазол-5-ил)бензойной кислоты; 4-(5-3-[5-(4-хлорфенил)оксазол-2-ил]фенил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)бензойной кислоты; 4-(5-3-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]фенил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензойной кислоты; 4-(5-3-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]фенил-[1,3,4]тиадиазол-2-илметил)бензойной кислоты; 4-(5-3-[5-(4-хлорфенил)оксазол-2-ил]-фенил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензойной кислоты; 4-(5-3-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]фенил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензойной кислоты; 4-(2-3-[5-(4-хлорфенил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]фенилоксазол-5-ил)бензойной кислоты; или его фармацевтически приемлемой соли. Еще одним аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из 4-(3-[2-(4-метоксибензил)-2 Н-тетразол-5-ил]бензоиламинометил)бензойной кислоты метилового эфира; 4-(3-[2-(4-метоксибензил)-2 Н-тетразол-5-ил]бензоиламинометил)бензойной кислоты; 4-(3-[2-(3-метоксибензил)-2 Н-тетразол-5-ил]бензоиламинометил)бензойной кислоты метилового эфира; 4-(3-[2-(3-метоксибензил)-2 Н-тетразол-5-ил]бензоиламинометил)бензойной кислоты; 3-[2-(4-метоксибензил)-2 Н-тетразол-5-ил]-N-(4-морфолин-4-илметилбензил)бензамида; 3-[2-(4-метоксибензил)-2 Н-тетразол-5-ил]-N-(3-трифторметилбензил)бензамида;N-(4-метоксибензил)-3-[2-(4-метоксибензил)-2 Н-тетразол-5-ил]бензамида; или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из 4-(3-[2-(4-фторбензил)-2 Н-тетразол-5-ил]бензоиламинометил)бензойной кислоты метилового эфира; 4-(3-[2-(4-фторбензил)-2 Н-тетразол-5-ил]бензоиламинометил)бензойной кислоты; 4-(3-[2-(3-фторбензил)-2 Н-тетразол-5-ил]бензоиламинометил)бензойной кислоты метилового эфира; 4-(3-[2-(3-фторбензил)-2 Н-тетразол-5-ил]бензоиламинометил)бензойной кислоты;N-(4-фторбензил)-2-метокси-5-[2-(4-метоксибензил)-2 Н-тетразол-5-ил]бензамида; или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное изN-бензил-3-[2-(4-цианобензил)-2 Н-тетразол-5-ил]бензамид;или его фармацевтически приемлемая соль. Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из 4-[3-(2-тиазол-2-илметил-2 Н-тетразол-5-ил)бензоиламино]метилбензойной кислоты метиловый эфир; или его фармацевтически приемлемая соль.-8 007721 Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из 4-[3-(2-бут-2-енил-2 Н-тетразол-5-ил)бензоиламино]метилбензойной кислоты метилового эфира;N-бензил-3-(2-бут-2-енил-2 Н-тетразол-5-ил)бензамида и 3-(2-бут-2-енил-2 Н-тетразол-5-ил)-N-(3-метоксибензил)бензамида; или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из 3-[2-(4-метоксибензил)-2 Н-тетразол-5-ил]-N-тиазол-2-илметилбензамида;N-фypaн-2-илмeтил-3-[2-(4-мeтoкcибeнзил)-2H-тeтpaзoл-5-ил]бeнзaмидa; или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из: 4-(5-3-[(пиридин-4-илметил)карбамоил]фенилтетразол-2-илметил)бензойной кислоты; 4-(5-3-[(пиридин-3-илметил)карбамоил]фенилтетразол-2-илметил)бензойной кислоты и 4-(5-3-[(2-метоксипиридин-4-илметил)карбамоил]фенилтетразол-2-илметил)бензойной кислоты; или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из 3-[2-(4-метоксибензил)-2 Н-тетразол-5-ил]-N-(2-пиридин-4-илэтил)бензамид; или его фармацевтически приемлемая соль. Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное изN-изопропил-3-[2-(4-метоксибензил)-2 Н-тетразол-5-ил]бензамид; или его фармацевтически приемлемая соль. Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из 3-[2-(4-метоксибензил)-2 Н-тетразол-5-ил]-N-(1-фенилэтил)бензамид;или его фармацевтически приемлемая соль. Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из 4-(5-3-[(метилпиридин-3-илметил)карбамоил]фенилтетразол-2-илметил)бензойная кислота; или его фармацевтически приемлемая соль. Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из 4-(2-метокси-5-[2-(4-метоксибензил)-2 Н-тетразол-5-ил]бензоиламинометил)бензойной кислоты; 4-(2-метокси-5-[2-(4-метоксибензил)-2 Н-тетразол-5-ил]бензоиламинометил)бензойной кислоты и 2-метокси-5-[2-(4-метоксибензил)-2 Н-тетразол-5-ил]-N-(4-трифторметилбензил)бензамида; или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из бензил 3-[2-(4-метоксибензил)-2 Н-тетразол-5-ил]бензиламина гидрохлорид; или его фармацевтически приемлемая соль. Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы И, выбранное из(4-метансульфонилбензил)-3-[2-(4-метоксибензил)-2 Н-тетразол-5-ил]бензиламина и 4-(3-[2-(4-метоксибензил)-2 Н-тетразол-5-ил]бензиламинометил)бензойной кислоты; или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из 4-3-[2-(4-метоксибензил)-2 Н-тетразол-5-ил]бензилоксиметилбензойной кислоты и 4-3-[2-(4-метоксибензил)-2 Н-тетразол-5-ил]бензилоксибензойной кислоты; или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из: 4-5-[3-(3-фенил-проп-1-инил)фенил]тетразол-2-илметилбензойной кислоты и 4-(5-3-[3-(4-фторфенил)проп-1-инил]фенилтетразол-2-илметил)бензойной кислоты; или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из 4-5-[3-(3-метил-3-фенил-бут-1-инил)фенил]тетразол-2-илметилбензойная кислота; или его фармацевтически приемлемая соль. Другим аспектом данного изобретения является соединение формулы II, выбранное из: 4-5-[3-(3-имидазол-1-ил-проп-1-инил)фенил]тетразол-2-илметил-бензойная кислота; или его фармацевтически приемлемая соль. В данном изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. В данном изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, вместе с фармацевтиче-9 007721 ски приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. В данном изобретении также предложены способы ингибирования фермента ММР-13 у животного,включающие введение этому животному соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В данном изобретении также предложены способы ингибирования фермента ММР-13 у животного,включающие введение этому животному соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли. В данном изобретении также предложены способы лечения заболевания, опосредованного ферментом ММР-13, у пациента, включающие введение этому пациенту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли либо по отдельности, либо в фармацевтической композиции. Предпочтительным аспектом данного изобретения является способ лечения заболевания, опосредованного ферментом ММР-13, включающий введение пациенту, страдающему от такого заболевания, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В данном изобретении также предложены способы лечения заболеваний, таких как болезнь сердца,рассеянный склероз, остео- и ревматоидный артрит, артрит, отличный от остео- и ревматоидного артрита, сердечная недостаточность, воспалительная болезнь кишечника, слабость миокарда, возрастная дегенерация желтого пятна, хроническое обструктивное заболевание легких, астма, периодонтальные заболевания, псориаз, атеросклероз и остеопороз, у пациента, включающие введение этому пациенту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли либо по отдельности, либо в фармацевтической композиции. Одним аспектом данного изобретения является способ лечения артрита, включающий введение пациенту, страдающему от артрита, нетоксичного эффективного против артрита количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является способ лечения остеоартрита, включающий введение пациенту, страдающему от остеоартрита, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является способ лечения ревматоидного артрита, включающий введение пациенту, страдающему от ревматоидного артрита, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является способ лечения псориатического артрита, включающий введение пациенту, страдающему от псориатического артрита, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является способ лечения рака, включающий введение пациенту, страдающему от рака, нетоксичного эффективного против рака количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является способ лечения рака молочной железы, включающий введение пациенту, страдающему от рака молочной железы, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по ввоплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является способ лечения атеросклероза, включающий введение пациенту, страдающему от атеросклероза, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является способ лечения воспаления, включающий введение пациенту, страдающему от воспаления, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является способ лечения слабости миокарда, включающий введение пациенту, страдающему от слабости миокарда, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является способ лечения возрастной дегенерации желтого пятна, включающий введение пациенту, страдающему от возрастной дегенерации желтого пятна, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является способ лечения хронического обструктивного заболевания легких, включающий введение пациенту, страдающему от хронического обструктивного заболевания легких, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является способ лечения болезни сердца, включающий введение пациенту, страдающему от болезни сердца, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является способ лечения рассеянного склероза, включающий введение пациенту, страдающему от рассеянного склероза, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является способ лечения псориаза, включающий введение- 10007721 пациенту, страдающему от псориаза, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является способ лечения астмы, включающий введение пациенту, страдающему от астмы, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является способ лечения сердечной недостаточности, включающий введение пациенту, страдающему от сердечной недостаточности, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является способ лечения воспалительной болезни кишечника, включающий введение пациенту, страдающему от воспалительной болезни кишечника, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является способ лечения остеопороза, включающий введение пациенту, страдающему от остеопороза, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Другим аспектом данного изобретения является способ лечения периодонтальных заболеваний,включающий введение пациенту, страдающему от периодонтальных заболеваний, нетоксичного эффективного количества соединения формулы I по воплощению 1 или его фармацевтически приемлемой соли. В данном изобретении также предложены комбинации, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вместе с другим фармацевтически активным компонентом, как описано. Как показано выше, группы формулы I включают в себя "C1-C6 алкильные" группы. C1-С 6 алкильные группы представляют собой прямые и разветвленные углеродные цепи, имеющие от 1 до 6 атомов углерода. Примеры C1-C6 алкильных групп включают в себя метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2 бутил, 2,2-диметилэтил, 1-пентил, 2-пентил, 2,2-диметилпропил и 1-гексил. Выражение "замещенный C1-C6 алкил" означает C1-C6 алкильную группу, как она определена выше,которая замещена 1-4 заместителями, независимо выбранными из упомянутого выше перечня. Пояснительные примеры замещенных C1-C6 алкильных групп включают в себя СН 2 ОН, CF2OH,СН 2 С(СН 3)2 СO2 СН 3, CF3, C(O)CF3, C(O)-CH3, (CH2)4-S-CH3, CH(CO2H)CH2CH2C(O)NMe2, (CH2)5NHC(O)-NH2, СН 2 СН 2 С(Н)-(4-фторфенил), СН(ОСН 3)СН 2 СН 3, CH2SO2NH2 и СН(СН 3)СН 2 СН 2 ОС(O)СН 3. Термин "С 2-С 6 алкенил" означает прямую или разветвленную незамещенную углеводородную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 углерод-углеродные двойные связи, и включает в себя алленильные группы. Типичные примеры С 2-С 6 алкенильных групп включают в себя этенил, 1-пропен-1 ил, 1-пропен-2-ил, 2-пропен-1-ил, 1-бутен-3-ил, 2-пентен-2-ил и 1-гексен-6-ил. Выражение "замещенный С 2-С 6 алкенил" означает С 2-С 6 алкенил, как определено выше, который замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из упомянутого выше перечня. Пояснительные примеры замещенных С 2-С 6 алкенильных групп включают в себя С(Н)=С(Н)СН 2 ОН, CH=CF2,CH2C(H)=C(H)-(CH2)2CF2OH, CH2C(=CH2)CO2CH3, C(H)=C(H)-CF3, CH2-CH2-C(H)=C(H)-C(O)-CH3,C(H)=C(CH3)-S-CH3, С(Н)=С(Н)-С(Н)=С(СН 3)-СO2 Ме и С(Н)=С=С(Н)ОС(O)СН 3. Термин "С 2-С 6 алкинил" означает прямую или разветвленную незамещенную углеводородную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 углерод-углеродные тройные связи. Типичные примеры С 2-С 6 алкинильных групп включают в себя этинил, 1-пропин-1-ил, 1-пропин-3-ил, 1-бутин-3-ил, 2 пентин-1-ил и 1-гексин-6-ил. Выражение "замещенный С 2-С 6 алкинил" означает С 2-С 6 алкинил, как определено выше, который замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из упомянутого выше перечня. Пояснительные примеры замещенных С 2-С 6 алкинильных групп включают в себя СССН 2 ОН, СCF, CH2CC-(CH2)2CF2OH,СС-СН 2 СO2 СН 3, CH2CC-CF3, CH2-CH2-CC-C(O)-CH3, CC-S-CH3 и CС-С(O)OС(O)СН 3. Термин "C3-C6 циклоалкил" означает незамещенную циклическую углеводородную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода. C3-C6 циклоалкил может возможно содержать одну углерод-углеродную двойную связь. C3-C6 циклоалкильная группа включает в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил,циклопентен-1-ил, циклопентен-4-ил и циклогексил. Выражение "замещенный C3-C6 циклоалкил" означает C3-C6 циклоалкил, как определено выше, который замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из упомянутого выше перечня. Пояснительные примеры замещенных C3-C6 циклоалкильных групп включают в себя 1-гидроксициклопропил, циклобутанон-3-ил, 3-(3-фенилуреидо)циклопент-1-ил и 4-карбоксициклогексил. Выражение "3-6-членный гетероциклоалкил" означает незамещенную насыщенную циклическую группу, имеющую атомы углерода и 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из 2 О, 1 S, 1 S(O), 1S(O)2, 1 N, 2 N(H) и 2 N(C1-C6 алкил), где, в том случае, когда присутствуют два атома О или один атом О и один атом S, эти два атома О или один атом О и один атом S не связаны друг с другом. Возможно, 3-6 членный гетероциклоалкил может содержать одну углерод-углеродную или углерод-азотную двойную- 11007721 связь. Пояснительные примеры 3-6-членного гетероциклоалкила включают в себя азиридин-1-ил, 1-оксациклобутан-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, морфолин-4-ил, 2-тиациклогекс-1-ил, 2-оксо-2-тиациклогекс-1 ил, 2,2-диоксо-2-тиациклогекс-1-ил и 4-метилпиперазин-2-ил. Выражение "замещенный 3-6-членный гетероциклоалкил" означает 3-6-членный гетероциклоалкил,как определено выше, который замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из упомянутого выше перечня. Пояснительные примеры замещенного 3-6-членного гетероциклоалкила включают в себя 2-гидроксиазиридин-1-ил, 3-оксо-1-оксациклобутан-2-ил, 2,2-диметилтетрагидрофуран-3-ил, 3-карбоксиморфолин-4-ил и 1-циклопропил-4-метилпиперазин-2-ил. Термин "НО-С(=O)-(C3-C6 циклоалкилен-1-ил)" означает группу радикала формулы (А) Термин "C1-C6 алкиленил" означает насыщенный углеводородный дирадикал, который является прямым или разветвленным и имеет от 1 до 6 атомов углерода. C1-C6 алкиленил, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, может возможно содержать одну углерод-углеродную двойную связь. Пояснительные примеры C1-C6 алкиленила включают в себя СН 2, СН 2 СН 2, С(СН 3)Н, С(Н)(СН 3)СН 2 СН 2 и СН 2 С(Н)=С(Н)СН 2. Аналогичным образом С 1-С 3 алкиленил означает насыщенный углеводородный дирадикал, который является прямым или разветвленным и имеет от 1 до 3 атомов углерода. Выражение "C3-C6 циклоалкил-(C1-C6 алкиленил)" означает C3-C6 циклоалкил, как он определен выше, связанный через С 1-С 6 алкиленил, как он определен выше. Выражение "замещенный C3-C6 циклоалкил-(С 1-С 6 алкиленил)-(С 1-С 6 алкиленил)" означает замещенный C3-C6 циклоалкил, как он определен выше, связанный через C1-C6 алкиленил, как он определен выше. Выражение "3-6-членный гетероциклоалкил-(C1-C6 алкиленил)" означает 3-6-членный гетероциклоалкил, как он определен выше, связанный через C1-C6 алкиленил, как он определен выше. Выражение "замещенный 3-6-членный гетероциклоалкил-(C1-C6 алкиленил)" означает замещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, как он определен выше, связанный через С 1-С 6 алкиленил, как он определен выше. Выражение "фенил-(C1-C6 алкиленил)" означает фенильную группу, связанную через C1 С 6 алкиленильный дирадикал, где С 1-С 6 алкиленил такой, как определено выше. Пояснительные примеры фенил-(C1-C6 алкиленил) включают в себя бензил, 2-фенетил, 1-фенил-проп-1-ил и 3-фенилпентил. Выражение "замещенный фенил-(C1-C6 алкиленил)" означает фенил-(C1-C6 алкиленил), как он определен выше, который замещен по фенилу и/или C1 С 6 алкиленилу 1-4 заместителями, независимо выбранными из упомянутого выше перечня. Пояснительные примеры замещенного фенил-(C1-C6 алкиленил) включают в себя 4-фторфенилметил, 2-(4-карбоксифенил)этил, 1-(2,4-диметоксифенил)-2-оксопропил и 1-фенил-5,5-дифторпентил. Термин "нафтил" включает в себя 1-нафтил и 2-нафтил. Выражение "нафтил-(C1-C6 алкиленил)" означает нафтильную группу, как определено выше, связанную через C1-С 6 алкиленильный дирадикал, где C1-C6 алкиленил такой, как определено выше. Пояснительные примеры нафтил-(C1-C6 алкиленил) включают в себя нафт-1-илметил, 2-(нафт-1-ил)этил и 3(нафт-2-ил)-1-пентил. Выражение "замещенный нафтил-(C1-C6 алкиленил)" означает нафтил-(C1-C6 алкиленил), как он определен выше, который замещен по нафтилу и/или C1C6 алкиленилу 1-4 заместителями, независимо выбранными из упомянутого выше перечня. Пояснительные примеры замещенного фенил-(C1-C6 алкиленил) включают в себя 4-фтор-(нафт-1-ил)метил, 2-(4 карбокси-(нафт-1-илэтил,1-(2,4-диметокси-(нафт-1-ил-2-оксопропил и 1-(нафт-2-ил)-5,5 дифторпентил. Выражение "5-, 6-, 9- и 10-членный гетероарил" означает 5-членный моноциклический гетероарил,6-членный моноциклический гетероарил, 9-членный 6,5-конденсированный бициклический гетероарил или 10-членный 6,6-конденсированный бициклический гетероарил, имеющий атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из 1 О, 1 S, 1 N(H), 1 N(C1-C6 алкил) и 4 N, где по меньшей мере одно из 2 конденсированных колец является ароматическим, и где, в том случае, когда присутствуют оба атома О и S, эти атомы О и S не связаны друг с другом, которые определены ниже:(1) выражение "5-членный моноциклический гетероарил" означает 5-членную моноциклическую ароматическую кольцевую группу, как она определена выше, имеющую атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из 1 О, 1 S, 1 N(H), 1 N(C1-C6 алкил) и 4 N. Пояснительные примеры 5-членного моноциклического гетероарила включают в себя тиофен-2-ил, фуран-2-ил, пиррол-3-ил, пиррол-1-ил,имидазол-4-ил, изоксазол-3-ил, оксазол-2-ил, тиазол-4-ил, тетразол-1-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4 триазол-1-ил и пиразол-3-ил;- 12007721 ароматическую кольцевую группу, как она определена выше, имеющую атомы углерода и 1 или 2N. Пояснительные примеры 6-членного моноциклического гетероарила включают в себя пиридин-2-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиридазин-4-ил и пиразин-2-ил;(3) выражение "9-членный 6,5-конденсированный бициклический гетероарил" означает 9-членную ароматическую конденсированную бициклическую кольцевую группу, как она определена выше, имеющую атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из 1 О, 1 S, 1 N(H), 1N(C1-C6 алкил) и 4N. Пояснительные примеры 9-членного конденсированного бициклического гетероарила включают в себя индол-2-ил, индол-6-ил, изо-индол-2-ил, бензимидазол-2-ил, бензимидазол-1-ил, бензтриазол-1-ил, бензтриазол-5-ил, бензоксазол-2-ил, бензотиофен-5-ил, бензофуран-3-ил и индан-1-ил; и(4) выражение "10-членный 6,5-конденсированный бициклический гетероарил" означает 10 членную ароматическую конденсированную бициклическую кольцевую группу, как она определена выше, имеющую атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из 1 О, 1 S, 1 N(H), 1N(C1-C6 алкил) и 4N. Пояснительные примеры 10-членного конденсированного бициклического гетероарила включают в себя хинолин-2-ил, изохинолин-7-ил и бензпиримидин-2-ил. Выражение "замещенный 5-, 6-, 9- и 10-членный гетероарил" означает 5-, 6-, 9- и 10-членный гетероарил, как определено выше, который замещен по атому углерода (СН) и/или атому азота [N(H)] в случае 5-, 9- и 10-членного гетероарила 1-4 заместителями, независимо выбранными из упомянутого выше перечня. Пояснительные примеры замещенных 5-членных моноциклических гетероарильных групп включают в себя 2-гидроксиоксазол-4-ил, 5-хлортиофен-2-ил, 1-метилимидазол-5-ил, 1-пропилпиррол-2-ил, 1 ацетилпиразол-4-ил, 1-метил-1,2,4-триазол-3-ил и 2-гексилтетразол-5-ил. Пояснительные примеры замещенных 6-членных моноциклических гетероарильных групп включают в себя 4-ацетилпиридин-2-ил, 3-фторпиридин-4-ил, 5-карбоксипиримидин-2-ил, 6-трет-бутилпиридазин-4-ил, 5-гидроксиметилпиразин-2-ил и 1 Н-пиридин-4-он-1-ил. Пояснительные примеры замещенного 9-членного конденсированного бициклического гетероарила включают в себя 3-(2-аминометил)индол-2-ил, 2-карбоксииндол-6-ил, 1-(метансульфонил)изоиндол-2-ил, 5 трифторметил-6,7-дифтор-4-гидроксиметилбензимидазол-2-ил, 4-(3-метилуреидо)-2-цианобензимидазол-1-ил, 1 метилбензимидазол-6-ил, 1-ацетилбензтриазол-7-ил, 1-метансульфонилиндол-3-ил, 1-циано-6-азаиндол-5-ил и 1(2,6-дихлорфенилметил)бензпиразол-3-ил. Пояснительные примеры замещенного 10-членного конденсированного бициклического гетероарила включают в себя 5,7-дихлор-хинолин-2-ил, изохинолин-7-ил-1-карбоновой кислоты этиловый эфир и 3-бром-бензпиримидин-2-ил. Выражение "5-членный гетероариленил" означает 5-членную моноциклическую ароматическую кольцевую дирадикальную группу, имеющую атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из 1 О, 1 S, 1 N(H), 1 N(C1-C6 алкил) и 4 N. Возможно, гетероариленил может быть незамещен или замещен по атому углерода (СН) или атому азота [N(H)] 1 заместителем, выбранным из фторо, метила, гидрокси,трифторметила, циано и ацетила. Пояснительные примеры 5-членного гетероариленила включают в себя тиофен-2,5-диил, фуран-2,3-диил, пиррол-1,3-диил, имидазол-1,4-диил, тетразол-2,5-диил, тетразол-1,5 диил, оксадиазол-3,5-диил, тиазол-2,4-диил и пиразол-1,3-диил. Предпочтительными заместителями для замещенного фенила, замещенного нафтила (т.е. замещенного 1-нафтила или замещенного 2-нафтила) и предпочтительные заместители по углеродным атомам для замещенного 5-членного моноциклического гетероарила, замещенного 6-членного моноциклического гетероарила и замещенного 9- или 10-членного конденсированного бициклического гетероарила являются С 1-С 4 алкил, галогено, ОН, O-С 1-С 4 алкил, оксо ("=O"), 1,2-метилендиокси, CN, NO2, N3, NH2,N(H)CH3, N(CH3)2, C(O)CH3, ОС(O)-С 1-С 4 алкил, C(O)-H, CO2H, СO2-С 1-С 4 алкил, C(O)-N(H)OH, C(O)NH2,C(O)NHMe, C(O)N(Me)2, NHC(O)CH3, N(H)C(O)NH2, SH, S-С 1-С 4 алкил, CCH, C(=NOH)-H, C(=NOH)CH3, CH2OH, CH2NH2, CH2N(H)CH3, CH2N(CH3)2, C(H)F-OH, CF2-OH, S(O)2NH2, S(O)2N(H)CH3,S(O)2N(CH3)2, S(O)-CH3, S(O)2CH3, S(O)2CF3 или NHS(O)2CH3. Особенно предпочтительными заместителями являются 1,2-метилендиокси, метокси, этокси, -OС(O)СН 3, карбокси, карбометокси и карбоэтокси. Термин "1,2-метилендиокси" означает дирадикальную группу -O-СН 2-O-, причем заместитель 1,2 метилендиокси связан с соседними углеродными атомами группы, которая замещена с образованием 5 членного кольца. Пояснительные примеры групп, замещенных 1,2-метилендиокси, включают в себя 1,3 бензоксазол-5-ил формулы В который представляет собой фенильную группу, замещенную 1,2-метилендиокси. Конденсированной бициклической группой является группа, где две кольцевые системы имеют общие два и только два атома. Следует понимать, что группы гетероарил или гетероциклоалкил могут не содержать два кольцевых- 13007721 атома, связанных друг с другом, причем эти атомы представляют собой атомы кислорода и/или серы. Термин "оксо" означает =O. Оксо присоединен к атому углерода, если не указано особо. Оксо вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образует карбонильную группу (т.е. С=O). Термин "гетероатом" включает в себя О, S, S(O), S(O)2, N, N(H) и N(C1-C6 алкил). Термин "галогено" включает в себя фторо, хлоро, бромо и йодо. Термин "амино" означает NH2. Выражение "два соседних по существу sp2-углеродных атома" означают атомы углерода, которые содержат углерод-углеродную двойную связь, способную к замещению по каждому атому углерода,причем углерод-углеродная двойная связь содержится в ароматической или неароматической, циклической или ациклической либо карбоциклической или гетероциклической группе. Выражение "третичный органический амин" означает группу тризамещенного азота, где 3 заместителя независимо выбраны из C1-C12 алкила, С 3-С 12 циклоалкила, бензила, или где два из этих заместителей взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5- или 6-членного моноциклического гетероцикла, содержащего один атом азота и атомы углерода, а третий заместитель выбран изC1-C12 алкила и бензила, или где три заместителя взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 7-12-членного бициклического гетероцикла, содержащего 1 или 2 атома азота и атомы углерода и возможно двойную связь C=N, когда присутствуют 2 атома азота. Пояснительные примеры третичного органического амина включают в себя триэтиламин, диизопропилэтиламин, бензилдиэтиламино,дициклогексилметил-амин,1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен(DBU),1,4 диазабицикло[2.2.2]октан (TED) и 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен. Выражение "фармацевтическая композиция" означает композицию, подходящую для введения при медицинском или ветеринарном применении. Термин "смешанный" и выражение "в смеси" являются синонимами и означают состояние пребывания в виде гетерогенной или гомогенной смеси. Предпочтительной является гомогенная смесь. Термин "пациент" означает млекопитающее. Предпочтительными пациентами являются люди,кошки, собаки, крупный рогатый скот, лошади, свиньи и овцы. Термин "животное" означает млекопитающее, как определено выше. Предпочтительные животные включают в себя людей, кошек, собак, лошадей, свиней, овец, крупный рогатый скот, обезьян, крыс,мышей, морских свинок и кроликов. Термин "млекопитающее" включает в себя людей, сопутствующих животных, таких как кошки и собаки, приматов, таких как обезьяны и шимпанзе, домашний скот, таких как лошади, крупный рогатый скот, свиньи и овцы. Выражение "домашний скот", как оно использовано здесь, относится к одомашненным четвероногим животным и включает в себя животных, выращиваемых на мясо и различные побочные продукты,например корову (быка), в том числе крупный рогатый скот и других членов рода Bos, свиноподобное животное, в том числе домашнюю свинью и других членов рода Sus, овцеподобное животное, в том числе овцу и других членов рода Ovis, домашних коз и других членов рода Capra; к одомашненным четвероногим животным, выращиваемым для специальных нужд, например, для применения в качестве вьючных животных, например лошадеподобным животным, в том числе домашним лошадям и другим членам семейства Equidae, рода Equus, или для поисковых и охранных обязанностей, например животным, относящимся к семейству псовых, в том числе домашним собакам и другим членам рода Canis; и к одомашненным четвероногим животным, выращиваемым для развлекательных целей, например членам Equus иCanis, а также животноому из семейства кошачьих, в том числе домашним кошкам и другим членам семейства Felidae, рода Felis. Выражение "эффективное количество против рака" означает количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или их таутомера, достаточное для того, чтобы заингибировать, остановить или вызвать регрессию рака, подлежащего лечению у конкретного пациента или группы пациентов. Например, для людей или других млекопитающих эффективное количество против рака может быть определено экспериментально в лабораторных или клинических условиях или может представлять собой количество, требуемое в соответствии с указаниями Департамента США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств или равноценного иностранного ведомства для конкретного вида рака и пациента, подвергаемого лечению. Выражение "эффективное количество против артрита" означает количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или их таутомера, достаточное для того, чтобы заингибировать, остановить или вызвать регрессию артрита, подлежащего лечению у конкретного пациента или группы пациентов. Например, для людей или других млекопитающих эффективное количество против артрита может быть определено экспериментально в лабораторных или клинических условиях или может представлять собой количество, требуемое в соответствии с указаниями Департамента США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств или равноценного иностранного ведомства для конкретного вида артрита и пациента, подвергаемого лечению. Выражение "количество, ингибирующее ММР-13" означает количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или их таутомера, достаточное для ингибирования фермента- 14007721 матриксной металлопротеиназы-13, включая его укороченную форму, в том числе его каталитический домен, у конкретного животного или группы животных. Например, для человека или другого млекопитающего количество, ингибирующее ММР-13, может быть определено экспериментально в лабораторных или клинических условиях или может представлять собой количество, требуемое в соответствии с указаниями Департамента США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств или равноценного иностранного ведомства для конкретного фермента ММР-13 и пациента, подвергаемого лечению. Следует понимать, что определение надлежащих лекарственных форм, дозировок и способов введения находится в пределах уровня обычной квалификации в фармацевтической и медицинской областях и описано ниже. Выражения "эффективное количество" и "терапевтически эффективное количество" являются синонимами и означают количество соединения по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата, достаточное для улучшения состояния, подлежащего лечению, при введении пациенту, страдающему от заболевания, опосредованного ММР-13 и возможно дополнительными от 0 до 12 ферментами ММР. Термин "таутомер" означает форму соединения по изобретению, существующую в состоянии равновесия с изомерной формой соединения по изобретению, причем это соединение по изобретению может участвовать в реакции в любой форме благодаря способности данных форм к взаимопревращению путем изомеризации in situ, в том числе в реакционной смеси, в биологическом анализе in vitro или in vivo. Термин "(E)" означает напротив (entgegen) и указывает на то, что конформация вокруг двойной связи, к которой относится данный термин, представляет собой конформацию, имеющую две более старшие замещающие группы, как определено по системе старшинства Кана-Ингольда-Прелога, на противоположных сторонах от двойной связи. (E)-двойная связь проиллюстрирована ниже с помощью соединения формулы (W) где двумя более старшими заместителями являются группы А и D. Термин "(Z)" означает вместе (zusammen) и указывает на то, что конформация вокруг двойной связи, к которой относится данный термин, представляет собой конформацию, имеющую две более старшие замещающие группы, как определено по системе старшинства Кана-Ингольда-Прелога, на одной и той же стороне от двойной связи. (Z)-двойная связь проиллюстрирована ниже с помощью соединения формулы (X) где двумя более старшими заместителями являются группы А и D. Следует принимать во внимание, что S1'-сайт ММР-13, как ранее предполагали, представляет собой в значительной степени линейный канал, который содержит отверстие сверху, что позволяет аминокислотной боковой цепи от молекулы субстрата проникать во время связывания, и закрыт в нижней части. Авторы изобретения обнаружили, что в действительности S1'-сайт состоит из S1'-канала, присоединенного под углом к недавно открытому карману, который авторы изобретения называют S1-сайт. S1-сайт открыт для растворителя в нижней части, что способствует экспонированию функциональной группы соединений по изобретению в растворитель. В качестве иллюстрации, S1'-сайт фермента ММР-13 теперь можно представить похожим на носок с дыркой на большом пальце ноги, где S1'-канал представляет собой область приблизительно от отверстия до лодыжки и Sl-сайт представляет собой область ноги ниже лодыжки, при этом данная область ноги присоединена под углом к области лодыжки. Более конкретно, S1'-канал представляет собой специфическую часть S1'-сайта и в значительной степени образован Leu218, Val219, His222 и остатками от Leu239 до Tyr244. Открытый недавно S1"связывающий сайт ограничен остатками от Tyr246 до Pro255. S1-сайт содержит по меньшей мере два донора водородной связи и ароматические группы, которые взаимодействуют с соединением по изобретению. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, авторы изобретения предполагают, что S1-сайт может представлять собой сайт узнавания для тройной спирали коллагена - природного субстрата для ММР-13. Возможно, что конформация S1"-сайта модифицируется только при связывании соответствующего соединения с ММР-13, что препятствует процессу распознавания коллагена. Эта открытая недавно модель связывания обеспечивает возможность для более высокой специфичности по сравнению с той, которая достигается в случае примера связывания известных селективных ингибиторов ММР-13, где- 15007721 известные примеры связывания требуют связывания каталитического атома цинка в активном центре и занятия S1' -канала, но не S1"-сайта. Термин "Thour245" означает треонин 245 фермента ММР-13. Термин "Thour247" означает треонин 247 фермента ММР-13. Термин "Met253" означает метионин 253 фермента ММР-13. Термин "His251" означает гистидин 251 фермента ММР-13. Следует понимать, что матриксные металлопротеиназы включают в себя, но не ограничиваются ими, следующие ферменты: ММР-1, также известный как интерстициальная коллагеназа, коллагеназа-1, или коллагеназа фибробластного типа; ММР-2, также известный как желатиназа А или коллагеназа IV типа (72 кДа); ММР-3, также известный как стромелизин или стромелизин-1; ММР-7, также известный как матрилизин или PUMP-1; ММР-8, также известный как коллагеназа-2, коллагеназа нейтрофилов или коллагеназа полиморфонуклеарного типа ("PMN-типа); ММР-9, также известный как желатиназа В или коллагеназа IV типа (92 кДа); ММР-10, также известный как стромелизин-2; ММР-11, также известный как стромелизин-3; ММР-12, также известный как металлоэластаза; ММР-13, также известный как коллагеназа-3; ММР-14, также известный как 1-ММР мембранного типа ("МТ") или МТ 1-ММР; ММР-15, также известный как МТ 2-ММР; ММР-16, также известный как МТ 3-ММР; ММР-17, также известный как МТ 4-ММР; ММР-18 и ММР-19. Другие известные ММР включают в себя ММР-26 (матрилизин-2). В целях данного изобретения термин "артрит", который является синонимом выражения "артритное состояние", включает в себя остеоартрит, ревматоидный артрит, дегенеративное поражение суставов,спондилоартропатии, подагрический артрит, системную красную волчанку, ювенильный артрит и псориатический артрит. Аллостерический ингибитор ММР-13, обладающий противоартритным действием,представляет собой соединение, как оно определено выше, которое ингибирует развитие, предотвращает дальнейшее развитие или реверсирует прогрессию, частично или полностью, какого-либо одного или более симптомов какого-либо одного из артритных заболеваний и расстройств, перечисленных выше. Термин "IC50" означает концентрацию соединения, обычно выраженную в виде микромолярной или наномолярной концентрации, необходимую для ингибирования каталитической активности фермента на 50%. Термин "ED40" означает концентрацию соединения, обычно выраженную в виде микромолярной или наномолярной концентрации, необходимую для того, чтобы вылечить заболевание у примерно 40% пациентов группы. Термин "ED30" означает концентрацию соединения, обычно выраженную в виде микромолярной или наномолярной концентрации, необходимую для того, чтобы вылечить заболевание у 30% пациентов группы. Выражение "фармацевтическая композиция" означает композицию, подходящую для введения при медицинском или ветеринарном применении. Термин "смешанный" и выражение "в смеси" являются синонимами и означают состояние пребывания в виде гомогенной или гетерогенной смеси. Предпочтительной является гомогенная смесь. Выражение "хрящевое повреждение", как оно использовано в этом описании, означает поражение гиалинового хряща и субхондральной кости, характеризующееся гипертрофией тканей внутри и вокруг вовлеченных суставов, которая может сопровождаться или не сопровождаться разрушением поверхности гиалинового хряща. Выражение "лечение", которое относится к терминам "лечить" и "подвергаемый лечению", означает введение комбинации по изобретению, как она определена выше, которая ингибирует развитие, предотвращает дальнейшее развитие или реверсирует прогрессию, частично или полностью, какого-либо одного или более симптомов какого-либо одного из заболеваний и расстройств, перечисленных выше. Выражение "соединение по изобретению" означает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, которые во всей полноте определены выше. Термин "нетоксический" означает эффективную дозу, которая в 10 или более раз превышает дозу,при которой токсический эффект наблюдается у 10% или более пациентов группы. Термин "целекоксиб" означает соединение под названием 4-(5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)1 Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид. Целекоксиб является селективным ингибитором циклооксигеназы 2 ("СОХ-2"), в настоящее время одобренным FDA для лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и- 16007721 семейного полипозного аденоматоза. Целекоксиб продают под торговым названием "Целебрекс". В настоящее время целекоксиб проходит клинические испытания на предмет лечения рака мочевого пузыря,рака легкого после химиопрофилактики, и послеоперационной боли, и зарегистрирован для лечения дисменореи. Структура целекоксиба представлена ниже Термин "валдекоксиб" означает соединение под названием 4-(5-метил-3-фенил-4-изоксазолил)бензолсульфонамид. Валдекоксиб является селективным ингибитором СОХ-2, который был одобренFDA для лечения остеоартрита, ревматоидного артрита, дисменореи и генерализованной боли, и продается под торговым названием "Бекстра". Валдекоксиб проходит клинические испытания на предмет лечения мигрени. Структура валдекоксиба представлена ниже: Следует помнить, что СОХ-2 также известна как простагландинсинтаза-2 и простагландин-PGH2 синтаза. Под селективным ингибитором СОХ-2 понимают соединения, которые селективно ингибируют СОХ-2 при сравнении с СОХ-1, так что величина IC50 для соединения с СОХ-1, деленная на величинуIC50 для соединения с СОХ-2, оказывается больше или равной 5, причем эти величины определяют в одном или более чем одном анализе. Все, что требуется для того, чтобы определить, является ли соединение селективным ингибитором СОХ-2, это изучить соединение с помощью одного из множества хорошо известных в данной области техники анализов. Термин "NSAID" (НСПВС) является абревиатурой выражения "нестероидное противовоспалительное средство", которое означает любое соединение, ингибирующее циклооксигеназу-1 ("СОХ-1") и циклооксигеназу-2. Большинство NSAID попадают в один из следующих пяти структурных классов: (1) производные пропионовой кислоты, такие как ибупрофен, напроксен, напрозин, диклофенак и кетопрофен; (2) производные уксусной кислоты, такие как толметин и сулиндак; (3) производные фенаминовой кислоты, такие как мефенаминовая кислота и меклофенаминовая кислота; (4) производные бифенилкарбоновых кислот, такие как дифлунизал и флуфенизал; и (5) оксикамы, такие как пироксим, пероксикам,судоксикам и изоксикам. Другие полезные NSAID включают в себя аспирин, ацетоминофен, индометацин и фенилбутазон. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, которые описаны выше, также могут рассматриваться в качестве NSAID. Термин "лекарственные средства", который является синонимом выражения "активные компоненты", "активные соединения" и "активные ингредиенты", включает в себя целекоксиб или его фармацевтически приемлемую соль, валдекоксиб или его фармацевтически приемлемую соль, и аллостерический ингибитор ММР-13, и может дополнительно включать в себя один или два других терапевтических агента, описанных выше. Следует понимать, что в приведенном выше кратком описании сущности изобретения термин "Воплощение" относится к аспекту данного изобретения. Воплощения в кратком описании сущности изобретения пронумерованы для удобства обращения к ним. Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, или их таутомеры включают в себя соединения, которые представляют собой соединения по изобретению. Аллостерический ингибитор ММР-13 представляет собой любое соединение формулы I, которое аллостерически связывается в S1 'сайте фермента ММР-13, включая S1'-канал и недавно открытый S1-сайт, без лигирования, координирования или связывания каталитического цинка ММР-13. Соединение по изобретению, которое представляет собой аллостерический ингибитор ММР-13,легко может быть идентифицировано обыкновенным специалистом в фармацевтической или медицинской областях путем проведения анализа алкинового тест-соединения на ингибирование ММР-13, как- 17007721 описано ниже в разделе Биологические методы 1 или 2, и на аллостерическое ингибирование ММР-13 путем анализа тест-соединения по изобретению на ингибирование ММР-13 в присутствии ингибитора каталитического цинка ММР-13, как описано ниже в биологических методах 3 или 4. Кроме того, соединения по изобретению, обладающие противовоспалительным, аналгезирующим,противоартритным или ингибирующим хрящевое повреждение эффектом или любой комбинацией этих эффектов, могут быть легко идентифицированы средним специалистом в фармацевтической и медицинской областях техники путем анализа соединения по изобретению в любом количестве хорошо известных анализов для определения эффектов соединения по изобретению в отношении хрящевого повреждения, артрита, воспаления или боли. Эти анализы включают в себя анализы in vitro, где используют образцы хряща, и анализы in vivo на целых животных, в которых оценивают хрящевую деградацию, ингибирование воспаления или ослабление боли. Например, что касается анализа хрящевого повреждения in vitro, то количество соединения по изобретению или контрольный растворитель могут быть введены в хрящ вместе с агентом, повреждающим хрящи, и ингибирующие хрящевое повреждение эффекты в обоих тестах могут быть изучены путем макроскопического исследования или гистопатологического исследования хряща или путем количественного определения биологических маркеров хрящевого повреждения, таких как, например, содержание протеогликана или содержание гидроксипролина. Кроме того, анализы in vivo для изучения хрящевого повреждения могут быть выполнены следующим образом: количество соединения по изобретению или контрольный растворитель могут быть введены животному вместе с агентом, повреждающим хрящи, и эффекты соединения по изобретению, изучаемые в отношении хряща у животного, могут быть оценены путем макроскопического исследования или гистопатологического исследования хряща, путем наблюдения эффектов в острой модели на функциональное ограничение пораженного сустава в результате хрящевого повреждения либо путем измерения биологических маркеров хрящевого повреждения, таких как,например, содержание протеогликана или содержание гидроксипролина. Ниже описаны некоторые способы идентификации соединения по изобретению, обладающего ингибирующими хрящевое повреждение свойствами. Количество, которое вводят в анализ, зависит от конкретного используемого вида анализа, но в любом случае оно не превышает хорошо известное максимальное количество соединения, которое может быть эффективно использовано в конкретном анализе. Аналогично, соединения по изобретению, обладающие болеутоляющими свойствами, могут быть идентифицированы с использованием любой из множества животных моделей боли in vivo. Аналогично также, соединения по изобретению, обладающие противовоспалительными свойствами, могут быть идентифицированы с использованием любой из множества животных моделей воспаления in vivo. Например, для примера моделей воспаления см. патент US 6329429, который включен в данное описание посредством ссылки. Аналогично также, соединения по изобретению, обладающие противоартритными свойствами, могут быть идентифицированы с использованием любой из множества животных моделей артрита in vivo. Например, для примера моделей артрита также см. патент US 6329429. Другие заболевания и расстройства млекопитающих, которые поддаются лечению посредством введения комбинации по изобретению как таковой или в составе фармацевтической композиции, которая определена ниже, включают в себя: лихорадочное состояние (в том числе ревматическую атаку и лихорадку, ассоциированную с гриппом или другими вирусными инфекциями), насморк, дисменорею, спазмы при менструации, воспалительную болезнь кишечника, болезнь Крона, эмфизему, острый респираторный дистресс-синдром, астму, бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, болезнь Альцгеймера, токсичность трансплантируемых органов, кахексию, аллергические реакции, аллергическую контактную гиперчувствительность, рак (например солидную раковую опухоль, включая рак толстой кишки, рак молочной железы, рак легкого и рак предстательной железы; злокачественное перерождение кроветворной системы, включая лейкемии и лимфомы; болезнь Ходжкина; апластическую анемию, рак кожи и семейный аденоматозный полипоз), изъязвление тканей, пептическую язву, гастрит,регионарный энтерит, язвенный колит, дивертикулит, рецидивирующее желудочно-кишечное поражение, желудочно-кишечное кровотечение, коагуляцию, анемию, синовит, подагру, анкилозирующий спондилит, рестеноз, периодонтальное заболевание, буллезный эпидермолиз, остеопороз, расшатывание искусственных суставных протезов, атеросклероз (включая разрыв атеросклеротических бляшек), аневризму аорты (включая аневризму брюшной аорты и аневризму аорты головного мозга), нодозный периартериит, застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, удар, церебральную ишемию,травму головы, повреждение спинного мозга, невралгию, нейродегенеративные расстройства (острые и хронические), аутоиммунные заболевания, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, мигрень, депрессию, периферическую невропатию, боль (включая боль в пояснице и шее, головную боль и зубную боль),гингивит, церебральную амилоидную ангиопатию, ноотропное или когнитивное усиление, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, глазной ангиогенез, повреждение роговицы, дегенерацию желтого пятна, конъюнктивит, неправильное заживление ран, мышечные или суставные растяжения или повреждения, тендинит, поражения кожи (такие как псориаз, экзема, склеродерма и дерматит), миастению gravis, полимиозит, миозит, бурсит, ожоги, диабет (включая диабет I и II типа, диабетическую- 18007721 ретинопатию, невропатию и нефропатию), опухолевую инвазию, опухолевый рост, метастаз опухолей,рубцевание роговицы, склерит, иммунодефицитные заболевания (такие как СПИД у людей и FLV, FIV у кошек), сепсис, преждевременные роды, гипопротромбинемию, гемофилию, тиреоидит, саркоидоз, синдром Бехчета, гиперчувствительность, почечную болезнь, риккетсиозные инфекции (такие как болезнь Лима, эрлихиоз), протозойные заболевания (такие как малярия, лямблиоз, кокцидиоз), репродуктивные расстройства (предпочтительно у крупного рогатого скота), эпилепсию, судороги и септический шок. Согласно другим аспектам в настоящем изобретении предложены соединения формулы I или их фармацевтически приемлемая соль, которые не менее чем в 10 раз, не менее чем в 20 раз, не менее чем в 50 раз, не менее чем в 100 раз или не менее чем в 1000 раз эффективнее против ММР-13, чем против по меньшей мере двух любых других ферментов ММР или ТАСЕ. Кроме того, согласно другим аспектам в настоящем изобретении предложены соединения формулыI или их фармацевтически приемлемая соль, которые являются селективными ингибиторами ММР-13 в сравнении с другими ферментами ММР-2, -3, -4, -5, -6 или -7, или в сравнении с ТАСЕ и другими ферментами ММР-1, -2, -3, -4, -5, -6 или -7. Следует понимать, что селективность соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой многомерный признак, который включает в себя наличие селективности в отношении ингибирования ММР-13, превышающей селективность в отношении ряда других ферментов ММР и ТАСЕ, и степень селективности ингибирования ММР-13, превышающую таковую для другой конкретной ММР или ТАСЕ, что оценивается, например по IC50 (в микромолярной концентрации) соединения для ингибирования другого фермента ММР или ТАСЕ, деленной на IC50 (в микромолярной концентрации) соединения для ингибирования ММР-13. Как обсуждалось выше, в одном аспекте настоящего изобретения предложены новые соединения,которые являются селективными ингибиторами фермента ММР-13. Селективный ингибитор ММР-13,использованный в настоящем изобретении, представляет собой соединение, которое не менее чем в 5 раз эффективнее in vitro против ММР-13, чем против по меньшей мере одного другого фермента матриксной металлопротеиназы, такой как, например ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-7, ММР-8, ММР-9 или ММР 14, или против конвертазы фактора некроза опухоли альфа ("ТАСЕ"). Согласно предпочтительному аспекту в настоящем изобретении предложены новые соединения, которые являются селективными ингибиторами ММР-13 в сравнении с ММР-1. В данном изобретении предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, которые имеют IC50 в отношении любого фермента ММР меньше или равно 50 мкмоль. Предпочтительными являются соединения формулы I или их фармацевтически приемлемая соль, которые имеютIC50 в отношении человеческой полноразмерной ММР-13 ("hMMP-13FL") или каталитического домена человеческой ММР-13 ("hMMP-13CD") меньше или равно 50 мкмоль. Более предпочтительными являются соединения формулы I или их фармацевтически приемлемая соль, которые имеют IC50 в отношении человеческой полноразмерной ММР-13 ("hMMP-13FL") или каталитического домена человеческой ММР-13 ("hMMP-13CD") меньше или равно 10 мкмоль. Примеры биологических методов, полезных для определения IC50 в отношении ММР для соединений по изобретению, описаны ниже в биологических методах 1-4. Любое соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль, или любая его форма, как определено выше, которые не имеют IC50 меньше или равно 10 мкмоль в отношении любого фермента ММР, исключены из данного изобретения. Некоторые соединения по изобретению способны дополнительно образовывать нетоксичные фармацевтически приемлемые соли, включая, но не ограничиваясь ими, соли присоединения кислоты и/или основания. Соли присоединения кислоты образуются из основных соединений по изобретению, тогда как соли присоединения основания образуются из кислотных соединений по изобретению. Все эти формы находятся в пределах объема соединений, полезных в данном изобретении. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты для основных соединений по изобретению включают в себя соли, образованные из неорганических кислот, таких как соляная, азотная, фосфорная, серная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, фтористо-водородная, фосфористая и тому подобное, а также нетоксичные соли, образованные из органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, оксиалкановые кислоты, алкандикарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и т.д. Поэтому такие соли включают в себя сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, трифторацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат,толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, тартрат, метансульфонат и тому подобное. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и тому подобное, и глюконат, галактуронат (см., напримерBerge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharma. Sci., 1977; 66:1). Соль присоединения кислоты для основного соединения по изобретению получают путем приведения в контакт соединения в форме свободного основания с достаточным количеством требуемой кислоты для приготовления нетоксичной соли стандартным способом. Соединение в форме свободного осно- 19007721 вания может быть восстановлено путем приведения в контакт образованной с основанием соли присоединения кислоты и выделения соединения в форме свободного основания стандартным способом. Соединения в форме свободного основания, полученные согласно способу по настоящему изобретению,несколько отличаются от их соответствующих форм солей присоединения кислоты в том, что касается некоторых физических свойств, таких как растворимость, кристаллическая структура, гигроскопичность и тому подобное, но в остальном соединения по изобретению в форме свободного основания эквивалентны их соответствующим формам солей присоединения кислоты в соответствии с задачами настоящего изобретения. Нетоксичную фармацевтически приемлемую соль присоединения основания для кислотного соединения по изобретению получают путем приведения в контакт соединения в форме свободной кислоты с катионом металла, таким как катион щелочных или щелочно-земельных металлов, или с амином, в особенности с органическим амином. Примеры подходящих катионов металлов включают в себя катион натрия (Na+), катион калия (K+), катион магния (Mg2+), катион кальция (Са 2+) и тому подобное. Примерами подходящих аминов представляют собой N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин (см., например Berge, выше,1977). Соль присоединения основания для кислотного соединения по изобретению может быть получена путем приведения в контакт соединения в форме свободной кислоты с достаточным количеством требуемого основания для приготовления соли стандартным способом. Соединение в форме свободной кислоты может быть восстановлено путем приведения в контакт образованной таким образом солевой формы с кислотой и выделения соединения в форме свободной кислоты стандартным способом. Соединения по изобретению в форме свободной кислоты несколько отличаются от их соответствующих солевых форм в том, что касается некоторых физических свойств, таких как растворимость, кристаллическая структура, гигроскопичность и тому подобное, но в остальном эти соли эквивалентны их соответствующей свободной кислоте в соответствии с задачами настоящего изобретения. Некоторые соединения по изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Как правило, сольватированные формы,в том числе гидратированные формы, эквивалентны несольватированным формам и включены в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения по изобретению обладают одним или более чем одним хиральным центром,и каждый хиральный центр может существовать в R- или S-конфигурации. Соединение по изобретению включает любую диастереомерную, энантиомерную или эпимерную форму соединения, а также их смеси. Кроме того, некоторые соединения по изобретению могут существовать в виде геометрических изомеров, таких как entgegen-(E-) и zusammen-(Z-) изомеры 1,2-дизамещенных алкенильных групп или цис- и транс-изомеры дизамещенных циклических групп. Соединение по изобретению включает любой цис-, транс-, син-, анти-, entgegen (E)- или zusammen (Z)-изомер указанного соединения, а также их смеси. Некоторые соединения по изобретению могут существовать в виде двух или более таутомерных форм. Таутомерные формы соединений по изобретению могут взаимозамещаться, например посредством енолизации/деенолизации, 1,2-гидридных, 1,3-гидридных или 1,4-гидридных сдвигов и тому подобного. Соединение по изобретению включает любую таутомерную форму указанного соединения, а также их смеси. Некоторые соединения по настоящему изобретению имеют алкенильные группы, которые могут существовать в виде entgegen- или zusammen-конформаций, в этом случае все их геометрические формы,как entgegen-, так и zusammen-, цис- и транс-, и их смеси находятся в пределах объема настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению имеют циклоалкильные группы, которые могут быть замещены более чем по одному атому углерода, в этом случае все их геометрические формы, как цис-, так и транс-, и их смеси находятся в пределах объема настоящего изобретения. Соединения по изобретению также включают изотопно меченные соединения, которые идентичны соединениям, приведенным выше, но с той разницей, что один или более чем один атом заменен атомом,имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора,такие как 2 Н, 3 Н, 13 С, 14 С, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36 Сl соответственно. Соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в пределах объема данного изобретения. Некоторые изотопно меченные соединения по настоящему изобретению, например такие, в которые включены такие радиоактивные изотопы, как 3H 14 С, полезны в анализах по распределению лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Особенно предпочтительными являются меченные тритием, т.е. 3 Н, и углерод-14, т.е. 14 С, изотопы вследствие легкости их получения и обнаружения. Кроме того, заме- 20007721 щение более тяжелыми изотопами, например дейтерием, т.е. 2 Н, может давать некоторые терапевтические преимущества, являющиеся следствием большей метаболической стабильности, например увеличение периода полувыведения in vivo или уменьшенные дозовые потребности, и поэтому в некоторых случаях может оказаться предпочтительным. Как правило, изотопно меченные соединения вышеописанных в данном изобретении соединений могут быть получены путем выполнения процедур, включенных выше посредством ссылки или раскрытых на схемах и/или ниже в примерах и подготовительных примерах,путем замещения немеченного изотопом реагента на легко доступный изотопно меченный реагент. Все вышеописанные формы соединения по изобретению обозначены фразой "соединение по изобретению", "соединение формулы I", "соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль" или любой их названной разновидностью, если они не исключены специально. Специалистам в данной области техники будет понятно, что соединения по изобретению полезны в лечении множества разных заболеваний. Специалистам в данной области техники также будет понятно,что при использовании соединений по изобретению для лечения конкретного заболевания, данные соединения по изобретению можно комбинировать с различными уже существующими терапевтическими агентами, применяемыми для лечения этого заболевания. При лечении ревматоидного артрита, соединения по изобретению можно комбинировать с такими агентами, как ингибиторы TNF-, например анти-TNF-моноклональные антитела и молекулы иммуноглобулиновых рецепторов TNF (такие как Enbrel), метотрексат в низкой дозе, лефунимид, гидроксихлорохин, d-пеницилламин, ауранофин или парентерально либо перорально вводимое золото. Соединения по изобретению также могут быть использованы в комбинации с существующими терапевтическими агентами для лечения остеоартрита. Подходящие агенты для применения в комбинации включают обычные нестероидные противовоспалительные агенты (здесь и далее NSAID), такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флубипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенаминовая кислота, индометацин, сулиндак, апазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин, ингибиторы СОХ-2, такие как эторикоксиб и рофекоксиб, аналгетики и внутрисуставные терапевтические средства, такие как кортикостероиды и гиалуроновые кислоты, такие как гиалган и синвиск. Данное изобретение относится также к способу или фармацевтической композиции для лечения воспалительных процессов и заболеваний, включающему введение соединения по данному изобретению млекопитающему, включая человека, кошку, крупный рогатый скот или собаку, причем указанные воспалительные процессы или заболевания такие, как они определены выше, и указанное ингибирующее соединение применяют в комбинации с одним или более чем одним другим терапевтически активным агентом в следующих условиях: А) при тяжелом воспалении суставов, а также одновременном инфицировании бактериями, грибками, простейшими и/или вирусом указанное ингибирующее соединение вводят в комбинации с одним или более чем одним антибиотическим, противогрибковым, антипротозойным и/или противовирусным терапевтическим агентом; Б) при желании многократно лечить боль и воспаление указанное ингибирующее соединение вводят в комбинации с ингибиторами других медиаторов воспаления,включающими один или более чем один член, независимо выбранный из группы, по существу состоящей из:(4) ингибиторов простагландинов, выбранных из группы, состоящей из антагонистов PGD-, PGF-,PGI2- и PGE-рецепторов;(9) золота в форме ауротиогруппы вместе с одной или более чем одной гидрофильной группой;(14) антиподагрических агентов, включая колхицин; ингибиторов ксантиноксидазы, включая аллопуринол; и урикозурических агентов, выбранных из пробенецида, сульфинпиразона и бензбромарона; В) при лечении соответствующих млекопитающих от болезненных состояний, синдромов или симптомов, обнаруживаемых у млекопитающих в пожилом и старческом возрасте, указанное ингибирующее соединение вводят в комбинации с одним или более чем одним членом, независимо выбранным из группы, по существу состоящей из:(1) когнитивных терапевтических средств для противодействия потере и ухудшению памяти;(2) антигипертензивных средств и других сердечно-сосудистых лекарств, предназначенных для компенсации последствий атеросклероза, гипертензии, миокардиальной ишемии, стенокардии, застойной сердечной недостаточности и инфаркта миокарда, выбранных из группы, состоящей из: а) мочегонных средств; б) вазодилататоров; в) антагонистов -адренергических рецепторов; г) ингибиторов ангиотензин-II-превращающего фермента (АСЕ-ингибиторов) как таковых или возможно вместе с ингибиторами нейтральной эндопептидазы; д) антагонистов рецепторов ангиотензина II; е) ингибиторов ренина; ж) блокаторов кальциевых каналов; з) симпатолитических агентов; и) 2-адренергических агонистов; к) агонистов -адренергических рецепторов; и л) ингибиторов HMG-CoA-редуктазы (антигиперхолестеринемических средств);(4) средств, усиливающих секрецию гормона роста;(7) антагонистов Н 2-рецепторов, ингибиторов протонной помпы и других гастрозащитных агентов. Активный ингредиент по настоящему изобретению может быть введен в комбинации с ингибиторами других медиаторов воспаления, включающими один или более чем один член, выбранный из группы, по существу состоящей из классов таких ингибиторов и их примеров, которые включают в себя ингибиторы матриксных металлопротеиназ, ингибиторы аггреканазы, ингибиторы ТАСЕ, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, ингибиторы процессинга и высвобождения IL-1, ILra, антагонисты H1 рецепторов; антагонисты кинин-B1- и -В 2-рецепторов; ингибиторы простагландинов, такие как антагонисты PGD-, PGF-, PGI2- и PGE-рецепторов; ингибиторы тромбоксана А 2 (ТХА 2-ингибиторы); ингибиторы 5- и 12-липоксигеназы; ингибиторы лейкотриенов LTC4, LTD4/LTE4 и LTB4; антагонисты PAFрецепторов; золото в форме ауротиогруппы вместе с различными гидрофильными группами; иммуносупрессивные агенты, например циклоспорин, азатиоприн и метотрексат; противовоспалительные глюкокортикоиды; пеницилламин; гидроксихлорохин; антиподагрические агенты, например колхицин, ингибиторы ксантиноксидазы, например аллопуринол, и урикозурические агенты, например пробенецид, сульфинпиразон и бензбромарон. Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы в комбинации с противораковыми агентами, такими как эндостатин и ангиостатин, или цитотоксическими лекарствами, такими как адриамицин, дауномицин, цисплатин, этопозид, таксол, таксотер, и алкалоидами, такими как винкристин, и антиметаболитами, такими как метотрексат. Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы в комбинации с антигипертензивными средствами и другими сердечно-сосудистыми лекарствами, предназначенными для компенсации последствий атеросклероза, включая гипертензию, миокардиальной ишемии, включая стенокардию, застойную сердечную недостаточность и инфаркт миокарда, выбранными из группы, состоящей из вазодилататоров, таких как гидралазин, антагонистов -адренергических рецепторов, таких как пропранолол, блокаторов кальциевых каналов, таких как нифедипин, 2-адренергических агонистов, таких как клонидин, агонистов -адренергических рецепторов, таких как празозин, и ингибиторов HMG-CoAредуктазы (антигиперхолестеринемических средств), таких как ловастатин или аторвастатин. Соединения по настоящему изобретению также могут быть введены в комбинации с одним или более чем одним антибиотическим, противогрибковым, антипротозойным, противовирусным или подобным терапевтическим агентом. Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы в комбинации с ЦНС агентами, такими как антидепрессанты (например сертралин), антипаркинсонические лекарства (например L-допа, реквип (requip), мирапекс, ингибиторы МАОВ, такие как селегин и разагилин (rasagiline),ингибиторы comP, такие как Tasmar, A-2 ингибиторы, ингибиторы обратного захвата дофамина, антагонисты NMDA, антагонисты никотина, антагонисты дофамина и ингибиторы нейрональной синтазы оксида азота) и лекарства против болезни Альцгеймера, например донепезил, такрин, ингибиторы СОХ-2,пропентофиллин или метрифонат. Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы в комбинации с противоостеопорозными агентами, такими как ролоксифен (roloxifene), лазофоксифен, дролоксифен или фосо- 22007721 макс, и иммуносупрессантами, такими как FK-506 и рапамицин. Соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации с селективным ингибитором СОХ-2, более предпочтительно с целекоксибом (например CELEBREX), валдекоксибом (напримерREMICADE), лефлуномид (например ARAVA) или метотрексат и тому подобное. Соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации с биологическими терапевтическими средствами, полезными при лечении артритных состояний, включая СР-870, этанерсепт (молекула иммуноглобулинового рецептора фактора некроза опухоли альфа ("TNF-альфа"); торговые названияENBREL и ENBREL ENTANERCEPT, производимые Immunex Corporation, Seattle, Washington), инфликсимаб (анти-TNF-альфа химерное моноклональное антитело IgG 1K; торговое названиеREUMATREX, производимый American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey) и адалимумаб (человеческое моноклональное анти-TNF-альфа-антитело; торговое название HUMIRA, производимый Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois). Настоящее изобретение также относится к изготовлению препарата соединения по настоящему изобретению как такового или с одним или более чем одним терапевтическим агентом, который необходим для образования намеченной комбинации, в том числе когда указанные различные лекарственные средства имеют различные периоды полувыведения, путем создания форм с контролируемым высвобождением указанных лекарственных средств с разными временами высвобождения, посредством чего добиваются относительно унифицированного дозирования; или в случае пациентов, не являющихся людьми, лекарственной формы в виде лечебного корма, в которой указанные лекарственные средства, используемые в данной комбинации, представлены вместе в смеси с пищевой композицией. Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено совместное введение, при котором образование комбинации лекарственных средств достигается посредством одновременного введения указанных лекарственных средств, которые нужно давать в комбинации; включая совместное введение с использованием различных лекарственных форм и путей введения; применение комбинаций в соответствии с разными, но постоянными и непрерывными режимами дозирования, посредством чего поддерживаются желательные уровни указанных включенных лекарственных средств в плазме у пациента, подвергаемого лечению,даже если индивидуальные лекарственные средства, составляющие указанную комбинацию, не вводят указанному пациенту одновременно. Способ по изобретению полезен в терапии людей и в ветеринарии для лечения млекопитающих,страдающих от одного или более чем одного из вышеперечисленных заболеваний и расстройств. Все, что требуется для внедрения способа по данному изобретению в практику, это введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, которое является терапевтически эффективным для предупреждения, ингибирования или реверсирования подвергаемого лечению состояния. Соединение по изобретению может быть введено непосредственно или в виде фармацевтической композиции, как она описана ниже. Обычно терапевтически эффективное количество или просто эффективное количество соединения по изобретению будет составлять от примерно 1 до примерно 300 мг соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли на кг массы тела субъекта. Типичные дозы для каждого компонента комбинации будут составлять от примерно 10 до примерно 5000 мг/сутки для взрослого субъекта нормальной массы. В клинических условиях регулирующие ведомства, такие как, например, Департамент США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств ("FDA"),могут требовать конкретного терапевтически эффективного количества. При определении, что такое нетоксичное эффективное количество или терапевтически эффективное количество соединения по изобретению для лечения, предупреждения или реверсирования одного или более симптомов любого из заболеваний и расстройств, описанных выше, которые подвергают лечению согласно способам по изобретению, практикующим врачом или ветеринаром, как правило, будет учитываться ряд факторов с учетом их соответствующего опыта, включая рекомендации Департамента по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств или рекомендации равнозначного ведомства, опубликованные клинические исследования, возраст, пол, массу и общее состояние субъекта (например млекопитающего), а также тип и тяжесть заболевания, расстройства или состояния, подвергаемого лечению, и использование субъектом других лекарств, если это имеет место. Сама по себе вводимая доза может находиться в процитированных выше пределах или концентрациях, или может выходить за эти пределы, то есть быть либо ниже, либо выше этих диапазонов, в зависимости от потребностей конкретного субъекта, тяжести состояния, подвергаемого лечению, и конкретного используемого терапевтического препарата. Определение подходящей дозы для конкретной ситуации находится в пределах квалификации специалистов медицинской или ветеринарной области техники. Как правило, лечение может быть начато с использования меньших доз соединения по изобретению, которые меньше оптимальной дозы для конкретного субъекта. После этого доза может увеличиваться путем небольших приращений до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный для данного случая эффект. Для удобства- 23007721 суммарная суточная доза может быть разделена и введена по частям в течение суток, при желании. Фармацевтические композиции комбинации по изобретению, кратко описанные здесь и более полно ниже, могут быть получены путем приготовления комбинации по изобретению в стандартной лекарственной форме с фармацевтическим носителем. Некоторые примеры стандартных лекарственных форм представляют собой таблетки, капсулы, пилюли, порошки, водные и неводные пероральные растворы и суспензии и парентеральные растворы, упакованные в контейнеры, содержащие либо одну, либо несколько большее количество стандартных доз, и способные разделяться на индивидуальные дозы. Альтернативно, соединения по изобретению могут быть приготовлены в форме препаратов по отдельности. Некоторые примеры подходящих фармацевтических носителей, в том числе фармацевтических разбавителей, представляют собой желатиновые капсулы; сахара, такие как лактоза и сахароза; крахмалы,такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; производные целлюлозы, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза и ацетатфталат целлюлозы; желатин; тальк; стеариновая кислота; стеарат магния; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло,кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и какао-масло; пропиленгликоль, глицерин; сорбит; полиэтиленгликоль; вода; агар; альгиновая кислота; изотонический раствор и фосфатные буферные растворы; а также другие совместимые вещества, обычно присутствующие в фармацевтических препаратах. Композиции, предназначенные для использования в данном изобретениии, могут содержать также другие компоненты, такие как окрашивающие агенты, корригенты и/или консерванты. Эти материалы,если присутствуют, обычно используются в относительно небольших количествах. При желании данные композиции также могут содержать другие терапевтические агенты, обычно используемые для лечения любого из вышеперечисленных заболеваний и расстройств. Доля активных ингредиентов соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в упомянутых выше композициях может варьировать в широких пределах, но для практических целей предпочтительно составляет в суммарной концентрации по меньшей мере 10% в твердой композиции и по меньшей мере 2% в первоначальной жидкой композиции. Наиболее удовлетворительными композициями являются композиции, в которых активные ингредиенты присутствуют в значительно большей пропорции, например, вплоть до 95%. Предпочтительными путями введения соединения по изобретению являются пероральный или парентеральный. Однако и другой путь введения может быть предпочтительным в зависимости от состояния, подвергаемого лечению. Например, местное введение или введение путем инъекции может быть предпочтительным для лечения состояний, локализованных на коже или в суставе. Применение трансдермального пластыря может быть предпочтительным, когда желательно, например, осуществлять непрерывное введение. Следует понимать, что разные пути введения могут требовать разных дозировок. Например, полезная внутривенная ("в/в") доза лежит в диапазоне от 5 до 50 мг, а полезная пероральная дозировка лежит в диапазоне от 20 до 800 мг соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Данная дозировка находится в пределах диапазона доз, используемого при лечении вышеперечисленных заболеваний, или могла бы определяться потребностями пациента, как описано врачом. Соединения по изобретению могут быть введены в любой форме. Предпочтительно введение в стандартной лекарственной форме. Стандартная лекарственная форма соединения по изобретению для применения в данном изобретении также может содержать другие соединения, полезные в терапии описанных выше заболеваний. Дальнейшее описание фармацевтических препаратов, полезных для введения соединений по изобретению и комбинаций по изобретению, дано ниже. Активные компоненты комбинаций по изобретению могут быть приготовлены в виде препарата вместе или по отдельности и могут быть введены вместе или по отдельности. Конкретный препарат и используемые схемы введения могут быть приспособлены к конкретному пациенту и состоянию, подвергаемому лечению врачом обычной квалификации медицинской и фармацевтической областей техники. Преимущества использования соединения по изобретению в способе по настоящему изобретению включают в себя нетоксичную природу соединений в дозах, значительно превышающих терапевтически эффективную, легкость их получения, тот факт, что данные соединения хорошо переносятся, и легкость местного, внутривенного или перорального введения лекарств. Другим важным преимуществом является то, что соединения по настоящему изобретению более эффективно воздействуют на конкретное заболевание, которое отвечает на ингибирование ММР-13 меньшим количеством нежелательных побочных эффектов, чем похожие соединения, ингибирующие ММР-13, но не являющиеся соединениями по изобретению. Это происходит потому, что соединения формулы I по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемая соль не напрямую или опосредованно через мостиковую молекулу воды лигируются, координируются или связываются с каталитическим катионом цинка ММР-13, а вместо этого связываются в месте, отличном от того, где природный субстрат связывается с ММР-13. Условия связывания для аллостерического сайта связывания ММР 13 уникальны для ММР-13 и объясняют специфичность соединений по изобретению в отношении ингибирования ММР-13 по сравнению с любым другим ферментом ММР. О таком виде связывания не сооб- 24007721 щалось в данной области техники. Действительно, ингибиторы ММР-13 предшествующего уровня техники связываются с каталитическими катионами цинка других ферментов ММР, а также с каталитическим катионом цинка ММР-13, и поэтому они являются значительно менее селективными ингибиторами фермента ММР-13. Таким образом, соединения по изобретению, которые представляют собой соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, в терапевтическом плане превосходят другие ингибиторы ММР-13 или даже фермент, конвертирующий фактор некроза опухоли альфа ("ТАСЕ"), благодаря меньшему количеству нежелательных побочных эффектов, вызываемых ингибированием других ферментов ММР-13 или ТАСЕ. Например, фактически все ингибиторы ММР из предшествующего уровня техники,клинически протестированные к настоящему времени, демонстрировали нежелательный побочный эффект, известный как мышечно-скелетный синдром ("MSS"). MSS ассоциируется с введением ингибитора многих ферментов ММР или ингибитора конкретного фермента ММР, например ММР-1. MSS будет значительно уменьшен по типу и тяжести в результате введения соединения по изобретению вместо любого ингибитора ММР-13 из предшествующего уровня техники или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения по изобретению превосходят похожие соединения, которые взаимодействуют с каталитическим катионом цинка фермента ММР-13, как описано выше, даже если похожие соединения демонстрируют некоторую селективность в отношении ММР-13. Ожидается, что почти все, если не все, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемые соли представляют собой соединения по изобретению. Кроме того, данное преимущество настоящих соединений будет значительно увеличивать вероятность того, что ведомства, регулирующие утверждение новых лекарств, такие как Департамент США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств, одобрят настоящие соединения в противоположность конкурирующему похожему соединению, не связывающемуся аллостерически с ММР-13, как указано выше, даже в маловероятном случае, когда оба эти соединения будут вести себя одинаково в клинических испытаниях. Эти регулирующие ведомства все больше и больше осознают, что клинические испытания, в которых лекарство тестируют на ограниченных группах населения, не всегда раскрывают проблемы безвредности лекарства, и поэтому при прочих равных условиях,данные ведомства будут отдавать предпочтение лекарству с минимальной вероятностью возникновения нежелательных побочных эффектов. Другое важное преимущество состоит в том, что свойства соединений по изобретению, проявляющиеся в модификации заболевания, облегчают симптомы у пациентов, страдающих от хрящевого повреждения, артрита, предпочтительно остеоартрита, воспаления и/или боли, а также предупреждают или ингибируют лежащую в основе заболевания патологию, такую как хрящевая деградация. В настоящее время нет апробированного лекарства для модификации заболевания хрящевого повреждения, вовлеченного в остеоартрит. Любое соединение по изобретению является легко доступным, либо имеется в продаже, либо благодаря методологии синтеза хорошо известно специалистам в области органической химии. Для специфических видов синтеза см. примеры ниже и подготовительные примеры соединения по изобретению,приведенные на схемах ниже. Промежуточные соединения для синтеза соединения формулы I или его фармацетически приемлемой соли могут быть получены специалистом обычной квалификации в области органической химии посредством адаптации различных процедур синтеза, введенных выше посредством ссылки или хорошо известных в области органической химии. Эти процедуры синтеза могут быть найдены в литературе,например в Reagents for Organic Synthesis, by Fieser and Fieser, John WileySons, Inc, New York, 2000;Chemistry by Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd, London, 1985, при этом названы лишь некоторые литературные источники. Альтернативно, специалист в данной области техники может найти способы, полезные для получения промежуточных соединений, в литературе по химии путем просмотра широко доступных баз данных, таких как, например базы данных из Chemical Abstracts Service (Columbus, Ohio) или MDL Information System GmbH (ранее Beilstein Information System GmbH) (Frankfurt, Germany). Для получения соединений по изобретению можно использовать исходные материалы, реагенты,растворители и катализаторы, которые могут быть приобретены из коммерческих источников или могут быть легко получены путем адаптации процедур из процитированных выше ссылок или источников. Коммерческие источники исходных материалов, реагентов, растворителей и катализаторов, полезных при получении соединений по изобретению, включают в себя, например Aldrich Chemical Company и другие дочерние компании Sigma-Aldrich Corporation (St. Louis, Missouri), BACHEM, BACHEM A.G.(Switzerland) или Lancaster Synthesis Ltd (United Kingdom). Для синтеза некоторых соединений по изобретению можно использовать исходные материалы,промежуточные соединения или продукты реакции, содержащие реакционноспособную функциональную группу. Во время химических реакций реакционноспособная функциональная группа может быть- 25007721 защищена от взаимодействия защитной группой, которая делает реакционноспособную функциональную группу по существу инертной в используемых реакционных условиях. Защитную группу вводят в исходный материал перед осуществлением реакционной стадии, для которой нужна защитная группа. Когда защитная группа больше не нужна, ее можно удалить. Введение защитных групп в процессе синтеза соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и последующее их удаление хорошо известны специалисту в данной области техники. Процедуры введения и удаления защитных групп известны и приводятся в виде ссылок, таких как, например в Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.,Greene T.W. and Wuts P.G., John WileySons, New York: New York, 1991, которая тем самым введена посредством ссылки. Так, например, защитные группы, которые приведены ниже, могут быть использованы для защиты амино-, гидроксильных и других групп: ацильные группы карбоновых кислот, такие как, например, формил, ацетил и трифторацетил; алкоксикарбонильные группы, такие как, например, этоксикарбонил, третбутоксикарбонил (ВОС), -трихлорэтоксикарбонил (ТСЕС) и -йодэтоксикарбонил; аралкилоксикарбонильные группы, такие как, например, бензилоксикарбонил (CBZ), пара-метоксибензилоксикарбонил и 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC); триалкилсилильные группы, такие как, например, триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBDMS); и другие группы, такие как, например, трифенилметил (тритил), тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, ортонитрофенилсульфенил, дифенилфосфинил,пара-толуолсульфонил (Ts), мезил, трифторметансульфонил и бензил. Примеры процедур удаления защитных групп включают в себя гидрогенолиз групп CBZ с использованием, например газообразного водорода при 50 ф/кв. дюйм (344,75 кПа) в присутствии катализатора гидрирования, такого как 10% палладий на угле, ацидолиз групп ВОС с использованием, например хлористого водорода в дихлорметане,трифторуксусной кислоты (TFA) в дихлорметане и тому подобного, взаимодействие силильных групп с ионами фтора и восстановительное отщепление групп ТСЕС металлическим цинком. Соединения формулы I могут быть получены в соответствии с синтетическим путем, представленным на схеме 1. На схеме 1 имеющуюся в продаже 3-цианобензойную кислоту 1 подвергают реакции циклоприсоединения 3+2 с азидами, выбранными из азида натрия, азида трибутилолова или триметилсилилазида, в подходящем растворителе, таком как толуол или парадиоксан, и в присутствии триэтиламина гидрохлорида или хлорида аммония с образованием соответствующего тетразольного производного. Функциональные группы карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с НСl в метаноле при комнатной температуре или в условиях дефлегмации с получением промежуточного сложного эфира 2. Соединение 2 на схеме 1 оставляют взаимодействовать с рядом алкилгалогенидов или мезилатов имеющихся в продаже спиртов в присутствии основания, такого как триэтиламин, карбонат цезия или карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или диметилформамид. Полученные 1- и 2-замещенные региоизомеры разделяют с аналитической чистотой, используя методы очистки, известные в данной области техники, например хроматографию на силикагелях или перекристаллизацию из растворителей, таких как гексан/этилацетат или петролейный эфир/диэтиловый эфир. Эфирные функциональные группы промежуточного соединения 3 превращают в группы соответствующей кислоты 5 в присутствии основания, такого как гидроксид натрия или лития, в протонном растворителе, таком как этанол, метанол или вода. Подкисление соли карбоновой кислоты такой кислотой, как соляная кислота, уксусная кислота или трифторуксусная кислота, дает промежуточное кислоту 5. Эту кислоту превращают в хлорангидрид с помощью оксалилхлорида или оставляют взаимодействовать с агентом сочетания, таким как DCC или EDC, в присутствии НОВТ в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или диметилформамид. Эти реакционноспособные промежуточные соединения подвергают сочетанию с некоторыми нуклеофилами первичными и вторичными аминами,включая бензиламин, изопропиламин и 3-пиколилметиламин, при этом названы лишь некоторые из них. Соединения формулы I, где S, Т или U представляют собой С-ОСН 3, получают, как показано на схеме 2. 3-Бром-4-метоксибензонитрил 7 превращают в тетразол и алкилируют до соединений 9 и 10,используя условия реакции, описанные для промежуточных соединений 2, 3 и 4 на схеме 1. Промежуточное соединение 9 карбонилируют в присутствии подходящего реагента сочетания, такогокак палладиевый катализатор, включая бис(трифенилфосфинил)хлорид, ацетат палладия или тетракистрифенилфосфин палладия, в присутствии основания, такого как третичный органический амин, включая триэтиламин или диизопропилэтиламин, в протонном растворителе, таком как метанол, и в атмосфере монооксида углерода, для чего может потребоваться давление до 500 ф/кв. дюйм (3447,5 кПа) и температура до 100 С. Соединение 11 затем может быть превращено в ряд амидов 13 при использовании экспериментальных условий, описанных ранее на схеме 1. Соединение 7 на схеме 2 может быть заменено имеющимися в продаже нитрилами 14 на основе пиридина, как показано на схеме 3. Эти соединения превращают в соответствующие тетразоламиды 20,используя условия реакции, описанные на схеме 2 для соединения 14. Альтернативно на схеме 4, хлорангидрид, полученный на схеме 1, может быть превращен в соответствующий первичный спирт 22 в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как алюмогидрид лития или боргидрид натрия, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре в интервале между 0 и 60 С. Спирт 22 превращают в соответствующий- 26007721 бромид 23, используя трибромид фосфора в галогенированном растворителе, включая дихлорметан, четыреххлористый углерод или хлороформ. Промежуточное соединение 23 можно подвергнуть сочетанию с рядом первичных и вторичных аминов в присутствии третичного амина, включая диизопропилэтиламин или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры дефлегмации с получением тетразоламина 24. Сочетание алкилгалогенида 23 с рядом спиртов, включая бензиловый спирт или фенол, и в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат цезия, в соответствующем растворителе,таком как диметилформамид или тетрагидрофуран, дает соответствующее тетразол-эфирное производное 25. Синтез алкиновых производных представлен на схеме 5. Иод-замещенное промежуточное соединение 28 подвергают сочетанию с соответствующим образом замещенным алкином, таким как 3-фенил-1-пропин или (1,1-дифтор-проп-2-инил)бензол, в присутствии йодида меди(I) и третичного органического основания,включая диизопропилэтиламин или триэтиламин. Реакцию катализируют с помощью палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид с получением соответствующих алкиновых производных 30. Синтез соединений формулы I, где V представляет собой 5-членный гетероариленил, такой как оксазоленил или тиазоленил, проиллюстрирован ниже на схеме 6. На схеме 6 3-йод-бензойную кислоту (1) оставляют взаимодействовать с альфа-аминокетон гидрохлоридом формулы (2) (полученным, например путем взаимодействия аммиака с альфа-(Сl, Вr или I)-4-карбоксиметилацетофеноном в растворителе,таком как тетрагидрофуран ("THF"), при температуре от примерно -33C до комнатной температуры) с получением кето-амидного соединения формулы (3). Соединение формулы (3) подвергают циклизации в кислотных дегидратирующих условиях, например в присутствии кислотного катализатора, выбранного из полифосфорной кислоты, пара-толуолсульфоновой кислоты, смолы амберлист-15, метансульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, четыреххлористого титана и тому подобного, в присутствии подходящего дегидратирующего реагента, выбранного из ловушки ДинаСтарка, активированных молекулярных сит (3), безводного сульфата магния, пятиокиси фосфора и тому подобного, в подходящем растворителе, таком как толуол, дихлорметан ("DCM"), THF, ксилены и тому подобное, при подходящей температуре, такой как от примерно 0 до примерно 200 С, с получением оксазол-сложного эфира формулы (4). Оксазол-сложный эфир формулы (4) омыляют с получением соответствующей оксазол-кислоты, которую далее подвергают сочетанию с 3-замещенным пропиленом формулы (5), используя условия, описанные выше в предыдущих примерах, или палладий, йодид меди(1) и основание Хюнига или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, с получением оксазольного соединения формулы (6). Альтернативно на схеме 6 кето-амидное соединение формулы (3) сульфируют с помощью, например P2S5, с получением соответствующего кето-тиоамида, который подвергают циклизации, как описано ранее для циклизации кето-амида формулы (3), с получением тиазол-сложного эфира формулы (7). Тиазол-сложный эфир формулы (7) далее превращают в несколько стадий в тиазольное соединение по настоящему изобретению формулы (8) согласно способам, описанным выше для превращения оксазолсложного эфира формулы (4) в соединение формулы (6). Другой синтез соединений формулы I, где V представляет собой 5-членный гетероариленил, такой как оксадиазоленил или тиадиазоленил, проиллюстрирован ниже на схеме 7. На схеме 7 3-йодбензойную кислоту (1) подвергают сочетанию с N-трет-бутилоксикарбонилгидразином ("N-BOCгидразин") в присутствии подходящего агента сочетания, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3 этилкарбодиимид гидрохлорид ("EDC", "EDCI" или "EDAC"), N,N'-карбонилдиимидазол ("CDI") илиN,N'-дициклогексилкарбодиимид ("DCC"), с 1-гидроксибензотриазолом ("HOBt"), в подходящем растворителе, таком как THF, DCM и тому подобное, при подходящей температуре, например от примерно -30 до примерно 100 С, с последующим отщеплением ВОС-группы, катализируемым кислотой (например под действием газообразного НСl в DCM или этилацетате), с получением ацил-гидразина, который далее аналогичным образом подвергают сочетанию с 4-карбометоксибензойной кислотой (2) с получением бисацил-гидразин-сложного эфира формулы (3). Следуя процедурам, аналогичным процедурам, описанным выше для схемы 6, бисацил-гидразин-сложный эфир формулы (3) затем подвергают циклизации в кислотных дегидратирующих условиях с получением оксадиазол-сложного эфира формулы (4), который омыляют, и полученную оксадиазол-кислоту подвергают сочетанию с 3-замещенным пропином формулы (5) с получением оксадиазольного соединения формулы (6). Альтернативно, следуя процедурам, аналогичным процедурам, описанным выше для схемы 6, бисацил-гидразин-сложный эфир формулы (3) сульфируют с помощью P2S5 или тому подобного и подвергают циклизации в кислотных дегидратирующих условиях с получением оксадиазол-сложного эфира формулы (7), который омыляют, и полученную оксадиазол-кислоту подвергают сочетанию с 3 замещенным пропином формулы (5) с получением тиадиазольного соединения формулы (8). Синтез соединений формулы I, где Q представляет собой такой как оксазоленил или тиазоленил, проиллюстрирован ниже на схемах 8-10. На схеме 8 3-цианобензойную кислоту (1) оставляют взаимодействовать с альфа-аминокетон гидрохлоридом формулы (2)(полученным, например путем взаимодействия аммиака с альфа-(Сl, Вr или I)-4-метоксиацетофеноном в растворителе, таком как тетрагидрофуран ("THF"), при температуре от примерно -33C до комнатной температуры), с получением кетоамидного соединения формулы (3). Соединение формулы (3) подвергают конденсации с азидом натрия в типичных условиях образования тетразольного кольца, например, в присутствии слабой кислоты, такой как триэтиламина гидрохлорид, в подходящем растворителе, таком как THF и тому подобное, при температуре от примерно 0 до примерно 120 С с получением тетразолкетоамида формулы (4). Азид три-(н-бутил)олова также может быть использован для синтеза тетразолкетоамида формулы (4). Следуя процедурам, описанным выше для схемы 6, кетоамид формулы (4) затем подвергают циклизации в кислотных дегидратирующих условиях с получением оксазолтетразола формулы (5). Оксазолтетразол формулы (5) алкилируют с помощью подходящего алкилирующего агента,такого как бром-сложный эфир формулы (6), и полученный оксазолтетразол-сложный эфир гидролизуют в кислотных условиях с получением оксазол-кислотного соединения формулы (7). Альтернативно, следуя процедурам, аналогичным процедурам, описанным выше для схемы 6, кетоамид формулы (4) сульфируют с помощью P2S5 или тому подобного и подвергают циклизации в кислотных дегидратирующих условиях с получением тиазолтетразола формулы (8). Тиазолтетразол формулы(8) далее алкилируют с помощью подходящего алкилирующего агента, такого как бром-сложный эфир формулы (6), и полученный тиазолтетразол-сложный эфир гидролизуют в кислотных условиях с получением тиазол-кислотного соединения формулы (9). На схеме 9 монометиловый эфир изофталевой кислоты формулы (1) подвергают сочетанию с NBOC-гидразином, и ВОС-группу отщепляют, как описано выше для схемы 7, с получением сложного эфир-ацилгидразина гидрохлорида формулы (2). Сложный эфир-ацилгидразина гидрохлорид (2) подвергают сочетанию с метиловым эфиром 4-карбоксиметилбензойной кислоты формулы (3), используя стандартные условия, такие как EDACHCl, HOBt, N,N'-диметилформамид ("DMF"), как описано выше с получением сложного эфир-бисацилгидразина формулы (4). Сложный эфир-бисацилгидразин формулы (4) подвергают циклизации в кислотных дегидратирующих условиях, таких как описано выше для схемы 7,с получением сложного эфир-оксадиазола формулы (5). Сложный эфир-оксадиазол формулы (5) затем омыляют с получением соответствующей оксадиазол-кислоты, которую подвергают сочетанию с альфааминокетон гидрохлоридом формулы (6) в стандартных условиях, как описано выше для схемы 8, с получением кетоамидоксадиазол-сложного эфира формулы (7). Кетоамидоксадиазол-сложный эфир формулы (7) подвергают циклизации в кислотных дегидратирующих условиях, как описано выше, и этот сложный эфир омыляют с получением оксазолоксадиазол-сложного эфира формулы (8). Альтернативно, следуя процедурам, описанным выше для схемы 7, сложный эфир-бисацилгидразин формулы (4) сульфируют, и промежуточное соединение подвергают циклизации в кислотных дегидратирующих условиях с получением соединения формулы (9), которое превращают в соединение формулы(10), как описано выше, которое превращают в соединение формулы (11), как описано выше. Альтернативно, следуя процедурам, описанным выше для схемы 6, соединение формулы (7) сульфируют, и промежуточное соединение подвергают циклизации в кислотных дегидратирующих условиях с получением соединения формулы (12), как описано выше. Альтернативно, следуя процедурам, описанным выше для схем 6 и 7, соединение формулы (10) сульфируют, и промежуточное соединение подвергают циклизации в кислотных дегидратирующих условиях с получением соединения формулы (13), как описано выше. Альтернативно, на схеме 9 а, соединения формул (5) или (9) могут быть превращены в соединения формул (17), (18), (19) или (20) путем замещения соединения формулы (14) на схеме 9 а на соединение формулы (6) на схеме 9, и превращения полученных соединений, как описано для схемы 9. На схеме 10 монометиловый эфир изофталевой кислоты формулы (1) подвергают сочетанию с 4 метоксибензиламином формулы (2), используя стандартные условия, как описано ранее, с получением кетоамида формулы (3). Сложный эфир-кетоамид формулы (3) структурно связан с эфирбисацилгидразином формулы (4) на схеме 9. Аналогично способу, который проиллюстрирован выше на(13), могут быть получены соединения формул (4), (5), (6) и (7), соответственно на схеме 10. Альтернативно, на схеме 10 соединение формулы (3) может быть превращено в соединения формул(8), (9), (10) или (11) путем замены 4-метоксибензоилгидразин гидрохлорида на альфа-аминокетон гидрохлорид формулы (6) на схеме 9 и превращения полученных соединений, как описано для схемы 9. где R1 и R3 такие, как определено выше для формулы I, и R2 аСН 2 представляет собой подгруппу группы R2 формулы I. где R1 и R3 такие, как определено выше для формулы I, и R2aCH2 представляет собой подгруппу группы R2 формулы I.