2-(замещенный амино)бензоксазолсульфонамидные ингибиторы вич-протеазы широкого спектра

007383 Настоящее изобретение относится к 2-(замещенный амино)бензоксазолсульфонамидам, их применению в качестве ингибиторов аспарагиновой протеазы, в частности в качестве ингибиторов ВИЧпротеазы широкого спектра, также к способам их получения в виде фармацевтических композиций и диагностических наборов, содержащих указанные ингибиторы. Настоящее изобретение также относится к сочетаниям настоящих 2-(замещенный амино)бензоксазолсульфонамидов с другим антиретровирусным агентом. Изобретение также относится к их применению в испытаниях в качестве эталонных соединений или реактивов. Вирус, вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), известен под различными названиями, включая Т-лимфоцитарный вирус III (HTLV-III) или вирус, ассоциированный с лимфаденопатией (LAV), или вирус, родственный СПИД (ARV), или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). До настоящего времени идентифицированы два отдельных семейства, то есть ВИЧ-1 и ВИЧ-2. В дальнейшем обозначение ВИЧ будет применяться к обобщенному обозначению указанных вирусов. В цикле жизни ретровируса одним из решающих путей является процессинг предшественников полипротеинов под действием аспарагиновой протеазы. Например, белок gag-pol вируса ВИЧ подвергается процессингу под действием ВИЧ-протеазы. Для сборки инфекционных вирионов необходим корректный процессинг предшественников полипротеинов под действием аспарагиновой протеазы, и таким образом аспарагиновая протеаза становится привлекательной мишенью для антивирусной терапии. В частности,привлекательной мишенью для лечения ВИЧ является ВИЧ-протеаза. Ингибиторы ВИЧ-протеазы (PI) в общем случае вводят пациентам, зараженным СПИДом, в сочетании с другими анти-ВИЧ-соединениями, такими, например, как нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NtRTI) или другие протеазные ингибиторы. Несмотря на то, что такие антиретровирусные препараты широко применяются, у них есть общее ограничение, а именно,ферменты-мишени в ВИЧ-вирусе способны мутировать таким образом, что известные лекарственные препараты становятся менее эффективны против таких ВИЧ-вирусов-мутантов или даже совсем неэффективны. Или, другими словами, ВИЧ-вирус вырабатывает беспрестанно возрастающую резистентность к имеющимся в распоряжении лекарственным препаратам. Резистентность ретровирусов, и в частности ВИЧ-вируса, к ингибиторам является главной причиной неблагоприятного исхода терапии. Например, половина пациентов, получающих комбинированную анти-ВИЧ-терапию, не реагирует на лечение в полном объеме, главным образом, из-за резистентности вируса к одному или более применяемым лекарственным препаратам. Кроме того, показано, что резистентный вирус, перенесенный вновь инфицированным индивидуумам, приводит к сильно ограниченному выбору терапии для таких пациентов, не подвергавшихся ранее воздействию препарата. Поэтому в данной области существует потребность в новых соединениях для терапии ретровирусных инфекций,особенно для терапии СПИДа. Особенно острая потребность в данной области существует в соединениях, которые активны не только по отношению к ВИЧ-вирусу дикого типа, но также и к более общим, все более и более резистентным ВИЧ-вирусам. Известные антиретровирусные средства, часто вводимые по схеме комбинированной терапии, в конечном счете вызывают резистентность, как отмечено выше. Часто указанное явление может вынуждать врача повышать уровни активных лекарственных препаратов в плазме для того, чтобы восстановить эффективность указанных антиретровирусных средств по отношению к мутирующим ВИЧ-вирусам. Последствием чего является увеличение потребности в таблетках, в высокой степени нежелательное. Повышение уровней в плазме может также вести к повышенному риску несоблюдения больным предписанной терапии. Таким образом, важно не только иметь соединения, обладающие активностью по отношению к широкому спектру ВИЧ-мутантов, также важно, чтобы существовала небольшая разница в отношении между активностью по отношению к мутантному ВИЧ-вирусу и активностью по отношению к ВИЧ-вирусу дикого типа (также обозначаемой как кратность резистентности или FR) для широкого спектра мутантных ВИЧ-штаммов, или ее совсем не существовало. Пациента также можно лечить по той же самой схеме комбинированной терапии в течение более длительного периода времени, так как повышается шанс, что мутированный ВИЧ-вирус будет чувствителен к активным компонентам. Также важен поиск соединений с высокими потенциальными возможностями в отношении дикого типа и в отношении большого спектра мутантов, так как при сохранении минимальных терапевтических уровней можно уменьшить потребность в таблетках. Одним из путей уменьшения такой потребности в таблетках является поиск анти-ВИЧ-соединений с хорошей биодоступностью, то есть с такими благоприятными фармакокинетическими и метаболическими показателями, которые позволяют минимизировать ежедневную дозу и, следовательно, количество принимаемых таблеток. Другой важной характеристикой подходящего анти-ВИЧ-соединения является то, что связывание ингибитора с белками плазмы минимально влияет на его потенциальные возможности или даже совсем не влияет. Таким образом, существует высокая медицинская потребность в протеазных ингибиторах, которые способны бороться против широкого спектра мутантов ВИЧ-вируса с небольшим различием в кратности резистентности, обладают хорошей биодоступностью и испытывают небольшое влияние на их потенци-1 007383 альные возможности из-за связывания с белками плазмы или совсем не испытывают такого влияния. Вплоть до настоящего времени имеются в продаже или разрабатываются несколько протеазных ингибиторов. Одна из специфических основных структур (изображенная ниже) описана в ряде публикаций, таких как WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 и WO 97/18205. Раскрытые в них соединения описаны как ингибиторы протеазы ретровирусов. В заявке WO 99/67254 описаны 4-замещенные фенилсульфонамиды, способные ингибировать протеазы ретровирусов с множественной лекарственной резистентностью. Согласно настоящему изобретению неожиданно обнаружены 2-(замещенный амино)бензоксазолсульфонамиды с благоприятными фармакологическими и фармакокинетическими показателями. Мало того, что они активны против ВИЧ-вируса дикого типа, они также обладают широким спектром активности по отношению к различным мутантным ВИЧ-вирусам, обладающим резистентностью к известным протеазным ингибиторам. Настоящее изобретение относится к протеазным ингибиторам на основе 2-(замещенный амино)бензоксазола, имеющим формулу к их N-оксидам, солям, стереоизомерным формам, рацемическим смесям, пролекарствам, сложным эфирам и метаболитам, где каждый из R1 и R8 независимо представляет водород, C1-6 алкил, С 2-6 алкенил,арилС 1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-6 алкил, арил, Het1, Het1Cl-6aлкил, Het2, Неt2 С 1-6 алкил;R1 может также представлять радикал формулы где каждый из R9, R10a и R10b независимо представляет водород, С 1-4 алкилоксикарбонил, карбоксил,аминокарбонил, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонил, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил или С 1-4 алкил, необязательно замещенный арилом, Het1, Het2, С 3-7 циклоалкилом, С 1-4 алкилоксикарбонилом,карбоксилом, аминокарбонилом, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонилом, аминосульфонилом, С 1-4 алкилS(О)t, гидрокси, циано, галогеном или амино, необязательно моно- или дизамещенным, где каждый из заместителей независимо выбран из С 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, Het1, Het2, Het1Cl-4aлкилa и Неt2 С 1-4 алкила; причем R9, R10a и атомы углерода, к которым они присоединены, могут также образовывать С 3-7 циклоалкильный радикал; когда L представляет-O-C1-6 алкандиил-С(=O)- или -NR8-C1-6 алкандиил-С(=O)-, то R9 может также представлять оксо;aлкилoкcикapбoнилoкcи или С 1-4 алкил, необязательно замещенный арилом, арилокси, Het2, галогеном или гидрокси; где каждый из заместителей в аминогруппах независимо выбран из С 1-4 алкила, арила,арилС 1-4 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, Het1, Het2, Неt1 С 1-4 алкила и Неt2C1-4 алкила;R11b представляет водород, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, арил, Het1, Het2 или С 1-4 алкил,необязательно замещенный галогеном, гидрокси, С 1-4 алкилS(=O)t, арилом, С 3-7 циклоалкилом, Het1, Het2,амино, необязательно моно- или дизамещенным, где каждый из заместителей независимо выбран из С 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, Het1, Het2, Het1Cl-4aлкилa и Неt2 С 1-4 алкила; причем R11b может быть связан с остатком молекулы через сульфонильную группу; каждый t независимо равен нулю, 1 или 2;R2 представляет водород или C1-6-алкил;L представляет -С(=O)-, -O-С(=O)-, -NR8-C(=O)-, -O-C1-6 алкандиил-С(=O)-, -NR8-C1-6 алкандиилС(=O)-, -S(=O)2-, -O-S(=O)2-, -NR8-S(=O)2, причем либо С(=O)-группа, либо S(=O)2-группа присоединена к NR2-фрагменту; причем C1-6 алкандиильный фрагмент необязательно замещен арилом, Het1, Het2;R4 представляет водород, С 1-4 алкилоксикарбонил, карбоксил, аминокарбонил, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонил, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил или C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из арила, Het1, Het2, С 3-7 циклоалкила, С 1-4 алкилоксикарбонила, карбоксила, аминокарбонила, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонила,аминосульфонила, С 1-4 алкилS(=O)t, гидрокси, циано, галогена и амино, необязательно моно- или дизамещенного, где каждый из заместителей независимо выбран из С 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, Het1, Het2, Неt1 С 1-4 алкила и Het2Cl-4aлкилa; А представляет C1-6 алкандиил, -С(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2-, C1-6 алкандиил-С(=O)-, С 1-6 алкандиилC(=S)- или C1-6 алкандиил-S(=O)2-; причем местом присоединения к атому азота является C1-6 алкандиильная группа в тех фрагментах, которые содержат указанную группу;R5 представляет водород, гидрокси, C1-6 алкил, Неt1 С 1-6 алкил, Het2Cl-6aлкил, аминоС 1-6 алкил, причем аминогруппа может быть необязательно моно- или дизамещенной С 1-4 алкилом;R6 представляет С 1-6 алкилокси, Het1, Het1 окси, Het2, Het2 окси, арил, арилокси или амино; и, в случае если -А- отличается от C1-6 алкандиила, R6 может также представлять C1-6 алкил, Het1Cl-4aлкил, Неt1 оксиС 1-4 алкил, Het2Cl-4aлкил, Неt2 оксиС 1-4 алкил, арилС 1-4 алкил, арилоксиС 1-4 алкил или аминоС 1-6 алкил; причем каждая из аминогрупп в определении R6 может быть необязательно замещенной одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из С 1-4 алкила, С 1-4 алкилкарбонила, С 1-4 алкилоксикарбонила, арила, арилкарбонила, арилоксикарбонила, Het1, Het2, арилС 1-4 алкила, Неt1 С 1-4 алкила или Неt2 С 1-4 алкила; и-A-R6 может также представлять гидроксиС 1-6 алкил;Het1 или Het2. Данное изобретение также предполагает кватернизацию атомов азота настоящих соединений. Основный азот может быть кватернизован с любым агентом, известным для такой цели в данной области,включая, например, низшие алкилгалогениды, диалкилсульфаты, алкилгалогениды с длинной цепью и аралкилгалогениды. Всякий раз, когда при определении соединений формулы (I) применяется термин замещенный, он означает указание на то, что один или более атомов водорода, связанных с атомом, указанным в выражении замещенный, заменен радикалом, выбранным из указанной группы, при условии, что обычная валентность указанных атомов не будет превышена и что в результате замещения получается химически устойчивое соединение, то есть соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы продолжать существовать в терапевтическом агенте при выделении из реакционной смеси с приемлемой степенью чистоты и состава. Термин гало или галоген, применяемый здесь как группа или часть группы, является общим для фтора, хлора, брома и йода. Термин С 1-4 алкил как группа или часть группы обозначает насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие, например, как метил,этил, пропил, бутил, 2-метилпропил и т.п. Термин C1-6 алкил как группа или часть группы обозначает насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы, указанные для С 1-4 алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил, 3-метилпентил и т.п. Термин C1-6 алкандиил как группа или часть группы обозначает двухвалентные насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие,например, как метилен, этан-1,2-диил, пропан-1,3-диил, пропан-1,2-диил, бутан-1,4-диил, пентан-1,5 диил, гексан-1,6-диил, 2-метилбутан-1,4-диил, 3-метилпентан-1,5-диил и т.п.-3 007383 Термин С 2-6 алкенил как группа или часть группы обозначает углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь,такие, например, как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п. Термин С 2-6 алкинил как группа или часть группы обозначает углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь,такие, например, как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п. Термин С 3-7 циклоалкил как группа или часть группы является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила или циклогептила. Термин арил как группа или часть группы, как предполагается, включает фенил и нафтил, оба из которых могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из C1-6 алкила, необязательно моно- или дизамещенного аминоС 1-6 алкила, C1-6 алкилокси, галогена, гидрокси, необязательно моно- или дизамещенного амино, нитро, циано, галогенС 1-6 алкила, карбоксила, C1-6 алкоксикарбонила, С 3-7 циклоалкила, Het1, необязательно моно- или дизамещенного аминокарбонила,метилтио, метилсульфонила, и фенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из C1-6 алкила, необязательно моно- или дизамещенного аминоС 1-6 алкила, C1-6 алкилокси, галогена, гидрокси, необязательно моно- или дизамещенной аминогруппы, нитро,циано, галогенС 1-6 алкила, карбоксила, C1-6 алкоксикарбонила, С 3-7 циклоалкила, Het1, необязательно моноили дизамещенного аминокарбонила, метилтио и метилсульфонила; причем необязательные заместители в любой функциональной аминогруппе независимо выбраны из C1-6 алкила, необязательно моно- или дизамещенного аминоС 1-6 алкила, C1-6 алкилокси-А-, Het1-A-, Неt1 С 1-6 алкила, Неt1 С 1-6 алкил-А-, Неt1 окси-А-,Неt1 оксиС 1-4 алкил-А-, фенил-А-, фенилокси-А-, фенилоксиС 1-4 алкил-А-, фенилС 1-6 алкил-А-, C1-6 алкилоксикарбониламино-А-, амино-А-, аминоС 1-6 алкила и аминоС 1-6 алкил-А-, причем каждая из аминогрупп может необязательно быть моно- или, где возможно, дизамещенной С 1-4 алкилом, причем, А имеет значение, указанное выше. Представляющая интерес подгруппа в определении арила как группа или часть группы включает фенил и нафтил, оба из которых могут быть необязательно замещены одним или более заместителями,независимо выбранными из C1-6 алкила, C1-6 алкилокси, галогена, гидрокси, необязательно моно- или дизамещенного амино, нитро, циано, галогенС 1-6 алкила, карбоксила, C1-6 алкоксикарбонила, С 3-7 циклоалкила, Het1, необязательно моно- или дизамещенного аминокарбонила, метилтио, метилсульфонила и фенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из C1-6 алкила, C1-6 алкилокси, галогена, гидрокси, необязательно моно- или дизамещенного амино, нитро, циано, галогенС 1-6 алкила, карбоксила, C1-6 алкоксикарбонила, С 3-7 циклоалкила, Het1, необязательно моно- или дизамещенного аминокарбонила, метилтио и метилсульфонила; причем необязательные заместители в любой функциональной аминогруппе независимо выбраны из C1-6 алкила, C1-6 алкилокси-А-, Het1-A-, Het1Cl-6aлкилa,Неt1 С 1-6 алкил-А-, Het1oкcи-A-, Неt1 оксиС 1-4 алкил-А-, фенил-А-, фенилокси-А-, фенилоксиС 1-4 алкил-А-,фенилС 1-6 алкил-А-, С 1-6 алкилоксикарбониламино-А-, амино-А-, аминоС 1-6 алкила и аминоС 1-6 алкил-А-,причем каждая из аминогрупп может быть необязательно моно- или, где возможно, дизамещенной С 1-4 алкилом, причем А имеет значение, указанное выше. Термин галогенС 1-6 алкил как группа или часть группы обозначает C1-6 алкил, замещенный одним или более атомами галогена, предпочтительно атомами хлора или фтора, более предпочтительно атомами фтора. Предпочтительные галогенС 1-6 алкильные группы включают, например, трифторметил и дифторметил. Термин Het1 как группа или часть группы обозначает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, предпочтительно с 3-14 членами в кольце, более предпочтительно с 5-10 членами в кольце и более предпочтительно с 5-8 членами в кольце,который содержит один или более гетероатомов в кольце, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода или серы и который необязательно замещен на одном или более атомов углерода C1-6 алкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминоС 1-6 алкилом, C1-6 алкилокси, галогеном, гидрокси,оксо, необязательно моно- или дизамещенным амино, нитро, циано, галогенС 1-6 алкилом, карбоксилом,C1-6 алкоксикарбонилом, С 3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом,метилтио, метилсульфонилом, арилом и насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим,бициклическим или трициклическим гетероциклом с 3-14 членами в кольце, который содержит один или более гетероатомов в кольце, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода или серы, причем необязательные заместители любой функциональной аминогруппы независимо выбраны из C1-6 алкила, необязательно моно- или дизамещенного аминоС 1-6 алкила, C1-6 алкилокси-А-, Het2-A-, Неt2 С 1-6 алкила, Het2Cl-6aлкил-A-, Het2 окси-A-, Неt2 оксиС 1-4 алкил-А-, арил-А-, арилокси-А-, арилоксиС 1-4 алкил-А-,арилС 1-6 алкил-А-, C1-6 алкилоксикарбониламино-А-, амино-А-, аминоС 1-6 алкила и аминоС 1-6 алкил-А-,причем каждая из аминогрупп может необязательно быть моно- или, где возможно, дизамещенной С 1-4 алкилом, причем А имеет значение, указанное выше. Представляющая интерес подгруппа в определении Het1, как группа или часть группы обозначает насыщенный или частично ненасыщенный, моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, предпочтительно с 3-12 членами в кольце, более предпочтительно с 5-10 членами в кольце и еще-4 007383 более предпочтительно с 5-8 членами в кольце, который содержит один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода или серы и который необязательно замещен на одном или более атомов углерода C1-6 алкилом, C1-6 алкилокси, галогеном, гидрокси, оксо, необязательно моно- или дизамещенным амино, нитро, циано, галогенС 1-6 алкилом, карбоксилом, C1-6 алкоксикарбонилом, С 3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом, арилом и насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим гетероциклом с 3-12 членами в кольце, который содержит один или более гетероатомов в кольце,выбранных из азота, кислорода или серы, причем необязательные заместители любой функциональной аминогруппы независимо выбраны из C1-6 алкила, C1-6 алкокси-А-, Het2-A-, Неt2 С 1-6 алкила, Неt2 С 1-6 алкилА-, Het2 окси-A-, Неt2 оксиС 1-4 алкил-А-, арил-А-, арилокси-А-, арилоксиС 1-4 алкил-А-, арилС 1-6 алкил-А-,C1-6 алкилоксикарбониламино-А-, амино-А-, аминоС 1-6 алкила и аминоС 1-6 алкил-А-, причем каждая из аминогрупп может необязательно быть моно- или, где возможно, дизамещенной С 1-4 алкилом, при этом А имеет значение, указанное выше. Термин Het2 как группа или часть группы обозначает ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл предпочтительно с 3-14 членами в кольце, более предпочтительно с 5-10 членами в кольце и еще более предпочтительно с 5-6 членами в кольце, который содержит один или более гетероатомов в кольце, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода или серы и который необязательно замещен на одном или более атомов углерода C1-6 алкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминоС 1-6 алкилом, C1-6 алкилокси, галогеном, гидрокси, необязательно моноили дизамещенным амино, нитро, циано, галогенС 1-6 алкилом, карбоксилом, C1-6 алкоксикарбонилом, С 3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом, арилом, Het1 и ароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим гетероциклом с 3-14 членами в кольце; причем необязательные заместители любой функциональной аминогруппы независимо выбраны из C1-6 алкила, необязательно моно- или дизамещенного аминоС 1-6 алкила, C1-6 алкилокси-А-, Het1-A-, Неt1 С 1-6 алкила, Неt1 С 1-6 алкил-А-, Het1 окси-A-, Неt1 оксиС 1-4 алкил-А-, арил-А-, арилокси-А-, арилоксиС 1-4 алкил-А-, арилС 1-6 алкил-А-, C1-6 алкилоксикарбониламино-А-, амино-А-, аминоС 1-6 алкила и аминоС 1-6 алкил-А-, причем каждая из аминогрупп может быть необязательно моно- или, где возможно, дизамещенной С 1-4 алкилом, при этом А имеет значение, указанное выше. Представляющая интерес подгруппа в определении Het2, как группа или часть группы, обозначает ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл предпочтительно с 3-12 членами в кольце, более предпочтительно с 5-10 членами в кольце, и еще более предпочтительно с 5-6 членами в кольце, который содержит один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота,кислорода или серы и который необязательно замещен на одном или более атомов углерода C1-6 алкилом,C1-6 алкилокси, галогеном, гидрокси, необязательно моно- или дизамещенным амино, нитро, циано, галогенС 1-6 алкилом, карбоксилом, C1-6 алкоксикарбонилом, С 3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом, арилом, Het1 и ароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим гетероциклом с 3-12 членами в кольце; причем необязательные заместители любой функциональной аминогруппы независимо выбраны из C1-6 алкила, C1-6 алкилокси-А-, Het1-A-, Неt1 С 1-6 алкила, Неt1 С 1-6 алкил-А-, Het1 окси-A-, Неt1 оксиС 1-4 алкил-А-, арил-А-, арилокси-А-, арилоксиС 1-4 алкил-А-, арилС 1-6 алкил-А-, C1-6 алкилоксикарбониламино-А-, амино-А-, аминoC1-6 алкила и аминоС 1-6 алкил-А-, причем каждая из аминогрупп может быть необязательно моно- или, где возможно, дизамещенной С 1-4 алкилом, при этом А имеет значение, указанное выше. Применяемая здесь группа (=O) образует карбонильную группу с атомом углерода, к которому она присоединяется. Группа (=O) образует сульфоксид с серой, к которой она присоединяется. Группа (=O)2 образует сульфонил с серой, к которой она присоединяется. Применяемая здесь группа (=S) образует тиокарбонильную группу с атомом углерода, к которому она присоединяется. Применяемый здесь выше термин один или более предусматривает вероятность быть замещенным для всех имеющихся в распоряжении С-атомов, предпочтительно для одного, двух или трех, где это возможно. Когда любое замещение (например, галогеном или С 1-4 алкилом) происходит более чем один раз на любом элементе, каждое определение является независимым. Термин пролекарство, повсюду применяемый в данном тексте, означает фармакологически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, так что полученный в результате биотрансформации in vivo продукт этого производного является таким же активным лекарственным препаратом, как определено для соединения формулы (I). Таким образом, посредством ссылки включена публикация Goodman и Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill,Int.Ed.1992, Biotransformation of Drugs, стр.13-15), обобщенно описывающая пролекарства. Пролекарства соединения, соответствующего настоящему изобретению, получают путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, что модификации либо при обычной обработке, либо in vivo расщепляются до исходного соединения. Пролекарства включают соединения, соответствующие настоящему изобретению, в которых гидроксигруппа, например гидроксигруппа на-5 007383 асимметричном атоме углерода, или аминогруппа связаны с какой-либо группой, которая, когда пролекарство вводится пациенту, расщепляется с образованием свободного гидроксила или свободной аминогруппы, соответственно. Типичные примеры пролекарств описаны, например, в заявках WO99/33795, WO99/33815,WO99/33793 и WO99/33792, которые включены здесь посредством ссылки. Пролекарства характеризуются превосходной растворимостью в воде, повышенной биодоступностью и готовностью трансформироваться в ходе обмена веществ в активные ингибиторы in vivo. Для терапевтического применения подходят те соли соединений формулы (I), противоион которых фармацевтически или физиологически приемлем. Однако соли с фармацевтически неприемлемым противоионом также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения формулы (I). Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет,включены в объем настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые или физиологически переносимые формы аддитивных солей, которые способны образовывать соединения настоящего изобретения, можно получить общепринятым способом, применяя соответствующие кислоты, такие, например, как неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота; серная; азотная; фосфорная и т.п. кислоты; или органические кислоты такие, например, как уксусная, пропановая, оксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая,яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфокислота, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и т.п. кислоты. Указанные формы кислотно-аддитивных солей при обработке соответствующим основанием можно преобразовать обратно в свободную основную форму. Соединения формулы (I) с кислотным протоном при обработке соответствующими органическими и неорганическими основаниями также можно преобразовать в нетоксичную форму их аддитивных солей с металлом или амином. Соответствующие формы основных солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли органических оснований, например соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрабамина и соли с аминокислотами, такими, например, как аргинин, лизин и т.п. Указанные формы основно-аддитивных солей можно преобразовать обратно при обработке соответствующей кислотой в свободную кислотную форму. Термин соли также включает гидраты и аддитивные формы с растворителем, которые соединения настоящего изобретения способны образовывать. Примерами таких форм являются, например, гидраты,алкоголяты и т.п.N-оксидные формы настоящих соединений, как предполагается, включают соединения формулы (I),в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида. Настоящие соединения могут также существовать в таутомерных формах. Такие формы, хотя они явно не обозначены в вышеупомянутой формуле, также включены в объем настоящего изобретения. Термин стереохимические изомерные формы соединений настоящего изобретения, применяемый выше, определяет все возможные соединения, построенные из тех же самых атомов, связанных в той же самой последовательности связей, но с разными трехмерными структурами, которые не взаимозаменяемы и которыми могут обладать соединения настоящего изобретения. Если не упоминается или не обозначается по-другому, химическое название соединения охватывает смесь всех возможных стереохимических изомерных форм, которыми может обладать указанное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереоизомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимические изомерные формы соединений настоящего изобретения, как в чистой форме, так и в смеси друг с другом, включены в объем настоящего изобретения. Чистые стереоизомерные формы соединений и упомянутых здесь промежуточных продуктов обозначают изомеры, по существу свободные от других энантиомеров или диастереоизомеров указанных соединений или промежуточных продуктов с той же самой основной молекулярной структурой. В частности, термин стереоизомерно чистый относится к соединениям или промежуточным продуктам с избытком стереоизомера, по меньшей мере от 90% (то есть минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) до 100%-ного избытка стереоизомера (то есть 100% одного изомера и никакого другого), более конкретно, соединения или промежуточные продукты с избытком стереоизомера от 90 до 100%, еще более конкретно, с избытком стереоизомера от 94 до 100% и, еще более конкретно, с избытком стереоизомера от 97 до 100%. Термины энантиомерно чистый и диастереомерно чистый следует понимать подобным образом, но по отношению к избытку энантиомера и соответственно к избытку диастереоизомера в рассматриваемой смеси. Применяя известные в данной области методики, можно получить чистые стереомерные формы соединений и промежуточных продуктов данного изобретения. Например, энантиомеры можно отделить друг от друга избирательной кристаллизацией их диастереомерных солей с оптически активными кислотами. С другой стороны, энантиомеры можно разделить хроматографическими способами, применяя хиральные неподвижные фазы. Указанные чистые стереохимические изомерные формы можно также по-6 007383 лучить из соответствующих чистых стереохимических изомерных форм соответствующих исходных материалов, при условии, что будет происходить стереоспецифическая реакция. Если нужен определенный стереоизомер, указанное соединение синтезируют предпочтительно с помощью стереоспецифических способов получения. При таких способах применяются преимущественно энантиомерно чистые исходные материалы. Рацематы, содержащие диастереоизомеры формулы (I), можно разделить общеизвестными способами. К подходящим способам разделения, основанным на физических свойствах, которые можно преимущественно применять, относятся, например, избирательная кристаллизация и хроматография, например колоночная хроматография. Для специалиста очевидно, что соединения формулы (I) содержат по меньшей мере один асимметричный центр и таким образом могут существовать в различных стереоизомерных формах. Такой асимметричный центр на фигуре, приведенной ниже, обозначен звездочкой Полную конфигурацию каждого асимметричного центра, который может присутствовать в соединениях формулы (I), можно обозначить при помощи стереохимических обозначений (дескрипторов) R иS, такие обозначения R и S соответствуют правилам, описанным в публикации Pure Appl. Chem. 1976, 45,11-30. Атом углерода, отмеченный звездочкой , предпочтительно имеет R-конфигурацию. Настоящее изобретение также включает все изотопы атомов, встречающихся в настоящих соединениях. Изотопы включают атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. В виде не ограничивающего примера изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14. Всякий раз, когда в дальнейшем применяется термин соединения формулы (I), или настоящие соединения, или подобный термин, предполагается, что включены соединения общей формулы (I), ихN-оксиды, соли, стереоизомерные формы, рацемические смеси, пролекарства, сложные эфиры и метаболиты, также как их аналоги с кватернизованным азотом. Подходящую группу соединений представляют те соединения согласно формуле (I), в которых: каждый из R9, R10a и R10b независимо представляет водород, С 1-4 алкилоксикарбонил, карбоксил, аминокарбонил, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонил, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил или С 1-4 алкил,необязательно замещенный арилом, Het1, Het2, С 3-7 циклоалкилом, С 1-4 алкилоксикарбонилом, карбоксилом, аминокарбонилом, моно- или ди (С 1-4 алкил)аминокарбонилом, аминосульфонилом, С 1-4 алкилS(О)tr гидрокси, циано, галогеном или амино, необязательно моно- или дизамещенным, где заместители выбраны из С 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, Het1, Het2, Неt1 С 1-4 алкила и Неt2 С 1-4 алкила; причем R9, R10a и атомы углерода, к которым они присоединены, могут также образовывать С 3-7 циклоалкильный радикал;R11a представляет водород, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, С 3-7 циклоалкил, арил, аминокарбонил, необязательно моно- или дизамещенный, аминоС 1-4 алкилкарбонилокси, необязательно моно-или дизамещенный, С 1-4 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, Het1oкcикapбoнил, Het2oкcикapбoнил, арилоксикарбонилС 1-4 алкил, арилС 1-4 алкилоксикарбонил, С 1-4 алкилкарбонил, С 3-7 циклоалкилкарбонил, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкилоксикарбонил, С 3-7 циклоалкилкарбонилокси, карбоксилС 1-4 алкилкарбонилокси, С 1-4 алкилкарбонилокси, арилС 1-4 алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, арилоксикарбонилокси, Неt1 карбонил,Неt1 карбонилокси, Het1Cl-4aлкилoкcикapбoнил, Het2 кapбoнилoкcи, Het2Cl-4aлкилкapбoнилoкcи, Неt2 С 1-4 алкилоксикарбонилокси или С 1-4 алкил, необязательно замещенный арилом, арилокси, Het2 или гидрокси; причем каждый из заместителей аминогрупп независимо выбран из С 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, Het1, Het2, Неt1C1-4 алкила и Het2 С 1-4 алкила;R11b представляет водород, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, арил, Het1, Het2 или С 1-4 алкил,необязательно замещенный галогеном, гидрокси, С 1-4 алкил-S(=O)t, арилом, С 3-7 циклоалкилом, Het1, Het2,амино, необязательно моно- или дизамещенным, где заместители выбраны из С 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, Het1, Het2, Het1Cl-4aлкилa и Неt1 С 1-4 алкила; причем R11b может быть связан с остатком молекулы через сульфонильную группу; t равно 0, 1 или 2;R4 представляет водород, С 1-4 алкилоксикарбонил, карбоксил, аминокарбонил, моно- или ди (С 1-4 алкил) аминокарбонил, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил или С 1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из арила, Het1, Het2, С 3-7 циклоалкила, С 1-4 алкилоксикарбонила, карбоксила, аминокарбонила, моно- или ди (С 1-4 алкил)аминокарбонила, аминосульфонила,С 1-4 алкилS(=O)t, гидрокси, циано, галогена и амино, необязательно моно- или дизамещенного, где замес-7 007383 тители выбраны из С 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, Het1,Het2, Неt1 С 1-4 алкила и Het2Cl-4aлкилa; иR6 представляет C1-6 алкилокси, Het1, Het1 окси, Het2, Het2 окси, арил, арилокси или амино; и в случае,когда -А-отличается от C1-6 алкандиила, то R6 может также представлять C1-6 алкил, Неt1 С 1-4 алкил,Het1oкcиCl-4aлкил, Het2Cl-4aлкил, Het2oкcиCl-4aлкил, арилС 1-4 алкил, арилоксиС 1-4 алкил или аминоС 1-4 алкил; причем каждая из аминогрупп в определении R6 может быть необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 1-4 алкилкарбонила, С 1-4 алкилоксикарбонила, арила,арилкарбонила, арилоксикарбонила, Het1, Het2, арилС 1-4 алкила, Неt1 С 1-4 алкила или Неt2 С 1-4 алкила. Особую группу соединений представляют те соединения формулы (I), для которых применимо одно или более из следующих ограничений:R1 представляет насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический или бициклический гетероцикл с 5-8 членами в кольце, который содержит один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода или серы, и который необязательно замещен, или представляет фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями;R4 представляет необязательно замещенный C1-6 алкил, в частности, незамещенный C1-6 алкил илиC1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из арила, Het1, Het2,С 3-7 циклоалкила и амино, необязательно моно- или дизамещенного, где заместители выбраны из С 1-4 алкила, арила, Het1 и Het2; А представляет C1-6 алкандиил, -С(=O)- или C1-6 алкандиил-С(=O)-, в частности А представляет 1,2 этандиил, 1,3-пропандиил или С(=O)-;R5 представляет водород, C1-6 алкил, Het1Cl-6aлкил, аминоС 1-6 алкил, причем аминогруппа может быть необязательно моно- или дизамещенной С 1-4 лкилом, в частности R5 представляет водород или C1-6 алкил;R6 представляет C1-6 алкилокси, Het1, арил, амино; и в случае если -А- отличается от C1-6 алкандиила,то R6 может также представлять C1-6 алкил, Неt1 С 1-4 алкил, арилоксиС 1-4 алкил или аминоС 1-4 алкил; причем каждая из аминогрупп может быть необязательно замещенной; в частности, R6 представляет C1-6 алкилокси, необязательно замещенный аминогруппой; и в случае если -А- отличается от C1-6 алкандиила, R6 представляет C1-6 алкил;Het1. Особую группу соединений представляют те соединения формулы (I), в которых R1 представляетR4 представляет C1-6 алкил. Также особую группу соединений представляют те соединения формулы (I), в которых А представляет С 1-6 алкандиил или -С(=O)-;R5 представляет водород или метил; R6 представляет С 1-6 алкилокси, Het1, аминогруппу; и в случае если -А- отличается от C1-6 алкандиила, то R6 может также представлять C1-6 алкил, Het1 С 1-4 алкил или аминоС 1-4 алкил; причем каждая из аминогрупп может быть необязательно замещенной. Подходящую группу соединений представляют те соединения формулы (I), в которых А представляет C1-6 алкандиил или -С(=O)-; R5 представляет водород или метил; R6 представляет Het2; и в случае если -А- отличается от C1-6 алкандиила, то R6 может также представлять Неt2 С 1-4 алкил; причем каждая из аминогрупп может быть необязательно замещенной. Еще одну особую группу соединений представляют те соединения формулы (I), в которых А представляет -С(=O)-, и R6 представляет C1-6 алкилокси или C1-6 алкил. Другую группу соединений представляют те соединения формулы (I), в которых А представляет-С(=O)- и R6 представляет Het2, Het1 или необязательно моно- или дизамещенный аминоС 1-6 алкил. Интересную группу соединений представляют те соединения формулы (I), в которых А представляет карбонил, a R6 представляет арил, Неt1 С 1-4 алкил, арилоксиС 1-4 алкил или аминоС 1-4 алкил, причем аминогруппы могут быть необязательно замещенными; или -А- представляет карбонил, R6 представляет С 1-4 алкил и R5 представляет Неt1 С 1-6 алкил или аминоС 1-6 алкил, причем аминогруппа может быть необязательно моно- или дизамещенной С 1-4 алкилом. Другую интересную группу соединений представляют те соединения формулы (I), в которых -Апредставляет C1-6 алкандиил, a R6 представляет амино и Het1; причем аминогруппа может быть необязательно моно- или дизамещенной С 1-4 алкилом. Другую интересную группу соединений представляют те соединения формулы (I), в которых R1-8 007383 представляет водород, C1-6 алкил, С 2-6 алкенил, арилС 1-6 алкил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-6 алкил,арил, Het1, Неt1 С 1-6 алкил, Het2, Неt2 С 1-6 алкил; где Het1 в определении R1 представляет насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероцикл с 5 или 6 членами в кольце, который содержит один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода или серы, и который необязательно замещен на одном или более атомах углерода. Другую интересную группу соединений представляют те соединения формулы (I), в которых L представляет -O-C1-6 алкандиил-С(=O)-. Другую интересную группу соединений представляют те соединения формулы (I), в которых А представляет С 1-6 алкандиил, -С(=O)- или C1-6 алкандиил-С(=O)-; причем местом присоединения к атому азота являются те фрагменты C1-6 алкандиильной группы, которые содержат указанную группу;R5 представляет водород, C1-6 алкил, Нet1 С 1-6 алкил, Неt2 С 1-6 алкил, аминоС 1-6 алкил, причем аминогруппа может быть необязательно моно- или дизамещенной С 1-4 алкилом; и в случае если -А- представляет -С(=O)-, то R6 представляет C1-6 алкилокси, Het1, Неt1 окси или 2Het окси, арил, Неt1 С 1-4 алкил, Неt1 оксиС 1-4 алкил, Неt2 С 1-4 алкил, Неt2 оксиС 1-4 алкил, арилС 1-4 алкил, арилоксиС 1-4 алкил или аминоС 1-4 алкил; и в случае если -А- представляет C1-6 алкандиил, то R6 представляет амино, C1-6 алкилокси, Het1, Het1 окси или Het2 окси; и в случае если -А- представляет C1-6 алкандиилС(=O), то R6 представляет C1-6 алкилокси, Het1, Неt1 окси или Het2 окси, арил, C1-6 алкил, Неt1 С 1-4 алкил,Het1oкcиCl-4aлкил, Неt2 С 1-4 алкил, Het2oкcиCl-4aлкил, арилС 1-4 алкил, арилоксиС 1-4 алкил или аминоС 1-4 алкил; причем каждая из аминогрупп в определении R6 может быть необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 1-4 алкилкарбонила, С 1-4 алкилоксикарбонила, арила,арилкарбонила, арилоксикарбонила, Het1, Het2, арилС 1-4 алкила, Неt1 С 1-4 алкила или Неt2 С 1-4 алкила; иHet1, причем Het1 замещен, по меньшей мере, оксогруппой. Особую группу соединений представляют те соединения формулы (I), для которых применимо одно или более из следующих ограничений:R1 представляет водород, Het1, Het2, арил, Неt1 С 1-6 алкил, Het2Cl-6aлкил, арилС 1-6 алкил, более конкретно, R1 представляет насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический или бициклический гетероцикл с 5-8 членами в кольце, который содержит один или более гетероатомов в кольце, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода или серы, и который необязательно замещен, или представляет фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями;L представляет -С(=O)-, -O-С(=O)-, -O-C1-6 алкандиил-С(=O)-, более конкретно, L представляет -OС(=O)- или -O-C1-6 алкандиил-С(=O)-, причем в каждом случае группа С(=O) присоединяется к NR2 фрагменту;R4 представляет необязательно замещенный C1-6 алкил, в частности незамещенный C1-6 алкил или C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из арила, Het1, Het2, С 3-7 циклоалкила и амино, необязательно моно- или дизамещенного, где каждый из заместителей независимо выбран из С 1-4 алкила, арила, Het1 и Het2; А представляет C1-6 алкандиил, -С (=)- или C1-6 алкандиил-С(=O)-, в частности А представляет 1,2 этандиил, 1,3-пропандиил или -С(=O)-;R5 представляет водород, C1-6 алкил, Неt1 С 1-6 алкил, аминоС 1-6 алкил, причем аминогруппа может быть необязательно моно- или дизамещенной С 1-4 алкилом, в частности R5 представляет водород или С 1-6 алкил;R6 представляет С 1-6 алкилокси, Het1, арил, амино; и в случае если -А- отличается от С 1-6 алкандиила,то R6 может также представлять С 1-6 алкил, Неt1 С 1-4 алкил, арилоксиС 1-4 алкил или аминоС 1-4 алкил; причем каждая из аминогрупп может быть необязательно замещенной; в частности R6 представляет С 1-6 алкилокси, необязательно замещенный аминогруппой; и в случае если -А- отличается от С 1-6 алкандиила, R6 представляет С 1-6 алкил;Het1. Другую интересную группу соединений представляют те соединения формулы (I), в которых А представляет C1-6 алкандиил, a R6 представляет амино или Het1; причем аминогруппа может быть необязательно моно- или дизамещенной С 1-4 алкилом. Другую интересную группу соединений представляют те соединения формулы (I), в которых А представляет С 1-6 алкандиил, -С(=O)- или C1-6 алкандиил-С(=O)-; причем местом присоединения к атому азота является C1-6 алкандиильная группа в тех фрагментах, которые содержат указанную группу;R5 представляет водород, C1-6 алкил, Неt1 С 1-6 алкил, Неt2 С 1-6 алкил, аминоС 1-6 алкил, причем аминогруппа может быть необязательно моно- или дизамещенной С 1-4 алкилом; и в случае если -А- представляет -С(=O)-, то R6 представляет C1-6 алкилокси, Het1, Het1 окси илиHet2 окси, арил, Неt1 С 1-4 алкил, Неt1 оксиС 1-4 алкил, Неt2 С 1-4 алкил, Неt2 оксиС 1-4 алкил, арилС 1-4 алкил, арилоксиС 1-4 алкил или аминоС 1-4 алкил; и в случае если -А- представляет C1-6 алкандиил, то R6 представляет амино, C1-6 алкилокси, Het1, Het1 окси или Het2 окси; и в случае если -А- представляет C1-6 алкандиилС(=O)-, то R6 представляет С 1-6 алкилокси, Het1, Het1 окси или Het2 окси, арил, C1-6 алкил, Het1Cl-4aлкил,Het1oкcиCl-4aлкил, Неt2 С 1-4 алкил, Het2oкcиCl-4aлкил, арилС 1-4 алкил, арилоксиС 1-4 алкил или аминоС 1-4 алкил; причем каждая из аминогрупп в определении R6 может быть необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из С 1-4 алкила, С 1-4 алкилкарбонила, С 1-4 алкилоксикарбонила, арила,арилкарбонила, арилоксикарбонила, Het1, Het2, арилС 1-4 алкила, Het1Cl-4aлкилa или Het2Cl-4aлкилa; иHet1, причем Het1 замещен, по меньшей мере, оксогруппой. Другую группу соединений представляют соединения формулы (I), в которых R1 представляет Неt2 С 1-4 алкил, L представляет -С(=O)-. -O-С(=O)-, -О-С 1-6 алкандиил-С(=O)-; в частности, фрагмент Het2 в определении R1 представляет ароматический гетероцикл с 5 или 6 членами в кольце, который содержит один или более гетероатомов в кольце, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода или серы, более конкретно, фрагмент Het2 представляет ароматический гетероцикл с 5 или 6 членами в кольце, который содержит два или более гетероатомов в кольце, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода или серы. Соответственно, SO2-группа сульфонамида в соединениях настоящего изобретения занимает параположение по отношению к азоту бензоксазольного фрагмента. Другую группу подходящих соединений представляют соединения формулы (I), в которых А представляет C1-6 алкандиил или -С(=O)-; R5 представляет водород или метил; и R6 представляет C1-6 алкилокси, Het1, Het2, амино или аминоС 1-6 алкил; причем каждая из аминогрупп необязательно может быть моно- или дизамещенной, где каждый из заместителей независимо выбран из С 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, Het1, Het2, Неt1 С 1-4 алкила и Неt2 С 1-4 алкила. Другую группу подходящих соединений представляют соединения формулы (I), в которых R1 представляет Het2 или Неt2 С 1-6 алкил; где указанный Het2 в определении R1 представляет ароматический гетероцикл по меньшей мере с одним гетероатомом, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы; L представляет -С(=O)-, -O-С(=O)- или -O-C1-6 алкил-С(=O)-; А представляет С 1-6 алкандиил или -С(=O)-; R5 представляет водород или метил и R6 представляет C1-6 алкилокси, Het1, Het2, амино или аминоС 1-6 алкил; причем каждая аминогруппа необязательно может быть моно- или дизамещенной, где каждый из заместителей независимо выбран из С 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, Het1, Het2, Неt1 С 1-4 алкила и Неt2 С 1-4 алкила. Другую группу подходящих соединений представляют соединения формулы (I), в которых R1 представляет 2-тиазолилметил-; и L представляет -O-С(=O)-. Другую группу подходящих соединений представляют соединения формулы (I), в которых R5 представляет водород; А представляет -C(=O)- и R6 представляет Het2; где указанный Het2 содержит 5 или 6 членов в кольце и один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы. Другую группу соединений представляют соединения формулы (I), в которых R1 представляет Het1 с 8 членами в кольце и двумя гетероатомами, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода или серы; L представляет -O-С(=O)-; R5 представляет водород или метил; А представляет -С(=O)-, C1-6 алкандиил и R6 представляет необязательно моно- или дизамещенный аминоС 1-4 алкил, Het1 или Het2; где указанный Het2 содержит 5 или 6 членов в кольце и один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы; где каждый из заместителей аминогруппы независимо выбран из С 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила,С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, Het1, Het2, Неt1 С 1-4 алкила и Неt2 С 1-4 алкила. Соединения формулы (I) можно в общем случае получить, применяя методики, аналогичные тем методикам, которые описаны в заявках WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 и WO 97/18205. Специальные методики проведения реакций для получения настоящих соединений описаны ниже. В описанных ниже способах получения продукты реакции можно выделить из среды и затем очистить,если необходимо, согласно методикам, известным в данной области, таким, например, как экстракция,кристаллизация, растирание с растворителем и хроматография. 2-ацетамидо-6-хлорсульфонилбензоксазол (промежуточный продукт а-2) получали, следуя методике, описанной в публикации ЕР-А-0445926. Промежуточные продукты а-4 получают при взаимодействии промежуточного продукта а-3, полученного согласно методике, описанной в заявке WO97/18205 и указанного также на схеме С, с промежуточным продуктом а-2 в реакционно-инертном растворителе, таком как дихлорметан, и в присутствии основания, такого как триэтиламин, при низкой температуре, например при 0 С. Вос-группа в промежуточном продукте а-3 представляет защитную трет-бутилоксикарбонильную группу. Ее можно обычным образом заменить другой подходящей защитной группой, такой как фталимидо или бензилоксикарбонил. Применяя в качестве исходного материала промежуточный продукт а-4,снимают защиту на промежуточном продукте а-5, применяя кислоту, такую как трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Образующийся промежуточный продукт можно затем подвергнуть взаимодействию с промежуточным продуктом формулы R1-L-(удаляемая группа) в присутствии основания, такого как триэтиламин, и необязательно в присутствии хлоргидрата 1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) или спирта, такого как трет-бутанол, и в подходящем растворителе, таком как дихлорметан; получая таким образом промежуточные продукты а-6. Особенно подходящими для дальнейшего взаимодействия с промежуточным продуктом а-5 являются промежуточные продукты формулы R1-C(=O)-ОН. С другой стороны, снять защиту на промежуточных продуктах а-4 можно с помощью сильной кислоты, такой как хлористо-водородная кислота в изопропаноле, в подходящем растворителе, таком как смесь этанола и диоксана, таким образом получая промежуточный продукт а-7. Промежуточные продукты а-8 можно получить аналогично методике, описанной для получения промежуточных продуктов а-6. Описанную на схеме А методику можно также применять для получения промежуточных продуктов формулы а-6, где бензоксазол замещен карбаматом вместо амида. Промежуточный продукт b-4 можно получить согласно методике, описанной на схеме А. Промежуточный продукт b-5 можно получить, например, при кипячении с обратным холодильником производного 2(3 Н)бензоксазолона b-4 в присутствии основания, такого, например, как гидроксид натрия. Указанный промежуточный продукт b-5 можно затем циклизовать, опять применяя реактив, такой как калиевая соль алкилксантогеновой кислоты (соль алкилдитиокарбоната калия) в подходящем растворителе, таком,например, как этанол при температуре образования флегмы, таким образом получая 2(3 Н)бензоксазолтиокетон формулы b-6. Затем можно получить производное промежуточного продукта b-6 с амином формулы H2N-A-R6 в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил для получения промежуточного продукта b-7. Дебензилирование можно выполнить, применяя известные в данной области способы, такие как использование Pd на углероде в присутствии Н 2 в подходящем растворителе. Таким образом, полученный промежуточный продукт формулы b-8 можно затем подвергнуть взаимодействию с промежуточным продуктом формулы R1-L-(удаляемая группа) в присутствии основания, такого как триэтиламин, и необязательно в присутствии EDC или спирта, такого как трет-бутанол, и в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, таким образом получая промежуточный продукт b-9. Специфический путь получения бензоксазолов, замещенных ацетамидом, представлен на схеме С. Схема С Промежуточный продукт с-1, полученный согласно методике, описанной на схеме А, можно подвергнуть реакции с хлорацетилхлоридом или функциональным аналогом в присутствии основания, тако- 12007383 го как триэтиламин, и в растворителе, таком как 1,4-диоксан, чтобы получить амид формулы с-2. Указанный промежуточный продукт с-2 можно затем подвергнуть реакции с амином формулы NRaRb, причем Ra и Rb представляют возможные заместители аминогруппы в различных R6. Другой специфический путь получения бензоксазолов, замещенных ацетамидом, представлен на схеме D. Схема D Промежуточный продукт d-2 можно получить при обработке промежуточного продукта d-1, полученного согласно методике, описанной на схеме А, основанием, таким как карбонат натрия, в водной среде, такой как смесь воды с диоксаном. Стадии синтеза, изображенные на схеме D, для получения промежуточного продукта d-6 полностью аналогичны методикам проведения реакций, описанным на вышеупомянутых схемах синтеза. Ряд промежуточных продуктов и исходных материалов, применяемых в описанных выше способах получения, являются известными соединениями, в то время как другие можно получить согласно известным в данной области методикам получения указанных или подобных соединений. Схема Е Промежуточный продукт е-2, соответствующий промежуточному продукту а-3 на схеме А, можно получить при добавлении амина формулы H2N-R4 к промежуточному продукту е-1 в подходящем растворителе, таком как изопропанол. Схема F- 13007383 Смесь 2-аминобензоксазола f-1 в дихлорметане перемешивают в инертной атмосфере, такой как азот. Добавляют R6-COOH, EDC и НОВТ (1-гидрокси-1-Н-бензотриазол). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляют воду, водный слой экстрагируют дихлорметаном, а объединенные слои органики промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Очистку выполняют на силикагеле, получая при этом f-2. Соединения формулы (I) можно также преобразовать до соответствующих N-оксидных форм посредством известных в данной области методик преобразования трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Указанную реакцию N-окисления можно в общем случае проводить при взаимодействии исходного материала формулы (I) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать надкислоты, такие, например, как бензолкарбоновая надкислота,или галогензамещенная бензолкарбоновая надкислота, например 3-хлорбензолкарбоновая надкислота,пероксоалкановые кислоты, например надуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например третбутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и т.п., углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей. Группу промежуточных продуктов, представляющих интерес, составляют промежуточные продукты формулы а-8, b-8 или с-1, в которых -А-R6 представляет водород. Указанные промежуточные продукты могут также обладать фармакологическими свойствами, подобными таковым фармакологическим свойствам соединений формулы (I). Таким образом, настоящие соединения можно применять для животных, предпочтительно для млекопитающих, и в частности, для человека, как фармацевтические препараты сами по себе, в смесях друг с другом или в форме фармацевтических композиций. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые в качестве активных составляющих содержат эффективную дозу по меньшей мере одного из соединений формулы (I), кроме общепринятых фармацевтически приемлемых эксципиентов и вспомогательных веществ. Фармацевтические композиции обычно содержат от 0,1 до 90 мас.% соединения формулы (I). Фармацевтические композиции можно приготовить известным специалисту в данной области образом. Для данной цели по меньшей мере одно из соединений формулы (I) вместе с одним или более твердыми или жидкими фармацевтическими эксципиентами и/или вспомогательными веществами и, если требуется, в сочетании с другими фармацевтически активными соединениями вводится в подходящую для ведения форму или дозированную форму, которые затем можно применять как фармацевтический препарат в медицине или ветеринарии. Фармацевтические препараты, которые содержат соединение согласно изобретению, можно вводить перорально, парентерально, например внутривенно, ректально, ингаляцией или локально, предпочтительное введение зависит от индивидуального случая, например особое течение заболеваний, требующих лечения. Предпочтительно пероральное введение. Специалисту в данной области на основе его опыта известны вспомогательные вещества, которые подходят для требуемой фармацевтической композиции. Кроме растворителей, гелеобразователей, основ для суппозиториев, вспомогательных веществ для получения таблеток, также применяют и другие носители активного соединения, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, пеногасители, корригенты, консерванты, солюбилизаторы, агенты для достижения эффекта депо, буферные вещества или красители. Благодаря их подходящим фармакологическим свойствам, особенно их активности в отношении протеазных ферментов ВИЧ с множественной лекарственной резистентностью, соединения настоящего изобретения применимы для лечения индивидуумов, инфицированных ВИЧ, и для профилактики таких индивидуумов. В общем случае соединения настоящего изобретения можно применять для лечения теплокровных животных, инфицированных вирусами, существование которых опосредовано протеазным ферментом или зависит от него. Состояния, которые можно предотвращать или лечить с помощью соединений настоящего изобретения, особенно состояния, связанные с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, включая СПИД, СПИД-ассоциированный комплекс (ARC), прогрессирующую генерализованную лимфаденопатию (POL), также как хронические заболевания ЦНС, вызванные ретровирусами,такие, например, как ВИЧ-опосредованная деменция и рассеянный склероз. Следовательно, соединения настоящего изобретения или соединения любой их подгруппы можно применять в качестве лекарственных средств в отношении вышеупомянутых состояний. Указанное применение в качестве лекарственного средства или способа лечения включает системное введение ВИЧинфицированным субъектам количества, эффективного для борьбы с состояниями, ассоциированными с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, особенно ВИЧ-1. Следовательно, соединения настоящего изобретения можно применять для изготовления лекарственных средств, применимых для лечения состояний, ассоциированных с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, в частности лекарственных средств, применимых для лечения пациентов, инфицированных ВИЧ-вирусом, с множественной лекарственной резистентностью.- 14007383 В предпочтительном воплощении изобретение относится к применению соединения формулы (I) или любой их подгруппы для изготовления лекарственного средства для лечения или борьбы с инфекцией или заболеванием млекопитающего, ассоциированных с инфекцией ретровирусом, отличающимся множественной лекарственной резистентностью, в частности с инфекцией ВИЧ-1. Таким образом, изобретение также относится к способу лечения ретровирусной инфекции или заболевания, ассоциированного с инфекцией ретровирусом, с множественной лекарственной резистентностью, включая введение млекопитающему, которое в этом нуждается, эффективного количества соединения формулы (I) или его подгруппы. В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I) или любой их подгруппы для изготовления лекарственного средства для ингибирования протеазы ретровирусов, с множественной лекарственной резистентностью, у млекопитающего, инфицированного указанным ретровирусом, в частности ретровирусом ВИЧ-1. В еще одном предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I) или любой их подгруппы для изготовления лекарственного средства для ингибирования репликации ретровирусов, с множественной лекарственной резистентностью, в частности репликации ВИЧ-1. Соединения настоящего изобретения могут также найти применение для ингибирования ex vivo образцов, содержащих ВИЧ или предположительно подвергнутых действию ВИЧ. Следовательно, настоящие соединения можно применять для ингибирования ВИЧ, присутствующего в образце жидкости организма, который содержит ВИЧ или подозревается, что содержит ВИЧ, или подвергался действию ВИЧ. В качестве лекарственного средства также можно применять сочетание антиретровирусного соединения и соединения настоящего изобретения. Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение настоящего изобретения и (b) другое антиретровирусное соединение, в виде сочетанной композиции для одновременного, отдельного или последовательного введения для лечения ретровирусных инфекций, в частности для лечения инфекций, ассоциированных с ретровирусами, с множественной лекарственной резистентностью. Таким образом, чтобы бороться с ВИЧинфекцией или инфекциями и заболеваниями, ассоциированными с ВИЧ-инфекциями, такими как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) или СПИД-ассоциированный комплекс СПИД (ARC),или лечить их, соединения данного изобретения можно совместно вводить в сочетании, например, со связывающимися ингибиторами, такими, например, как декстрансульфат, сурамин, полианионы, растворимый CD4; ингибиторами слияния, такими, например, как Т 20, Т 1249, SHC-C; ингибиторами, связывающими корецептор, такими, например, как AMD 3100 (Bicyclams), ТАК 779; ингибиторами RT, такими, например, как фоскарнет и пролекарства; нуклеозидными ингибиторами RT, такими, например, какAZT, 3 ТС, DDC, DDI, D4T, абакавир, FTC, DAPD, dOTC; нуклеотидными ингибиторами RT, такими,например, как РМЕА, РМРА (тенофовир); NNRTI, такими, например, как невирапин, делавирдин, эфавиренц, 8 и 9-С 1 TIBO (тивирапин), ловирид, ТМС-125, ТМС-120, МКС-442, UC 781, UC 782, каправирин,DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, каланолид А, SJ-3366, TSAO, 4"-деаминированный TSAO; Нингибиторами РНКазы, такими, например, как SP1093V, PD126338; ТАТ-ингибиторами, такими, например, как RO-5-3335, K12, K37; ингибиторами интегразы, такими, например, как L708906, L731988; протеазными ингибиторами, такими, например, как ампренавир, ритонавир, нелфинавир, саквинавир, индинавир, лопинавир, палинавир, BMS 186316, BMS 232632, DPC 681, DPC 684, типранавир, AG1776, DMP 450, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298,PD178390, PD178392, PNU 140135, маслиничная (maslinic) кислота, U-140690; ингибиторами гликозилирования, такими, например, как кастаноспермин, дезоксиноиримицин. Сочетание может в некоторых случаях обеспечивать синергический эффект, причем могут быть предотвращены, существенно уменьшены или полностью устранены вирусная инфективность и связанные с ней симптомы. Соединения настоящего изобретения можно также вводить в сочетании с иммуномодуляторами(например, бропиримином, антителом против человеческого альфа-интерферона, IL-2, метионинэнкефалином, альфа-интерфероном и налтрексоном), с антибиотиками (например, пентамидинизотиоратом),цитокинами (например, Th2), модуляторами цитокинов, хемокинов (например, CCR5) или гормонами(например, гормоном роста) для улучшения, борьбы против или устранения ВИЧ-инфекции и ее симптомов. Соединения настоящего изобретения можно также вводить в сочетании с модуляторами метаболизма после применения лекарственного средства индивидуумом. Такие модуляторы включают соединения, которые мешают метаболизму в цитохромах, таких как цитохром Р 450. Известно, что существует несколько изоферментов цитохрома Р 450, одним из которых является цитохром Р 450 3 А 4. Ритонавир является примером модулятора метаболизирования через цитохром Р 450. Для пероральной формы введения соединения настоящего изобретения смешивают с подходящими добавками, такими как эксципиенты, стабилизаторы или инертные разбавители, и вносят общепринятыми способами в подходящие формы для введения, такие как таблетки, таблетки с покрытием, жесткие капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примерами подходящих инертных носителей яв- 15007383 ляются гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, в частности, кукурузный крахмал. В таком случае препарат можно получать как в виде сухих, так и в виде увлажненных гранул. Подходящими масляными эксципиентами или растворителями являются растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или масло печени трески. Подходящими растворителями для водных или спиртовых растворов являются вода, этанол, растворы сахаров или их смеси. Также в качестве дополнительных вспомогательных веществ для других форм введения применимы полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли. Для подкожного или внутривенного введения активные соединения в случае необходимости вводят в раствор, суспензию или эмульсию в сочетании с обычно применяемыми веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества. Соединения формулы (I) можно также лиофилизовать и полученные лиофилизаты применять, например, для получения композиций для инъекции или вливания. Подходящими растворителями являются, например, вода, физиологический солевой раствор или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, кроме того, также растворы сахаров, такие как растворы глюкозы или маннита, или, альтернативно, смеси различных упомянутых растворителей. Подходящими фармацевтическими композициями для введения в форме аэрозолей или спреев являются, например, растворы, суспензии или эмульсии соединений формулы (I) или их физиологически переносимых солей в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как этанол или вода, или смеси таких растворителей. В случае необходимости композиция также может дополнительно содержать другие фармацевтические вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, также как пропеллент. Такая композиция обычно содержит активное соединение в концентрации приблизительно от 0,1 до 50%, в частности приблизительно от 0,3 до 3 мас.%. Чтобы увеличить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях, можно с пользой применять -, - или -циклодекстрины или их производные. Также улучшать растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях могут сорастворители, такие как спирты. При получении водных композиций более подходящими являются, очевидно, аддитивные соли рассматриваемых соединений из-за их более высокой растворимости в воде. Соответствующие циклодекстрины представляют -, - или -циклодекстрины (CD) или их простые эфиры и смешанные простые эфиры, где одна или более гидроксигрупп ангидроглюкозных звеньев циклодекстрина замещены C1-6 алкилом, особенно метилом, этилом или изопропилом, например, в статистически метилированном -CD; гидроксиС 1-6 алкилом, особенно гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбоксиС 1-6 алкилом, особенно карбоксиметилом или карбоксиэтилом; C1-6 алкилкарбонилом, особенно ацетилом; С 1-6 алкилоксикарбонилС 1-6 алкилом или карбоксиС 1-6 алкилоксиС 1-6 алкилом, особенно карбоксиметоксипропилом или карбоксиэтоксипропилом; С 1-6 алкилкарбонилоксиС 1-6 алкилом, особенно 2-ацетилоксипропилом. Особенно примечательными в качестве комплексообразователей и/или солюбилизаторов являются -CD, статистически метилированный -CD, 2,6-диметилCD, 2 гидроксиэтилСD, 2-гидроксиэтилCD, 2-гидроксипропилСD и (2-карбоксиметокси)пропилCD,и в частности, 2-гидроксипропилCD(2-HPCD). Термин смешанный простой эфир означает производные циклодекстрина, в которых по меньшей мере две гидроксигруппы циклодекстрина этерифицированы различными группами, такими, например,как гидроксипропил и гидроксиэтил. Представляет интерес путь получения композиций на основе настоящих соединений в сочетании с циклодекстрином или его производным, описанный в патенте ЕР-А-721331. Хотя композиции, описанные в указанном патенте, содержат активные противогрибковые ингредиенты, они также интересны для получения композиций на основе соединений настоящего изобретения. Композиции, описанные в указанном патенте, особенно подходят для перорального введения и содержат противогрибковый агент в качестве активного компонента, существенное количество циклодекстрина или его производного в качестве солюбилизатора, кислую водную среду, как валовый жидкий носитель, и спиртовый сорастворитель,который очень упрощает получение композиции. Указанные композиции можно также получить в более аппетитном виде при добавлении фармацевтически приемлемых подсластителей и/или ароматизаторов. Другие подходящие способы увеличения растворимости соединений настоящего изобретения в фармацевтических композициях описаны в публикациях WO 94/05263, WO 98/42318, ЕР-А-499299 и WO 97/44014, включенных здесь посредством ссылки. Более конкретно, настоящие соединения можно получить в виде фармацевтической композиции,содержащей терапевтически эффективное количество частиц, состоящих из твердой дисперсии, включающей (а) соединение формулы (I) и (b) один или более фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров. Термин твердая дисперсия обозначает систему в твердом состоянии (в противоположность жидкому или газообразному состоянию), содержащую по меньшей мере два компонента, где один компонент диспергирован более или менее равномерно на всем протяжении другого компонента или компонентов. Когда указанная дисперсия компонентов такова, что система является химически и физически однород- 16007383 ной или гомогенной на всем протяжении, или однофазной, как принято в термодинамике, такая твердая дисперсия упоминается как твердый раствор. Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами, потому что компоненты в них обычно обладают хорошей биодоступностью для организмов, которым они вводятся. Термин твердая дисперсия также включает дисперсии, которые менее гомогенны на всем протяжении, чем твердые растворы. Такие дисперсии химически и физически неоднородны на всем протяжении или содержат более чем одну фазу. Подходящим полимером является водорастворимый полимер в виде частиц, обладающий при растворении до 2% водного раствора при 20 С кажущейся вязкостью от 1 до 100 мПас. Предпочтительные водорастворимые полимеры представляют гидроксипропилметилцеллюлозу или НРМС. НРМС со степенью метокси-замещения приблизительно от 0,8 до 2,5 и с молярным гидроксипропил-замещением приблизительно от 0,05 до 3,0 являются обычно водорастворимыми. Степень метокси-замещения относится к среднему числу метилэфирных групп, находящихся в одном ангидроглюкозном звене молекулы целлюлозы. Молярное гидроксипропил-замещение относится к среднему числу молей пропиленоксида, которые реагируют с каждым ангидроглюкозным звеном молекулы целлюлозы. Указанные выше частицы можно приготовить, получая сначала твердую дисперсию компонентов и затем необязательно измельчая или размалывая такую дисперсию. Существуют различные способы для получения твердых дисперсий, включая экструзию расплава, распылительную сушку и выпаривание раствора, предпочтительна экструзия расплава. Затем настоящие соединения можно подходящим образом получить в форме наночастиц, на поверхности которых адсорбирован поверхностный модификатор в количестве, достаточном для поддержания эффективного среднего размера частицы меньше чем 1000 нм. Считается, что подходящие поверхностные модификаторы включают модификаторы, которые с помощью физической адгезии соединяются с поверхностью антиретровирусного агента, однако не образуют с антиретровирусным агентом химической связи. Подходящие поверхностные модификаторы можно предпочтительно выбрать из известных органических и неорганических фармацевтических эксципиентов. Такие эксципиенты включают различные полимеры, олигомеры с низкой молекулярной массой, природные продукты и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные поверхностные модификаторы включают неионогенные и анионные поверхностно-активные вещества. Представляет интерес еще один путь получения композиций на основе настоящих соединений, который заключается в получении фармацевтической композиции, где настоящие соединения встроены в гидрофильные полимеры, при нанесении такой смеси в виде покрывающей пленки на поверхность большого числа небольших гранул получают композицию с хорошей биодоступностью, которую можно подходящим образом изготовить и которая подходит для получения фармацевтических дозированных форм для перорального введения. Указанные гранулы содержат (а) центральное, округленное или сферическое ядро, (b) покрывающую пленку из гидрофильного полимера и антиретровирусного агента и (с) полимерный слой изолирующего покрытия. Материалы, подходящие для применения в качестве ядра таких гранул, многочисленны, при условии, что указанные материалы фармацевтически приемлемы и имеют подходящие размеры и плотность. Примерами таких материалов являются полимеры, неорганические вещества, органические вещества,сахариды и их производные. Другой аспект настоящего изобретения относится к набору или контейнеру, содержащему соединение формулы (I) в количестве, эффективном для применения в качестве стандарта или реактива для проведения теста или испытания по определению способности потенциального фармацевтического средства ингибировать ВИЧ-протеазу, развитие ВИЧ или то и другое. Данный аспект изобретения может найти свое применение в программах исследования фармацевтических средств. Соединения настоящего изобретения можно применять для испытаний по мониторингу фенотипической резистентности, таких как известные анализы рекомбинации, для клинического контроля заболеваний, таких как ВИЧ, для которых характерно развитие резистентности. Особенно подходящей системой мониторинга резистентности является анализ рекомбинации, известный как AntivirogramTM. AntivirogramTM является высоко автоматизированным анализом рекомбинации второго поколения с высокой производительностью, с помощью которого можно измерять чувствительность, в частности чувствительность вирусов к соединениям настоящего изобретения. (Hertogs K., de Bethune М.Р., Miller V. и др.Antimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2): 269-276, включена посредством ссылки). Соединения настоящего изобретения можно также связать с имидом малеиновой кислоты или его производными для образования конъюгантов. Дозировка для введения настоящих соединений или их физиологически переносимой соли(ей) зависит от конкретного случая и обычно для достижения оптимального эффекта адаптируется для состояний в конкретном случае. Таким образом, она, конечно, зависит, от частоты введения, эффективности и продолжительности действия соединений, применяемых для терапии или профилактики в каждом слу- 17007383 чае, но также от природы и тяжести инфекции и симптомов, от пола, возраста, веса и индивидуальной восприимчивости человека или животного, которых подвергают лечению, и от того, является ли терапия экстренной или профилактической. Обычно ежедневная доза соединения формулы (I) при введении пациенту весом приблизительно 75 кг составляет от 1 мг до 3 г, подходящая доза составляет от 1 мг до 1 г,предпочтительная доза составляет от 3 мг до 0,5 г, более предпочтительная от 5 до 300 мг. Дозу можно вводить в виде отдельной дозы или разделенной на несколько доз, например на две, три или четыре отдельные дозы. Экспериментальная часть Получение соединений формулы (I) и их промежуточных продуктов Пример 1. Получение соединения 1.a) Смесь 5 г 2-ацетамидобензоксазола и 20 мл хлорсульфоновой кислоты в дихлорметане нагревают до 60 С в течение 2 ч. После охлаждения смесь вливают в лед. Органический слой отделяют и сушат надMgSO4, получая при этом 2-ацетамидо-6-хлорсульфонилбензоксазол (промежуточный продукт 1).b) Смесь 3,4 г сложного 1,1-диметилэтилового эфира [(1S,2R)-2-гидрокси-3-[(2-метилпропил)амино]-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты, полученного аналогично процедуре, описанной в заявке WO 97/18205, и 2,6 г триэтиламина в 100 мл дихлорметана перемешивают при 0 С. Затем добавляют 2,8 г 2-ацетамидо-6-хлорсульфонилбензоксазола и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После промывания водой органический слой отделяют, сушат и упаривают. Полученный твердый продукт коричневого цвета повторно суспендируют в теплом простом диизопропиловом эфире, охлаждают и отфильтровывают, получая при этом с 88% выходом (5,1 г) промежуточный продукт 2 с) К смеси 1,2 г промежуточного продукта 2 в 25 мл дихлорметана добавляют 2,3 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Дополнительно добавляют дихлорметан и промывают раствором NаНСО 3. Органический слой сушат и упаривают при пониженном давлении, получая при этом 970 мг (99%) промежуточного продукта 3d) К смеси 1,1 г промежуточного продукта 3 и 364 мг триэтиламина в дихлорметане добавляют 685 мг 1-(3R, 3aS, 6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил]окси]карбонил]окси]-2,5-пирролидиндиона (описанного в заявке WO 99/67417). Указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. После выпаривания дихлорметана при пониженном давлении сырой продукт очищают на силикагеле (диоксиде кремния). При этом получают 900 мг соединения 1 с выходом 59%. Пример 2. Получение соединения 5. а) Смесь 1 г сложного 1,1-диметилэтилового эфира [(1S,2R)-2-гидрокси-3-[(2-метилпропил)амино]1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты и 901 мг триэтиламина в 40 мл дихлорметана перемешивают при 0 С. Затем добавляют 1 г 2-(этоксикарбамоил)-6-хлорсульфонилбензоксазола и перемешивают реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. После промывания насыщенным раствором NаНСО 3 органический слой отделяют, сушат и упаривают, получая при этом 1,7 г (94%) промежуточного продукта 4b) К смеси 1,7 г промежуточного продукта 4 в 25 мл дихлорметана добавляют 3,2 г трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Дополнительно добавляют дихлорметан и промывают раствором NaHCO3. Органический слой сушат и упаривают- 18007383 при пониженном давлении, получая при этом 1,4 г (99%) промежуточного продукта 5 с) Смесь 380 мг промежуточного продукта 5, 107 мг 1-гидроксибензотриазола, 154 мг хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 143 мг 2-(2,6-диметилфенокси)уксусной кислоты в 20 мл дихлорметана перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь промывают 5% НСl, насыщенным раствором NаНСО 3 и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяют, сушат и упаривают. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ, получая при этом 141 мг(28%) соединения 5. Пример 3. Получение соединения 3. К смеси 1,2 г промежуточного продукта 5 и 364 мг триэтиламина в дихлорметане добавляют 685 мг 1-(3R,3aS, 6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил]окси]карбонил]окси]-2,5-пирролидиндиона (описанного в заявке WO 99/67417). Указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. После выпаривания дихлорметана при пониженном давлении сырой продукт очищают на силикагеле,получая при этом 1,1 г (70%) соединения 3. Пример 4. Получение соединения 2. а) К смеси 8 г -[бис(фенилметил)амино](2-метилпропил)амино]метил]-(R,S)-бензолпропанола, полученного согласно методике, описанной в заявке WO95/14653, и 3,2 г триэтиламина в 150 мл дихлорметана добавляют при 0 С 3,9 г 6-хлорсульфонилбензоксазолона (полученного, как описано в патенте ЕР 0403947). После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают насыщенным NаНСО 3, получая при этом 8 г промежуточного продукта 6b) Смесь 5,2 г промежуточного продукта 6 в 60 мл 10%-ного раствора NaOH нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь подкисляют до рН=8 15%-ной НСl. Водную фазу дважды экстрагируют этилацетатом, получая при этом 3 г промежуточного продукта 7 с) К раствору 1,5 г промежуточного продукта 7 в этаноле добавляют 361 мг этилкалийксантогената. После кипячения указанной смеси с обратным холодильником в течение 16 ч этанол удаляют в вакууме. К остатку добавляют Н 2 О. После подкисления до рН=6 осадок отфильтровывают, получая после высушивания 1,4 г промежуточного продукта 8d) Смесь 500 мг промежуточного продукта 8 и 70 мг N,N-диметилэтилендиамина в п-ксилоле нагревают до 110 С в течение 3 ч. После выпаривания растворителя и очистки методом колоночной хроматографии получают 181 мг промежуточного продукта 9 е) Проводят дебензилирование в присутствии Pd/C и Н 2 для получения промежуточного соединенияf) К смеси 95 мг промежуточного соединения 10 и 27 мг триэтиламина в дихлорметане добавляют 51 мг 1-(3R,3aS, 6aR)гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил]окси]карбонил]окси]-2,5-пирролидиндиона(описанного в заявке WO99/67417). Указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. После выпаривания дихлорметана при пониженном давлении сырой продукт очищают на силикагеле, получая при этом 83 мг соединения 2 (70%). Аналогичным способом получают соединения 4, 6, 7 и 8. Пример 5. Синтез соединения 10. Смешивают 0,23 г изоникотиновой кислоты, 0,36 г EDC (ЭДХ) и 12 мг НОВТ и добавляют к 1 г 2 аминобензоксазола промежуточного соединения 11 в 40 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в инертной атмосфере азота при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляют 50 мл воды, водный слой экстрагируют дихлорметаном, а объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над MgSO4 и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Проводят очистку на силикагеле, получая при этом 0,57 г (48%) соединения 10. Пример 6. Смесь 2,5 г 2-аминофенола (6-1) и 20 мл этилацетата нагревают до 45 С. К смеси добавляют 3 г цианбромида. Смесь перемешивают при 45-50 С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 1,5 г гидроксида натрия в 15 мл воды. Органический слой отделяют и промывают насыщенным солевым раствором до нейтрального рН. Добавляют толуол (5 мл) и удаляют растворитель, получая при этом 2,71 г (88%) 2-аминобензоксазола(6-2). 7,5 мл хлорсульфоновой кислоты перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере. Небольшими порциями добавляют 5 г 2-аминобензоксазола (6-2). Во время добавления 6-2 температуру поддерживают между 30-60 С. Смесь нагревают до 80 С в течение 2 ч. По каплям добавляют 5,3 г- 20007383 тионилхлорида, поддерживая температуру при 65 С. Смесь перемешивают в течение 2 ч. После охлаждения до 0 С добавляют 10 мл этилацетата и 10 мл раствора карбоната натрия (1 н). Органический слой отделяют от водного слоя и последний экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над хлоридом кальция, получая при этом 7,8 г (90%) 2-амино-6-хлорсульфонилбензоксазола(6-3). Пример 7. Смесь 1 г метилата натрия и 10 мл толуола перемешивают при 0 С в атмосфере азота. Добавляют по каплям смесь 1,9 г метилхлорацетата (7-1) и 1,1 г метилформиата, поддерживая температуру между 510 С. Смесь перемешивают в течение 2 ч при 0 С. После промывания водой органический слой сушат и упаривают при пониженном давлении, получая при этом сложный метиловый эфир 2-хлор-3 оксопропионовой кислоты (7-2). Смесь 2,4 г сложного метилового эфира 2-хлор-3-оксопропионовой кислоты (7-2), 20 мл воды и 1,75 г тиомочевины кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 0,25 г норита и фильтруют. К фильтрату добавляют 2,5 н раствор гидроксида натрия до нейтрального рН. Путем фильтрования получают 1,23 г (44%) сложного метилового эфира 2 аминотиазол-5-карбоновой кислоты (7-3). Смесь 2,15 г изоамилнитрита и 10 мл диоксана перемешивают при 80 С в атмосфере азота. По каплям добавляют раствор 1,23 г сложного метилового эфира 2-аминотиазол-5-карбоновой кислоты (7-3) в 20 мл диоксана. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 30 мл этилацетата. Смесь промывают насыщенным солевым раствором, сушат и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Сырой продукт очищают на силикагеле,получая при этом 0,54 г (48%) сложного метилового эфира тиазол-5-карбоновой кислоты (7-4). Смесь 0,54 г сложного метилового эфира тиазол-5-карбоновой кислоты (7-4) и 10 мл тетрагидрофурана (ТГФ) перемешивают при 0 С в атмосфере азота. По каплям добавляют смесь 0,16 г литийалюмогидрида и 5 мл простого эфира. По прошествии 1 ч при 0 С добавляют воду и 20%-ный гидроксид натрия и перемешивают в течение 30 мин. Смесь фильтруют над декалитом и удаляют растворитель путем азеотропной дистилляции с толуолом, получая при этом 0,3 г (69%) тиазол-5-ил-метанола (7-5). Пример 8. Смесь 1,15 г тиазол-5-илметанола (8-1) и 1,2 г триэтиламина (TEA) в 25 мл дихлорметана (DCM) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем добавляют 2,56 г N,N'дисукцинимидилкарбоната и полученную смесь перемешивают в течение 10-15 мин. Раствор дополнительно перемешивают в течение 2 ч. Полученный промежуточный продукт (8-2) применяют непосредственно в последующей реакции с амином (8-3). Вместо аминов можно также применять их соли. 2 г триэтиламина и 5 г амина (8-3) добавляют к 40 мл дихлорметана и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Позже по каплям добавляют порцию раствора, содержащего 8-2. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывают водой и затем сушат, получая при этом соединение (8-4) Таблица 1. Соединения настоящего изобретения, полученные согласно описанным выше способам. Если стереохимия не указана, соединение находится в виде рацемической смеси Исследования антивирусной активности Соединения настоящего изобретения исследовали на антивирусную активность при испытаниях на клетках. Испытания показали, что данные соединения обладают сильной анти-ВИЧ-активностью против лабораторного штамма ВИЧ дикого типа (штамм ВИЧ-1 LAI). Испытание на клетках проводили согласно следующей методике. Экспериментальный способ испытаний на клетках Инфицированные ВИЧ или ложно-инфицированные клетки МТ 4 инкубировали в течение пяти дней в присутствии различных концентраций ингибитора. В конце инкубационного периода в контрольных культурах, где отсутствовал какой-либо ингибитор, все ВИЧ-инфицированные клетки погибали под действием реплицирующегося вируса. Жизнеспособность клетки измеряли путем измерения концентрации МТТ, желтого водорастворимого тетразолиевого красителя, который превращается в пурпурный, нерастворимый в воде формазан в митохондриях только живых клеток. При солюбилизации полученных кристаллов формазана изопропанолом оптическую плотность раствора измеряли при 540 нм. Значения напрямую коррелируют с числом живых клеток, остающихся в культуре после завершения пяти дней инкубации. Ингибиторную активность соединения измеряли в инфицированных вирусом клетках и выражали в виде ЕС 50 и ЕС 90. Указанные значения представляют количество соединения, необходимое для защиты соответственно 50 и 90% клеток от цитопатогенного действия вируса. Токсичность соединения измеряли в ложно-инфицированных клетках и выражали в виде CC50, который представляет концентрацию соединения, необходимую для ингибирования роста клеток на 50%. Индекс селективности (SI) (соотношение СС 50/ЕС 50) является показателем селективности анти-ВИЧ-активности ингибитора. Везде, где результаты приводятся, например, в виде значений pEC50 или рСС 50, результат выражен в виде отрицательного логарифма значения ЕС 50 или CC50, соответственно.- 25007383 Антивирусный спектр Из-за увеличивающегося появления ВИЧ-штаммов, резистентных к лекарственным препаратам, настоящие соединения тестировали на их потенциальную активность в отношении клинически выделенных ВИЧ-штаммов, включающих несколько мутаций (табл. 2 и 3). Такие мутации связаны с резистентностью к протеазным ингибиторам, и в результате образуются вирусы, которые обладают различной степенью фенотипической перекрестной резистентности к имеющимся в настоящее время коммерческим лекарственным средствам, таким, например, как саквинавир, ритонавир, нелфинавир, индинавир и ампренавир. Таблица 2. Список мутаций, присутствующих в гене протеазы применяемых ВИЧ-штаммов (A-F). Результаты Для измерения широкого спектра активности настоящих соединений определяли кратность резистентности (FR), определяемую как FR=EC50 (мутантного штамма)/ЕС 50 (штамма ВИЧ-1 LAI). В табл. 3 приведены результаты антивирусного тестирования в терминах кратности резистентности. Как можно видеть из данной таблицы, настоящие соединения эффективны для ингибирования широкого диапазона мутантных штаммов: в колонке А оценивается FR по отношению к мутанту А, в колонке В - FR по отношению к мутанту В, в колонке С - FR по отношению к мутанту С, в колонке D - FR по отношению к мутанту D, в колонке Е - FR по отношению к мутанту Е, в колонке F - FR по отношению к мутанту F. Токсичность выражают в виде значения рСС 50, которое определено на ложно трансфицированных клетках.- 26007383 Таблица 3. Результаты тестирования токсичности и тестирования резистентности в отношении штаммов Биодоступность Анализ проницаемости клеток Сасо-2 в качестве модели кишечной абсорбции Проницаемость различных соединений оценивали согласно протоколу проведения теста на клетках Сасо-2, как описано в публикации Augustijns и др. (Augustijns и др. (1998). Int.J. of Pharm, 166, 45-54),причем клетки Сасо-2 при 32-45 пассажах выращивали в 24-луночных культуральных планшетах (transwell) в течение 21-25 дней. Целостность клеточного монослоя проверяли путем измерения трансэпителиального электрического сопротивления (TEER). Тест проводили при рН 7,4 и концентрации донорного соединения 100 мкМ. Растворимость в воде при различных рН Равновесная растворимость в растворах, моделирующих желудочно-кишечные растворы при термодинамических условиях, является хорошим показателем для характеристики растворимости соединения в желудке и различных областях кишечника. Для модельной жидкости желудка (SGF) (без пепсина) устанавливали рН 1,5. Для модельных жидкостей кишечника (SIF) (без солей желчных кислот) устанавливали рН 5, рН 6,5, рН 7 и рН 7,5. Для проведения эксперимента применяли 96-луночные плоскодонные микропланшеты, в которые добавляли соединение из расчета 1 мг на лунку (маточный раствор в метаноле) и выпаривали досуха. Соединения повторно растворяли в SGF и SIF и инкубировали в течение ночи на горизонтальном шейкере при 37 С. После фильтрования с помощью УФ-спектрофотометрии определяли концентрацию соединения.- 27007383 Определение доступности при пероральном введении у крыс Соединения получали в виде раствора 20 мг/мл или суспензии в ДМСО, PEG400 или 40% циклодекстрине в воде. Для большинства экспериментов на крысах (самец и самка крысы) формировали три группы дозировки: 1/ однократная доза для интраперитониального введения (IP) из расчета 20 мг/кг с применением композиции с ДМСО; 2/ однократная доза для перорального введения из расчета 20 мг/кг с применением композиции с PEG400 и 3/ однократная доза для перорального введения из расчета 20 мг/кг с применением циклодекстриновой композиции. Образцы крови после введения дозы отбирали с регулярными временными интервалами и определяли концентрации лекарственного средства в сыворотке, применяя биоаналитический способ LC-MS. Сывороточные концентрации выражали в нг/мг после нормализации из расчета 10 мг/кг. Можно определять сывороточную концентрацию через 30 мин (30') и через 3 ч (180') , поскольку данные значения отражают степень абсорбции (30') и скорость выделения (180'). Сывороточная концентрация у крысы через 30 минт и через 180 мин после введения IP (20 мг/кг соединения 4) составляет 1098 нг/мл и 553 нг/мл,соответственно. Повышение системной биодоступности Для описанного типа соединений (протеазных ингибиторов) известно, что ингибирование метаболических процессов деградации может заметно увеличивать системную доступность путем снижения метаболизма первого этапа в печени и метаболического выведения из плазмы. Такой принцип повышения можно применять при клиническом контроле фармакологической активности лекарственного препарата. Такой принцип можно также исследовать как на крысах, так и на собаках при одновременном введении соединения, которое ингибирует метаболические ферменты Cyt-р 450. Известными блокаторами являются, например, ритонавир и кетоконазол. Введение однократной дозы ритоновира перорально в расчете 5 мг/кг для крысы и собаки может привести к увеличению системной доступности. Исследования связывания белков Сывороточные белки человека, подобные альбумину (HSA) или 1-кислому гликопротеиду (AAG),как известно, связывают многие лекарственные средства, приводя к возможному уменьшению эффективности таких соединений. Чтобы определить, будет ли такое связывание неблагоприятно воздействовать на настоящие соединения, анти-ВИЧ-активность соединений измеряли в присутствии сыворотки человека, таким образом оценивая эффект связывания ингибиторов протеазы такими белками. МТ 4-клетки инфицировали ВИЧ-1 LAI при множественности заражения (MOI) 0,001-0,01 CCID50(50% инфекционной дозы клеточной культуры на клетку, CCID50). После часовой инкубации клетки промывали и помещали в 96-луночные планшеты, содержащие серийные разведения соединения в присутствии 10% FCS (околоплодная сыворотка теленка), 10% FCS + 1 мг/мл AAG (1-кислый гликопротеид), 10% FCS + 45 мг/мл HSA (сывороточного альбумина человека) или 50% сыворотки человека (HS). После 5 или 6 дней инкубации рассчитывали ЕС 50 (50% эффективная концентрация в испытаниях, основанных на клетках) путем определения жизнеспособности клетки или путем количественного определения уровня репликации ВИЧ. Жизнеспособность клетки измеряли, применяя испытание, описанное выше. В 96-луночные планшеты, содержащие серийные разведения соединения в присутствии 10% FCS или 10% FCS + 1 мг/мл AAG, ВИЧ (дикого типа или резистентный штамм) и МТ 4-клетки, добавляли до конечной концентрации 200-250 CCID50 на лунку и 30000 клеток на лунку, соответственно. После 5 дней инкубации (37 С, 5% СО 2) определяли жизнеспособность клеток колориметрическим способом с тетразолием МТТ (бромид 3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолия), описанным в публикации(Pauwels и др., J Virol.Methods 1988, 20, 309-321). Таблица 4. Влияние связывания белка на активность in vitro соединения 1. его N-оксид, соль, стереоизомерная форма или рацемическая смесь,- 28007383 где каждый из R1 и R8 независимо представляет водород, C1-6 алкил, С 2-6 алкенил, арилС 1-6 алкил, С 3 С 3-7 циклоалкилС 1-6 алкил, арил, Het1, Het1Cl-6aлкил, Het2, Het2Cl-6aлкил;R1 может также представлять радикал формулы 7 циклоалкил, где каждый из R9, R10a и R10b независимо представляет водород, С 1-4 алкилоксикарбонил, карбоксил,аминокарбонил, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонил, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил или С 1-4 алкил, необязательно замещенный арилом, Het1, Het2, С 3-7 циклоалкилом, С 1-4 алкилоксикарбонилом,карбоксилом, аминокарбонилом, моно- или ди(С 1-4 алкил) аминокарбонилом, аминосульфонилом, С 1-4 алкилS(О)t, гидрокси, циано, галогеном или амино, необязательно моно- или дизамещенным, где каждый из заместителей независимо выбран из С 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 31 2 1 2 7 циклоалкилС 1-4 алкила, Het , Het , Неt С 1-4 алкила и Неt С 1-4 алкила; причем R9, R10a и атомы углерода, к которым они присоединены, могут также образовывать С 3-7 циклоалкильный радикал; когда L представляет -O-C1-6 алкандиил-С(=O)- или -NR8-C1-6 алкандиил-С(=O)-, то R9 может также представлять оксо;R11a представляет водород, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, С 3-7 циклоалкил, арил, аминокарбонил, необязательно моно- или дизамещенный, аминоС 1-4 алкилкарбонилокси, необязательно моно- или дизамещенный, С 1-4 алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, Неt1 оксикарбонил, Неt2 оксикарбонил, арилоксикарбонилС 1-4 алкил,арилС 1-4 алкилоксикарбонил,С 1-4 алкилкарбонил,С 3-7 циклоалкилкарбонил,С 3 циклоалкилС 1-4 алкилоксикарбонил, С 3-7 циклоалкилкарбонилокси, карбоксилС 1-4 алкилкарбонилокси, С 17 арилС 1-4 алкилкарбонилокси,арилкарбонилокси,арилоксикарбонилокси,4 алкилкарбонилокси,Het1 кapбoнил,Неt1 карбонилокси,Het1Cl-4aлкилoкcикapбoнил,Het2 кapбoнилoкcи,Неt2 С 12 4 алкилкарбонилокси, Het Cl-4 aлкилoкcикapбoнилoкcи или С 1-4 алкил, необязательно замещенный арилом,арилокси, Het2, галогеном или гидрокси; где каждый из заместителей в аминогруппах независимо выбран из С 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, Het1, Het2, Неt1 С 12 4 алкила и Het Cl-4aлкилa;R11b представляет водород, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, арил, Het1, Het2 или С 1-4 алкил,необязательно замещенный галогеном, гидрокси, С 1-4 алкилS(=O)t, арилом, С 3-7 циклоалкилом, Het1, Het2,амино, необязательно моно- или дизамещенным, где каждый из заместителей независимо выбран из С 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, Het1, Het2, Неt1 С 1-4 алкила иHet2Cl-4aлкилa; причем R11b может быть связан с остатком молекулы через сульфонильную группу; каждый t независимо равен нулю, 1 или 2;R2 представляет водород или C1-6 алкил;L представляет -С(=O)-, -O-С(=O)-, -NR8-C(=O)-, -O-C1-6 алкандиил-С(=O)-, -NR8-C1-6 алкандиилС(=O)-, -S(=O)2-, -O-S(=O)2-, -NR8-S(=O)2, причем либо С(=O)-группа, либо S(=O)2-группа присоединена к NR2-фрагменту; причем C1-6 алкандиильный фрагмент необязательно замещен арилом, Het1 или Het2;R3 представляет C1-6 алкил, арил, С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкил или арилС 1-4 алкил;R4 представляет водород, С 1-4 алкилоксикарбонил, карбоксил, аминокарбонил, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонил, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил или C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из арила, Het1, Het2, С 37 циклоалкила, С 1-4 алкилоксикарбонила, карбоксила, аминокарбонила, моно- или ди(С 1-4 алкил) аминокарбонила, аминосульфонила, С 1-4 алкилS(=O)t, гидрокси, циано, галогена и амино, необязательно моно- или дизамещенного, где каждый из заместителей независимо выбран из С 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, С 31 2 1 2 7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, Het , Het , Het Cl-4aлкилa и Неt С 1-4 алкила; А представляет С 1-6 алкандиил, -С(=O)-, -С(=S)-, -S(=O)2-, C1-6 алкандиил-С (=O)-, C1-6 алкандиил-С(=S)- или С 1-6 алкандиил-S(=O)2-; причем местом присоединения к атому азота является C16 алкандиильная группа в тех фрагментах, которые содержат указанную группу;R5 представляет водород, гидрокси, C1-6 алкил, Неt1 С 1-6 алкил, Неt2 С 1-6 алкил, аминоС 1-6 алкил, причем аминогруппа может быть необязательно моно- или дизамещенной С 1-4 алкилом;R6 представляет C1-6 алкилокси, Het1, Het1 окси, Het2, Het2 окси, арил, арилокси или амино; и в случае если -А- отличается от C1-6 алкандиила, то R6 может также представлять C1-6 алкил, Het1Cl-4aлкил,Неt1 оксиС 1-4 алкил, Het2Cl-4aлкил, Het2oкcиCl-4aлкил, арилС 1-4 алкил, арилоксиС 1-4 алкил или аминоС 16 алкил; причем каждая из аминогрупп в определении R6 может быть необязательно замещенной одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из С 1-4 алкила, С 1-4 алкилкарбонила, С 11 2 1 4 алкилоксикарбонила, арила, арилкарбонила, арилоксикарбонила, Het , Het , арилС 1-4 алкила, Неt С 12 4 алкила или Het Cl-4aлкилa; и-A-R6 может также представлять гидрокси-С 1-6 алкил;Het1 обозначает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, предпочтительно с 3-14 членами в кольце, более предпочтительно с 5-10 членами в кольце и более предпочтительно с 5-8 членами в кольце, который содержит один или более гетероатомов в кольце, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода или серы, и который необязательно замещен на одном или более атомов углерода C1-6 алкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминоС 1-6 алкилом, C1-6 алкилалкокси, галогеном, гидрокси, оксо, необязательно моно- или дизамещенным амино, нитро, циано, галогенС 1-6 алкилом, карбоксилом, C1-6 алкоксикарбонилом, С 37 циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом, арилом и насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим гетероциклом, с 3-14 членами в кольце, который содержит один или более гетероатомов в кольце, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода или серы, причем необязательные заместители любой функциональной аминогруппы независимо выбраны из C1-6 алкила, необязательно моно- или дизамещенного аминоС 1-6 алкила, C1-6 алкилокси-А-, Het2-А-, Het2 С 1-6 алкила, Неt2 С 1-6 алкил-А-,Het2 окси-A-, Неt2 оксиС 1-4 алкил-А-, арил-А-, арилокси-А-, арилоксиС 1-4 алкил-А-, арилС 1-6 алкил-А-, C16 алкилоксикарбониламино-А-, амино-А-, аминоС 1-6 алкила и аминоС 1-6 алкил-А-, причем каждая из аминогрупп может быть необязательно моно- или, где возможно, дизамещенной С 1-4 алкилом, и где А имеет значения, определенные выше;Het2 обозначает ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл,предпочтительно с 3-14 членами в кольце, более предпочтительно 5-10 членами в кольце и еще более предпочтительно с 5-6 членами в кольце, который содержит один или более гетероатомов в кольце, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода или серы, и который необязательно замещен на одном или более атомов углерода C1-6 алкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминоС 16 алкилом, C1-6 алкилокси, галогеном, гидрокси, необязательно моно- или дизамещенным амино, нитро,циано, галогенС 1-6 алкилом, карбоксилом, C1-6 алкоксикарбонилом, С 3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или дизамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом, арилом, Het1 и ароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим гетероциклом с 3-14 членами в кольце; причем необязательные заместители любой функциональной аминогруппы независимо выбраны из C1-6 алкила,необязательно моно- или дизамещенного аминоС 1-6 алкила, C1-6 алкилокси-А-, Het1-A-, Het1Cl-6aлкилa,Неt1 С 1-6 алкил-А-, Het1 окси-A-, Het1oкcиCl-4aлкил-A-, арил-А-, арилокси-А-, арилоксиС 1-4 алкил-А-,арилС 1-6 алкил-А-, C1-6 алкилоксикарбониламино-А-, амино-А-, аминоС 1-6 алкила и аминоС 1-6 алкил-А-, где каждая аминогруппа может быть необязательно моно- или, где возможно, дизамещенной С 1-4 алкилом,при этом А имеет значения, указанные выше. 2. Соединение по п.1, где каждый из R9, R10a и R10b независимо представляет водород, С 1-4 алкилоксикарбонил, карбоксил,аминокарбонил, моно- или ди(С 1-4 алкил) аминокарбонил, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил или С 1-4 алкил, необязательно замещенный арилом, Het1, Het2, С 3-7 циклоалкилом, С 1-4 алкилоксикарбонилом,карбоксилом, аминокарбонилом, моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонилом, аминосульфонилом, С 1-4 алкилS(О)t, гидрокси, циано, галогеном или амино, необязательно моно- или дизамещенным, где заместители выбраны из С 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, Het1,Het2, Het1Cl-4aлкилa и Неt2 С 1-4 алкила; причем R9, R10a и атомы углерода, к которым они присоединены,могут также образовывать С 3-7 циклоалкильный радикал;R11a представляет водород, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, С 3-7 циклоалкил, арил, аминокарбонил, необязательно моно- или дизамещенный, аминоС 1-4 алкилкарбонилокси, необязательно моно- или дизамещенный, С 1-4 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, Неt1 оксикарбонил, Het2oкcикapбoнил, арилоксикарбонилС 1-4 алкил,арилС 1-4 алкилоксикарбонил,С 1-4 алкилкарбонил,С 3-7 циклоалкилкарбонил,С 37 циклоалкилС 1-4 алкилоксикарбонил, С 3-7 циклоалкилкарбонилокси, карбоксилС 1-4 алкилкарбонилокси, С 1 арилС 1-4 алкилкарбонилокси,арилкарбонилокси,арилоксикарбонилокси,4 алкилкарбонилокси,Неt1 карбонил,Het1 кapбoнилoкcи,Het1Cl-4aлкилoкcикapбoнил,Неt2 карбонилокси,Неt2 С 12 4 алкилкарбонилокси, Het Cl-4 aлкилoкcикapбoнилoкcи или С 1-4 алкил, необязательно замещенный арилом,арилокси, Het2 или гидрокси; причем каждый из заместителей аминогрупп независимо выбран из С 11 2 1 4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, Het , Het , Неt С 1-4 алкила и 2 Неt С 1-4 алкила;R11b представляет водород, С 3-7 циклоалкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, арил, Het1, Het2 или С 1-4 алкил,необязательно замещенный галогеном, гидрокси, С 1-4 алкилS(=O)t, арилом, С 3-7 циклоалкилом, Het1, Het2,амино, необязательно моно- или дизамещенным, где заместители выбраны из С 1-4 алкила, арила, арилС 1-4 алкила, С 3-7 циклоалкила, С 3-7 циклоалкилС 1-4 алкила, Het1, Het2, Het1Cl-4aлкилa и Неt2 С 1-4 алкила; причем R11b может быть связан с остатком молекулы через сульфонильную группу; t равно 0, 1 или 2;