Циклоалкил-конденсированные тетрагидрохинолины в качестве модуляторов рецепторов crth2

ЦИКЛОАЛКИЛ-КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТЕТРАГИДРОХИНОЛИНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ CRTH2 Изобретение предлагает определенные циклоалкил-конденсированные тетрагидрохинолины формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, где R1, R2, R7, R8, R8a, E, Y,Z, n, u и t такие, как определены в настоящем описании. Кроме того, данное изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие вышеуказанные соединения, и способы применения соединений для лечения заболеваний или состояний, ассоциированных с неконтролируемой или неадекватной стимуляцией функции CRTH2.(US), Маккосс Рэйчел Николя (GB),Дзунг Дзоон О., Силипхаиванх Пхиенг, Чжан Хунцзюнь, Асланян Роберт Дж., Биджу Пураккаттле Джони, Дун Ли, Хуан Ин, Маккормик Кевин Д., Шао Нин, Чжоу Вэй,Палани Анандан (US) Медведев В.Н. (RU) Область техники Настоящее изобретение относится к некоторым циклоалкил-конденсированным тетрагидрохинолинам формулы (I) (также называемым "соединения формулы (I)"), композициям, содержащим вышеуказанные соединения, и способам применения этих соединений для лечения воспалительного заболевания или другого расстройства, опосредованного молекулой, гомологичной рецептору хемоаттрактанта, экспрессируемой на Т-хелперных клетках типа 2 (CRTH2). Известный уровень техники Простагландин D2 (PGD2) относится к классу химических медиаторов, которые клетки синтезируют в ответ на стимулы, такие как местное повреждение ткани или гормональные стимулы, или посредством путей клеточной активации. Клетки синтезируют PGD2 из арахидоновой кислоты с помощью циклооксигеназы и других специфических синтаз на этом пути. После стимуляции тучные клетки высвобождают PGD2 в больших количествах, и это высвобождение играет важную роль в этиологии респираторного заболевания, такого как астма и гиперемия. PGD2 достигает этого действия путем связывания с одним из двух рецепторов, связанных с G-белком, которые представляют собой рецептор D-простаноида (DP) и рецептор CRTH2. Клетки ТН-2, эозинофилы и базофилы экспрессируют рецептор CRTH2, который опосредует действие PGD2 как аттрактанта. Научные исследования подтверждают отчетливую роль PGD2 в развитии аллергической воспалительной реакции. PGD2 обнаружен при высоких уровнях в бронхоальвеолярном лаваже у астматиков. Ингаляция PGD2 усиливает воспаление дыхательных путей, отражающееся на эозинофилах и лимфоцитах, в моделях аллергии на животных. Экспериментальные данные, полученные при исследовании мышей, лишенных рецептора CRTH2, демонстрируют, что PGD2 достигает этого усиления путем связывания с рецептором PGD2. Отсюда, можно ожидать, что антагонисты рецептора CRTH2 будут снижать аллергическую воспалительную реакцию, вызванную PGD2, и что эти соединения могут быть полезными для лечения или профилактики аллергических/иммунных расстройств. Из группы лекарственных средств, представляющих выбор для лечения хронического воспалительного заболевания дыхательных путей, такого как астма или COPD, в настоящее время отдается предпочтение синтетическим глюкокортикоидам; примеры этих соединений, показанных в настоящее время для лечения вышеупомянутых расстройств, включают флутиказон и мометазон. Трудность, связанная с лечением пациентов этим классом соединений, заключается в том, что эти соединения, при использовании,проявляют ряд системных побочных действий; к ним относятся подавление функции надпочечников,нарушение метаболизма костной ткани и задержка роста у детей. Эти побочные действия ограничивают дозу, которая может быть назначена пациенту на суточной основе. Несмотря на то что существует нестероидный класс терапевтических средств, которые ингибируют бронхоконстрикцию (антагонистыCysLT1), этот класс имеет ограниченную эффективность в достижении конечных точек снижения воспаления и улучшения функции легких по сравнению с глюкокортикоидами. Поэтому могло бы быть полезным терапевтическое средство, которое объединило бы эффективность ингаляционных глюкокортикоидов без проявления их побочных действий. Краткое изложение существа изобретения Настоящее изобретение предлагает новые соединения формулы (I), описанные ниже, и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, а также фармацевтические композиции, содержащие их. Соединения формулы (I) используют для лечения и профилактики заболеваний и расстройств, ассоциированных с неконтролируемой или неадекватной стимуляцией функции CRTH2, такого как астма. Краткое описание чертежа Фигура представляет перспективное изображение предполагаемой структуры молекулы, вычисленной, исходя из кристаллографических координат рентгенограммы монокристалла, монотолуольного сольвата 4-(циклопропил 3aS,9R,9aR)-7-фтор-4-(4-(трифторметокси)бензоил)-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро 1 Н-циклопента[b]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты, соединение 17. Подробное описание изобретения Используемые в настоящем описании термины имеют свое общепринятое значение, и значение таких терминов независимо в каждом конкретном случае его использования. Тем не менее, и за исключением тех случаев, когда оговорено иначе, нижеприведенные определения используют на протяжении всего описания и формулы изобретения. Для описания одной и той же структуры химические названия,общепринятые названия и химические структуры могут использоваться взаимозаменяемо. При ссылке на химическое соединение, используя как химическую структуру, так и химическое название, и при наличии двусмысленности между структурой и названием, структура имеет доминирующее значение. Эти определения используют независимо от того, используется ли термин, как таковой, или в комбинации с другими терминами, если не оговорено иначе. Поэтому определение "алкил" применяется к алкилу, а также к "алкильным" частям "фторалкила", "-О-алкила" и т.д. В соответствии с использованием, и на протяжении этого раскрытия, если не оговорено особо, нижеследующие термины должны быть интерпретированы следующими значениями. Термин "пациент" относится к человеку или млекопитающему животному. В одном варианте осуществления пациентом является шимпанзе.-1 025100 Термин "терапевтически эффективное количество", используемый в настоящем описании, относится к количеству, соединения формулы (I) и/или дополнительного терапевтического средства, или композиции, содержащей их, которое эффективно для получения желательного лечебного, облегчающего, ингибирующего или профилактического действия при введении пациенту, страдающему заболеванием или расстройством, ассоциированным с неконтролируемой или неадекватной стимуляцией функции CRTH2. При комбинированных лечениях по данному изобретению терапевтически эффективное количество может относиться к каждому отдельному средству или к комбинации в целом, где количества всех вводимых средств эффективны совместно, однако, где средство-компонент комбинации может не присутствовать, отдельно, в эффективном количестве. Термин "профилактика", используемый в настоящем описании, в отношении заболевания или расстройства, ассоциированного с неконтролируемой или неадекватной стимуляцией функции CRTH2, относится к снижению вероятности возникновения заболевания или расстройства, ассоциированного с неконтролируемой или неадекватной стимуляцией функции CRTH2. Термин "алкил", используемый в настоящем описании, относится к алифатической углеводородной группе, в которой один из атомов водорода, замещен связью. Алкильная группа может быть прямой или разветвленной и может содержать от около 1 до около 20 атомов углерода. В одном варианте осуществления алкильная группа содержит от около 1 до около 12 атомов углерода. В других вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 6 углеродных атомов (C1-C6-алкил), от 1 до 4 углеродных атомов (C1-C4-алкил) или от 1 до 3 углеродных атомов (C1-C3-алкил). Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, нпентил, неопентил, изопентил, н-гексил, изогексил и неогексил. В одном из вариантов алкильная группа является неразветвленной. В другом варианте алкильная группа является разветвленной. Если не оговорено иначе, алкильная группа является незамещенной. Термин "алкилен", в соответствии с использованием в настоящем описании, относится к алкильной группе, определенной выше, где один из атомов водорода алкильной группы замещен связью. Неограничивающие примеры алкиленовых групп включают -СН 2-, -СН 2 СН 2-, -СН 2 СН 2 СН 2-, -СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-,-СН(СН 3)СН 2 СН 2-, -СН(СН 3)- и -СН 2 СН(СН 3)СН 2-. В одном варианте алкиленовая группа содержит от 1 до около 6 углеродных атомов (C1-C6-алкилен). В другом варианте алкиленовая группа содержит от 1 до 3 углеродных атомов (C1-C3-алкилен). В другом варианте алкиленовая группа является разветвленной. В другом варианте алкиленовая группа является неразветвленной. В одном варианте алкиленовая группа представляет собой -СН 2-. Термин "C1-C3-алкилен" относится к алкиленовой группе, содержащей от 1 до 3 углеродных атомов. Если не оговорено особо, алкиленовая группа является незамещенной. Термин "алкенил", используемый в настоящем описании, относится к алифатической углеводородной группе, содержащей по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь и имеющей один из своих атомов водорода, замещенный связью. Алкенильная группа может быть прямой или разветвленной и может содержать от около 2 до около 15 углеродных атомов. В одном варианте алкенильная группа содержит от около 2 до 4 углеродных атомов. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, октенил и деценил. Термин "C2-C6 алкенил" относится к алкенильной группе, содержащей от 2 до 6 углеродных атомов. Термин "C2-C4 алкенил" относится к алкенильной группе, содержащей от 2 до 4 углеродных атомов. Если не оговорено особо, алкенильная группа является незамещенной. Термин "алкокси", используемый в настоящем описании, относится к -О-алкильной группе, где алкильная группа такая, как определена выше. Неограничивающие примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и трет-бутокси. Алкоксигруппа связана через свой атом кислорода. Термин "арил", используемый в настоящем описании, относится к ароматической моноциклической или полициклической структуре, содержащей от около 6 до около 14 углеродных атомов. В одном варианте арильная группа содержит от около 6 до 10 углеродных атомов (C6-C10-арил). В другом варианте арильная группа представляет собой фенил. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил и нафтил. Если не оговорено иначе, арильная группа является незамещенной. Термин "циклоалкил", используемый в настоящем описании, относится к неароматической моноили полициклической структуре, содержащей от около 3 до около 10 циклических атомов углерода. В одном варианте циклоалкил содержит от около 5 до 10 циклических атомов углерода. В другом варианте циклоалкил содержит от 3 до 7 циклических атомов (C3-C7-циклоалкил). В другом варианте циклоалкил содержит от 3 до 6 циклических атомов (C3-C6-циклоалкил). В другом варианте циклоалкил содержит от около 5 до около 6 циклических атомов. Неограничивающие примеры моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Неограничивающие примеры полициклических циклоалкилов включают 1-декалинил, норборнил и адамантил. Если не оговорено особо, циклоалкильная группа является незамещенной. Термин "галоген", используемый в настоящем описании, означает -F, -Cl, -Br или -I. В одном варианте галоген-группа представляет собой -F или -Cl. В другом варианте галоген-группа представляет собой -F.-2 025100 Термин "фторалкил", используемый в настоящем описании, относится к алкильной группе, определенной выше, где один или более из атомов водорода алкильной группы замещен фтором. В одном варианте фторалкильная группа содержит от 1 до 6 углеродных атомов. В другом варианте фторалкильная группа замещена 1-3 атомами F. Неограничивающие примеры фторалкильных групп включают -CH2F,-CHF2 и -CF3. Термин "C1-C3-фторалкил" относится к фторалкильной группе, содержащей от 1 до 3 углеродных атомов. Термин "гетероарил", используемый в настоящем описании, относится к ароматической моноциклической или полициклической структуре, содержащей от около 5 до около 14 циклических атомов, где от 1 до 4 из циклических атомов представляют собой независимо О, N или S, а оставшиеся циклические атомы являются атомами углерода. В одном варианте гетероарильная группа содержит от 5 до 10 циклических атомов. В другом варианте гетероарильная группа представляет собой моноцикл и содержит 5 или 6 атомов в цикле. В другом варианте гетероарильная группа представляет собой бициклическую структуру. Гетероарильная группа присоединена через циклический атом углерода, и любой атом азота гетероарила может быть необязательно окислен в соответствующий N-оксид. Термин "гетероарил" также охватывает гетероарильную группу, определенную выше, которая конденсирована с бензольным кольцом. Неограничивающие примеры гетероарилов включают пиридил, пиразинил, фуранил, тиенил, пиримидинил, пиридон (включая N-замещенные пиридоны), изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиразинил, пиридазинил,хиноксалинил, фталазинил, оксиндолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, хинолинил, имидазолил, бензимидазолил,тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, бензотиазолил и т.п. В одном варианте гетероарильная группа представляет собой 5-членный гетероарил. В другом варианте гетероарильная группа представляет собой 6 членный гетероарил. В другом варианте гетероарильная группа включает 5-6-членную гетероарильную группу, конденсированную с бензольным кольцом. Если не оговорено иначе, гетероарильная группа является незамещенной. Термин "гетероциклил", используемый в настоящем описании, относится к неароматической насыщенной моноциклической или полициклической структуре, содержащей от 3 до около 11 циклических атомов, где от 1 до 4 из циклических атомов представляют собой независимо О, S или N, а оставшиеся циклические атомы являются атомами углерода. Гетероциклильная группа может быть присоединена через циклический атом углерода или циклический атом азота. В одном варианте гетероциклильная группа является моноциклической и содержит от около 3 до около 7 атомов в цикле. В другом варианте гетероциклильная группа является моноциклической и содержит от около 4 до около 7 атомов в цикле. В другом варианте гетероциклильная группа является бициклической и содержит от около 7 до около 11 атомов в циклической структуре. В следующем варианте гетероциклильная группа является моноциклической и содержит 5 или 6 атомов в цикле. В одном из вариантов гетероциклильная группа является моноциклической. В другом варианте гетероциклильная группа является бициклической. Термин "гетероциклил" также охватывает гетероциклильную группу, описанную выше, которая конденсирована с арилом (например, бензолом) или гетероарильным циклом. Атом азота или серы гетероциклила может быть необязательно окислен в соответствующий N-оксид, S-оксид или S,S-диоксид. Неограничивающие примеры моноциклических гетероциклильных структур включают оксетанил,пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,4-диоксанил,тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, дельта-лактам, дельта-лактон и т.п. В одном варианте гетероциклильная группа представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероциклил. В другом варианте гетероциклильная группа представляет собой 5-членный моноциклический гетероциклил. В другом варианте гетероциклильная группа представляет собой 6-членный моноциклический гетероциклил. Термин "5-6-членный гетероциклил" относится к моноциклической гетероциклильной группе, содержащей от 5 до 6 циклических атомов. Если не оговорено иначе, гетероциклильная группа является незамещенной. "Гетероцикленил" означает неароматическую моноциклическую или полициклическую структуру, содержащую от около 3 до около 10 циклических атомов, предпочтительно от около 5 до около 10 циклических атомов, в которой один или более из атомов в циклической структуре представляет собой элемент, исключая углерод, например, атом азота, кислорода или серы, в одиночку или в комбинации, и которая содержит по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. В конкретных вариантах циклической структуры, от 1 до 4 из атомов в циклической структуре представляют собой независимо О, S или N, а оставшиеся циклические атомы являются атомами углерода. Среди присутствующих в циклической структуре атомов кислорода и серы нет ситуации соседства атомов кислорода и/или серы. Предпочтительные гетероцикленильные структуры содержат от около 5 до около 6 циклических атомов. Префикс аза, окса или тиа перед корневым названием гетероцикленила означает, что, по крайней мере, атом азота, кислорода или серы соответственно присутствуют в виде циклического атома. Если не оговорено иначе, гетероцикленильная группа является незамещенной. Атом азота или серы гетероцикленила может быть необязательно окисленным в соответствующий N-оксид, S-оксид или S,S-диоксид. Неограничивающие примеры подходящих гетеро-3 025100 цикленильных групп включают 1,2,3,4-тетрагидропиридинил,1,2-дигидропиридинил,1,4 дигидропиридинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 1,4,5,6-тетрагидропиримидинил, 2-пирролинил, 3 пирролинил, 2-имидазолинил, 2-пиразолинил, дигидроимидазолил, дигидрооксазолил, дигидрооксадиазолил, дигидротиазолил, 3,4-дигидро-2 Н-пиранил, дигидрофуранил, фтордигидрофуранил, 7 оксабицикло[2.2.1]гептенил, дигидротиофенил, дигидротиопиранил и т.п. Термин "замещенный" означает, что один или более водородов на обозначенных атомах замещены выборкой из указанной группы при условии, что обычные валентности атомов, при существующих обстоятельствах, не превышены и что замещение приводит к получению стабильного соединения. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если они приводят к образованию стабильных соединений. Под "стабильным соединением" или "стабильной структурой" подразумевается соединение, которое достаточно устойчиво для того, чтобы перенести выделение из реакционной смеси с полезной для использования степенью чистоты, и приготовление из него эффективного терапевтического средства. Сложные эфиры соединений по данному изобретению также рассматриваются в настоящем описании. Например, если соединения формулы (I) содержит функциональную группу карбоновой кислоты, то пролекарство на его основе может включать сложный эфир, полученный замещением атома водорода кислотной группы группой, такой как, например, (C1-C8)алкил, (C1-C6)алкоксиметил, (C2C12)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси)этил, содержащий от 4 до 9 углеродных атомов, 1-метил-1(алканоилокси)этил, содержащий от 5 до 10 углеродных атомов, алкоксикарбонилоксиметил, содержащий от 3 до 6 углеродных атомов, 1-(алкоксикарбонилокси)этил, содержащий от 4 до 7 углеродных атомов, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, содержащий от 5 до 8 углеродных атомов, N(алкоксикарбонил)аминометил,содержащий от 3 до 9 углеродных атомов,1-(N(алкоксикарбонил)амино)этил, содержащий от 4 до 10 углеродных атомов, 3-фталидил, 4 кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4-ил, ди-N,N-(C1-C2)алкиламино(C2-C3)алкил (такой как диметиламиноэтил), карбамоил(C1-C2)алкил, N,N-ди(C1-C2)алкилкарбамоил(C1-C2)алкил и пиперидино-,пирролидино- или морфолино(C2-C3)алкил и т.п. Вышеуказанные сложные эфиры могут противодействовать CRTH2, сами по себе, и/или могут функционировать в качестве пролекарств соответствующих карбоновых кислот. В одном из вариантов сложные эфиры представляют собой C1-C6-алкиловые сложные эфиры (например, C1-C3-алкиловые сложные эфиры). В другом варианте сложные эфиры представляют собой C1-C3-алкоксиметиловые сложные эфиры (например, метоксиметиловые сложные эфиры). В тех случаях, когда какой-либо заместитель или переменная встречается больше, чем один раз в какой-либо составляющей или в каком-либо соединении формулы (I), его определение в каждом случае его наличия не зависит от его определения в каждом другом случае, если не оговорено по-другому. Термин "в очищенной форме", в соответствии с использованием в настоящем описании, относится к физическому состоянию соединения после того, как оно выделено по окончанию синтетического процесса (например, из реакционной смеси), из природного источника или его комбинации. Термин "в очищенной форме" также относится к физическому состоянию соединения после получения его в результате проведения очистки в соответствии со способом или способами, описанными в настоящем описании или хорошо известными специалистам в данной области (например, хроматография, рекристаллизация и т.п.), с достаточной чистотой, для того, чтобы его можно было охарактеризовать обычными аналитическими методами, описанными в настоящем описании, или хорошо известными специалистам в данной области. Следует также отметить, что любой углерод, а также гетероатом с неудовлетворенными валентностями, представленный в тексте, схемах, примерах и таблицах в настоящем описании, как предполагается, имеет достаточное число атомов водорода для полного насыщения валентности. Одно или большее число соединений по данному изобретению могут существовать в несольватированных, а также сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, таким как вода, этанол и т.п., и, как подразумевается, данное изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы заявляемых соединений. "Сольват" предполагает наличие физической связи соединения по данному изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя. Эта физическая связь предполагает наличие меняющихся степеней ионного или ковалентного связывания, включая водородную связь. В определенных случаях сольват может быть выделен, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества."Сольват" охватывает как сольваты, находящиеся в растворе, так и поддающиеся выделению сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают этанолаты, метанолаты и т.п. "Гидрат" представляет собой сольват, в котором молекулой растворителя является H2O. Соединения формулы (I) могут содержать один или более стереогенных центров и поэтому могут находиться в виде рацематов, рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров. Дополнительные асимметрические центры могут присутствовать в зависимости от природы различных заместителей на молекулах. Каждый такой асимметрический центр может независимо давать два оптических изомера и, как предполагается, все из возможных оптических изомеров и диастереомеров в-4 025100 смесях и в виде чистых или частично очищенных соединений не выходят за рамки объема данного изобретения. Подразумевается, что любые формулы, структуры или названия соединений, описанные в настоящем описании, которые не определяют конкретную стереохимию, включают любой и все существующие изомеры, описанные выше, и смеси их в любом соотношении. В тех случаях, когда стереохимия определена, данное изобретение, как подразумевается, охватывает этот конкретный изомер в чистой форме или в виде части смеси с другими изомерами в любом соотношении. Как известно в данной области, независимые синтезы вышеуказанных диастереомеров или их хроматографические разделения могут быть достигнуты, используя подходящую модификацию методологии, раскрытую в данном контексте. Абсолютную стереохимию вышеуказанных диастереомеров можно определить с помощью метода рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных продуктов, которые подвергают превращению, если это необходимо, используя реагент, содержащий асимметрический центр известной абсолютной конфигурации. Если требуется, рацемические смеси соединений могут быть разделены таким образом, чтобы выделить отдельные энантиомеры. Разделение может быть осуществлено способами, известными в данной области, такими как связывание рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереомерной смеси, с последующим выделением отдельных диастереомеров обычными методами,такими как фракционная кристаллизация или хроматография. Реакция связывания зачастую заключается в образовании солей, используя энантиомерно чистую кислоту или основание. Затем диастереомерные производные могут быть превращены в чистые энантиомеры путем отщепления введенного хирального остатка. Кроме того, рацемическую смесь соединений можно разделить непосредственно хроматографическими методами, использующими хиральные стационарные фазы, которые общеизвестны в данной области, например, таким как сверхкритическая флюидная хроматография. Альтернативно, любой энантиомер соединения может быть получен стереоселективном синтезом, используя оптически чистые исходные продукты или реагенты известной конфигурации, способами, известными в данной области. Кроме того, возможно, что соединения формулы (I) могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы входят в объем данного изобретения. Предполагается, что все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и т.п.) заявляемых соединений (включая стереоизомеры солей и сольватов соединений, а также солей,сольватов и сложных эфиров пролекарств), такие как стереоизомеры, которые могут существовать благодаря наличию асимметрических углеродов на различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствии асимметрических углеродов), ротамерные формы,атропизомеры, и диастереомерные формы, не выходят за рамки объема данного изобретения. Отдельные стереоизомеры соединений по данному изобретению могут, например, по существу, не содержать других изомеров, или могут находиться в виде смеси, например, в виде рацематов или со всеми другими, или другими выбранными, стереоизомерами. Хиральные центры (соединений) по данному изобретению могут иметь S или R конфигурацию, определенную в соответствии с рекомендациями IUPAC 1974. Соединения формулы (I) могут образовывать соли, которые также входят в объем данного изобретения. Подразумевается, что ссылка на соединение формулы (I) в данном контексте включает ссылку на его соли, если не оговорено иначе. Термин "соль(и)", в соответствием с использованием в настоящем описании, обозначает кислые соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Кроме того,в тех случаях, когда соединение формулы (I) содержит как основную часть, такую как, но не ограничиваясь этим, пиридин или имидазол, так и кислотную часть, такую как, но этим не ограничиваясь, карбоновая кислота, могут образовываться цвиттер-ионы ("внутренние соли") и такие "внутренние соли" также охватываются используемым в данном контексте термином "соль(и)". Вышеупомянутые кислые и основные соли, входящие в объем данного изобретения, представляют собой фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли. Соли соединений формулы (I) могут быть получены, например, путем взаимодействия соединения формулы (I) с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой соль осаждается, или в водной среде, с последующей лиофилизацией. Типичные аддитивные соли кислоты включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты,бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты(также известные как тозилаты) и т.п. Кроме того, обсуждение кислот, которые обычно считают подходящими для образования фармацевтически полезных солей из основных фармацевтических соединений,можно найти, например, в P. Stahl et al., Camille G. (eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use (2002), Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al. Journal of Pharmaceutical Sciences (1977), 66(1) 119; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986), 33, 201-217; Anderson et al., The Practice of MedicinalChemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (FoodDrug Administration, Washington, D.C. on their website). Эти раскрытия включены в настоящее описание в виде ссылки. Типичные основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли на-5 025100 трия, лития и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с неорганическими основаниями (например, органические амины), такими как дициклогексиламины, третбутиламины, соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы средствами, такими как низший алкилгалогениды (например, метил-,этил- и бутилхлориды, бромиды и иодиды), диалилсульфаты (например, диметил-, диэтил- и дибутилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенэтилбромиды), и другие. Кроме того, настоящее изобретение включает соединения формулы (I) во всех их выделенных формах. Например, выше идентифицированные соединения, как подразумевается, охватывают все формы соединений, такие как их любые сольваты, гидраты, стереоизомеры и таутомеры. В соответствии с использованием в настоящем описании термин "композиция", как предполагают,охватывает продукт, содержащий конкретные компоненты в точно определенных количествах, а также любой продукт, который является результатом, непосредственно или косвенно, комбинации конкретных компонентов в точно определенных количествах. В соединениях общей формулы (I) атомы могут проявить свою природную изотопную распространенность, или один или более атомов могут быть искусственно обогащены конкретным изотопом, имеющим тот же самый атомный номер, но атомная масса или массовое число которого отлично от атомной массы или массового числа изотопа, преимущественно встречающегося в природе. Предполагается, что данное изобретение включает все подходящие изотопные вариации соединений общей формулы (I). Например, различные изотопные формы водорода (Н) включают протий (1 Н) и дейтерий (2 Н). Протий является доминирующим изотопом водорода, обнаруженным в природе. Обогащение в отношении дейтерия может предоставить определенные терапевтические преимущества, такие как увеличение времени полужизни in vivo или снижение требований к дозировке, или может предоставить соединение, полезное в качестве стандарта для характеризации биологических образцов. Изотопно-обогащенные соединения в пределах общей формулы (I) можно получить, не прибегая к чрезмерно сложному экспериментированию, обычными способами, хорошо известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными способам, описанным в схемах и примерах, изложенным в настоящем описании, используя подходящие изотопно-обогащенные реагенты и/или промежуточные продукты. Соединения по данному изобретению В варианте 1 настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир,где R1 представляет собой:(a) C1-C8-алкилен, где указанный алкилен W является незамещенным или замещен 1-2 фторами;; где указанный фенилен является незамещенным или замещен 1-2(c) группу формулы циклоалкила и фенила;,где w равно 0, 1, 2 или 3; ХА представляет собой S или О;Y представляет собой -С(О)-, -S(O)2- или группу формулы где ХА 1 представляет собой S или О; XB1 представляет собой N или С(Н);(iv) -O-(C1-C6-алкилен)-, где указанный -О-(C1-C6-алкилен)-Z является незамещенным или замещен 1-3 фторами;(v) 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S;(vi) 5-10-членный моно- или бициклический гетероцикленил, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S; где указанный фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, 5-10-членный гетероарил или 5-10 членный гетероцикленил Е является незамещенным или замещен 1-3 заместителями R4, где каждый R4 выбран из группы, состоящей из C1-C6-алкила, C1-C3-алкокси, -CN, галогена, гидроксила, C1-C3-фторалкила, -О-(C1-C3-фторалкила), -S-(C1-C3-алкила), -S-(C1-C3-фторалкила), C3-C7 циклоалкила, R4a, -O-R4a или 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S;R4a представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-2 гетероатома,выбранных из группы, состоящей из N, О и S; где R4a является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6-алкила, C1-C3-алкокси, галогена, -CN, C1-C3-фторалкила, -О-(C1-C3-фторалкила),-S-(C1-C3-фторалкила) и -SO2-(C1-C3-алкила); или где два заместителя R4 замещены при соседних атомах углерода Е, два заместителя R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют цикл диоксолана;n равно 0, 1 или 2; каждое наличие R7 означает независимо галоген, C1-C3-фторалкил, гидрокси(C1-C3-алкил), -CN, фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, и этот указанный фенил или гетероарил R7 является независимо незамещенным или замещен 1-2 галогенами;R8a представляет собой Н или C1-C6-алкил. Соединения формул (IA'), (IA"), (IB), (IB'), (IB"), (IC), (IC') и (IC"), которые описаны подробно ниже, представляют собой варианты осуществления соединения формулы (I). Ниже описаны дополнительные варианты соединения формулы (I). В варианте 2 R1 представляет собой C1-C4-алкил, C3-C7-циклоалкил или -(C1-C3-алкилен)-R9, где 9V представляет собой -СО 2 Н и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов 1-3. В варианте 5 группа -Q-W-V выбрана из группы, состоящей из: и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов 1-3. В варианте 6V представляет собой группу формулы, где Rv1 выбран из группы, состоящей из C1-C6 алкила и C3-C6-циклоалкила; и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов 1-3. В варианте 7Rv1 выбран из группы, состоящей из метила и циклопропила; и оставшиеся переменные такие, как представлены в варианте 6. В варианте 8 Y представляет собой -С(О)- и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов 1-7. В варианте 9 Y представляет собой -С(O)- и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов 1-7. В варианте 10 -Y-Z выбран из группы, состоящей из -С(О)-, -С(О)О-СН 2-, -С(О)O-С(Н)(СН 3)- и и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов 1-7., где Е является незаВ варианте 11 Е представляет собой фенил, тиенил,мещенным или замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, фтора, трифторметокси, -О-фенила и тиазолила, и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов 1-10. В варианте 12 указанный сложный эфир представляет собой C1-C6-алкиловый эфир карбоновой кислоты, и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов 1-11. Например,когда V представляет собой -СО 2 Н, тогда указанный сложный эфир может представлять собой метиловый эфир карбоновой кислоты, т.е. -СО 2 СН 3, или этиловый эфир карбоновой кислоты, т.е. СО 2 СН 2 СН 3. В варианте 13 каждое наличие R7 означает независимо хлор или фтор; t равно 0, 1 или 2 и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов 1-12. В варианте 14 n равно 0 (так что образуется циклобутиловый цикл) или 1 и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов 1-11. В варианте 15 n равно 0 или 1, R8 представляет собой метил и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов 1-14.-8 025100 В варианте 16 R8a представляет собой Н или метил и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов 1-15. В варианте 17 R8a представляет собой Н и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов 1 или 15. В варианте 18 связь, соединяющая заместитель N(R1)(R2) с тетрагидрохинолином в трициклическом каркасе формулы (I), и связь при соседнем атоме углерода, которая соединяет цикл циклоалкила с тетрагидрохинолином, находятся по одну и ту же сторону от плоскости тетрагидрохинолина, или находятся в цис-положении друг к другу. Кроме того, связи, соединяющие циклоалкльниый цикл с тетрагидрохинолином, находятся по одну и ту же сторону от плоскости тетрагидрохинолина, или находятся в цис-положении друг к другу. Такую конфигурацию в центральном трициклическом каркасе соединения формулы (I) в дальнейшем называют "цис,цис" конфигурацией. Переменные являются такими, как представлены в любом из вариантов 1-17. В одном варианте соединения, имеющего цис,цис конфигурацию, т.е. вариант 19, соединение формулы (I) имеет формулу (IA') и переменные R1, R2, R7, R8, R8a, Y, Z, E, n, u и t такие, как представлены в любом из вариантов 117. В варианте 20 соединение формулы (I) имеет формулу (IA") и переменные R1, R2, R7, R8, R8a, Y, Z, E, n, u и t такие, как представлены в любом из вариантов 117. В варианте 21 настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I), описанное в любом из вариантов 1-11 и 13-20, или его фармацевтически приемлемую соль. В варианте 22 соединение формулы (I) имеет формулу (IB) Е представляет собой фенил, тиенил,или Е является незамещенным или замещен одним-двумя заместителями R4, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, фтора, трифторметокси, -S-CF3, -О-фенила и тиазолила;n равно 0 или 1; каждое наличие R7 означает независимо хлор или фтор;t равно 0, 1 или 2. В варианте 23 R1 представляет собой Н, C1-C2-алкил, циклопропил, циклобутил, -СН 2 циклопропил или -СН 2-циклобутил и оставшиеся переменные такие, как представлены в варианте 22. В варианте 24 R1 представляет собой циклопропил и оставшиеся переменные такие, как пред-9 025100 ставлены в варианте 22. В варианте 25 группа(где усеченная связь присоединяется к атому азота, несущему и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов 22-24. В варианте 26 n равно 1 и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов 22-25. В варианте 27 n равно 0 и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов 22-25. В варианте 28 Y представляет собой -С(О)-, Z отсутствует и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов 22-27. В варианте 29 Y представляет собой -С(О)-, Z представляет собой -(C1-C3)алкилен- и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов 21, 22. В варианте 30 Z отсутствует и оставшиеся переменные такие, как представлены в любом из вариантов 21, 22. с центральным пиперидиновым цикВ варианте 31 связь, соединяющая группу лом, и связи, присоединяющие цикл циклоалкана к пиперидиновому циклу в соединении формулы (IB),расположены в цис,цис конфигурации, и переменные R1, R7, Q, Y, Z, E, m, n и t такие, как определены в любом из вариантов 22-30. Например, в одной альтернативе, соединение формулы (IB) имеет формулуZ отсутствует или означает -ОСН 2-; каждое наличие R4 означает независимо C1-C3-алкил, фтор, трифторметокси или -S-CF3;n равно 0 или 1; каждое наличие R7 означает независимо хлор или фтор; и и оставшиеся переменные такие, как представлены для варианта 32. В варианте 34 Z отсутствует и оставшиеся переменные такие, как представлены для любого из вариантов 32 и 33. В варианте 35 Z представляет собой -ОСН 2- и оставшиеся переменные такие, как представлены для любого из вариантов 32 и 33. В варианте 36 n равно 1 и оставшиеся переменные такие, как представлены для любого из вариантов 32-35. с центральным пиперидиновым цикВ варианте 37 связь, соединяющая группу лом, и связи, присоединяющие цикл циклоалкана к циклу пиперидина в соединении формулы (IC), расположены в цис,цис конфигурации, и переменные R4, R7, Q, m, n, t и v такие, как описаны в любом из вариантов 32-36. Например, в одной альтернативе, соединение формулы (IC) имеет формулу (IC) В варианте 38 соединение имеет формулу (IC'),где Q представляет собой -С(О)- или -СН 2-;Z отсутствует (так что карбонил Y непосредственно связан с фенилом Е). В варианте 39 соединение имеет формулу (I),где Z представляет собой:(vi) группу формулы где r равно 1, 2, 3 или 4; Е представляет собой:(v) 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S;(vi) 5-10-членный моно- или бициклический гетероцикленил, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S; где указанный фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, 5-10-членный гетероарил или 5-10 членный гетероцикленил Е является незамещенным или замещен 1-3 заместителями R4,где каждый R4 выбран из группы, состоящей из C1-C6-алкила, C1-C3-алкокси, -CN, галогена, C1-C3 фторалкила, -О-(C1-C3-фторалкила), -S-(C1-C3-фторалкила), C3-C7-циклоалкила, R4a, -O-R4a или 5-6 членного гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О иR4a представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 1-2 гетероатома,выбранных из группы, состоящей из N, О и S; где R4a является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6-алкила, C1-C3-алкокси, галогена, -CN, C1-C3-фторалкила, -O-(C1-C3-фторалкила),-S-(C1-C3-фторалкила) и -SO2-(C1-C3-алкила), или где два заместителя R4 замещены при соседних атомах углерода Е, два заместителя R4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют цикл диоксолана;(viii) C1-C6-алкил,каждое наличие R7 означает независимо галоген, C1-C3-фторалкил, -CN, фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, где указанный фенил или гетероарил R7 является независимо незамещенным или замещен 1-2 галогенами; оставшиеся переменные такие, как описаны в варианте 1. Кроме того, в варианте 40 данное изобретение предлагает любое из соединений, определенных в табл. А и В в разделе "Примеры", представленном ниже, и эти таблицы включают соединения или их фармацевтически приемлемые соли. Структуры этих соединений представлены в разделе "Примеры" ниже. В варианте 41 изобретение предлагает соединение, выбранное из группы, состоящей из: 4-[цис,цис-4-[(бензилокси)карбонил]-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Н-циклопента[b]хинолин-9 ил(циклопропил)амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[цис,цис-4-[(бензилокси)карбонил]-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Н-циклопента[b]хинолин-9 ил(фенил)амино]-4-оксибутановой кислоты; 4-этил[цис,цис-4-[4-(трифторметокси)фенил]карбонил-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Нциклопента[b]хинолин-9-ил]амино-4-оксобутановой кислоты; 4-циклопропил[цис,цис-4-[4-(трифторметокси)фенил]карбонил-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Нциклопента[b]хинолин-9-ил]амино-4-оксобутановой кислоты; 4-[цис,цис-4-[(бензилокси)карбонил]-6-фтор-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Н-циклопента[b]хинолин-9 ил(циклопропил)амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-циклопропил[цис,цис-6-фтор-4-[(4-феноксифенил)карбонил]-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Нциклопента[b]хинолин-9-иламино)-4-оксобутановой кислоты; 4-циклопропил[цис,цис-3-[4-(трифторметокси)фенил]карбонил-1,2,2 а,3,8,8 агексагидроциклобута[b]хинолин-8-ил]амино-4-оксобутановой кислоты;(R)-1-цис,цис)-3-(бензилоксикарбонил)-5,6-дифтор-1,2,2 а,3,8,8 а-гексагидроциклобута[b]хинолин 8-ил)(циклопропил)карбамоил)азетидин-2-карбоновой кислоты; 4-(циклопропил(цис,цис-3-(4-трифторметил)тио)бензоил)-1,2,2 а,3,8,8 агексагидроциклобута[b]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты; 4-(этил(цис,цис-6-фтор-3-(4-трифторметил)тио)бензоил)-1,2,2 а,3,8,8 агексагидроциклобута[b]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты; 4-(этил(цис,цис-7-фтор-4-(4-трифторметил)тио)бензоил)-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Нциклопента[b]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты; 4-(циклопропил(цис,цис-7-фтор-4-(4-трифторметил)тио)бензоил)-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Нциклопента[b]хинолин-9-ил)амино-4-оксобутановой кислоты и 4-(циклопропил(цис,цис-7-фтор-4-(4-(трифторметокси)бензоил)-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Нциклопента[b]хинолин-9-ил)амино)бутановой кислоты,или его фармацевтически приемлемую соль. В варианте 42 данное изобретение предлагает соединение, выбранное из группы, состоящей из: 4-циклопропил[цис,цис-4-[4-(трифторметокси)фенил]карбонил-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Нциклопента[b]хинолин-9-ил]амино-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[цис,цис-7-фтор-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1 Нциклопента[b]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-цис,цис-6-хлор-7-фтор-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1 Нциклопента[b]хинолин-9-ил]циклопропиламино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[цис,цис-5-фтор-1,2,2 а,3,8,8 а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[b]хинолин-8-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[цис,цис-6-фтор-1,2,2 а,3,8,8 а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[b]хинолин-8-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 3-(фенилметил)(цис,цис)-8-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-5-хлор-2,2 а,8,8 атетрагидроциклобута[b]хинолин-3(1 Н)-карбоксилата; 3-(фенилметил)(цис,цис)-8-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-2,2 а,8,8 атетрагидроциклобута[b]хинолин-3(1 Н)-карбоксилата; 4-[циклопропил[цис,цис-1,2,2 а,3,8,8 а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[b]хинолин-8-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; циклопропил[цис,цис-3-(3,4-дифторбензоил)-1,2,2 а,3,8,8 а-гексагидроциклобута[b]хинолин-8 ил]амино]карбонил]окси]уксусной кислоты; 3-(фенилметил)цис,цис-8-[(3-карбоксипропил)циклопропиламино]-5-фтор-2,2 а,8,8 атетрагидроциклобута[b]хинолин-3(1 Н)-карбоксилата; 4-[циклопропил[цис,цис-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1 Нциклопента[b]хинолин-9-ил]амино]бутановой кислоты; 4-[циклопропил[цис,цис-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-4-[4-[(трифторметил)тио]бензоил]-1 Нциклопента[b]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;(R)-1-цис,цис-3-(бензилоксикарбонил)-5,6-дифтор-1,2,2 а,3,8,8 а-гексагидроциклобута[b]хинолин 8-ил)(циклопропил)карбамоил)азетидин-2-карбоновой кислоты; 4-(циклопропил(цис,цис-3-(4-трифторметил)тио)бензоил)-1,2,2 а,3,8,8 агексагидроциклобута[b]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты; 4-(этил(цис,цис-6-фтор-3-(4-трифторметил)тио)бензоил)-1,2,2 а,3,8,8 агексагидроциклобута[b]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты; 4-(этил(цис,цис-7-фтор-4-(4-трифторметил)тио)бензоил)-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Нциклопента[b]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты; 4-(циклопропил(цис,цис-7-фтор-4-(4-трифторметил)тио)бензоил)-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Нциклопента[b]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты и 4-(циклопропил(цис,цис-7-фтор-4-(4-(трифторметокси)бензоил)-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Н- 15025100 циклопента[b]хинолин-9-ил)амино)бутановой кислоты,или его фармацевтически приемлемую соль. В варианте 43 изобретение предлагает соединение, выбранное из группы, состоящей из: 4-циклопропил[цис,цис-4-[4-(трифторметокси)фенил]карбонил-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Нциклопента[b]хинолин-9-ил]амино-4-оксобутановой кислоты; 4-циклопропил(3aS,9aR)-4-[4-(трифторметокси)фенил]карбонил-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Нциклопента[b]хинолин-9(R)-ил]амино-4-оксобутановой кислоты; 4-циклопропил(3aR,9aS)-4-[4-(трифторметокси)фенил]карбонил-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Нциклопента[b]хинолин-9(S)-ил]амино-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[цис,цис-7-фтор-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1 Нциклопента[b]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[(3aS,9aR)-7-фтор-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1 Нциклопента[b]хинолин-9(R)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[(3aR,9aS)-7-фтор-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1 Нциклопента[b]хинолин-9(S)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-цис,цис-6-хлор-7-фтор-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1 Нциклопента[b]хинолин-9-ил]циклопропиламино]-4-оксобутановой кислоты; 4-(3aS,9aR)-6-хлор-7-фтор-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1 Нциклопента[b]хинолин-9(R)-ил]циклопропиламино]-4-оксобутановой кислоты; 4-(3aR,9aS)-6-хлор-7-фтор-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1 Нциклопента[b]хинолин-9(S)-ил]циклопропиламино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[цис,цис-5-фтор-1,2,2 а,3,8,8 а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[b]хинолин-8-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[(2aS,8aR)-5-фтор-1,2,2a,3,8,8 а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[b]хинолин-8(R)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[(2aR,8aS)-5-фтор-1,2,2 а,3,8,8 а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[b]хинолин-8(S)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[цис,цис-6-фтор-1,2,2 а,3,8,8 а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[b]хинолин-8-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[(2aS,8aR)-6-фтор-1,2,2a,3,8,8 а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[b]хинолин-8(R)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[(2aR,8aS)-6-фтор-1,2,2a,3,8,8 а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[b]хинолин-8(S)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 3-(фенилметил)(цис,цис)-8-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-5-хлор-2,2 а,8,8 атетрагидроциклобута[b]хинолин-3(1 Н)-карбоксилата; 3-(фенилметил)(2aS,8aR)-8(R)-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-5-хлор-2,2 а,8,8 атетрагидроциклобута[b]хинолин-3(1 Н)-карбоксилата; 3-(фенилметил)(2aR,8aS)-8(S)-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-5-хлор-2,2 а,8,8 атетрагидроциклобута[b]хинолин-3(1 Н)-карбоксилата; 3-(фенилметил)(цис,цис)-8-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-2,2 а,8,8 атетрагидроциклобута[b]хинолин-3(1 Н)-карбоксилата; 3-(фенилметил)(2aS,8aR)-8(R)-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-2,2 а,8,8 атетрагидроциклобута[b]хинолин-3(1 Н)-карбоксилата; 3-(фенилметил)(2aR,8aS)-8(S)-[(3-карбокси-1-оксопропил)циклопропиламино]-2,2 а,8,8 атетрагидроциклобута[b]хинолин-3(1 Н)-карбоксилата; 3-[циклопропил[цис,цис-1,2,2 а,3,8,8 а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[b]хинолин-8-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[(2aS,8aR)-1,2,2a,3,8,8 а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[b]хинолин-8(R)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[(2aR,8aS-1,2,2a,3,8,8 а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[b]хинолин-8(S)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; циклопропил[цис,цис-3-(3,4-дифторбензоил)-1,2,2 а,3,8,8 а-гексагидроциклобута[b]хинолин-8 ил]амино]карбонил]окси]уксусной кислоты; циклопропил[(2aS,8aR)-3-(3,4-дифторбензоил)-1,2,2 а,3,8,8 а-гексагидроциклобута[b]хинолин 8(R)-ил]амино]карбонил]окси]уксусной кислоты; циклопропил[(2aR,8aS)-3-(3,4-дифторбензоил)-1,2,2 а,3,8,8 а-гексагидроциклобута[b]хинолин 8(S)-ил]амино]карбонил]окси]уксусной кислоты; 3-(фенилметил)цис,цис-8-[(3-карбоксипропил)циклопропиламино]-5-фтор-2,2 а,8,8 атетрагидроциклобута[b]хинолин-3(1 Н)-карбоксилата; 3-(фенилметил)(2aS,8aR)-8(R)-[(3-карбоксипропил)циклопропиламино]-5-фтор-2,2 а,8,8 атетрагидроциклобута[b]хинолин-3(1 Н)-карбоксилата; 3-(фенилметил)(2aR,8aS)-8(S)-[(3-карбоксипропил)циклопропиламино]-5-фтор-2,2 а,8,8 а- 16025100 тетрагидроциклобута[b]хинолин-3(1 Н)-карбоксилата; 3-[циклопропил[цис,цис-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1 Нциклопента[b]хинолин-9-ил]амино]бутановой кислоты; 4-[циклопропил[(3aS,9aR)-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1 Нциклопента[b]хинолин-9(R)-ил]амино]бутановой кислоты; 4-[циклопропил[(3aR,9aS)-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1 Нциклопента[b]хинолин-9(S)-ил]амино]бутановой кислоты; 4-[циклопропил[цис,цис-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-4-[4-[(трифторметил)тио]бензоил]-1 Нциклопента[b]хинолин-9-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[(3aS,9aR)-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-4-[4-[(трифторметил)тио]бензоил]-1 Нциклопента[b]хинолин-9(R)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[(3aR,9aS)-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-4-[4-[(трифторметил)тио]бензоил]-1 Нциклопента[b]хинолин-9(S)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты;(R)-1-2aR,8aS)-3-(бензилоксикарбонил)-5,6-дифтор-1,2,2 а,3,8,8 а-гексагидроциклобута[b]хинолин 8(S)-ил)(циклопропил)карбамоил)азетидин-2-карбоновой кислоты; 4-(циклопропил(цис,цис-3-(4-трифторметил)тио)бензоил)-1,2,2 а,3,8,8 агексагидроциклобута[b]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты; 4-(циклопропил 2aS,8aR)-3-(4-трифторметил)тио)бензоил)-1,2,2 а,3,8,8 агексагидроциклобута[b]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты; 4-(циклопропил 2aR,8aS)-3-(4-трифторметил)тио)бензоил)-1,2,2 а,3,8,8 агексагидроциклобута[b]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты; 4-(этил(цис,цис-6-фтор-3-(4-трифторметил)тио)бензоил)-1,2,2 а,3,8,8 агексагидроциклобута[b]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты; 4-(этил 2aS,8aR)-6-фтор-3-(4-трифторметил)тио)бензоил)-1,2,2 а,3,8,8 агексагидроциклобута[b]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты; 4-(этил 2aR,8aS)-6-фтор-3-(4-трифторметил)тио)бензоил)-1,2,2 а,3,8,8 агексагидроциклобута[b]хинолин-8-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты; 4-(этил(цис,цис-7-фтор-4-(4-трифторметил)тио)бензоил)-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Нциклопента[b]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты; 4-(этил 3aS,9aR)-7-фтор-4-(4-трифторметил)тио)бензоил)-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Нциклопента[b]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты; 4-(этил 3aR,9aS)-7-фтор-4-(4-трифторметил)тио)бензоил)-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Нциклопента[b]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты; 4-(циклопропил(цис,цис-7-фтор-4-(4-трифторметил)тио)бензоил)-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Нциклопента[b]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты; 4-(циклопропил 3aS,9aR)-7-фтор-4-(4-трифторметил)тио)бензоил)-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Нциклопента[b]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты; 4-(циклопропил 3aR,9aS)-7-фтор-4-(4-трифторметил)тио)бензоил)-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Нциклопента[b]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты и 4-(циклопропил 3aS,9R,9aR)-7-фтор-4-(4-(трифторметокси)бензоил)-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Нциклопента[b]хинолин-9-ил)амино)бутановой кислоты,или его фармацевтически приемлемую соль. В варианте 44 данное изобретение предлагает соединение, выбранное из группы, состоящей из: 4-циклопропил(3aS,9aR)-4-[4-(трифторметокси)фенил]карбонил-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Нциклопента[b]хинолин-9(R)-ил]амино-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[(3aS,9aR)-7-фтор-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1 Нциклопента[b]хинолин-9(R)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-(3aS,9aR)-6-хлор-7-фтор-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-4-[4-(трифторметокси)бензоил]-1 Нциклопента[b]хинолин-9(R)-ил]циклопропиламино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[(2aS,8aR)-6-фтор-1,2,2a,3,8,8 а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[b]хинолин-8(R)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[(2aR,8aS)-6-фтор-1,2,2 а,3,8,8 а-гексагидро-3-[4(трифторметокси)бензоил]циклобута[b]хинолин-8(S)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты; 4-(этил 3aS,9aR)-7-фтор-4-(4-трифторметил)тио)бензоил)-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Нциклопента[b]хинолин-9-ил)амино)-4-оксобутановой кислоты; 4-[циклопропил[(3aS,9aR)-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-4-[4-[(трифторметил)тио]бензоил]-1 Нциклопента[b]хинолин-9(R)-ил]амино]-4-оксобутановой кислоты и 4-(циклопропил 3aS,9R,9aR)-7-фтор-4-(4-(трифторметокси)бензоил)-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Н- 17025100 циклопента[b]хинолин-9-ил)амино)бутановой кислоты,или его фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, данное изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в очищенной форме. Композиции и введение Кроме того, данное изобретение касается фармацевтической композиции, которая включает терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения, и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительный уровень доз составляет от около 0,001 до 100 мг/кг массы тела/день соединения формулы (I). Особенно предпочтителен уровень доз от около 0,01 до 10 мг/кг массы тела/день соединения формулы (I), или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения. Термин "фармацевтическая композиция", как предполагается, охватывает как композицию как таковую, так и отдельные стандартные дозированные единицы, содержащие больше чем одно (например,два) фармацевтически активных средства, таких как, например, соединение по данному изобретению и дополнительное лекарственное средство, выбранное из перечней дополнительных лекарственных средств, описанных в настоящем описании ниже, наряду с фармацевтически неактивными наполнителей. Композиция как таковая и каждая отдельная дозированная единица могут содержать строго определенные количества средств, определенных в вышеупомянутом выражении "больше, чем одно из фармацевтически активных средств". Композиция как таковая представляет собой продукт, который пока еще не подвергнут обработке с получением отдельных дозированных единиц на его основе. Иллюстративным примером дозированной единицы является дозированная единица для перорального введения, такая, как например, таблетки, пилюли и т.п. Аналогично, описанный в данном контексте способ лечения пациента путем введения фармацевтической композиции по данному изобретению, как подразумевается, также охватывает введение вышеуказанной композиции как таковой и отдельных дозированных единиц. Для получения фармацевтических композиций из соединений, описанных в данном изобретении,инертные, фармацевтически приемлемые носители могут находиться либо в твердой, либо в жидкой форме. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, дисперсные гранулы, капсулы, облатки и суппозитории. Порошки и таблетки могут содержать от около 5 до около 95% активного компонента. Подходящие твердые носители известны в данной области техники, например, карбонат магния, стеарат магния,тальк, сахар или лактоза. Таблетки, порошки, облатки и капсулы могут использоваться в виде твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способов получения различных композиций можно найти в A. Gennaro (ed.), Remington'sPharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии. Примеры веществ, используемых для получения вышеуказанных препаратов в жидкой форме, включают воду или растворы водапропиленгликоль для парентеральной инъекции, или подслащивающие вещества и опалесцирующие средства для растворов, суспензий и эмульсий, предназначенных для перорального введения. Препараты в жидкой форме могут также включать растворы или суспензии для интраназального введения. Препараты в виде аэрозолей, подходящие для ингаляции, могут включать растворы и твердые вещества в порошковой форме, которые могут находиться в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный сжатый газ, например, азот. Также включены препараты в твердой форме, которые, как предполагается, превращают, незадолго перед использованием, в препараты жидкой формы либо для перорального введения, либо для парентерального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Кроме того, соединения по данному изобретению могут быть доставляться трансдермальным путем. Трансдермальные композиции могут принимать форму кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий и могут быть включены в состав трансдермального пластыря, выполненного в виде матриксной системы или системы резервуарного типа, которые общеприняты в данной области техники для этой цели. Соединения по данному изобретению могут также доставляться подкожным путем. Предпочтительно соединение вводят пероральным путем. Предпочтительно фармацевтический препарат находится в виде стандартной лекарственной формы. В такой форме, препарат подразделен на стандартные дозы подходящей величины, содержащие подходящие количества активного компонента, например, эффективное количество для достижения желаемой цели. Количество активного соединения в стандартной дозе препарата может варьироваться или регулироваться от около 0,001 до около 100 мг на 1 кг массы тела млекопитающего, предпочтительно от около 0,01 до около 10 мг на 1 кг. Фактическая используемая доза может варьироваться в зависимости от требований пациента и тяжести состояния, подлежащего лечению. Установление надлежащей схемы приема лекарственного средства для конкретной ситуации находится в компетенции специальных знаний в данной области. Для удобства, по мере надобности, суммарная суточная доза может быть подразделена и вводиться порциями в течение дня.- 18025100 Композиции по данному изобретению могут дополнительно содержать одно или более дополнительных лекарственных средств, которые подробно обсуждены ниже. Соответственно, в одном из вариантов осуществления, настоящее изобретение предлагает композиции, содержащие (i) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль; (ii) одно или несколько дополнительных лекарственных средств, которые не являются соединениями формулы (I); (iii) фармацевтически приемлемый носитель, где количества [содержащихся лекарственных средств] в композиции совместно эффективны для лечения одного из заболеваний или состояний, обсужденных выше. Применение соединений Соединения формулы (I) связываются с CRTH2 и, поэтому, их используют для характеризации тканей, содержащих CRTH2, и для идентифицирования дополнительных соединений, которые связываются с CRTH2. Оценка значимости соединений по данному изобретению в связывании с рецептором CRTH2 может быть определена, например, используя анализ связывания радиоактивного лиганда, описанный ниже в разделе "Примеры". Соединения формулы (I) могут быть также использованы в качестве модуляторов функции рецептора CRTH2. В некоторых вариантах осуществления, соединения формулы (I) являются антагонистами CRTH2-рецептора. Оценка значимости соединений по данному изобретению в противодействии функции CRTH2-рецептора может быть определена, например, используя анализ цАМФ,основанный на явлении люминесценции, анализ белка -аррестина или анализ изменения формы эозинофилов, описанные ниже в разделе "Примеры". Не касаясь подробностей какого-либо теоретического обоснования, заявители считают, что соединения формулы (I) являются полезными для лечения симптомов заболеваний или состояний, ассоциированных с неконтролируемой или неадекватной стимуляцией функции CRTH2, из-за их способности противодействовать рецептору CRTH2. В соответствии с этим в одном из вариантов осуществления, изобретение предлагает способ лечения заболевания или состояний, ассоциированных с неконтролируемой или неадекватной стимуляцией функции CRTH2, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) пациенту, нуждающемся в таком лечении. Заболевания или состояния,ассоциируемые с неконтролируемой или неадекватной стимуляцией функции CRTH2, включают (не ограничиваясь ими) астму, гиперемию, аллергический ринит, атопический дерматит, хроническую обструктивную болезнь легких ("COPD"), дерматит, воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит, аллергический нефрит, конъюнктивит, бронхиальную астму, аллергию к породе кошек Фолд, системный мастоцитоз, анафилактический шок, крапивницу, экзему, зуд, воспаление, ишемически реперфузионное повреждение, нарушения мозгового кровообращения, плеврит, язвенный колит, связанные с эозинофилами заболевания, такие как гранулематозный аллергический ангиит (синдром ЧерджаШтрауса) и синусит, и связанные с базофилами заболевания, такие как базофильный лейкоз и базофильный лейкоцитоз, у людей и других млекопитающих. Примеры нарушений мозгового кровообращения включают инсульт. В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения астмы, гиперемии, аллергического ринита или COPD, который включает введение терапевтически эффективной дозы соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении. В конкретном варианте осуществления болезнью или состоянием, подлежащим лечению, является астма. В другом варианте осуществления болезнью или состоянием, подлежащим лечению, является COPD. Кроме того, соединения формулы (I), которые действуют как антагонисты рецептора CRTH2, могут ингибировать индуцированное простаноидом сокращение гладкой мышцы путем противодействия сократительным простаноидам или имитации релаксирующего действия простаноидов и, поэтому, могут быть использованы для лечения дисменореи, предотвращения преждевременных родов и связанных с эозинофилами нарушений. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для использования для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из астмы, гиперемии, аллергического ринита, атопического дерматита, COPD, дерматита, воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита, аллергического нефрита, конъюнктивита, бронхиальной астмы, аллергии к породе кошек Фолд, системного мастоцитоза, анафилактического шока, крапивницы, экземы, зуда, воспаления,ишемически реперфузионного повреждения, нарушений мозгового кровообращения, плеврита, язвенного колита, связанных с эозинофилами заболеваний, таких как гранулематозный аллергический ангиит (синдром Черджа-Штрауса) и синусит, и связанных с базофилами заболеваний, таких как базофильный лейкоз и базофильный лейкоцитоз. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для использования для лечения заболевания или состояния из группы, состоящей из астмы, гиперемии, аллергического ринита, атопического дерматита, COPD, дерматита, воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита, аллергического нефрита, конъюнктивита, бронхиальной астмы, аллергии к породе кошек Фолд, системного мастоцитоза, анафилактического шока, крапивницы, экземы, зуда, воспаления, ишемически реперфузионного повреждения, на- 19025100 рушений мозгового кровообращения, плеврита, язвенного колита, связанных с эозинофилами заболеваний, таких как гранулематозный аллергический ангиит (синдром Черджа-Штрауса) и синусит, и связанных с базофилами заболеваний, таких как базофильный лейкоз и базофильный лейкоцитоз. Комбинированное лечение Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в комбинации, либо в составе одного препарата, либо совместно вводимой в виде раздельных препаратов, с по крайней мере одним дополнительным терапевтическим средством для лечения или профилактики заболеваний и состояний, описанном в настоящем описании. Вышеуказанные дополнительные терапевтические средства включают, но ими не ограничиваясь: (1) антагонист рецептора DP, такой как S-5751 и ларопипрант; (2) кортикостероид, такой как триамцинолон ацетонид, будесонид, беклометазон, флутиказон и мометазон; (3) 2-адренергический агонист, такой как салметерол, формотерол, арформотерол, тербуталин, метапротеренол, альбутерол и т.п.; (4) модификатор лейкотриена, включая антагонист лейкотриенового рецептора, такой как монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст, или ингибитор липооксигеназы,включая ингибиторы 5-липооксигиназы и ингибиторы FLAP (белок, активирующий 5-липооксигеназу),такой как зилейтон; (5) антигистамины, такие как бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин,трипролидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипеленнамин, гидроксизин, метдилазин,прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептазин, антазолин, фенирамин пириламин, астемизол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, фексофенадин, дескарбоэтоксилоратадин и т.п.; (6) противозастойное средство, включая фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгекседрин или леводезоксиэфедрин; (7) противокашлевое средство, включая кодеин, гидрокодон, карамифен, карбетапентан или декстрометорфан; (8) другой простагландиновый лиганд, включая агонист простагландина F, такой как латанопрост; мизопростол, энпростил, риопростил,орнопростол или розапростол; (9) мочегонное средство; (10) нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), такие как производные пропионовой кислоты (алминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (индометацин, ацеметацин, алклофенак,клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозовая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак,оксипинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин, и зомепирак), производные фенамовой кислоты(флуфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты (дифлунизал и флуфенизал), оксикамы(11) ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2), такие как целесоксиб и рофекоксиб; (12) ингибиторы фосфодиэстеразы типа IV (PDE-IV), например, Ariflo, рофлумиласт; (13) антагонисты хемокиновых рецепторов, в особенности, CCR-1, CCR-2, и CCR-3; (14) снижающие холестерин средства, такие как ингибиторы HMG-CoA редуктазы (ловастатин, симвастатин и правастатин, флувастатин, аторвастатин и другие статины), секвестранты (холестирамин и колестипол), никотиновая кислота, производные фенофибровой кислоты (гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и бензафибрат), и пробукол; (15) противодиабетические средства, такие как инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды (метформин), ингибиторы -глюкозидазы(акарбоза) и глитазоны (троглитазон, пиоглитазон, энглитазон, росиглитазон и т.п.; (16) препараты интерферона бета (интерферон бета-1a, интерферон бета-1b); (17) антихолинергические средства, такие как мускариновые антагонисты (бромид ипратропия и бромид тиотропия), а также селективные антагонисты мускаринового рецептора М 3; (18) стероиды, такие как беклометазон, метилпреднизолон, бетаметазон,преднизон, дексаметазон, и гидрокортизон; (19) триптаны, как правило, используемые для лечения мигрени, такие как суматриптан и ризатриптан; (20) алендронат и другие для лечения остеопороза; (21) другие соединения, такие как 5-аминосалициловая кислота и пролекарства на ее основе, антиметаболиты,такие как азатиоприн и 6-меркаптопурин, цитотоксические химиотерапевтические противораковые средства, антагонисты брадикинина (ВК 2), такие как FK-3657, антагонисты рецептора ТР, такие как сератродаст, антагонисты нейрокинина (NK1/NK2), антагонисты VLA-4, такие как антагонисты, описанные вUS 5510332, WO 97/03094, WO 97/02289, WO 96/40781, WO 96/22966, WO 96/20216, WO 96/01644,WO 96/06108, WO 95/15973 и WO 96/31206. Кроме того, данное изобретение охватывает способ лечения опосредованных простагландином D2 заболеваний, включающий: введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), необязательно совместно вводимого с одним или большим числом из таких компонентов, которые перечислены непосредственно выше. При применении комбинированной терапии пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтические средства в комбинации, или фармацевтическая композиция или композиции, содержащие указанные терапевтические средства, могут вводиться в любом порядке, а именно, например, последовательно,паралельно, совместно, одновременно и т.п. В одном варианте осуществления соединение формулы (I) вводят в то время, когда дополнитель- 20025100 ное(ые) терапевтическое(ые) средство(а) уже проявляет свое профилактическое или терапевтическое действие, или наоборот. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) и дополнительное(ые) терапевтическое(ые) средство(а) вводят при дозах, обычно используемых, когда указанные средства используют в качестве монотерапии для лечения нарушения. В другом варианте осуществления соединение формулы (I) и дополнительное(ые) терапевтическое(ые) средство(а) вводят при более низких дозах, чем дозы, которые обычно используют в случае,когда указанные средства используют в качестве монотерапии для лечения нарушения. В одном варианте осуществления соединение формулы (I) и дополнительное(ые) терапевтическое(ые) средство(а) присутствуют в одной и той же композиции, которая является пригодной для введения пероральным путем. Соединение формулы (I) и дополнительное(ые) терапевтическое(ые) средство(а) могут действовать аддитивно или синергически. Синергическая комбинация может дать возможность использовать более низкие дозы одного или нескольких средств и/или снизить кратность введения доз одного или нескольких средств комбинированной терапии. Более низкий уровень доз или снижение кратности вводимых доз одного или нескольких средств может уменьшить токсичность лечения без нанесения ущерба эффективности лечения. Дозы и схема приема дополнительного(ых) лекарственного(ых) средства(в), используемых в комбинированных терапиях по данному изобретению для лечения или профилактики заболевания или расстройства, могут быть определены лечащим врачом с учетом информации об опробированных дозах и схеме приема лекарственного средства, имеющейся в листочке-вкладыше в упаковке; возраста пола и общего состояния здоровья пациента; и типа и тяжести вирусной инфекции или сопутствующего заболевания или расстройства. Другим аспектом данного изобретения является набор, содержащий терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли вышеуказанного соединения; необязательно, по крайней мере одно дополнительное лекарственное средство, из перечисленных выше, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. Способы получения соединений формулы (I) В общем, соединения в данном изобретении можно получить различными способами, известными специалистам в данной области, и известными способами, аналогичными этим. Раскрытое в настоящем описании изобретение иллюстрировано нижеследующими получениями и примерами, которые не следует рассматривать как ограничение объема раскрытия. Специалистам в данной области очевидны альтернативные механистические пути и аналогичные структуры. Практикующий специалист в данной области не ограничен этими способами. Ниже представлены иллюстративные общие способы синтеза и далее в разделе "Примеры" описано получение конкретных соединений формулы (I). Специалисту в данной области очевидно, что единственный в своем роде путь может быть оптимизирован в зависимости от выбора встраиваемых заместителей. Кроме того, специалисту в данной области очевидно, что в некоторых случаях для устранения несовместимости функциональных групп необходимо контролировать порядок протекания стадий. Полученные соединения могут быть анализированы в отношении их структуры и чистоты, а также охарактеризованы с помощью стандартных аналитических методов, таких как, например, элементный анализ, ЯМР, масс-спектроскопия и ИК-спектры. Специалисту в данной области очевидно, что используемые, в действительности, реагенты и растворители, могут быть выбраны из нескольких реагентов и растворителей, хорошо известных в данной области, как эффективные эквиваленты. Поэтому в тех случаях, когда упоминается конкретный растворитель или реагент, имеется в виду, что он является лишь иллюстративным примером условий, которые желательны для реализации той конкретной реакционной схемы или того получения, которые описаны ниже. В тех случаях, где представлены данные ЯМР, 1 Н спектры получают либо на спектрометрах типаVarian VXR-400 (400 МГц, 1 Н), Varian Gemini-300 (300 МГц), Varian Mercury VX-400 (400 МГц), BrukerBiospin AV-500 (500 МГц), либо на спектрометре типа Bruker Avance DRX-500 (500 МГц), и химические сдвиги приводятся в виде м.д. с числом протонов и мультиплетностью, указанными в скобках. Там, где представлены данные ЖХ/МС, анализы проводили на квадрупольном приборе ЖХ/МС используя систему Agilent 6140 серии 1200 с колонкой 1,8 мкМ Zorbax SB-С 18 (10-95% MeCN-H2O в присутствии 0,1%C18 (504,6 мм, 10-95% CH3CN-H2O в присутствии 0,05% TFA в течение 5 мин, 1 мл/мин). Разделения с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ, как правило, проводят, используя сверхкритическую флюидную хроматографию, путем элюирования хиральной колонки, такой как OJ-H,(4,6250 мм, Chiral Technologies, Inc., West Chester, Pennsylvania) подвижной фазой изопропанол -CO2 в состоянии сверхкритического флюида. Нижеследующие растворители, реагенты, защитные группы, части (заместители) и другие обозна- 21025100 чения могут упоминаться в тексте посредством соответствующих им аббревиатур, указанных в скобках:AcOEt или EtOAc = этилацетат; АсОН или НОАс = уксусная кислота;DIPEA или основание Хунига = N,N-диизопропилэтиламин;LCMS = сочетание жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии;NMR = спектроскопия ядерного магнитного резонанса;HBSS = сбалансированный солевой раствор Хэнкса;HEPES = 1-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]этан-2-сульфоновая кислота. Соединения по данному изобретению могут быть получены с помощью общего подхода, описанного в общих чертах на нижеследующих схемах. Предполагается, что эти схемы являются иллюстрацией данного изобретения. Для оказания помощи в реализации этой попытки практикующий специалист может почерпнуть знания из литературных источников, как например, Chemical Abstracts; Beilstein, Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition T.W. Greene, P.G.M. Wuts 1991, Wiley and Sons; Comprehensive Как показано на вышеприведенной схеме 1, соединения формулы (I) могут быть получены из замещенных 4-метоксихинолинов a1. Соединения b1 получают из a1 в присутствии аллил MgBr и CbzCl. Алкен в b1 используют в качестве ключевой функциональной группы для получения первичного спирта c1 с линкерами длиной 2-4 атома углерода. Затем первичные спирты превращают в иодиды d1, прежде чем их циклизуют в щелочных условия с получением кетонов e1. Соединения b1 получают из el путем аминирования, ацилирования и гидролиза. Аналоги, основанные на g1, можно синтезировать посредством гидрирования с последующим ацилированием, образованием карбамата или мочевины до гидролиза с получением конечных кислот k1. Для циклопентил конденсированных циклических соединений, может быть также использован второй путь, представленный вышеприведенной схемой 2 и нижеприведенной схемой 3. Исходя из замещенных анилинов, этил 2-оксоциклопентанкарбоксилат конденсируют с замещенными анилинами с получением сложных эфиров (а 2). Сложные эфиры (а 2) гидролизуют до кислот (b2), которые подвергают протеканию реакции Фриделя-Крафтса с получением циклизованных продуктов с 2. Cbz промежуточный продукт d2 и ацилированный продукт е 2 могут быть синтезированы из с 2. Следуя аналогичному способу,описанному выше для e1-h1 и g1-k1, из е 2 можно получить дополнительные аналоги, такие как h2 и j2. Третичные аминные аналоги J2 можно получить из f2 посредством гидроаминирования с последующим гидролизом. Схема 3 Исходные продукты и реагенты, используемые для получения соединений, описанных ниже, являются либо доступными от торговых поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co. (Wisconsin, USA) иAcros Organics Co. (New Jersey, USA), либо их получают, используя описанные в литературе способы,известные специалистам в данной области техники. В тех случаях, когда стереообозначения конкретно иллюстрированных соединений в нижеприведенных таблицах представлены как "рацемическое, цис,цис", это описание означает, что соединение является рацемическим и имеет структуру, в которой связи, соединяющие цикл тетрагидрохинолина в каркасе соединения с циклом циклоалкила, имеют цис конфигурацию, и что связь, соединяющая группу-N(R1)(R2) с циклом тетрагидрохинолина, и соседняя связь также имеет цис конфигурацию. В качестве примера, где пример указывает на то, что выделенное соединение имеет структуру и имеет стереообозначение, указанное как "рацемическое, цис,цис", это обозначение означает, что выделенное соединение представляет собой рацемическую смесь следующих энантиомеров: Там, где стереообозначения конкретно иллюстрированных соединений в Таблицах, приведенных ниже, указаны как "цис,цис, отдельный энантиомер" или "цис,цис, энантиочистый", это обозначение означает, что выделенное соединение представляет собой отдельный энантиомер или оно обогащено отдельным энантиомером по сравнению с другим энантиомером. Кроме того, это обозначение означает,что соединение имеет структуру, в которой связи, соединяющие цикл тетрагидрохинолина в каркасе соединения с циклом циклоалкила, имеют цис конфигурацию, и что связь, соединяющая группу -N(R1)(R2) с циклом тетрагидрохинолина, и соседняя связь также имеет цис конфигурацию. Как предполагается, эти примеры являются дополнительной иллюстрацией настоящего изобретения. Они приведены только для иллюстративной цели; и необходимо иметь в виду, что они никоим образом не ограничивают объем данного изобретения. Примеры Пример 1. Получение рацемического бензил цис,цис-9-(циклопропиламино)-1,2,3,3 а,9,9 агексагидро-4 Н-циклопента[b]хинолин-4-карбоксилата (IE). Стадия 1. Бензил 2-аллил-4-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2 Н)-карбоксилат Раствор аллилмагнийбромида (1,00 М в тетрагидрофуране, 101 мл, 101 ммоль, 2,00 экв.) добавляют в раствор 4-метоксихинолина (8,00 г, 50,3 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (335 мл) при -78 С. Реакционную смесь перемешивают при -78 С в течение 1 ч, затем с помощью шприца добавляют бензилхлорформиат (14,35 мл, 101,0 ммоль, 2,00 экв.) в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение еще 15 мин при -78 С, затем охлаждающую баню отставляют и реакционной смеси дают возможность нагреться до 23 С. Через 1 ч добавляют метанол (40 мл). После перемешивания в течение 5 мин добавляют водный раствор хлорводородной кислоты (2 н., 20 мл) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем смесь концентрируют роторным испарением, удаляя большую часть тетрагидрофурана и метанола, и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (смесь 5% этилацетат-гексаны, с градиентом элюирования до смеси 20% этилацетат-гексаны), получая 1 А в виде бесцветного масла. [М+Н]+: 322,2. Стадия 2. Бензил 2-(3-гидроксипропил)-4-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2 Н)-карбоксилат Раствор 9-борабицикло[3.3.1]нонана (0,4 М в гексанах, 224 мл, 90 ммоль, 2 экв.) добавляют к раствору бензил 2-аллил-4-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2 Н)-карбоксилата (13,7 г 42,6 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (213 мл) при 0 С. После завершения добавления раствора, охлаждающую баню отставляют и реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 0 С, и с помощью капельной воронки добавляют водный раствор гидроксида натрия (5 М, 85 мл, 10 экв.) на протяжении 10 мин. После завершения добавления с помощью капельной воронки добавляют водный раствор пероксида водорода (30 мас.%, 174 мл, 40 экв.) на протяжении 10 мин. После завершения добавления охлаждающую баню отставляют и двухфазную реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин. Затем смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Слои разделяют и органическую фазу промывают дополнительной порцией насыщенного водного раствора хлорида натрия. Промывочный раствор сушат над сульфатом натрия и затем осушенный раствор фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток растворяют в 1,2-дихлорэтане (213 мл). Добавляют диоксид марганца (18,5 г, 213 ммоль, 5,00 экв.) и реакционную смесь нагревают до 80 С. После перемешивания в- 25025100 течение 2 ч при 80 С, реакционную смесь охлаждают до 23 С и фильтруют через Celite. Фильтрат концентрируют и остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (смесь 50% этилацетат-гексаны, с градиентом элюирования до этилацетата), получая 1 В в виде бесцветного масла. [М+Н]+: 340,2. Стадия 3. Бензил 2-(3-иодпропил)-4-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2 Н)-карбоксилат Йод (12,5 г, 49,4 ммоль, 1,30 экв.) добавляют в раствор бензил 2-(3-гидроксипропил)-4-оксо-3,4 дигидрохинолин-1(2 Н)-карбоксилата (12,9 г, 38,0 ммоль, 1 экв.), трифенилфосфина (13,0 г, 49,4 ммоль,1,30 экв.) и имидазола (6,47 г, 95,0 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (380 мл) при 23 С. После перемешивания в течение 15 мин реакционную смесь распределяют между дихлорметаном и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и осушенный раствор фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (гексаны, с градиентом элюирования до 30% этилацетатгексаны), получая 1 С в виде бесцветного масла. [М+Н]+: 450,1. Стадия 4. Рацемический бензил цис-9-оксо-1,2,3,3 а,9,9 а-гексагидро-4 Н-циклопента[b]хинолин-4 карбоксилат Раствор бис-(триметилсилил)амида натрия в тетрагидрофуране (1,0 М, 39,4 мл, 39,4 ммоль, 1,10 экв.) добавляют к раствору бензил 2-(3-иодпропил)-4-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2 Н)-карбоксилата (16,1 г, 35,8 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (716 мл) при -78 С. Реакционную смесь перемешивают при 78 С в течение 1 ч, затем охлаждающую баню отставляют и реакционной смеси дают возможность нагреться. После перемешивания в течение 40 мин добавляют воду (300 мл) и реакционную смесь концентрируют роторным испарением, удаляя большую часть тетрагидрофурана. Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (гексаны, с градиентом элюирования до 40% этилацетат-гексаны), получая ID в виде бесцветного масла. [М+Н]+: 322,2. Стадия 5. Рацемический бензил цис,цис-9-(циклопропиламино)-1,2,3,3 а,9,9 а-гексагидро-4 Нциклопента[b]хинолин-4-карбоксилат Этоксид титана(IV) (4,84 мл, 23,3 ммоль, 2,50 экв.) добавляют к раствору бензил цис-9-оксо 1,2,3,3 а,9, 9 а-гексагидро-4 Н-циклопента[b]хинолин-4-карбоксилата (3,00 г, 9,34 ммоль, 1 экв.) и циклопропиламина (1,83 мл, 23,3 ммоль, 2,50 экв.) в тетрагидрофуране. Реакционный сосуд герметизируют и нагревают до 60 С. После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь охлаждают до 23 С и выливают на насыщенный водный раствор хлорида натрия (50 мл). Двухфазную смесь перемешивают в течение 5 мин, затем фильтруют через Celite с помощью этилацетата. Фильтрат распределяют между этилацетатом и насыщенным солевым раствором и затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в метаноле (30 мл) и тетрагидрофуране (60 мл) и раствор охлаждают до 0 С. К охлаждаемому раствору добавляют натрийборгидрид (855 мг, 22,6 ммоль, 2,50 экв.). После перемешивания в течение 15 мин при 0 С, охлаждающую баню отставляют и реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, получая IE. [M+H]+: 363,3. цис,цис-9-амино-1,2,3,3 а,9,9 а-гексагидро-4 Н Натрийцианоборгидрид (78 мг, 1,2 ммоль, 2,0 экв.) добавляют к смеси бензил цис-9-оксо 1,2,3,3 а,9,9 а-гексагидро-4 Н-циклопента[b]хинолин-4-карбоксилата (200 мг, 0,622 ммоль, 1 экв.) и ацетата аммония (480 мг, 6,22 ммоль, 10 экв.) в метаноле (6,2 мл). Реакционный сосуд герметизируют и нагревают до 70 С. После перемешивания при 70 С в течение 90 мин реакционную смесь охлаждают до 23 С и распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают флэшколоночной хроматографией (смесь 50% этилацетат-гексаны, с градиентом элюирования до этилацетата,затем промывая смесью 10% метанол-дихлорметан) с получением 2. Пример 3. Получение рацемического бензил цис,цис-9-(ацетиламино)-1,2,3,3 а,9,9 а-гексагидро-4 Нциклопента[b]хинолин-4-карбоксилата (3) Уксусный ангидрид (0,250 мл, 2,65 ммоль, 5,00 экв.) добавляют в раствор бензил цис,цис-9-амино 1,2,3,3 а,9, 9 а-гексагидро-4 Н-циклопента[b]хинолин-4-карбоксилата 2 (171 мг, 0,530 ммоль, 1 экв.) и N,Nдиизопропилэтиламина (0,278 мл, 1,59 ммоль, 3,00 экв.) в диоксане (5,3 мл) при 23 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и затем распределяют между этилацетатом и водным раствором хлорводородной кислоты (1 н.). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, получая 3. [М+Н]+: 365,2. Пример 4. Получение рацемического бензил цис,цис-9-(циклобутиламино)-1,2,3,3 а,9,9 а-гексагидро 4 Н-циклопента[b]хинолин-4-карбоксилата (4 А) Бензил цис,цис-9-(циклобутиламино)-1,2,3,3 а,9,9 а-гексагидро-4 Н-циклопента[b]хинолин-4 карбоксилат 4 А получают из бензил цис-9-оксо-1,2,3,3 а,9,9 а-гексагидро-4 Н-циклопента[b]хинолин-4 карбоксилата, используя методику, аналогичную методике, используемой для примера 1, стадия 5, заменяя ацетат аммония на циклобутиламин и уксусную кислоту. [М+Н]+: 377,3. Пример 5. Получение рацемического бензил цис,цис-9-(изопропиламино)-1,2,3,3 а,9,9 а-гексагидро 4 Н-циклопента[b]хинолин-4-карбоксилата цис,цис-9-(изопропиламино)-1,2,3,3 а,9,9 а-гексагидро-4 Н-циклопента[b]хинолин-4- 27025100 карбоксилат 5 А получают из рацемического бензил цис-9-оксо-1,2,3,3 а,9,9 а-гексагидро-4 Нциклопента[b]хинолин-4-карбоксилата, используя методику, аналогичную методике, используемой в примере 1, стадия 5. [М+Н]+: 365,3. Пример 6. Получение рацемического бензил цис,цис-9-(циклопропиламино)-6-фтор-1,2,3,3 а,9,9 агексагидро-4 Н-циклопента[b]хиноглин-4-карбоксилата (6D). Стадия 1. 2-[(3-Фторфенил)амино]циклопентанкарбоновая кислота (6 А)(24,0 г, 96 ммоль, 1 экв.) в диоксане (95 мл). Реакционную смесь нагревают до 100 С и перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 23 С и подкисляют до рН 3 при помощи 2 н. HCl. Затем реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют, получая 6 А в виде смеси цис и транс изомеров. [М+Н]+: 224,1. Стадия 2. Рацемический цис-6-фтор-1,2,3,3 а,4,9 а-гексагидро-9 Н-циклопента[b]хинолин-9-он (6 В)(100 мл,630 ммоль,6,6 экв.) добавляют к 2-[(3 фторфенил)амино]циклопентакарбоновой кислоте 6 А (21,3 г, 95 ммоль, 1 экв.). Смесь нагревают до 70 С и перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 23 С и гасят добавлением влажного льда. Затем смесь нейтрализуют до рН 10 добавлением порциями гранул твердого гидроксида натрия. Затем реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Фильтрат очищают флэш-колоночной хроматографией (гексаны, с градиентом до смеси 50% этилацетат-гексаны), получая 6 В. [М+Н]+: 206,2. Стадия 3. Рацемический бензил цис-6-фтор-9-оксо-1,2,3,3 а,9,9 а-гексагидро-4 Нциклопента[b]хинолин-4-карбоксилат (6 С) Фосген (20% в толуоле, 1,0 г, 2,2 ммоль, 1,5 экв.) добавляют к раствору цис-6-фтор-1,2,3,3 а,4,9 агексагидро-9 Н-циклопента[b]хинолин-9-она 6 В (300 мг, 1,5 ммоль, 1 экв.) и диизопропилэтиламина (380 мкл, 2,2 ммоль, 1,5 экв.) в THF (14,6 мл). После перемешивания при 23 С в течение 2 ч раствор обрабатывают бензиловым спиртом (450 мкл, 4,4 ммоль, 3 экв.) и гидридом натрия (60% в минеральном масле,230 мг, 5,9 ммоль, 4 экв.). После перемешивания при 23 С в течение 12 ч реакционную смесь нейтрализуют до рН 7 посредством 1 н. HCl. Затем реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Фильтрат очищают флэш-колоночной хроматографией (элюент гексаны, с градиентом элюирования до смеси 50% этилацетат-гексаны), получая 6 С. [М+Н]+: 340,2. Бензил цис,цис-9-(циклопропиламино)-6-фтор-1,2,3,3 а,9,9 а-гексагидро-4 Н-циклопента[b]хинолин 4-карбоксилат 6D получают из бензил цис-6-фтор-9-оксо-1,2,3,3 а,9,9 а-гексагидро-4 Нциклопента[b]хинолин-4-карбоксилата, используя методику, аналогичную методике, используемой в примере 1, стадия 5. [М+Н]+: 381,2. Пример 7. Получение рацемического 4-[цис,цис-4-[(бензилокси)карбонил]-2,3,3 а,4,9,9 агексагидро-1 Н-циклопента[b]хинолин-9-ил(циклопропил)амино]-4-оксобутановой кислоты (7). Стадия 1. Рацемический бензил цис,цис-9-[циклопропил(4-метокси-4-оксобутаноил)амино]1,2,3,3 а,9,9 а-гексагидро-4 Н-циклопента[b]хинолин-4-карбоксилат (7 А) Метил 4-хлор-4-оксобутаноат (1,54 мл, 12,3 ммоль, 2,50 экв.) добавляют к раствору бензил цис,цис 9-(циклопропиламино)-1,2,3,3 а,9,9 а-гексагидро-4 Н-циклопента[b]хинолин-4-карбоксилата (IE) (1,78 г,4,91 ммоль, 1 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (2,57 мл, 14,7 ммоль, 3,00 экв.) в диоксане (33 мл) при 23 С (используют баню с водой при 23 С для регулирования протекания экзотермической реакции, которая наблюдается во время добавления). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем ее распределяют между этилацетатом и водным раствором хлорводородной кислоты (1 н.). Органический слой промывают последовательно водным раствором гидроксида натрия (1 н.) и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и промытый органический слой сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают флэш-колоночной хроматографией(смесь 20% этилацетат-гексаны, с градиентом элюирования до этилацетата), получая 7 А. [М+Н]+: 477,2. Стадия 2. Рацемический 4-[цис,цис-4-[(бензилокси)карбонил]-2,3,3 а,4,9,9 а-гексагидро-1 Нциклопента[b]хинолин-9-ил(циклопропил)амино]-4-оксобутановая кислота (7) Водный раствор гидроксида натрия (1 н., 0,168 мл, 0,168 ммоль, 4,0 экв.) добавляют к раствору бензил цис,цис-9-[циклопропил(4-метокси-4-оксобутаноил)амино]-1,2,3,3 а,9,9 а-гексагидро-4 Нциклопента[b]хинолин-4-карбоксилата 7 А (20 мг, 0,42 ммоль, 1 экв.) в диоксане (0,42 мл). Реакционный сосуд герметизируют и нагревают до 80 С. После перемешивания в течение 1 ч при 80 С, реакционную смесь охлаждают до 23 С и распределяют между этилацетатом и водным раствором хлорводородной кислоты. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и промывочный раствор сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют,получая 7 в виде белого твердого вещества. [М+Н]+: 463,3.