Имидазопиридазины в качестве ингибиторов akt киназы

Берфаккер Ларс (DE), Скотт Уилльям Джонстон (US), Хегебарт Андреа, Инс Стьюарт, Ревинкель Хартмут, Политц Оливер, Нойхаус Роланд, Брим Ханс,Бмер Ульф (DE) Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В.,Веселицкий М.Б., Каксис Р.А.,Белоусов Ю.В., Куликов А.В.,Кузнецова Е.В. (RU) способ их получения и их применение.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКТЧУАЛ ПРОПЕРТИ ГМБХ; БАЙЕР ФАРМА АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE) Область применения изобретения Изобретение относится к замещенным имидазопиридазинам, способу их получения и их применению. Известные технические предпосылки создания изобретения Рак является второй наиболее распространенной причиной смерти в Соединенных Штатах, вызывая 450000 смертельных случаев ежегодно. В то время как значительный прогресс был сделан в идентификации некоторых из вероятных экологических и наследственных причин рака, существует потребность в дополнительных терапевтических методах, которые нацелены на рак и связанные с ним болезни. В частности, существует потребность в терапевтических методах лечения болезней, связанных с разрегулированным ростом/пролиферацией. Рак представляет собой комплексную болезнь, возникающую после процесса отбора клеток с приобретенными функциональными способностями, подобными усиленной выживаемости/сопротивлению к апоптозу и безграничному пролиферативному потенциалу. Таким образом, желательно разработать лекарства для терапии рака, обращаясь к отдельным особенностям установленных опухолей. Один из путей передачи сигналов, который, как показано, является промежуточным звеном передачи важных сигналов выживания для клеток млекопитающих, включает рецепторные тирозинкиназы, подобные рецептору тромбоцитарного фактора роста (PDGF-R), рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2/3 (HER2/3), или рецептору инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R). После активации соответствующим лигандом эти рецепторы активируют фосфатидилинозитол 3-киназный (Pi3K)/Akt путь передачи сигналов. Фосфатидилинозитол 3-киназный (Pi3K)/Akt протеинкиназный путь передачи сигналов является главным в контроле роста клеток, пролиферации и выживаемости, движущим развитие опухолей. Вследствие этого в пределах класса серин-треониновых специфических сигнальных киназ,Akt (протеинкиназа В; РКВ) с изоферментами Akt1 (PKB), Akt2 (РКВ) и Akt3 (РКВ) представляет большой интерес для терапевтического воздействия. Akt главным образом активируется Pi3-киназазависимым способом, и активация регулируется через супрессор опухоли PTEN (фосфатаза и тензингомолог), который функционирует по существу как функциональный антагонист Pi3K.Pi3K/Akt путь передачи сигналов регулирует основные клеточные функции (например, транскрипцию, трансляцию, рост и выживаемость), и вовлечен в болезни человека, включая диабет и рак. Путь передачи сигналов часто сверхактивируется при широком диапазоне опухолевых объектов, подобных раку молочной и предстательной желез. Положительная регуляция может происходить вследствие сверхэкспрессии или конститутивной активации рецепторных тирозинкиназ (например, EGFR, HER2/3), которые расположены выше в сигнальном каскаде и вовлечены в прямую активацию этого пути или мутантов с приобретенной или потерянной функцией некоторых компонентов, например, потерей PTEN. Этот путь передачи сигналов задается геномными изменениями, включая мутацию, амплификацию и перестройку,более часто, чем любой другой путь передачи сигналов в раковых клетках человека, с возможным исключением путей р 53 и ретинобластомы. Перестройка Pi3K/Akt пути спускает каскад биологических процессов, которые стимулируют развитие опухоли, выживаемость, развитие кровеносных сосудов и метастазирование. Активация Akt киназ вызывает увеличение поглощения питательных веществ, переводя клетки на глюкоза-зависимый метаболизм, который переключает предшественники липидов и аминокислоты на анаболические процессы, которые поддерживают рост клеток и пролиферацию. Этот метаболический фенотип со сверхактивированной Akt приводит к развитию злокачественных процессов, которые демонстрируют переход метаболизма на путь аэробного гликолиза (эффект Варбурга). В этом отношении Pi3K/Akt путь передачи сигналов рассматривается в качестве главного для выживаемости клеток, несмотря на неблагоприятные условия роста, такие как глюкозный дефицит или гипоксия. Дополнительный аспект активированного Pi3K/Akt пути заключается в защите клеток от запрограммированной гибели клеток ("апоптоза") и поэтому, как полагают, преобразовании сигнала выживаемости. Действуя как модулятор анти-апоптической передачи сигналов в опухолевых клетках, Pi3K/Akt пути, сама специфическая Akt является целью для терапии рака. Активированная Akt фосфорилирует и регулирует некоторые цели, например, BAD, GSK3 или FKHRL1, что оказывает воздействие на разные пути передачи сигналов, подобные выживаемости клеток, синтезу белка или движению клеток. ЭтотPi3K/Akt путь также играет главную роль в устойчивости опухолевых клеток к обычным противораковым терапиям. Вследствие этого, блокировка Pi3K/Akt пути могла бы одновременно ингибировать пролиферацию опухолевых клеток (например, посредством ингибирования метаболического действия) и повышать чувствительность к проапоптическим средствам. Ингибирование Akt селективно повышало чувствительность опухолевых клеток к апоптическим стимулам, подобным оказываемым препаратами трейл, камптотецин и доксорубицин. Зависимые от генетического фона/молекулярных особенностей опухолей ингибиторы Akt могли бы вызвать апоптическую гибель клеток также при монотерапии. Таким образом, Akt представляются пригодной целью для лечения рака. Существуют различные публикации, касающиеся соединений, ингибирующих Akt, такие, как например, WO 2009/148887, WO 2009/148916, WO 2010104933, WO 2010114780, WO 2011033265. В недавнем раскрытии Y. Li и др. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 834-836 и цитированные в нем ссылки) подробно описывают трудности обнаружения оптимальных ингибиторов Akt. Возможность применения ингибиторов Akt в разнообразных болезненных ситуациях, таких как например, рак, делает в настоящее время чрезвычайно желательным обеспечение новых Akt ингибиторов. Описание изобретения Решение вышеупомянутой задачи заключается в обеспечении альтернативных ингибиторов Akt. В настоящее время было установлено, что новые имидазопиридазиновые соединения, которые подробно описаны ниже, являются ингибиторами Akt, пригодными для лечения рака. В соответствии с первым аспектом изобретение относится к соединениям формулы (I)R1 означает водород, гидрокси, NR5R6, галоген, циано, CO(NR8R9), C(O)OR8, С(О)(1-6 С-алкил),NHC(О)(1-6 С-алкил), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(О)n-1-6 С-алкил, -S(O)2NR5R6 или группу, выбранную из 1-6 С-алкила, 1-6 С-алкокси, 3-7 С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-6 С-алкил)арила, -(16 С-алкил)гетероарила, -О-(3-7 С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-7 С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О(1-6 С-алкил)гетероарила, -О-(1-6 С-алкил)-(3-7 С-гетероциклила), -О-(1-6 С-алкил)арила, 2-6 С-алкенила,2-6 С-алкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-6 С-алкила, 1-4 С-галогеналкила, 1-6 Салкокси, -NR8R9, циано, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-7 циклоалкила, 3-7 С-гетероциклила, арила,R2 означает водород, гидрокси, NR5R6, галоген, циано, CO(NR8R9), C(O)OR8, С(О)(1-6 С-алкил),NHC(O)(1-6 С-алкил), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(О)n-1-6 С-алкил, -S(O)2NR5R6 или группу, выбранную из 1-6 С-алкила, 1-6 С-алкокси, 3-7 С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-6 С-алкил)арила, -(16 С-алкил)гетероарила, -О-(3-7 С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-7 С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О(1-6 С-алкил)гетероарила, -О-(1-6 С-алкил)-(3-7 С-гетероциклила), -О-(1-6 С-алкил)арила, 2-6 С-алкенила,2-6 С-алкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-6 С-алкила, 1-4 С-галогеналкила, 1-6 Салкокси, -NR8R9, циано, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-7 Сгетероциклила, арила,R3 означает водород, гидрокси, NR5R6, галоген, циано, CO(NR8R9), C(O)OR8, С(О)(1-6 С-алкил),NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(О)n-1-6 С-алкил, -S(O)2NR5R6 или группу, выбранную из 1-6 С-алкила, 16 С-алкокси, 3-7 С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-6 С-алкил)арила, -(1-6 С-алкил)гетероарила, -О-(37 С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-7 С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О-(1-6 С-алкил)гетероарила, -О(1-6 С-алкил)-(3-7 С-гетероциклила), -О-(1-6 С-алкил)арила, NHC(O)(1-6 С-алкила), 2-6 С-алкенила, 2-6 Салкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-6 С-алкила, 1-4 С-галогеналкила, 1-6 Салкокси, -NR8R9, циано, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-7 Сгетероциклила, арила,R4 означает фенил, который необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или поразному, атомом галогена,R5 означает водород, 1-6 С-алкил,R6 означает водород, 1-6 С-алкил,R8 означает водород, 1-6 С-алкил, который необязательно замещен посредством гидрокси,R9 означает водород, 1-6 С-алкил,R10 означает водород, 1-6 С-алкил,R11 означает водород, 1-6 С-алкил,X, Y означает СН 2,n означает 0, 1, 2,или N-оксиду, соли, таутомеру или стереоизомеру указанного соединения, или соли указанного Nоксида, таутомера или стереоизомера. В соответствии со вторым аспектом изобретение относится к соединениям формулы (I) по п.1, где 2-6 С-алкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-6 С-алкила, 1-4 С-галогеналкила, 1-6 Салкокси, -NR8R9, циано, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-7 Сгетероциклила, арила,R2 означает водород, гидрокси, NR5R6, галоген, циано, CO(NR8R9), C(O)OR8, С(О)(1-6 С-алкил),NHC(O)(1-6 С-алкил), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(О)n-1-6 С-алкил, -S(O)2NR5R6 или группу, выбранную из 1-6 С-алкила, 1-6 С-алкокси, 3-7 С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-6 С-алкил)-арила, -(16 С-алкил)-гетероарила, -О-(3-7 С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-7 С-гетероциклила), -О-гетероарила, -O(1-6 С-алкил)-гетероарила, -О-(1-6 С-алкил)-(3-7 С-гетероциклила), -О-(1-6 С-алкил)-арила, 2-6 С-алкенила,2-6 С-алкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-6 С-алкила, 1-4 С-галогеналкила, 1-6 Салкокси, -NR8R9, циано, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-7 Сгетероциклила, арила,R3 означает водород, гидрокси, NR5R6, галоген, циано, CO(NR8R9), C(O)OR8, С(О)(1-6 С-алкил),NHC(O)(1-6 С-алкил), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(О)n-1-6 С-алкил, -S(O)2NR5R6 или группу, выбранную из 1-6 С-алкила, 1-6 С-алкокси, 3-7 С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-6 С-алкил)арила, -(16 С-алкил)гетероарила, -О-(3-7 С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-7 С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О(1-6 С-алкил)гетероарила, -О-(1-6 С-алкил)-(3-7 С-гетероциклила), -О-(1-6 С-алкил)арила, 2-6 С-алкенила,2-6 С-алкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-6 С-алкила, 1-4 С-галогеналкила, 1-6 Салкокси, -NR8R9, циано, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-7 Сгетероциклила, арила,R4 означает фенил, который необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или поразному, атомом галогена,R5 означает водород, 1-6 С-алкил,R6 означает водород, 1-6 С-алкил,R8 означает водород, 1-6 С-алкил,R9 означает водород,1-6 С-алкил,R10 означает водород, 1-6 С-алкил,R11 означает водород, 1-6 С-алкил,X, Y означает СН 2,n означает 0, 1, 2,или N-оксиду, соли, таутомеру или стереоизомеру указанного соединения, или соли указанного Nоксида, таутомера или стереоизомера. Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) по п.1, гдеR1 означает водород, гидрокси, NR5R6, галоген, циано, CO(NR8R9), C(O)OR8, С(О)(1-3 С-алкил),NHC(O)(1-6 С-алкил), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(О)n-1-3 С-алкил, -S(O)2NR5R6 или группу, выбранную из 1-3 С-алкила, 1-3 С-алкокси, 3-6 С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-3 С-алкил)арила, -(13 С-алкил)гетероарила, -О-(3-6 С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-6 С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О(1-3 С-алкил)гетероарила, -О-(1-3 С-алкил)-(3-6 С-гетероциклила), -О-(1-3 С-алкил)арила, 2-3 С-алкенила,2-3 С-алкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-3 С-алкила, 1-3 С-галогеналкила, 1-3 Салкокси, -NR8R9, циано, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-6 циклоалкила, 3-6 С-гетероциклила, арила,R2 означает водород, гидрокси, NR5R6, галоген, циано, CO(NR8R9), C(O)OR8, С(О)(1-3 С-алкил),NHC(O)(1-3 С-алкил), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(О)n-1-3 С-алкил, -S(O)2NR5R6 или группу, выбранную из 1-3 С-алкила, 1-3 С-алкокси, 3-6 С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-3 С-алкил)арила, -(13 С-алкил)гетероарила, -О-(3-6 С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-6 С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О(1-3 С-алкил)гетероарила, -О-(1-3 С-алкил)-(3-6 С-гетероциклила), -О-(1-3 С-алкил)арила, 2-3 С-алкенила,2-3 С-алкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-3 С-алкила, 1-3 С-галогеналкила, 1-3 Салкокси, -NR8R9, циано, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-6 Сгетероциклила, арила,R3 означает водород, гидрокси, NR5R6, галоген, циано, CO(NR8R9), C(O)OR8, С(О)(1-3 С-алкил),NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(O)n-1-3C-алкил, -S(O)2NR5R6 или группу, выбранную из 1-3 С-алкила, 13 С-алкокси, 3-6 С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-3 С-алкил)арила, -(1-3 С-алкил)гетероарила, -О-(36 С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-6 С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О-(1-3 С-алкил)гетероарила, -О(1-3 С-алкил)-(3-6 С-гетероциклила), -О-(1-3 С-алкил)арила, NHC(O)(1-3C-алкила), 2-3 С-алкенила, 2-3 Салкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-3 С-алкила, 1-3 С-галогеналкила, 1-3 Салкокси, -NR8R9, циано, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-6 Сгетероциклила, арила,-3 024890R4 означает фенил, который необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или поразному, атомом галогена,R5 означает водород, 1-3 С-алкил,R6 означает водород, 1-3 С-алкил,R8 означает водород, 1-3 С-алкил, который необязательно замещен посредством гидрокси,R9 означает водород, 1-3 С-алкил,R10 означает водород, 1-3 С-алкил,R11 означает водород, 1-3 С-алкил,X, Y означает СН 2,n означает 0, 1, 2,или N-оксиду, соли, таутомеру или стереоизомеру указанного соединения, или соли указанного Nоксида, таутомера или стереоизомера. Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) по п.1, гдеR1 означает водород, гидрокси, NR5R6, CO(NR8R9), C(O)OR8, NHC(O)(1-6C-алкил), или группу,выбранную из 1-3 С-алкила, 1-3 С-алкокси, 3-6 С-циклоалкила, арила, гетероарила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из галогена, 1-3 С-алкила, 1-3 С-алкокси, -C(O)OR10, 3-6-циклоалкила, 3-6 С-гетероциклила, арила,R2 означает водород, гидрокси, NR5R6, галоген, циано, CO(NR8R9), C(O)OR8, С(О)(1-3 С-алкил),NHC(О)(1-3 С-алкил), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(О)n-1-3 С-алкил, -S(O)2NR5R6 или группу, выбранную из 1-3 С-алкила, 1-3 С-алкокси, 3-6 С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-3 С-алкил)арила, -(13 С-алкил)гетероарила, -О-(3-6 С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-6 С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О(1-3 С-алкил)гетероарила, -О-(1-3 С-алкил)-(3-6 С-гетероциклила), -О-(1-3 С-алкил)арила, 2-3 С-алкенила,2-3 С-алкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-3 С-алкила, 1-3 С-галогеналкила, 1-3 Салкокси, -NR8R9, циано, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-6 Сгетероциклила, арила,R3 означает водород, гидрокси, NR5R6, галоген, циано, CO(NR8R9), C(O)OR8, С(О)(1-ЗС-алкил),NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, - S(O)n-1-3C-алкил, -S(O)2NR5R6 или группу, выбранную из 1-3 С-алкила,1-3 С-алкокси, 3-6 С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-3 С-алкил)арила, -(1-3 С-алкил)гетероарила, -О(3-6 С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-6 С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О-(1-3 С-алкил)гетероарила,-О-(1-3 С-алкил)-(3-6 С-гетероциклила), -О-(1-3 С-алкил)арила, NHC(O)(1-3C-алкила), 2-3 С-алкенила, 23 С-алкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-3 С-алкила, 1-3 С-галогеналкила, 1-3 Салкокси, -NR8R9, циано, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-6 Сгетероциклила, арила,R4 означает фенил, который необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или поразному, атомом галогена,R5 означает водород, 1-3 С-алкил,R6 означает водород, 1-3 С-алкил,R8 означает водород, 1-3 С-алкил, который необязательно замещен посредством гидрокси,R9 означает водород, 1-3 С-алкил,R10 означает водород, 1-3 С-алкил,R11 означает водород, 1-3 С-алкил,X, Y означает СН 2,n означает 0, 1, 2,или N-оксиду, соли, таутомеру или стереоизомеру указанного соединения, или соли указанного Nоксида, таутомера или стереоизомера. Дальнейший аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) по п.1, гдеR1 означает OR7,R2 означает водород,R3 означает C(O)NR8R9, C(O)OR8, галоген, 1-6 С-алкил, 1-6 С-алкокси,R4 означает фенил, который необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или поразному, атомом галогена,R5 означает водород, 1-6 С-алкил,R6 означает водород, 1-6 С-алкил,R7 означает 1-4 С-галогеналкил,R8 означает водород, 1-6 С-алкил,R9 означает водород, 1-6 С-алкил,R10 означает водород, 1-6 С-алкил,R11 означает водород, 1-6 С-алкил,X, Y означает СН 2,n означает 0, 1, 2,-4 024890 или N-оксиду, соли, таутомеру или стереоизомеру указанного соединения, или соли указанного Nоксида, таутомера или стереоизомера. Дальнейшим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, гдеR1 означает водород, 1-4 С-алкокси,R2 означает водород,R3 означает C(O)NH2, C(O)OR8, галоген, 1-4 С-алкил, 1-4 С-алкокси,R4 означает фенил, который необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или поразному, атомом галогена,R5 означает водород, 1-4 С-алкил,R6 означает водород, 1-4 С-алкил,R7 означает 1-4 С-галогеналкил,R8 означает водород, 1-4 С-алкил,R9 означает водород, 1-4 С-алкил,R10 означает водород, 1-4 С-алкил,R11 означает водород, 1-4 С-алкил,X, Y означает СН 2,n означает 0, 1, 2,или N-оксид, соль, таутомер или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного Nоксида, таутомера или стереоизомера. Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I), гдеR1 означает водород, метокси, этокси,R2 означает водород,R3 означает C(O)NH2, C(O)OR8, 1-3 С-алкил, бром, метокси, этокси,R4 означает фенил, который необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или поразному, атомом галогена,R5 означает водород, 1-4 С-алкил,R6 означает водород, 1-4 С-алкил,R7 означает 1-4 С-галогеналкил,R8 означает водород, 1-4 С-алкил,R9 означает водород, 1-4 С-алкил,R10 означает водород, 1-4 С-алкил,R11 означает водород, 1-4 С-алкил, X,Y означает СН 2,n означает 0, 1, 2, или N-оксид, соль, таутомер или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного N-оксида, таутомера или стереоизомера. Дальнейшим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) гдеR3 означает 1-3 С-алкил, 1-3 С-алкокси, галоген, трифторметил, C(O)NH2, COOR8,R4 означает фенил,R8 означает водород, 1-4 С-алкил,X, Y означает СН 2,или N-оксид, соль, таутомер или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного Nоксида, таутомера или стереоизомера. Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) гдеR1 означает водород, гидроксил, амино, метокси, этокси, бутокси, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиразол-3-ил, 1-метил-пиразол-3-ил, имидазол-2-ил, метил, пропил, -О-(СН 2)-О-СН 3, -О-СН 2-фенил, -ОСН 2-циклопропил, -С(О)ОСН 3, -С(О)-NHCH3, -C(O)-NH2, 4-фтор-фенил, -(СН 2)2-С(О)ОСН 3, циклопропил, -NH-С(О)СН 3,R2 означает водород, метил,R3 означает водород, гидрокси, амино, метил, этил, метокси, этокси, -О-СН 2-С(О)ОСН 3, -S-СН 3,-SO2-CH3, бром, хлор, трифторметил, C(O)NH2, COOH, С(О)ОСН 3, С(О)ОСН 2 СН 3, C(O)NH2,C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NH(CH2)2-OH, -CH=CH2, 4-фторфенил, NHC(O)CH3, NHC(O)CF3, NHSO2-CH3, C(O)CH3,R4 означает фенил,X, Y означает СН 2,или N-оксид, соль, таутомер или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного Nоксида, таутомера или стереоизомера. Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I), где С(О)ОСН 2 СН 3,R4 означает фенил,X, Y означает СН 2,или N-оксид, соль, таутомер или стереоизомер указанного соединения, или соль указанного Nоксида, таутомера или стереоизомера. В одном аспекте изобретения соединения формулы (I), описанные выше, выбирают из группы, состоящей из Одним аспектом настоящего изобретения являются соединения, описанные в примерах, а также промежуточные соединения, в особенности соединение общей формулы (II), показанное ниже на схеме 1, которое используется для их синтеза. Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, гдеR1 означает водород, гидрокси, NR5R6, CO(NR8R9), C(O)OR8, NHC(O)(1-6C-алкил) или группу,выбранную из 1-3 С-алкила, 1-3 С-алкокси, 3-6 С-циклоалкила, арила, гетероарила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из галогена, 1-3 С-алкила, 1-3 С-алкокси, -C(O)OR10, 3-6-циклоалкила, 3-6 С-гетероциклила, арила. Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по пункту 1, гдеR1 означает водород, гидрокси, NR5R6, CO(NR8R9), C(O)OR8, NHC(O)(1-6C-алкил), или группу,выбранную из 1-3 С-алкила, 1-3 С-алкокси, 3-6 С-циклоалкила, гетероарила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из галогена, 1-3 С-алкила, 1-3 С-алкокси, -C(O)OR10, 3-6-циклоалкила, арила. Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, гдеR1 означает водород, гидрокси, NR5R6, CO(NR8R9), C(O)OR8, NHC(O)(1-6C-алкил), или группу,выбранную из 1-3 С-алкила, 1-3 С-алкокси, 3-6 С-циклоалкила, арила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из галогена, 13 С-алкила, 1-3 С-алкокси, -C(O)OR10, 3-6-циклоалкила, 3-6 С-гетероциклила, арила. Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, гдеR1 означает водород, гидрокси, NR5R6, CO(NR8R9), C(O)OR8, NHC(O)(1-6C-алкил), или группу,выбранную из 1-3 С-алкила, 1-3 С-алкокси, 3-6 С-циклоалкила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из галогена, 1-3 Салкила, 1-3 С-алкокси, -C(O)OR10, 3-6-циклоалкила, 3-6 С-гетероциклила, арила. Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, гдеR1 означает водород, -C(O)NH(1-3 С-алкил), -C(O)NH2 или группу, выбранную из 1-6 С-алкокси, гетероарила, которые необязательно замещены 1-3 С-алкилом, 1-3 С-алкокси. Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, гдеR1 означает 1-6 С-алкокси, предпочтительно 1-4-алкокси, в особенности, метокси. Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, где R2 означает водород. Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, гдеR3 означает водород, гидрокси, NR5R6, галоген, циано, CO(NR8R9), C(O)OR8, С(О)(1-6 С-алкил),NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, - S(О)n-1-6 С-алкил, -S(O)2NR5R6 или группу, выбранную из 1-6 С-алкила,1-6 С-алкокси, 3-7 С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-6 С-алкил)арила, -(1-6 С-алкил)гетероарила, -О(3-7 С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-7 С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О-(1-6 С-алкил)гетероарила,-О-(1-6 С-алкил)-(3-7 С-гетероциклила), -О-(1-6 С-алкил)арила, NHC(O)(1-6 С-алкила), 2-6 С-алкенила, 26 С-алкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-6 С-алкила, 1-4 С-галогеналкила, 1-6 Салкокси, -NR8R9, циано, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-7 Сгетероциклила, арила. Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, гдеR3 означает водород, гидрокси, NR5R6, галоген, циано, CO(NR8R9), C(O)OR8, С(О)(1-3 С-алкил),NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, -S(О)n-1-3 С-алкил, -S(O)2NR5R6 или группу, выбранную из 1-3 С-алкила, 13 С-алкокси, 3-6 С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-3 С-алкил)арила, -(1-3 С-алкил)гетероарила, -О-(36 С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-6 С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О-(1-3 С-алкил)-гетероарила, -О(1-3 С-алкил)-(3-6 С-гетероциклила), -О-(1-3 С-алкил)арила, NHC(О)(1-3 С-алкила), 2-3 С-алкенила, 3 Салкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-3 С-алкила, 1-3 С-галогеналкила, 1-3 Салкокси, -NR8R9, циано, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11, -NHS(O)2R11, 3-6 Сгетероциклила, арила. Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, гдеR3 означает водород, гидрокси, амино, бром, метокси, этокси, бутокси, пиридин-3-ил, пиридин-4 ил, пиразол-3-ил, 1-метилпиразол-3-ил, имидазол-2-ил, метил, пропил, -О-(СН 2)-О-СН 3, -О-СН 2-фенил,-О-СН 2-циклопропил, -С(О)ОСН 3, -C(O)-NHCH3, -C(O)-NH2, 4-фторфенил, -(СН 2)2-С(О)ОСН 3, циклопропил, -NH-C(O)CH3. Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, гдеR3 означает 1-4 С-алкил, COOR8, (CO)NH2, 1-4 С-алкокси, галоген, в особенности метил, этил, трифторметил, аминокарбонил, метокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, СООН, бром. Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, гдеR3 означает NR8R9, -C(O)OR10, -C(O)NR8R9. В другом варианте осуществления вышеупомянутых аспектов, изобретение относится к соединениям формулы (I) по пункту 1, где R4 означает незамещенный фенильный фрагмент. Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, гдеR8 означает водород, 1-4 Салкил, в особенности, водород или 1-2 С-алкил. Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, где n означает 0 или 2. Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1,где R1 выбирают из следующих групп: водород, гидрокси, NR5R6, CO(NR8R9), C(O)OR8, NHC(O)(1-6 С-алкил), или группа, выбранная из 1-3 С-алкила, 1-3 С-алкокси, 3-6 С-циклоалкила, арила, гетероарила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из галогена, 13 С-алкила, 1-3 С-алкокси, -C(O)OR10, 3-6-циклоалкила, 3-6 С-гетероциклила, арила иR3 выбирают из водорода, гидрокси, NR5R6, галогена, циано, CO(NR8R9), C(O)OR8, C(O)(1-3Cалкила), NHS(O)2R11, NHC(O)NHR11, - S(О)n-1-3 С-алкила, -S(O)2NR5R6 или группы, выбранной из 13 С-алкила, 1-3 С-алкокси, 3-6 С-циклоалкила, арила, гетероарила, -(1-3 С-алкил)арила, -(1-3 С-алкил)гетероарила, -О-(3-6 С-циклоалкила), -О-арила, -О-(3-6 С-гетероциклила), -О-гетероарила, -О-(1-3 Салкил)гетероарила, -О-(1-3 С-алкил)-(3-6 С-гетероциклила), -О-(1-3 С-алкил)арила, NHC(O)(1-3 С-алкила),2-3 С-алкенила, 2-3 С-алкинила, где указанная группа необязательно замещена, один или несколько раз,одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-3 С-алкила, 1-3 Сгалогеналкила, 1-3 С-алкокси, -NR8R9, циано, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHC(O)NHR11,-NHS(O)2R11, 3-6 С-гетероциклила, арила. Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, где R1 выбирают из следующих групп: водород, -C(O)NH(1-3C-алкил), -C(O)NH2 или группа, выбранная из 1-6 С-алкокси, гетероарила, которые необязательно замещены 1-3 С-алкилом, 1-3 С-алкокси и R3 означает -C(O)NR8R9. Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, где R1 выбирают из следующих групп: водород, -C(O)NH(1-3C-алкил), -C(O)NH2 или группа, выбранная из 1-6 С-алкокси, гетероарила, которые необязательно замещены 1-3 С-алкилом, 1-3 С-алкокси и R3 означает NR8R9. Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, где R1 выбирают из следующих групп: водород, -C(O)NH(1-3 С-алкил), -C(O)NH2 или группа, выбранная из 1-6 С-алкокси, гетероарила, которые необязательно замещены 1-3 С-алкилом, 1-3 С-алкокси и R3 означает -C(O)OR10. Другим аспектом изобретения являются соединения формулы (I) по п.1, где R1 выбирают из следующих групп: водород, -C(O)NH(1-3 С-алкил), -C(O)NH2 или группа, выбранная из 1-6 С-алкокси, гетероарила, которые необязательно замещены 1-3 С-алкилом, 1-3 С-алкокси и R3 означает 1-4 С-алкил, COOR8,(CO)NH2, 1-4 С-алкокси, галоген, в особенности, метил, этил, трифторметил, аминокарбонил, метокси,метоксикарбонил, этоксикарбонил, СООН, бром. Определения"1-6 С-Алкил" означает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода. Примерами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил,втор-бутил и трет-бутил, пентил, гексил, причем такие группы предпочтительно содержат 1-4 атома углерода (1-4 С-алкил), более предпочтительно 1-3 атома углерода (1-3 С-алкил). Другие алкильные составляющие, упомянутые здесь, которые содержат другое число атомов углерода, должны быть определены,как указано выше, принимая во внимание различную длину их цепи. Всякий раз, когда "алкил" является частью составляющей, состоящей из "алкила" вместе с другим компонентом, также применяется приведенное выше определение "алкила". В качестве предпочтительного значения термина "1-6 С-алкенил" следует понимать линейную или разветвленную, моновалентную углеводородную группу, которая содержит одну или несколько двойных связей, и которая содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, в частности 2 или 3 атома углерода ("2-3 Салкенил"), при этом следует понимать, что в случае, в котором указанная алкенильная группа содержит более чем одну двойную связь, указанные двойные связи могут быть изолированными, или сопряженными друг с другом. Указанная алкенильная группа представляет собой, например, винильную, аллильную,(Е)-2-метилвинильную, (Z)-2-метилвинильную, гомоаллильную, (Е)-бут-2-енильную, (Z)-бут-2 енильную, (Е)-бут-1-енильную, (Z)-бут-1-енильную, пент-4-енильную, (Е)-пент-3-енильную, (Z)-пент-3 енильную, (Е)-пент-2-енильную, (Z)-пент-2-енильную, (Е)-пент-1-енильную, (Z)-пент-1-енильную, гекс 5-енильную, (Е)-гекс-4-енильную, (Z)-гекс-4-енильную, (Е)-гекс-3-енильную, (Z)-гекс-3-енильную, (Е)гекс-2-енильную, (Z)-гекс-2-енильную, (Е)-гекс-1-енильную, (Z)-гекс-1-енильную, изопропенильную, 2 метилпроп-2-енильную, 1-метил проп-2-енильную, 2-метилпроп-1-енильную, (Е)-1-метилпроп-1 енильную, (Z)-1-метилпроп-1-енильную, 3-метилбут-3-енильную, 2-метилбут-3-енильную, 1-метилбут-3 енильную, 3-метилбут-2-енильную, (Е)-2-метилбут-2-енильную, (Z)-2-метилбут-2-енильную, (Е)-1 метилбут-2-енильную, (Z)-1-метилбут-2-енильную, (Е)-3-метилбут-1-енильную, (Z)-3-метилбут-1 енильную, (Е)-2-метилбут-1-енильную, (Z)-2-метилбут-1-енильную, (Е)-1-метилбут-1-енильную, (Z)-1 метилбут-1-енильную, 1,1-диметилпроп-2-енильную, 1-этилпроп-1-енильную, 1-пропилвинильную, 1 изопропилвинильную, 4-метилпент-4-енильную, 3-метилпент-4-енильную, 2-метилпент-4-енильную, 1- 10024890 метилпент-4-енильную, 4-метилпент-3-енильную, (Е)-3-метилпент-3-енильную, (Z)-3-метилпент-3 енильную, (Е)-2-метилпент-3-енильную, (Z)-2-метилпент-3-енильную, (Е)-1-метилпент-3-енильную, (Z)1 -метилпент-3-енильную, (Е)-4-метилпент-2-енильную, (Z)-4-метилпент-2-енильную, (Е)-3-метилпент-2 енильную, (Z)-3-метилпент-2-енильную, (Е)-2-метилпент-2-енильную, (Z)-2-метилпент-2-енильную, (Е)1-метилпент-2-енильную, (Z)-1-метилпент-2-енильную, (Е)-4-метилпент-1-енильную, (Z)-4-метилпент-1 енильную, (Е)-3-метилпент-1-енильную, (Z)-3-метилпент-1-енильную, (Е)-2-метилпент-1-енильную, (Z)2-метилпент-1-енильную, (Е)-1-метилпент-1-енильную, (Z)-1-метилпент-1-енильную, 3-этилбут-3 енильную, 2-этилбут-3-енильную, 1-этилбут-3-енильную, (Е)-3-этилбут-2-енильную, (Z)-3-этилбут-2 енильную, (Е)-2-этилбут-2-енильную, (Z)-2-этилбут-2-енильную, (Е)-1-этилбут-2-енильную, (Z)-1 этилбут-2-енильную, (Е)-3-этилбут-1-енильную, (Z)-3-этилбут-1-енильную, 2-этилбут-1-енильную, (Е)-1 этилбут-1-енильную, (Z)-1-этилбут-1-енильную, 2-пропилпроп-2-енильную, 1-пропилпроп-2-енильную,2-изопропилпроп-2-енильную, 1-изопропилпроп-2-енильную, (Е)-2-пропилпроп-1-енильную, (Z)-2 пропилпроп-1-енильную,(Е)-1-пропилпроп-1-енильную,(Z)-1-пропилпроп-1-енильную,(Е)-2 изопропилпроп-1-енильную, (Z)-2-изопропилпроп-1-енильную, (Е)-1-изопропилпроп-1-енильную, (Z)-1 изопропилпроп-1-енильную, (Е)-3,3-диметилпроп-1-енильную, (Z)-3,3-диметилпроп-1-енильную, 1-(1,1 диметилэтил)етенильную, бута-1,3-диенильную, пента-1,4-диенильную, гекса-1,5-диенильную, или метилгексадиенильную группу. В частности, указанная группа означает винил или аллил. В качестве предпочтительного значения термина "2-6 С-алкинил" следует понимать линейную или разветвленную, моновалентную углеводородную группу, которая содержит одну или несколько тройных связей, и которая содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, в частности 2 или 3 атома углерода ("2-3 Салкинил"). Указанная С 2-С 6-алкинильная группа представляет собой, например, этинильную, проп-1 инильную, проп-2-инильную, бут-1-инильную, бут-2-инильную, бут-3-инильную, пент-1-инильную,пент-2-инильную, пент-3-инильную, пент-4-инильную, гекс-1-инильную, гекс-2-инильную, гекс-3 инильную, гекс-4-инильную, гекс-5-инильную, 1-метилпроп-2-инильную, 2-метилбут-3-инильную, 1 метилбут-3-инильную, 1-метилбут-2-инильную, 3-метилбут-1-инильную, 1-этилпроп-2-инильную, 3 метилпент-4-инильную, 2-метилпент-4-инильную, 1-метилпент-4-инильную, 2-метилпент-3-инильную,1-метилпент-3-инильную, 4-метилпент-2-инильную, 1-метилпент-2-инильную, 4-метилпент-1-инильную,3-метилпент-1-инильную, 2-этилбут-3-инильную, 1-этилбут-3-инильную, 1-этилбут-2-инильную, 1 пропилпроп-2-инильную, 1-изопропилпроп-2-инильную, 2,2-диметилбут-3-инильную, 1,1-диметилбут-3 инильную, 1,1-диметилбут-2-инильную, или 3,3-диметилбут-1 -инильную группу. В частности, указанная алкинильная группа означает этинил, проп-1-инил, или проп-2-инил.NR5R6 представляет собой "амино", а также "моно- или ди-1-6 С-алкиламино" радикалы, содержащие в дополнение к атому азота, независимо один или два вышеупомянутых 1-6 С-алкильных радикала. Примерами являются метиламино, этиламино, изопропиламино, диметиламино, диэтиламино, метил(этил)амино и диизопропиламино-радикал. То же самое предполагается для любого остатка NRxRy,упомянутого в рамках формулы изобретения или описания."Арил" представляет собой моно-, или бициклический ароматический карбоциклический радикал,содержащий, как правило, от 6 до 10 атомов углерода; в качестве примера пригоден фенил или нафтил. Фенил является предпочтительным. Термин "-(1-6 С-алкил)арил" представляет собой арильный радикал, как определено выше, который присоединен к остальной части молекулы через неразветвленную или разветвленную алкильную цепь,предпочтительно -(СН 2)арил, или -(СН 2 СН 2)арил. Бензил является особенно предпочтительным. Термин "арилокси" или "-О-арил" представляет собой такие же арильные фрагменты, что и определенные для термина арил, при этом к остальной части молекулы кольцо присоединено через атом кислорода. Термин "-О-(1-6 С-алкил)арил" представляет собой такие же арильные фрагменты, что и определенные для термина арил, при этом кольцо присоединено к остальной части молекулы через -О-(16 Салкильную) промежуточную цепь. Предпочтительные -О-(1-6 Салкильные) промежуточные цепи в этом контексте представляют собой -О-(СН 2)-, или -О-(СН 2 СН 2)-. Бензилокси является особенно предпочтительным."Галоген" в рамках значения настоящего изобретения означает йод, бром, хлор или фтор, предпочтительно "галоген" в рамках значения настоящего изобретения означает хлор или фтор, если галоген используют в качестве уходящей группы во время синтеза, бром или йод являются предпочтительными."1-4 С-Галогеналкил", который также может быть определен в качестве алкильного фрагмента, который замещен один или несколько раз галогеном, означает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, в которой по меньшей мере один водород замещен посредством атома галогена. Примерами являются хлорметил или 2-бромэтил. Что касается частично или полностью фторированной С 1-С 4-алкильной группы, учитывают следующие частично или полностью фторированные группы, например фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, 1,1 дифторэтил, 1,2-дифторэтил, 1,1,1-трифторэтил, тетрафторэтил, и пента-фторэтил, при этом фторметил,дифторметил, трифторметил, фторэтил, 1,1-дифторэтил, или 1,1,1-трифторэтил являются предпочтительными. Частично или полностью фторированные С 1-С 4-алкильные группы рассматриваются как охваты- 11024890"1-6 С-Алкокси" представляет собой радикалы, которые в дополнение к атому кислорода содержат алкильный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий 1-6 атомов углерода. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются гексокси, пентокси, бутокси, изобутокси, вторбутокси, трет-бутокси, пропокси, изопропокси, этокси и метоксирадикалы, предпочтительными являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси."3-7 С-Циклоалкилокси" или "-О-(3-7 С-циклоалкил)" означает циклопропилокси, циклобутилокси,циклопентилокси, циклогексилокси или циклогептилокси, предпочтительно циклопропилокси. Термин "гетероарил" представляет собой моноциклический 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, включающий, без ограничения перечисленным, 5-членные гетероарильные радикалы фурил,тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил(1,2,4-триазолил, 1,3,4-триазолил или 1,2,3-триазолил), тиадиазолил (1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5 тиадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил или 1,2,4-тиадиазолил) и оксадиазолил (1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5 оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил или 1,2,4-оксадиазолил), а также 6-членные гетероарильные радикалы пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил, предпочтительными 5- или 6-членными гетероарильными радикалами являются фуранил, тиенил, пирролил, тиазолил, оксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил. Более предпочтительными 5- или 6 членными гетероарильными радикалами являются фуран-2-ил, тиен-2-ил, пиррол-2-ил, тиазолил, оксазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, пиридин-2-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4 ил, пиразин-2-ил или пиридазин-3-ил. Термин "-(1-6 С-алкил)гетероарил" представляет собой гетероарильный радикал, как определено выше, который присоединен к остальной части молекулы через неразветвленную или разветвленную алкильную цепь, предпочтительно -(СН 2)-гетероарил, или -(СН 2 СН 2)-гетероарил, при этом -(СН 2)гетероарил является особенно предпочтительным. Термин "гетероарилокси" или "-О-гетероарил" представляет собой такие же гетероарильные фрагменты, что и определенные для термина гетероарил, при этом кольцо к остальной части молекулы присоединено через атом кислорода. Термин "-О-(1-6 С-алкил)гетероарил" представляет собой такие же гетероарильные фрагменты, что и определенный для термина гетероарил, при этом кольцо к остальной части молекулы присоединено через -О-(1-6 Салкильную) промежуточную цепь. Термин "-О-(1-6 С-алкильная) промежуточная цепь" может варьироваться в смысле изобретения,означая алкиленовую цепь, содержащую 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 или 1 атом(-ов) углерода, которая может быть неразветвленной или разветвленной, где это возможно."3-7 С-Гетероциклил" или "гетероциклил" представляет собой моно- или полициклический, предпочтительно моно- или бициклический, более предпочтительно моноциклический, неароматический гетероциклический радикал, содержащий от 4 до 10, предпочтительно от 4 до 7, атомов в кольце, и вплоть до 3, предпочтительно вплоть до 2, гетероатомов и/или гетерогрупп из ряда, состоящего из N, О, S, SO,SO2. Гетероциклильные радикалы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными и, если не оговаривается иное, могут быть необязательно замещены один или несколько раз, одинаково или поразному, заместителем, выбранным из 1-4 С-алкила, 1-4 С-галогеналкила, 1-4 С-алкокси, гидрокси, фтора,при этом 1-4 С-алкил необязательно может быть дополнительно замещен посредством гидрокси. Особенно предпочтительными гетероциклическими радикалами являются 4-7-членные моноциклические насыщенные гетероциклильные радикалы, содержащие вплоть до двух гетероатомов из ряда, состоящего из О, N и S. Следующие группы могут быть упомянуты в качестве примера и с предпочтением: оксетанил,тетрагидрофуранил, азетидинил, 3-гидроксиазетидинил, 3-фторазетидинил, 3,3-дифторазетидинил, пирролидинил, 3-гидроксипирролидинил, пирролинил, пиперидинил, 3-гидроксипиперидинил, 4 гидроксипиперидинил, 3-фторпиперидинил, 3,3-дифторпиперидинил, 4-фторпиперидинил, 4,4 дифторпиперидинил, пиперазинил, N-метилпиперазинил, N-(2-гидроксиэтил)пиперазинил, морфолинил,тиоморфолинил, азепанил, гомопиперазинил, N-метилгомопиперазинил. Термин "гетероциклилокси" или -О-гетероциклил" представляет собой такие же гетероциклические фрагменты, что и определенные для термина гетероциклил, при этом атом С в кольце присоединен к остальной части молекулы через атом кислорода. Предпочтительные гетероциклические фрагменты являются незамещенными, или необязательно могут быть замещены по атому азоту кольца заместителем,выбранным из 1-4 С-алкила, 1-4 С-галогеналкила, 1-4 С-алкокси. Термин "-О-(1-6 С-алкил)гетероциклил" представляет собой такие же гетероциклильные фрагменты,что и определенные для термина гетероциклил, при этом кольцо присоединено к остальной части молекулы через -О-(1-6 С-алкильную) промежуточную цепь. В одном аспекте изобретения гетероциклические фрагменты, содержащие один или несколько атомов азота в кольце, предпочтительно присоединены к-О-(1-6-алкильной) промежуточной цепи через один из атомов азота в кольце. Термин -(1-6 С-алкил)гетероциклил представляет собой такие же гетероциклильные фрагменты, что и определенные для термина гетероциклил выше, при этом кольцо присоединено к остальной части молекулы через -(1-6 С-алкильную) промежуточную цепь.C(O)OR8 группа включает, например, С(О)ОН, С(О)ОСН 3, С(О)ОС 2 Н 5, С(О)С 3 Н 7, С(О)СН(СН 3)2,С(О)ОС 4 Н 9, С(О)ОС 5 Н 11, С(О)ОС 6 Н 13; для С(О)О(1-6 С-алкила), алкильная часть может быть неразветвленной или разветвленной. Составляющие, которые необязательно замещены как установлено здесь, могут быть замещены, если не указано иное, один или несколько раз, независимо друг от друга, по любому возможному положению. Если какая-либо переменная встречается более чем один раз в какой-либо составляющей, каждое определение является независимым. В случае R1, R2 или R3, следует понимать, что группы, выбранные из 1-6 С-алкила, 1-6 С-алкокси, 37 С-циклоалкила, арила, -(1-6 С-алкил)арила, -(1-6 С-алкил)гетероарила, -О-(3-7 С-циклоалкила), -О-арила,-О-(3-7 С-гетероциклила),-О-гетероарила,-О-(1-6 С-алкил)гетероарила,-О-(1-6 С-алкил)-(3-7 Сгетероциклила), -О-(1-6 С-алкил)арила, могут быть необязательно замещены, один или несколько раз,одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из гидрокси, галогена, 1-6 С-алкила, 1-4 Сгалогеналкила, 1-6 С-алкокси, -NR8R9, циано, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHS(O)2R11. Предпочтительны группы -(1-6 С-алкил)арил, -(1-6 С-алкил)гетероарил, -О-(1-6 С-алкил)гетероарил, -О-(16 С-алкил)-(3-7 С-гетероциклил), -О-(1-6 С-алкил)арил. Гетероарильные или гетероциклические группы, упомянутые в данной заявке, могут быть замещены посредством их приведенных заместителей или исходных молекулярных групп, если не указано иное,по любому возможному положению, как например, по любому способному к замещению атому углерода или азота в кольце. Аналогично, в случае какой-либо гетероарильной или гетероциклильной группы, является ясным, что она может быть присоединена к остальной части молекулы через любой пригодный атом, если это химически приемлемо. Если не указано иное, подразумевается, что любой гетероатом гетероарильного кольца с ненасыщенными валентностями, упомянутый здесь, содержит атом(-ы) водорода для насыщения валентностей. Если не указано иначе, кольца, содержащие амино- или имино-типа атомы азота колец (-N=), пригодные для образования четвертичных производных, предпочтительно могут являться не кватернизированными по этим амино- или иминотипа атомам азота колец с помощью приведенных заместителей или исходных молекулярных групп. Соли соединений в соответствии с изобретением включают все неорганические и органические кислотно-аддитивные соли и соли с основаниями, особенно все фармацевтически приемлемые неорганические и органические кислотно-аддитивные соли и соли с основаниями, в частности все фармацевтически приемлемые неорганические и органические кислотно-аддитивные соли и соли с основаниями, обычно применяемые в фармацевтике. Одним аспектом изобретения являются соли соединений в соответствии с изобретением, включая все неорганические и органические кислотно-аддитивные соли, особенно все фармацевтически приемлемые неорганические и органические кислотно-аддитивные соли, в частности все фармацевтически приемлемые неорганические и органические кислотно-аддитивные соли, обычно применяемые в фармацевтике. Другим аспектом изобретения являются соли с ди- и трикарбоновыми кислотами. Примеры кислотно-аддитивных солей включают, но не ограничиваются перечисленным, гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, нитраты, сульфаты, соли сульфаминовой кислоты, формиаты, ацетаты,пропионаты, цитраты, D-глюконаты, бензоаты, 2-(4-гидроксибензоил)бензоаты, бутираты, салицилаты,сульфосалицилаты, лактаты, малеаты, лаураты, малаты, фумараты, сукцинаты, оксалаты, малонаты, пируваты, ацетоацетаты, тартраты, стеараты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, метансульфонаты,трифторметансульфонаты, 3-гидрокси-2-нафтоаты, бензолсульфонаты, нафталиндисульфонаты и трифторацетаты. Примеры солей с основаниями включают, но не ограничиваются перечисленным, соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, меглюмина, аммония, соли необязательно производныхNH3 или органических аминов, имеющих от 1 до 16 С-атомов, таких как, например, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин, N-метилпиперидин, и соли гуанидиния. Соли включают не растворимые в воде и, в частности, растворимые в воде соли. Как очевидно специалисту в данной области техники, соединения формулы (I) в соответствии с на- 13024890 стоящим изобретением, так же как и их соли, могут содержать, например, в случае выделения в кристаллической форме переменные количества растворителей. Вследствие этого в рамки изобретения включены все сольваты и, в частности, все гидраты соединений формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, так же как и все сольваты и, в частности, все гидраты солей соединений формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением. Термин "комбинация" в настоящем изобретении применяется в качестве известного специалистам в данной области техники и может быть представлен в виде фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов. Термин "фиксированная комбинация" в настоящем изобретении применяется в качестве известного специалистам в данной области техники и его определяют как комбинацию, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют вместе в одной единичной лекарственной форме или в форме единого целого. Одним из примеров "фиксированной комбинации" является фармацевтическая композиция, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют в смеси для одновременного введения, как например в составе. Другим примером "фиксированной комбинации" является фармацевтическая комбинация, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют в одной единице в не смешанном состоянии. Термин нефиксированная комбинация или "набор компонентов" в настоящем изобретении применяется в качестве известного специалистам в данной области техники и его определяют как комбинацию,в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют в более, чем одной единице. Одним из примеров нефиксированной комбинации или набора компонентов является комбинация, в которой указанный первый активный ингредиент и указанный второй активный ингредиент присутствуют раздельно. Компоненты нефиксированной комбинации или набора компонентов могут быть введены раздельно, последовательно, одновременно, параллельно или хронологически смещено. Термин "(химиотерапевтические) противораковые средства", включает, но не ограничивается перечисленным, (i) алкилирующие/карбамилирующие средства, такие как циклофосфамид (эндоксан),ифосфамид (холоксан), тиотепа (тиотепа ледерле), мелфалан (алкеран), или хлорэтилнитрозомочевина (BCNU); (ii) производные платины, подобные цис-платину (платинекс BMS), оксалиплатину(элоксатин), сатраплатину или карбоплатину (карбоплат BMS); (iii) антимитотические средства / ингибиторы тубулина, такие как алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин, винорелбин), таксаны, такие как паклитаксел (таксол), доцетаксел (таксотер) и аналоги, так же как и их новые составы и конъюгаты (подобные содержащему наночастицы составу абраксан с паклитакселом, связанным с альбумином), эпотилоны, такие как эпотилон В (патупилон), азаэпотилон (иксабепилон) или сагопилон;(iv) ингибиторы топоизомеразы, такие как антрациклины (примерами которых являются доксорубицин/адрибластин), эпиподофиллотоксины (примерами которых являются этопозид/этопофос) и камптотецин и аналоги камптотецина (примерами которых являются иринотекан/камптосар или топотекан/гикамтин); (v) антагонисты пиримидина, такие как 5-фторурацил (5-FU), капецитабин (кселода),арабинозилцитозин/цитарабин (алексан) или гемцитабин (гемзар); (vi) антагонисты пурина, такие как 6-меркаптопурин (пури-нетол), 6-тиогуанин или флударабин (флудара) и (vii) антагонисты фолиевой кислоты, такие как метотрексат (фармитрексат) или преметрексед (алимта). Термин "специфическое к определенной мишени противораковое средство" включает, но не ограничивается: (i) ингибиторы киназы, такие как, например, иматиниб (гливек), ZD-1839/гефитиниб(пресса), Вау 43-9006 (сорафениб, нексавар), SU11248/сунитиниб (сутент), OSI-774/эрлотиниб (тарцева), дасатиниб (сприцел), лапатиниб (тикерб), или, см. также ниже, ваталаниб, вандетаниб (зактима) или пазопаниб; (ii) ингибиторы протеасомы, такие как PS-341/бортезумиб (велкад); (iii) ингибиторы гистондеацетилазы, подобные SAHA (золинза), PXD101, MS275, MGCD0103, депсипептид/FK228, NVP-LBH589, вальпроевая кислота (VPA), CRA/ PCI 24781, ITF2357, SB939 и бутираты; (iv) ингибиторы белка теплового шока 90, подобные 17-аллиламиногелданамицину (17-AAG) или 17 диметиламиногелданамицину (17-DMAG); (v) препараты, воздействующие на сосуды (VTA), подобные фосфату комбретастина А 4 или AVE8062/АС 7700 и анти-ангиогенные лекарственные препараты, подобные антителам к VEGF, такие как бевацизумаб (авастин), или ингибиторы KDR тирозинкиназы, такие как РТК 787/ZK222584 (ваталаниб) или вандетаниб (зактима) или пазопаниб; (vi) моноклональные антитела, такие как трастузумаб (герцептин), ритуксимаб (мабтера/ритуксан), алемтузумаб (кампат), тозитумомаб (бексар), С 225/ цетуксимаб (эрбитукс), авастин (см. выше) или панитумумаб(вектибикс), так же, как и мутанты и конъюгаты моноклональных антител, например гемтузумаб озогамицин (милотарг) или ибритутомаб тиуксетан (зевалин), и фрагменты антител; (vii) терапевтические средства на основе олигонуклеотидов, такие как G-3139/облимерсен (генасенс) или DNMT1 ингибитор MG98; (viii) агонисты Toll-подобного рецептора/TLR 9, подобные промуну, TLR 7 агонисты, подобные имиквимоду (алдара) или изаторибину, и их аналоги, или TLR 7/8 агонисты, подобные резиквимоду, так же как и иммуностимулирующая РНК в качестве TLR 7/8 агонистов; (ix) ингибиторы протеазы; (х) гормональные терапевтические средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен или ралоксифен), антиандрогены (например, флутамид или казодекс), аналоги LHRH (например, леупролид, гозерелин или трипторелин) и ингибиторы ароматазы (например, фемара, аримедекс или аромазин). Другие "специфические к определенной мишени противораковые средства" включают блеомицин,ретиноиды, такие как полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA), ингибиторы ДНК метилтрансферазы, такие как 5-аза-2'-дезоксицитидин (децитабин, дакоген) и 5-азацитидин (видаза), аланосин, цитокины, такие как интерлейкин-2, интерфероны, такие как интерферон 2 или интерферон-, bcl2 антагонисты (например, АВТ-737 или аналоги), агонисты рецептора смерти, такие как TRAIL, DR4/5 агонистические антитела, FasL и TNF-R агонисты (например, агонисты рецептора TRAIL, подобные мапатумумабу или лексатумумабу). Характерные примеры противораковых средств включают, но не ограничиваются перечисленным,131I-chTNT, абареликс, абиратерон, акларубицин, альдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, алтретамин, аминоглютетимид, амрубицин, амсакрин, анастрозол, арглабин, триоксид мышьяка, аспарагиназу,азацитидин, базиликсимаб, BAY 80-6946, BAY 1000394, BAY 86-9766 (RDEA 119), белотекан, бендамустин, бевацизумаб, бексаротен, бикалутамид, бисантрен, блеомицин, бортезомиб, бусерелин, бусульфан,кабазитаксел, кальций фолинат, кальций левофолинат, капецитабин, карбоплатин, кармофур, кармустин,катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкин, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цисплатин, кладрибин, клодроновую кислоту, клофарабин, крисантаспазу, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, дарбэпоэтин альфа, дазатиниб, даунорубицин, децитабин, дегареликс,денилейкин дифтитокс, деносумаб, деслорелин, диброспидий хлорид, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубицин, доксорубицин + эстрон, экулизумаб, эдреколомаб, эллиптиний ацетат, элтромбопаг, эндостатин, эноцитабин, эпирубицин, эпитиостанол, эпоэтин альфа, эпоэтин бета, эптаплатин, эрибулин, эрлотиниб, эстрадиол, эстрамустин, этопозид, эверолимус, эксеместан, фадрозол, филграстим, флударабин,фторурацил, флутамид, форместан, фотемустин, фулвестрант, нитрат галлия, ганиреликс, гефитиниб,гемцитабин, гемтузумаб, глутоксим, гозерелин, дигидрохлорид гистамина, гистрелин, гидроксикарбамид, зерна 1-125, ибандроновую кислоту, ибритумомаб тиуксетан, идарубицин, ифосфамид, иматиниб,имиквимод, импросульфан, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, ипилимумаб, иринотекан, иксабепилон, ланреотид, лапатиниб, леналидомид, ленограстим, лентинан, летрозол, лейпрорелин,левамизол, лизурид, лобаплатин, ломустин, лонидамин, мазопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол,мелфалан, мепитиостан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, метиламинолевулинат, метилтестостерон, мифамуртид, милтефозин, мириплатин, митобронитол, митогуазон, митолактол, митомицин, митотан, митоксантрон, недаплатин, неларабин, нилотиниб, нилутамид, нимотузумаб, нимустин, нитракрин, офатумумаб, омепразол, опрелвекин, оксалиплатин, р 53 генную терапию, паклитаксел, палифермин,зерна палладия-103, памидроновую кислоту, панитумумаб, пазопаниб, пэгаспаргазу, ПЭГ-эпоэтин бета(метокси ПЭГ-эпоэтин бета), пэгфилграстим, пэгинтерферон альфа-2b, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломицин, перфосфамид, пицибанил, пирарубицин, плериксафор, пликамицин, полиглузам,полиэстрадиол фосфат, полисахарид-К, порфимер натрия, пралатрексат, преднимустин, прокарбазин,хинаголид, хлорид радия-223, ралоксифен, ралтитрексед, ранимустин, разоксан, регорафениб, ризедроновую кислоту, ритуксимаб, ромидепсин, ромиплостим, сарграмостим, сипулейцел-Т, сизофиран, собузоксан, глицидидазол натрия, сорафениб, стрептозоцин, сунитиниб, талапорфин, тамибаротен, тамоксифен, тазонермин, тецелейкин, тегафур, тегафур + гимерацил + отерацил, темопорфин, темозоломид, темсиролимус, тенипозид, тестостерон, тетрофосмин, талидомид, тиотепу, тималфазин, тиогуанин, тоцилизумаб, топотекан, торемифен, тозитумомаб, трабектедин, трастузумаб, треосульфан, третиноин, трилостан, трипторелин, трофосфамид, триптофан, убенимекс, валрубицин, вандетаниб, вапреотид, вемурафениб, винбластин, винкристин, виндезин, винфлунин, винорелбин, вориностат, ворозол, стеклянные микросферы иттрия-90, зиностатин, зиностатин стималамер, золедроновую кислоту, зорубицин. Особенным аспектом изобретения являются комбинации, которые включают по меньшей мере одно соединение по п.1 и по меньшей мере одно противораковое средство, выбранное из перечня, включающего анцестим, атригель-леупролид, акситиниб, бациллы Кальмета-Герена (БЦЖ) - штамм Tice, босутиниб, брентуксимаб ведотин, аланинат бриваниба, церварикс, гидрохлорид цинакальцета, кризотиниб,окфосфат цитарабина, диэтилстильбэстрол, выделяющие доксорубицин микросферы, гидрохлорид энзастаурина, динатриевую соль этопозидфосфата, флоксуридин, флудезоксиглюкозу (18F), гардасил, ацетат гистрелина, гидрохлорид икотиниба, ингенол мебутат, интерферон альфа-2 А, интерферон альфа-2b, интерферон альфа-n1, интерферон альфа, интерферон гамма-n1, кетоконазол, лейковорин/УФТ, ацетат леупролида - депо, левотироксин натрий, липосомальный цитарабин, липосомальный даунорубицин, липосомальный доксорубицин, M-Vax, MDV-3100, мидостаурин, гидрохлорид миноциклина, дифосфат мотесаниба, муромонаб-CD3, облимерсен натрий, ацетат октреотида, омацетаксина мепесукцинат, гидрохлорид омбрабулина, паклитаксел в наночастицах, паклитаксел полиглумекс, ПЭГ-липосомальный гидрохлорид доксорубицина, гидрохлорид пилокарпина, малеат пиксантрона, рапамицин, ридафоролимус,гидрат мезилата рубоксистаурина, фосфат руксолитиниба, тиротропин альфа, глюкуронат триметрексата,- 15024890VAL-083, веснаринон, винкристин TCS, вирулизин, зотаролимус, AZD-8055, BEZ-235, BGT-226, BKM120, CAL-101, CC-223, GDC-0980, GSK-2110183, GSK-2636771, OSI-027, перифосин, PF-04691502, пиктрелисиб, РХ-866, трицирибин фосфат, UCN-01, XL-147, XL-765, ARRY-162, AS-703026, Е-6201, селуметиниб, траметиниб - диметилсульфоксид. Соединения в соответствии с изобретением и их соли могут существовать в виде таутомеров, которые включены в варианты осуществления изобретения. Соединения изобретения могут в зависимости от их структуры существовать в различных стереоизомерных формах. Эти формы включают конфигурационные изомеры, или необязательно конформационные изомеры (энантиомеры и/или диастереоизомеры, включая таковые атропоизомеров). Следовательно, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси. Из таких смесей энантиомеров и/или диастереоизомеров чистые стереоизомерные формы могут быть выделены с помощью методов, известных в данной области техники, предпочтительно с помощью методов хроматографии, в особенности жидкостной хроматографии высокого давления (высокоэффективной жидкостной хроматографии, ВЭЖХ), с использованием ахиральной или хиральной фазы. Кроме того, изобретение включает все смеси стереоизомеров, упомянутых выше, независимо от их соотношения, включая рацематы. Некоторые из соединений и солей в соответствии с изобретением могут существовать в разнообразных кристаллических формах (полиморфы), которые находятся в рамках изобретения. Кроме того, данным изобретением покрываются производные соединений формулы (I) и их соли,которые превращаются в соединение формулы (I) или его соль в биологической системе (биопрекурсоры или пролекарства). Упомянутая биологическая система является, например, организмом млекопитающего, в частности человека. Биопрекурсор, например, превращается в соединение формулы (I) или его соль посредством процессов метаболизма. Промежуточные соединения, применяемые для синтеза соединений по пунктам 1-5, как описано ниже, так же как и их применение для синтеза соединений по пунктам 1-5, образуют один дополнительный аспект настоящего изобретения. Предпочтительными промежуточными соединениями являются примеры промежуточных соединений, описаненые ниже. Соединения в соответствии с изобретением могут быть получены следующим образом. Соединения в соответствии с изобретением могут быть получены в соответствии со следующей схемой. Схема 1 Соединения общей формулы (I) могут быть получены из соединений общей формулы (II). Rx необязательно может означать R6, или защитную группу, или другой такой предшественник, который требует дальнейших манипуляций. Применение аминозащитных групп в органическом синтезе хорошо известно специалистам, опытным в данной области техники. Аминозащитные группы включают, но не ограничиваются перечисленным: карбаматные защитные группы, включая, но не ограничиваясь перечисленным, метилкарбамат,этилкарбамат, 9-флуоренилметилкарбамат, (Fmoc), трет-бутилкарбамат (ВОС), аллилкарбамат, и бензилкарбамат (CBZ), включая бензилкарбаматы, замещенные на фенильном кольце, амидные защитные группы, включая, но не ограничиваясь перечисленным N-формиламид и N-ацетиламид,N-бензильные аминозащитные группы, включая N-бензиламины, замещенные на фенильном кольце. Когда Rx и Ry соединения формулы (I) оба означают водород, Rx соединения формулы (II) может быть защитной группой и Ry соединения формулы (II) может быть водородом, такой же защитной группой, как Rx, или отличной защитной группой, или Rx и Ry могут объединяться, образуя циклическую имидную защитную группа, такую как N-фталоильная защитная группа. Аминозащитную группу можно подвергнуть реакции с пригодным реагентом с целью ее удаления и замещения водородом. Такие пригодные реагенты включают, но не ограничиваются перечисленным: кислотные реагенты, которые включают, но не ограничиваются перечисленным, соляную кислоту,уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, серную кислоту, трибромид бора; кислотные реагенты можно использовать для удаления третбутилкарбаматных, N-формиламидных или N-ацетиламидных защитных групп; основные реагенты, которые включают, но не ограничиваются перечисленным, гидроксид лития,гидроксид калия, гидроксид натрия, карбонат цезия, гидроксид аммония; основные реагенты можно использовать для удаления метилкарбаматных, 9-флуоренилкарбаматных, этилкарбаматных, Nформиламидных или N-ацетиламидных защитных групп; нуклеофильные реагенты, которые включают, но не ограничиваются перечисленным, йодид лития,йодид натрия, йодид калия, триметилсилилйодид, гидразин; нуклеофильные реагенты можно использовать для удаления бензилкарбаматных, N-формиламидных, N-ацетиламидных или N-фталоильных защитных групп; металл-опосредованные реагенты, которые включают, но не ограничиваются перечисленным, никелевые реагенты, палладиевые реагенты, платиновые реагенты, которые можно использовать для удаления аллилкарбаматных защитных групп; реагенты восстановления, которые включают, но не ограничиваются перечисленным, натрий в аммиаке, или комбинацию источника водорода, такого как, но не ограничиваясь перечисленным, газообразный водород, муравьиная кислота, или соль муравьиной кислоты и металлического реагента, включая, но не ограничиваясь перечисленным, никелевый реагент, палладиевый реагент, платиновый реагент; реагенты восстановления можно использовать для удаления 9-флуоренилметилкарбаматных, бензилкарбаматных или N-бензиламинозащитных групп. Например, Rx в соединениях общей формулы (II) может быть защитной группой, такой как Boc группа, -CO(OtBu). Получение соединений общей формулы (I) таким образом, может быть завершено путем использования подходящей реакции снятия защиты, такой как, в случае Boc группы, реакции в кислотных реакционных условиях, например в 4 М растворе хлористо-водородной кислоты в диоксане или трифторметансульфоновой кислоты в подходящем растворителе, таком как например ДХМ и метанол, при температуре окружающей среды. Другие условия для снятия защитной Boc группы, или дополнительные защитные группы, которые могут быть пригодны для применения для блокирования аминофункции в соединениях общей формулы (II), включая их синтез и снятие защиты, можно найти, например, в Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons, 1999, 3-е изд., или в Р. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000. Подобным образом, когда Ry не означает Н,тогда Ry означает защитную группу, такую как, например, циклическая защитная группа, которую образуют вместе Rx и Ry, такую как, например, фталамидная группа. Кроме того, соединения общей формулы (II) могут содержать функцию, которая сама может быть дополнительно модифицирована, что позволяет введение необходимой функции в группы R1, R2 или R3. Такие превращения включают реакции окисления, восстановления, нуклеофильного замещения, электрофильного замещения, радикальные реакции, или промотируемые металлами реакции, такие как катализируемые металлами реакции кросс-сочетания, такие как, например, реакции Сузуки, Стилла или Хека или т.п. Подобным образом, соединения общей формулы (I) также могут быть модифицированы с обеспечением дополнительных соединений в соответствии с изобретением таким путем, который обеспечивает преобразования, не вызывающие нежелательные побочные реакции по группе -NHR6. Таким образом, дополнительным аспектом изобретения является способ получения соединений общей формулы (I) по п.1 по реакции соединения общей формулы (II)Rx, Ry означают R6, или защитную группу, где превращение в соединение общей формулы (I) завершают путем использования подходящей реакции снятия защиты, при этом можно использовать защитные группы, описанные выше. Другим аспектом изобретения является способ, как описано выше, в котором перед стадией снятия защиты могут быть выполнены дополнительные модификации, позволяющие введение необходимой функции в R1, R2 или R3 группы. Соединения общей формулы (II) могут быть получены из промежуточного кетона общей формулы(III) и гетероциклического амина общей формулы (IV) путем использования подходящей реакции циклизации. Например, соединения общей формулы (II) могут быть получены по реакции (III) и (IV) в подходящем растворителе, таком как например ДМФА или этанол, при повышенных температурах от 50 до 150 С. Может быть выгодным применение основных добавок, таких как третичный амин, например триэтиламин. Соединения общей формулы (IV) доступны для приобретения, могут быть получены с использованием методов, описанных в примерах, могут быть получены с использованием известных методов, или могут быть получены методами, которые аналогичны известным специалисту в данной области техники. Соединения общей формулы (III) могут быть получены из кетона общей формулы (V) путем использования подходящей реакции галогенирования. Например, в случае, если галоген представляет собой Br, пригодной является реакция бромирования, такая как, например, реакция кетона общей формулы(V) с пербромидом гидробромида пиридиния в пригодном растворителе, таком как ТГФ, при пригодных температурах, таких как, например, диапазон от 0 С до температуры окружающей среды. Соединения общей формулы (V) могут быть получены из соединения общей формулы (VI), используя известные методы, такие как добавление пригодного металлоорганического реагента (VII), в пригодном растворителе, таком как эфирные растворители, например ТГФ, при низких температурах, например от -78 до -10 С, предпочтительно от -30 до -10 С. Предпочтительными металлоорганическими реагентами являются, например, магнийорганические реагенты, в которых М означает -MgCl или -MgBr, более предпочтительно -MgCl. Соединения общей формулы (VI) могут быть получены из соединений общей формулы (VIII), используя известные методы, такие как катализируемая палладием реакция цианирования, с использованием пригодного катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)[Pd(PPh3)4], пригодного цианоисточника, такого как дицианид цинка, пригодного растворителя, такого как ДМФА, при этом может быть выгодным сухой ДМФА, и повышенных температур, таких как вплоть до температуры кипения растворителя, предпочтительно при 80 С. Соединения общей формулы (VIII) и (IX) доступны для приобретения, могут быть получены с использованием методов, описанных ниже, могут быть получены с использованием известных методов,или могут быть получены методами, которые аналогичны известным специалисту в данной области техники. Одним аспектом изобретения являются соединения формулы (II), в особенности, где Rx означаетBoc группу, -CO(OtBu) и Ry означает водород. Другим аспектом изобретения является способ получения соединений общей формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (II) где R1-R4, X и Y принимают значения по п.1 и Rx означает R6 или защитную группу; Ry означает водород или защитную группу, или Rx и Ry вместе, или Y и Rx вместе могут образовывать циклическую защитную группу, Hal означает галоген, подвергают реакции с 4 М раствором хлористо-водородной кислоты в диоксане или трифторметансульфоновой кислоты в подходящем растворителе, таком как напри- 18024890 мер ДХМ и метанол, при температуре окружающей среды, с образованием соединения формулы (I) Таким образом, другим аспектом изобретения является применение промежуточного соединения формулы (II) для получения соединений формулы (I). Одним предпочтительным аспектом изобретения является способ получения соединений по пунктам 1-5 в соответствии с примерами. Специалисту в данной области техники известно, что, если на исходном или промежуточном соединении присутствует ряд реакционных центров, может существовать необходимость во временной блокировке одного или нескольких реакционных центров с помощью защитных групп с целью позволить реакции пройти конкретно на желаемом реакционном центре. Детальное описание использования большого количества испытанных защитных групп можно найти, например, в Т. W. Greene, Protective Groupsin Organic Synthesis, John WileySons, 1999, 3-е изд., или в P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000. Соединения в соответствии с изобретением выделяют и очищают, по существу, известным способом, например, путем дистилляции растворителя в вакууме и перекристаллизации полученного остатка из пригодного растворителя или введения его в один из обычных методов очистки, таких как хроматография на пригодном веществе-подложке. Кроме того, препаративная ВЭЖХ с обращенной фазой соединений настоящего изобретения, которые обладают достаточно основной или кислой функцией, может приводить к образованию соли, такой как, в случае соединения настоящего изобретения, которое является достаточно основным, например, трифторацетат или формиат, или, в случае соединения настоящего изобретения, которое является достаточно кислым, например аммониевая соль. Соли этого типа могут быть превращены в формы свободного основания или свободной кислоты, соответственно, различными способами, известными специалисту в данной области техники, или могут использоваться в виде солей в последующих биологических анализах. Кроме того, процесс сушки во время выделения соединений настоящего изобретения может не полностью удалить следы сорастворителей, в особенности, таких как муравьиная кислота или трифторуксусная кислота, с получением сольватов или комплексов включения. Специалист в данной области техники определит, какие сольваты или комплексы включения приемлемы для применения в последующих биологических анализах. Следует понимать, что конкретная форма (например, соль, свободное основание, сольват, комплекс включения) соединения настоящего изобретения в качестве выделенной, как описано здесь, не обязательно являются единственной формой, в которой указанное соединение можно использовать в биологическом анализе с целью количественного определения специфической биологической активности. Соли соединений формулы (I) в соответствии с изобретением могут быть получены путем растворения свободного соединения в пригодном растворителе (например кетоне, таком как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан,хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, или низкомолекулярном алифатическом спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол), который содержит желаемую кислоту или основание, или к которому желаемую кислоту или основание добавляют позже. Кислоту или основание при получении соли можно использовать, в зависимости от того, моно- или многоосновная кислота или основание представляет интерес, и в зависимости от того, какая соль требуется, либо в эквимолярном количественном соотношении, либо в отличном от него. Соли получают путем фильтрования, повторного осаждения, осаждения с помощью осадителя для соли или путем упаривания растворителя. Полученные соли могут быть превращены в свободные соединения, которые, в свою очередь, могут быть превращены в соли. Таким образом, фармацевтически неприемлемые соли, которые могут быть получены,например, в качестве продукта способа получения, осуществляемого в промышленном масштабе, могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли с помощью способов, известных специалисту в данной области техники. Чистые диастереоизомеры и чистые энантиомеры соединений и солей в соответствии с изобретением могут быть получены, например, путем асимметричного синтеза, путем использования хиральных исходных соединений в синтезе и путем разделения энантиомерных и диастереоизомерных смесей, полученных в синтезе. Энантиомерные и диастереоизомерные смеси могут быть разделены на чистые энантиомеры и чистые диастереоизомеры с помощью способов, известных специалисту в данной области техники. Предпочтительно диастереоизомерные смеси разделяют с помощью кристаллизации, в частности фракционной кристаллизации, или хроматографии. Энантиомерные смеси могут быть разделены, например, с по- 19024890 мощью образования диастереоизомеров с хиральным вспомогательным агентом, разделения полученных диастереоизомеров и удаления хирального вспомогательного агента. В качестве хиральных вспомогательных агентов, например, хиральные кислоты, такие как, например, миндальная кислота, могут использоваться для разделения энантиомерных оснований, и хиральные основания могут использоваться для разделения энантиомерных кислот посредством образования диастереоизомерных солей. Кроме того,диастереоизомерные производные, такие как диастереоизомерные сложные эфиры, могут быть образованы из энантиомерных смесей спиртов или энантиомерных смесей кислот соответственно, используя в качестве хиральных вспомогательных агентов хиральные кислоты или хиральные спирты соответственно. Кроме того, для разделения энантиомерных смесей можно использовать диастереоизомерные комплексы или диастереоизомерные клатраты. Альтернативно, энантиомерные смеси могут быть разделены путем хроматографии с использованием хиральных разделительных колонок. Другой пригодный способ выделения энантиомеров представляет собой ферментативное разделение. Одним предпочтительным аспектом изобретения является способ получения соединений по пунктам 1-5 в соответствии с примерами. Необязательно, соединения формулы (I) могут быть превращены в их соли, или, необязательно, соли соединений формулы (I) могут быть превращены в свободные соединения. Соответствующие способы являются обычными для специалиста в данной области. Необязательно, соединения формулы (I) могут быть превращены в их N-оксиды. К тому же, Nоксид может быть введен в виде промежуточного соединения. N-оксиды могут быть получены путем обработки подходящего предшественника окислителем, таким как мета-хлорпербензойная кислота, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при пригодных температурах, таких как от 0 до 40 С,при этом комнатная температура обычно предпочтительна. Дополнительные соответствующие способы образования N-оксидов являются обычными для специалиста в данной области. Коммерческая ценность Соединения формулы (I) и стереоизомеры соединений формулы (I) в соответствии с изобретением ниже именуются соединениями согласно изобретению. В частности, соединения согласно изобретению являются фармацевтически приемлемыми. Соединения в соответствии с изобретением имеют ценные фармацевтические свойства, которые делают их пригодными для коммерческого использования. В частности, они ингибируют Pi3K/Akt пути передачи сигналов и демонстрируют клеточную активность. Они,как ожидается, будут коммерчески применимыми для лечения болезней (например, болезней, зависимых от сверхактивированного Pi3K/Akt). Аномальная активация PI3K/AKT пути является существенным шагом к инициации и поддержанию опухолей человека, и таким образом его ингибирование, например, ингибиторами АКТ, как понимают, является эффективным методом лечения опухолей человека. В качестве свежего обзора см. Garcia-Echeverria и др. (Oncogene, 2008, 27, 551-5526). Термин клеточная активность и аналогичные термины в настоящем изобретении применяются в качестве известных специалистам в данной области техники, как, например, ингибирование фосфорилирования, ингибирование пролиферации клеток, индукция апоптоза или хемосенсибилизация. Термин хемосенсибилизация и аналогичные термины в настоящем изобретении применяются в качестве известных специалистам в данной области техники. Эти стимулы включают, например, эффекторы рецептора смерти и путей передачи сигналов выживаемости, так же как и цитотоксические/химиотерапевтические и направленные средства, и, в заключение, лучевую терапию. Термин индукция апоптоза и аналогичные термины в соответствии с настоящим изобретением используются для идентификации соединения, которое выполняет запрограммированную гибель клеток в клетках, находящихся в контакте с таким соединением, или его комбинацией с другими соединениями, обычно используемыми для лечения. Термин апоптоз в настоящем изобретении применяется в качестве известного специалистам в данной области техники. Индукция апоптоза в клетках, находящихся в контакте с соединением согласно настоящему изобретению, может необязательно сочетаться с ингибированием пролиферации клеток. Предпочтительно, ингибирование пролиферации и/или индукции апоптоза является специфическим для клеток с аберрантным ростом. Кроме того, соединения в соответствии с настоящим изобретением ингибируют активность протеинкиназы в клетках и ткани, вызывая сдвиг к дефосфорилированным субстратным белкам и, как функциональное последствие, например, индукцию апоптоза, остановку клеточного цикла и/или сенсибилизацию к химиотерапевтическим противораковым лекарственным средствам и средствам, специфическим к определенной мишени. В предпочтительном варианте осуществления, ингибирование Pi3K/Akt пути индуцирует клеточные эффекты, как указано в настоящей заявке, без помощи других препаратов, или в комбинации со стандартными цитостатическими противораковыми лекарственными средствами или средствами, специфическими к определенной мишени. Соединения в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют антипролиферативные и/или проапоптические и/или хемосенсибилизирующие свойства. Соответственно, соединения настоящего изобретения пригодны для лечения гиперпролиферативных нарушений, в частности рака. Вследствие этого соединения настоящего изобретения пригодны для индуцирования антипролиферативного и/или проапоптического и/или хемосенсибилизирующего действия у млекопитающих, таких как люди, страдающих от гиперпролиферативных нарушений, подобных раку. Изобретение далее относится к соединению в соответствии с изобретением или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или профилактики, предпочтительно лечения (гипер)пролиферативных заболеваний и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза, которые включают доброкачественную неоплазию и злокачественную неоплазию, в особенности, злокачественную неоплазию, включая рак и типы опухолей, раскрытые ниже. Соединения в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют антипролиферативные и/или проапоптические свойства у млекопитающих, таких как человек, вследствие ингибирования метаболической активности раковых клеток, которые способны выжить несмотря на неблагоприятные условия роста, такие как глюкозное истощение, гипоксия или другой хемостресс. Таким образом, соединения в соответствии с настоящим изобретением полезны для лечения, улучшения симптомов или предотвращения заболеваний доброкачественного или злокачественного характера, как описано здесь, а именно, например, для ингибирования клеточной неоплазии. Термин неоплазия в настоящем изобретении применяется в качестве известного специалистам в данной области техники. Доброкачественная неоплазия описывается гиперпролиферацией клеток, неспособных образовывать агрессивные, метастазирующие опухоли in-vivo. В отличие от этого, злокачественная неоплазия описывается клетками с множественными клеточными и биохимическими отклонениями,способными образовывать системное заболевание, например, образовывать метастазы опухоли в отдаленных органах. Соединения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно могут применяться для лечения злокачественной неоплазии. Примеры злокачественной неоплазии, поддающейся лечению соединениями в соответствии с настоящим изобретением, включают солидные и гематологические опухоли. Солидные опухоли могут быть проиллюстрированы опухолями молочной железы, мочевого пузыря,кости, головного мозга, центральной и периферической нервной системы, ободочной кишки, желез внутренней секреции (например, щитовидной железы и коры надпочечника), пищевода, эндометрия, зародышевых клеток, головы и шеи, почки, печени, легкого, гортани и гипофаринкса, мезотелиомой, опухолями яичника, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, почки, тонкой кишки, мягких тканей, мужских половых желез, желудка, кожи, мочеточника, влагалища и вульвы. Злокачественные неоплазии включают врожденный рак, примерами которого являются ретинобластома и опухоль Вильмса. Кроме того, злокачественные неоплазии включают первичные опухоли в вышеуказанных органах и соответствующие вторичные опухоли в отдаленных органах ("метастазы опухолей"). Гематологические опухоли могут быть проиллюстрированы агрессивными и безболезненными формами лейкемии и лимфомы, а именно, неходжкинской лимфомой, хронической и острой миелоидной лейкемией (CML/AML),острой лимфобластной лейкемией (ALL), лимфомой Ходжкина, множественной миеломой и Тклеточной лимфомой. Примеры также включают миелодиспластический синдром, неоплазию плазматических клеток, паранеопластические синдромы, и рак неизвестного первичного очага, а также СПИДсвязанные злокачественные новообразования. В другом аспекте изобретения соединения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно можно применять для лечения рака молочной железы. Отмечено, что злокачественная неоплазия не обязательно приводит к образованию метастазов в отдаленных органах. Определенные опухоли вызывают разрушительные действия на первичный орган непосредственно вследствие их агрессивных свойств роста. Они могут приводить к разрушению ткани и структуры органа, в заключение приводящей к отказу заданного функционирования органа и смерти. Устойчивость к лекарственному средству имеет особое значение ввиду часто встречающихся неудач стандартной терапии рака. Эта устойчивость к лекарственному средству вызывается различными клеточными и молекулярными механизмами. Один аспект устойчивости к лекарственному средству вызывается конструктивной активацией антиапоптических сигналов выживаемости PKB/Akt в качестве ключевой сигнальной киназы. Ингибирование Pi3K/Akt пути вызывает ресенсибилизацию к стандартной химиотерапевтической терапии рака или терапии рака, специфической к определенной мишени. В результате, коммерческая применимость соединений в соответствии с настоящим изобретением не ограничивается терапией 1 ряда пациентов со злокачественным новообразованием. В предпочтительном варианте, пациенты со злокачественным новообразованием с резистентностью к раковой химиотерапии или специфическим к определенной мишени лекарственным препаратам, также поддаются лечению этими соединениями, например, во время терапии 2 или 3 ряда. В частности, соединения в соответствии с настоящим изобретением могли бы применяться в комбинации со стандартными химиотерапевтическими или специфическими к определенной мишени лекарственными средствами с целью ресенсибилизировать опухоли к этим средствам. Соединения в соответствии с настоящим изобретением пригодны для лечения, предотвращения или улучшения симптомов заболеваний доброкачественного и злокачественного характера, как описано выше, таких, как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, в частности рак, в особенности рак, который чувствителен к ингибированию пути Pi3K/Akt. Настоящее изобретение далее включает способ лечения, предотвращения или улучшения симптомов заболеваний, предпочтительно лечения млекопитающих, включая людей, которые страдают от одного из вышеупомянутых состояний, расстройств, нарушений или заболеваний. Способ отличается тем, что фармакологически активное и терапевтически эффективное и переносимое количество одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим изобретением вводят субъекту, требующему такого лечения. Настоящее изобретение далее включает способ лечения, предотвращения или улучшения симптомов заболеваний, восприимчивых к ингибированию пути Pi3K/Akt, у млекопитающего, включая человека, предпочтительно лечения заболеваний, восприимчивых к ингибированию пути Pi3K/Akt, у млекопитающего, включая человека, включающий введение фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим изобретением указанному млекопитающему. Настоящее изобретение далее включает способ ингибирования активности протеинкиназ в клетках,включающий введение фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим изобретением пациенту, требующему такой терапии. Настоящее изобретение далее включает способ лечения гиперпролиферативных заболеваний доброкачественного или злокачественного характера и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза, таких, как например, рак, в частности любое из раковых заболеваний, описанных выше, у млекопитающего, включающий введение фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим изобретением указанному млекопитающему. Настоящее изобретение далее включает способ ингибирования клеточной гиперпролиферации или остановки аберрантного роста клеток у млекопитающего, включающий введение фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим изобретением указанному млекопитающему. Настоящее изобретение далее включает способ индуцирования апоптоза для терапии доброкачественной или злокачественной неоплазии, в частности рака, включающий введение фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим изобретением субъекту, требующему такой терапии. Настоящее изобретение далее включает способ сенсибилизации к химиотерапевтическим или специфическим к определенной мишени противораковым средствам у млекопитающего, включающий введение фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим изобретением указанному млекопитающему. Настоящее изобретение далее включает способ лечения доброкачественной и/или злокачественной неоплазии, в особенности, злокачественной неоплазии, в частности рака, у млекопитающего, включая человека, включающий введение фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или нескольких соединений в соответствии с настоящим изобретением указанному млекопитающему. Настоящее изобретение далее включает способ лечения солидных и гематологических опухолей,при этом солидные опухоли могут быть проиллюстрированы опухолями молочной железы, мочевого пузыря, кости, головного мозга, центральной и периферической нервной системы, ободочной кишки,желез внутренней секреции (например, щитовидной железы и коры надпочечника), пищевода, эндометрия, зародышевых клеток, головы и шеи, почки, печени, легкого, гортани и гипофаринкса, мезотелиомой,опухолями яичника, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, почки, тонкой кишки, мягких тканей, мужских половых желез, желудка, кожи, мочеточника, влагалища и вульвы. Злокачественные неоплазии включают врожденный рак, примерами которого являются ретинобластома и опухоль Вильмса. Кроме того, злокачественные неоплазии включают первичные опухоли в вышеуказанных органах и соответствующие вторичные опухоли в отдаленных органах ("метастазы опухолей"). Гематологические опухоли могут быть проиллюстрированы агрессивными и безболезненными формами лейкемии и лимфомы, а именно, неходжкинской лимфомой, хронической и острой миелоидной лейкемией (CML/AML), острой лимфобластной лейкемией (ALL), лимфомой Ходжкина, множественной миеломой и Т-клеточной лимфомой. Примеры также включают миелодиспластический синдром, неоплазию плазматических клеток, паранеопластические синдромы, и рак неизвестного первичного очага, а также СПИД-связанные злокачественные новообразования. Предпочтительный аспект изобретения включает способ лечения рака молочной железы. Настоящее изобретение далее относится к применению соединений для изготовления фармацевтических композиций, которые используют для лечения, профилактики и/или улучшения симптомов одного или несколько из упомянутых расстройств, предпочтительно для лечения одного или несколько из упомянутых расстройств. Настоящее изобретение далее относится к применению соединений для изготовления фармацевтических композиций для лечения, предотвращения или улучшения симптомов, предпочтительно лечения гиперпролиферативных заболеваний и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза, таких, как например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, в особенности, злокачественная неоплазия, в частности рак, в особенности, раковых заболеваний и типов опухолей, упомянутых выше. Настоящее изобретение далее относится к применению соединений в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций для лечения, предотвращения или улучшения симптомов, предпочтительно лечения доброкачественной или злокачественной неоплазии, в особенности, злокачественной неоплазии, в частности рака, такого, как например любое(ой) из раковых заболеваний и типов опухолей, описанных выше. Изобретение далее относится к соединению в соответствии с изобретением или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или профилактики, предпочтительно лечения (гипер)пролиферативных заболеваний и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза, которые включают доброкачественную неоплазию и злокачественную неоплазию, включая рак. Изобретение далее относится к применению соединения в соответствии с изобретением или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления фармацевтической композиции для лечения, предотвращения или улучшения симптомов заболевания, опосредованного разрегулированным функционированием одной протеинкиназы или множества протеинкиназ и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза. Изобретение далее относится к фармацевтической композиции, включающей соединение в соответствии с изобретением или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения и/или профилактики,предпочтительно лечения (гипер)пролиферативных заболеваний и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза, которые включают доброкачественную неоплазию и злокачественную неоплазию,включая рак. Настоящее изобретение далее относится к применению соединений и фармацевтически приемлемых солей в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций,которые можно применять для сенсибилизации к химиотерапевтическим и/или специфическим к определенной мишени противораковым средствам. Настоящее изобретение далее относится к применению соединений в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций, которые можно применять для сенсибилизации к лучевой терапии тех заболеваний, которые упомянуты в настоящей заявке, в частности рака. Настоящее изобретение далее относится к применению соединений в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтических композиций, которые можно применять для лечения заболеваний, чувствительных к терапии ингибитором протеинкиназы и отличных от клеточной неоплазии. Эти незлокачественные заболевания включают, но не ограничиваются перечисленным, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, нейрофиброматоз, дерматоз и миелодиспластические синдромы. Способы лечения ангиогенных нарушений Настоящее изобретение также обеспечивает способы лечения нарушений и заболеваний, связанных с чрезмерным и/или патологичным ангиогенезом. Несоответствующая и смещнная экспрессия ангиогенеза может быть вредной для организма. Многие патологические состояния связаны с ростом посторонних кровеносных сосудов. Они включают, например, диабетическую ретинопатию, ишемическую окклюзию вен сетчатки, и ретролентальную фиброплазию (Aiello и др. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer и др. Lab. Invest. 1995, 72, 638), возрастную макулярную дегенерацию (AMD; см. Lopez и др. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855), неоваскулярную глаукому, псориаз, ретролентальные фиброплазии, ангиофиброму, воспаление, ревматоидный артрит (РА), рестеноз, рестеноз в стенте, рестеноз сосудистого трансплантата, и т.д. Кроме того, увеличенное кровоснабжение, связанное со злокачественной и неопластической тканью, способствует росту,что приводит к быстрому распространению опухоли и метастазам. Кроме того, рост новых кровеносных и лимфатических сосудов в опухоли обеспечивает запасной выход для клеток-изменниц, что способствует метастазированию и последующему распространению рака. Таким образом, соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения и/или предотвращения любого из вышеупомянутых нарушений ангиогенеза, например, путем ингибирования и/или уменьшения образования кровеносных сосудов; путем ингибирования, блокирования, уменьшения, снижения и т.д. пролиферации эндотелиальных клеток или других типов, вовлеченных в ангиогенез, а также вызывая смерть клеток или апоптоз таких типов клеток. Настоящее изобретение далее относится к фармацевтическим композициям, включающим одно или несколько соединений в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Настоящее изобретение далее относится к фармацевтическим композициям, включающим одно или несколько соединений в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтически приемлемые вспомогательные средства и/или наполнители. В смысле изобретения вспомогательные средства, среды для лекарственных средств, наполнители,разбавители, носители или вспомогательные вещества, все означают добавки, которые можно добавлять к соединению с получением фармацевтически приемлемой композиции, пригодной для введения. Таким образом, изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим одно или несколько соединений в соответствии с настоящим изобретением и одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением получают с помощью способов, которые по существу известны и привычны специалисту в данной области техники. В качестве фармацевтических композиций, соединения согласно изобретению (= активные соединения) используются либо как таковые, либо предпочтительно в комбинации с пригодными фармацевтическими добавками, например, в виде таблеток, покрытых таблеток, драже, пилюль, облаток, гранул, капсул, таблеток в виде капсул, суппозиториев, пластырей (например в виде ТТС), эмульсий (таких как, например, микроэмульсии или липидные эмульсии), суспензий (таких как, например, наносуспензии), гелей, солюбилизатов или растворов (например, стерильных растворов), или в инкапсулированном в липосомы виде, или в виде комплексов включения производного бета-циклодекстрина или бета-циклодекстрина, или подобной форме, где содержание активного соединения преимущественно составляет между 0,1 и 95% и где путем соответствующего выбора добавок может быть достигнута фармацевтическая форма для введения (например, форма с отсроченным высвобождением или кишечнорастворимая форма), которая полностью подходит для активного соединения и/или для желаемого начала действия. Специалист в данной области техники хорошо знаком со вспомогательными средствами, средами для лекарственных средств, наполнителями, разбавителями, носителями или вспомогательными веществами, которые, вследствие его экспертных знаний, пригодны для желаемых фармацевтических составов,препаратов или композиций. В дополнение к растворителям, гелеобразователям, мазевым основам и добавкам для активного соединения, могут применяться, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, консерванты, солюбилизаторы (такие как, например, полиоксиэтиленглицеринтририцинолеат 35,ПЭГ 400, Tween 80, Captisol, Solutol HS15 или подобные), красители, комплексообразующие агенты,промоторы проницаемости, стабилизаторы, заполнители, связующие, загустители, дезинтегрирующие средства, буферы, регуляторы рН (например, с получением нейтральных, щелочных или кислотных составов), полимеры, смазывающие вещества, покровные вещества, пропелленты, средства, устанавливающие тоничность препарата, поверхностно-активные вещества, ароматизаторы, подсластители или красители. В частности, применяют добавки такого типа, который соответствует желаемому составу и желаемому способу введения. Введение соединений, фармацевтических композиций или комбинаций в соответствии с изобретением можно выполнять любым из обычно распространенных методов введения, доступных в данной области техники. Иллюстративные примеры пригодных методов введения включают внутривенную, пероральную, назальную, парентеральную, местную, трансдермальную и ректальную доставку. Пероральная и внутривенная доставки являются предпочтительными. Как правило, фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут быть введены так, чтобы доза активного соединения находилась в диапазоне, обычном для ингибиторов пути Pi3K/Akt. В частности, доза в диапазоне от 0,01 до 4000 мг активного соединения в сутки является предпочтительной для среднего взрослого пациента, имеющего массу тела 70 кг. В этом отношении следует отметить,что доза зависит, например, от конкретно применяемого соединения, вида, получающего лечение, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и режима питания субъекта, получающего лечение,способа и времени введения, скорости экскреции, тяжести заболевания, подвергаемого лечению, и комбинации лекарственных препаратов. Фармацевтическая композиция может вводиться с помощью разовой дозы в сутки, или многократными субдозами, например, 2-4 дозами в сутки. Единица, содержащая разовую дозу фармацевтической композиции, может содержать, например, от 0,01 до 4000 мг, предпочтительно от 0,1 до 2000 мг, более предпочтительно от 0,5 до 1500 мг, наиболее предпочтительно от 1 до 500 мг активного соединения. Кроме того, фармацевтическая композиция может быть адаптирована для еженедельного, ежемесячного или еще более редкого введения, например, путем использования имплантата, например подкожного или внутримышечного имплантата, путем использования активного соединения в форме достаточно умеренно растворимой соли, или путем использования активного соединения, связанного с полимером. Настоящее изобретение далее относится к комбинациям, включающим один или несколько первых активных ингредиентов, выбранных из соединений изобретения, и один или несколько вторых активных ингредиентов, выбранных из химиотерапевтических противораковых средств и специфических к определенной мишени противораковых средств, например, для лечения, предотвращения или улучшения симптомов заболеваний, восприимчивых или чувствительных к ингибированию пути Pi3K/Akt, таких как гиперпролиферативные заболевания доброкачественного или злокачественного характера, и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза, более конкретно, доброкачественной или злокачественной гиперплазии, в частности рака, такого, как например, любое из раковых заболеваний, описанных выше, в особенности рака молочной железы. Изобретение далее относится к применению фармацевтической композиции, включающей одно или несколько соединений в соответствии с настоящим изобретением в виде единственного(ых) активного(ых) ингредиента(ов) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель для изготовления фармацевтических продуктов для лечения и/или профилактики расстройств, упомянутых выше. Изобретение далее относится к применению фармацевтической композиции, включающей одно или несколько соединений в соответствии с настоящим изобретением в виде единственного(ых) активного(ых) ингредиента(ов) и фармацевтически приемлемые добавки для изготовления фармацевтических продуктов для лечения и/или профилактики расстройств, упомянутых выше. В зависимости от отдельного заболевания, подлежащего лечению или предотвращению, дополнительные терапевтические активные средства, которые обычно вводят для лечения или предотвращения такого заболевания, необязательно можно вводить совместно с соединениями в соответствии с настоящим изобретением. Как подразумевается здесь, дополнительные терапевтические средства, которые обычно вводят для лечения или предотвращения отдельного заболевания, известны в качестве подходящих для заболевания, подлежащего лечению. Противораковые средства, упомянутые в настоящей заявке выше в качестве компонентов комбинации соединений в соответствии с настоящим изобретением, подразумеваются как и включающие их фармацевтически приемлемые производные, такие как, например, их фармацевтически приемлемые соли. Специалист в данной области техники осведомлен о суммарной(ых) суточной(ых) дозе(ах) и форме(ах) введения дополнительного(ых) терапевтического(их) средства(средств), вводимого(ых) совместно. Указанная суммарная суточная доза может изменяться в пределах широкого диапазона, в зависимости от комбинируемого агента. При осуществлении настоящего изобретения соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены при комбинированной терапии раздельно, последовательно, одновременно, параллельно или хронологически смещено (как, например, в виде комбинированных единичных лекарственных форм, в виде раздельных единичных лекарственных форм, в виде связанных отдельных единичных лекарственных форм, в виде фиксированной или нефиксированной комбинации, в виде набора компонентов или в виде смеси) с одним или несколькими стандартными лекарственными средствами (химиотерапевтическими и/или специфическими к определенной мишени противораковыми средствами), в частности известными из уровня техники противораковыми средствами, такими как, например, любые из упомянутых выше. В этом контексте настоящее изобретение далее относится к комбинации, включающей первый активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением, и второй активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере одно известное из уровня техники противораковое средство, такое как, например, одно или несколько из упомянутых в настоящей заявке выше, для раздельного, последовательного, одновременного, параллельного или хронологически смещенного применения для лечения, такого как, например, лечение любого из заболеваний, упомянутых в настоящей заявке. Настоящее изобретение далее относится к фармацевтической композиции, включающей первый активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением, и второй активный ингредиент, который представляет собой по меньшей мере одно известное из уровня техники противораковое средство, такое как, например, одно или несколько из упомянутых в настоящей заявке выше, и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, для раздельного, последовательного, одновременного, параллельного или хронологически смещенного применения для лечения. Настоящее изобретение далее относится к комбинированному продукту, включающему: а) по меньшей мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением, введенное в продукт с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, иb) по меньшей мере одно известное из уровня техники противораковое средство, такое как, например, одно или несколько из упомянутых в настоящей заявке выше, введенное в продукт с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Настоящее изобретение далее относится к набору компонентов, включающему препарат первого активного ингредиента, который является соединением в соответствии с настоящим изобретением, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; препарат второго активного ингредиента, который является известным из уровня техники противораковым средством, таким как одно из упомянутых выше, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; для одновременного, параллельного,последовательного, раздельного или хронологически смещенного применения для лечения. Необязательно, упомянутый набор включает инструкции для его применения для лечения, например, для лечения гиперпролиферативных заболеваний и заболеваний, восприимчивых или чувствительных к ингибированию пути Pi3K/Akt, таких как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, в частности рак, более точно, любое из раковых заболеваний, описанных выше. Настоящее изобретение далее относится к комбинированному препарату, включающему по меньшей мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением и по меньшей мере одно известное из уровня техники противораковое средство для одновременного, параллельного, последовательного или раздельного введения. Настоящее изобретение далее относится к комбинациям, композициям, составам, препаратам или наборам в соответствии с настоящим изобретением, обладающим ингибирующей активностью на путиPi3K/Akt. Кроме того, настоящее изобретение далее относится к способу лечения при комбинированной терапии гиперпролиферативных заболеваний и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза, таких как, например, рак, у пациента, включающему введение комбинации, композиции, состава, препарата или набора, как описано в настоящей заявке, упомянутому пациенту, нуждающемуся в этом. Кроме того, настоящее изобретение далее относится к способу лечения гиперпролиферативных заболеваний доброкачественного или злокачественного характера и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза, таких как, например, рак, у пациента, включающему раздельное, одновременное, параллельное, последовательное или хронологически смещенное введение при комбинированной терапии фармацевтически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества фармацевтической композиции, которая включает соединение в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, и фармацевтически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества одного или нескольких известных из уровня техники противораковых средств, таких как, например, одно или несколько из упомянутых в настоящей заявке, упомянутому пациенту, нуждающемуся в этом. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения, предотвращения или улучшения симптомов гиперпролиферативных заболеваний и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза,таких как, например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, например, рак, в частности любое из раковых заболеваний, упомянутых в настоящей заявке, у пациента, включающему раздельное,одновременное, параллельное, последовательное или хронологически смещенное введение упомянутому пациенту, нуждающемуся в этом, количества первого активного соединения, которое является соединением в соответствии с настоящим изобретением, и количества по меньшей мере одного второго активного соединения, причем упомянутое по меньшей мере одно второе активное соединение является стандартным терапевтическим средством, в частности, по меньшей мере одним известным из уровня техники противораковым средством, таким как, например, одно или несколько из химиотерапевтических и специфических к определенной мишени противораковых средств, упомянутых в настоящей заявке, причем количества первого активного соединения и упомянутого второго активного соединения приводят к терапевтическому действию. В еще одном дальнейшем варианте настоящее изобретение относится к способу лечения, предотвращения или улучшения симптомов, в особенности, лечения гиперпролиферативных заболеваний и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза, таких, как например, доброкачественная или злокачественная неоплазия, в особенности, злокачественная неоплазия, например, рак, в частности, любое(-ой) из раковых заболеваний и типов опухолей, упомянутых в настоящей заявке, у пациента, включающему введение комбинации в соответствии с настоящим изобретением. Кроме того, настоящее изобретение далее относится к применению композиции, комбинации, состава, препарата или набора в соответствии с настоящим изобретением для изготовления фармацевтического продукта, такого как, например, коммерческая упаковка или медикамент, для лечения, предотвращения или улучшения симптомов, в особенности, лечения гиперпролиферативных заболеваний, и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза, таких, как например, злокачественная или доброкачественная неоплазия, в особенности, злокачественна неоплазия, такая, как например рак, в частности, заболеваний и типов опухолей, упомянутых в настоящей заявке. Настоящее изобретение далее относится к коммерческой упаковке, включающей одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению вместе с инструкцией для одновременного, параллельного, последовательного или раздельного применения с одним или несколькими химиотерапевтическими и/или специфическими к определенной мишени противораковыми средствами, такими как, например, любое из упомянутых в настоящей заявке. Настоящее изобретение далее относится к коммерческой упаковке, включающей по существу одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению в виде единственного активного ингредиента вместе с инструкцией для одновременного, параллельного, последовательного или раздельного применения с одним или несколькими химиотерапевтическими и/или специфическими к определенной мишени противораковыми средствами, такими как, например, любое из упомянутых в настоящей заявке. Настоящее изобретение далее относится к коммерческой упаковке, включающей одно или несколько химиотерапевтических и/или специфических к определенной мишени противораковых средств, таких как, например, любое из упомянутых в настоящей заявке, вместе с инструкцией для одновременного,параллельного, последовательного или раздельного применения с одним или несколькими соединениями в соответствии с настоящим изобретением. Композиции, комбинации, препараты, составы, наборы или упаковки, упоминаемые в контексте комбинированной терапии в соответствии с настоящим изобретением, могут также включать более чем одно соединение в соответствии с настоящим изобретением и/или более чем одно из известных из уровня техники и упоминаемых противораковых средств. Первый и второй активный ингредиент комбинации или набора компонентов в соответствии с настоящим изобретением могут быть обеспечены в виде отдельных составов (то есть, независимо друг от друга), которые позже сводят для одновременного, параллельного, последовательного, раздельного или хронологически смещенного применения при комбинированной терапии; или объединены в упаковку и представлены вместе в виде отдельных компонентов комбинированной упаковки для одновременного,параллельного, последовательного, раздельного или хронологически смещенного применения при комбинированной терапии. Тип фармацевтического состава первого и второго активного ингредиента комбинации или набора компонентов в соответствии с настоящим изобретением может быть согласованным, то есть оба ингредиента включают в отдельные таблетки или капсулы, или может быть разным, то есть пригодным для разных форм введения, как например, один активный ингредиент включают в таблетки или капсулы, а другой включают в, например, препарат для внутривенного введения. Количества первого и второго активных ингредиентов комбинаций, композиций или наборов в соответствии с настоящим изобретением могут вместе составлять терапевтически эффективное количество для лечения, профилактики или улучшения симптомов гиперпролиферативных заболеваний и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза, в частности, одного из заболеваний, упомянутых в настоящей заявке, таких как, например, злокачественная или доброкачественная неоплазия, особенно рак,подобный любому из раковых заболеваний, упомянутых в настоящей заявке. Количества первого и второго активных ингредиентов комбинаций, композиций или наборов в соответствии с настоящим изобретением могут вместе составлять терапевтически эффективное количество для лечения, профилактики или улучшения симптомов гиперпролиферативных заболеваний и/или нарушений, восприимчивых к индукции апоптоза, в частности, одного из заболеваний, упомянутых в настоящей заявке, таких как, например, злокачественная или доброкачественная неоплазия, в особенности,злокачественная неоплазия, например, рак, подобный любому из раковых заболеваний и типов опухолей,упомянутых в настоящей заявке. Кроме того, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут применяться при до- или послеоперационном лечении рака. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в комбинации с лучевой терапией. Как будет понятно специалистам в данной области техники, изобретение не ограничивается отдельными вариантами осуществления, описанным здесь, а охватывает все модификации указанных вариантов, которые находятся в рамках сущности и объема изобретения, определенных посредством прилагаемой формулы изобретения. Следующие примеры иллюстрируют изобретение более подробно, без его ограничения. Дальнейшие соединения в соответствии с изобретением, чье получение не описано подробно, могут быть получены аналогичным путем. Соединения, которые упоминаются в примерах, и их соли представляют предпочтительные варианты осуществления изобретения, так же как и формулы изобретения, охватывающей все субкомбинации остатков соединения формулы (I), показанных конкретными примерами. Термин "в соответствии с" в рамках экспериментального раздела, используется в смысле того, что упоминаемая методика должна применяться "аналогично". Экспериментальный раздел В следующей таблице приведены сокращения, использованные в этом параграфе и в разделе "примеры промежуточных соединений" и "примеры", поскольку они не разъяснены в рамках основного текста. Формы ЯМР пиков указаны, как они реально выглядят в спектре, возможные эффекты более высокого порядка не рассмотрены. Химические названия сгенерированы с использованием ACD/Name Batch версии 12.01 или с использованием AutoNom2000, реализованной в MDL ISIS Draw. В некоторых случаях общепринятые названия доступных для приобретения реагентов использовались вместо названий,сгенерированых AutoNom2000. Другие сокращения имеют значения, привычные для специалиста в данной области. Различные аспекты изобретения, описанные в этой заявке, иллюстрируются следующими примерами, которые не предназначены для ограничения изобретения каким бы то ни было образом. Примеры Стандартные методики СВЭЖХ-МС Аналитическую СВЭЖХ-МС осуществляли с использованием метода 1 СВЭЖХ-МС, если не оговаривается иное. Массы (m/z) представлены исходя из режима определения положительных ионов ионизации электрораспылением, за исключением случаев, когда указан режим определения отрицательных ионов (ES-). Метод 1: Прибор: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; колонка: Acquity UPLC ВЕН С 18 1.7 502.1 мм; элюент А: вода + 0,1% муравьиной кислоты, элюент В: ацетонитрил; градиент: 0-1,6 мин. 1-99% В, 1.6-2.0 мин. 99% В; поток 0,8 мл/мин; температура: 60 С; инжекция: 2 мкл; DAD сканирование: 210-400 нм;ELSD. Метод 2: Прибор: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; колонка: Acquity UPLC ВЕН С 18 1,7 502,1 мм; элюент А: вода + 0.2% аммиака, элюент В: ацетонитрил; градиент: 0-1.6 мин. 1-99% В, 1.6-2.0 мин. 99% В; поток 0.8 мл/мин; температура: 60 С; инжекция: 2 мкл; DAD сканирование: 210-400 нм; ELSD. Метод 3: Прибор: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; колонка: Acquity UPLC ВЕН С 18 1,7 502.1 мм; элюент А: вода + 0.1% аммиака, элюент В: ацетонитрил; градиент: 0-1,6 мин. 1-99% В, 1.6-2.0 мин. 99% В; поток 0.8 мл/мин; температура: 60 С; инжекция: 2 мкл; DAD сканирование: 210-400 нм; ELSD. Метод 4: Прибор: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; колонка: Acquity UPLC ВЕН С 18 1.7 502.1 мм; элюент А: вода + 0.2% аммиака, элюент В: ацетонитрил; градиент: 0-1.6 мин. 1-99% В, 1.6-2.0 мин. 99% В; поток 0.8 мл/мин; температура: 60 С; инжекция: 2 мкл; DAD сканирование: 210-400 нм; ELSD. Примеры промежуточных соединений Пример промежуточного соединения Int-1: трет-Бутил 1-[4-(6-метил-3-фенилимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутилкарбамат Стадия 1: трет-Бутил [1-(4-бромфенил)циклобутил]карбамат Свободное основание доступного для приобретения гидрохлорида 1-(4-бромфенил)циклобутанамина [CAS 1193389-40-0] (8,99 г, 34,24 ммоль, 1,0 экв.) получали следующим образом:(8.99 г, 34.24 ммоль, 1,0 экв.) гидрохлоридной соли вносили в ДХМ и последовательно промывали водным раствором бикарбоната натрия и водой, и органическую часть сушили и концентрировали. Сырой амин вносили в сухой ТГФ (120 мл) и диизопропилэтиламин (17.62 мл, 102.7 ммоль, 3.0 экв.) в атмосфере азота и добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (8.22 г, 37.6 ммоль, 1.1 экв.) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Смесь распределяли между EtOAc и водой, и экстрагированную органическую фазу промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. Альтернативно, указанное в заголовке соединение можно получить известными методами, такими,как приведенные в WO 2008/70041, в частности, из доступного для приобретения (4 бромфенил)ацетонитрила. Стадия 2: трет-Бутил [1-(4-цианофенил)циклобутил]карбамат Указанное в заголовке соединение можно получить с помощью известных методов, таких как приведенные в WO 2008/70041, в частности, из трет-бутил[1-(4-бромфенил)циклобутил]карбамата. Альтернативно, трет-бутил [1-(4-цианофенил)циклобутил]карбамат (CAS 1032349-97-5) можно получить коммерческим путем. Стадия 3: трет-Бутил 1-[4-(фенилацетил)фенил]циклобутилкарбамат Указанное в заголовке соединение можно получить известными методами, такими, как приведенные в WO 2008/70041, в частности, из трет-бутил [1-(4-цианофенил)циклобутил]карбамата. Стадия 4: трет-Бутил (1-4-[бром(фенил)ацетил]фенилциклобутил)карбамат [Int-1A] Смесь трет-бутил 1-[4-(фенилацетил)фенил]циклобутилкарбамата (5.0 г, 13.68 ммоль, 1.0 экв.) и пербромида гидробромида пиридиния (4.38 г, 13.68 ммоль, 1.0 экв.) в ТГФ (78 мл) перемешивали при 0 С в течение 30 мин. Смесь распределяли между EtOAc и водой и органическую фазу промывали соответствующим образом водным раствором тиосульфата натрия и солевым раствором, сушили, фильтровали через фильтровальную бумагу с силиконовым покрытием и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке сырого соединения (5.44 г, чистота 93% по СВЭЖХ-МС), которое использовали без дополнительной очистки. СВЭЖХ-МС (метод 4): в.у. = 1.49 мин; m/z = 442.21 (ES-, М-Н, М = Смесь сырого трет-бутил (1-4-[бром(фенил)ацетил]фенилциклобутил)карбамата, который был получен способом, аналогичным описанному для примера промежуточного соединения Int-1-А (1.00 г,чистота 80%, 1.87 ммоль, 1.0 экв.), 6-метилпиридазин-3-амина (CAS- 18591-82-7, 0.245 г, 2.24 ммоль,1.2 экв.), N,N-диизопропилэтиламина (0.33 мл, 1.87 ммоль, 1.0 экв.) и активированных 3 молекулярных сит в изопропаноле (5.7 мл) нагревали в течение 7 ч с обратным холодильником. После охлаждения смесь распределяли между ДХМ и водой, энергично перемешивали и фильтровали через фильтровальную бумагу с силиконовым покрытием. Фильтрат концентрировали в вакууме. СВЭЖХ анализ сырого продукта показывал чистоту 90%. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. СВЭЖХ-МС (метод 1): в.у. = 1.41 мин; m/z = 455.89 (М+Н). Пример промежуточного соединения Int-2: трет-Бутил 1-[4-(6-этил-3-фенилимидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)фенил]циклобутилкарбамат