Соединения в качестве антагонистов брадикинина b1

Формула / Реферат | Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Код ссылки

Номер патента: 24656

Опубликовано: 31.10.2016

Авторы: Мак Юрген, Чечи Анджело, Хауэль Норберт, Вальтер Райнер, Припке Хеннинг, Додс Хенри, Конетцки Инго, Виденмайер Дитер, Шулер-Метц Аннетте

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение общей формулы (Ia)

в которой R¹ обозначает:

(а) необязательно замещенную остатком R^1.1 С₁-С₆алкильную группу;

(б) необязательно замещенную 1, 2 или 3 остатками R^1.3 фенильную группу,

(в) необязательно замещенный 1, 2 или 3 остатками R^1.4 5-членный гетероарильный остаток, выбранный из группы, включающей

(г) необязательно замещенный 1 или 2 остатками R^1.4 6-членный гетероарильный остаток, выбранный из группы, включающей

(д) необязательно замещенный 1 или 2 остатками R^1.4 9-членный гетероарильный остаток формулы

или (е) необязательно замещенный 1 или 2 остатками R^1.4 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из группы, включающей

R^1.1 обозначает -CN, циклопропил, -ОН, -ОСН₃, -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂;

R^1.3 в каждом случае независимо обозначает:

(а) F, Cl, Br, -ОН, -ОСН₃, -OCF₃, С₁-С₄алкил или

(б) C₁-С₃алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;

R^1.4 в каждом случае независимо обозначает:

(а) F, Cl, Br, -ОН, -ОСН₃, -OCF₃, -NH₂, -NH-С₁-С₄алкил, -N(С₁-С₄алкил)₂, -NH-С(О)-С₁-С₄алкил, С₁-С₆алкил или

(б) С₁-С₃алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;

R² обозначает Н или СН₃,

R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С₃-С₆циклоалкиленовую группу, в которой одна -СН₂-группа может быть заменена на атом кислорода;

R⁵ обозначает Н или СН₃;

R⁶ обозначает Н, F, Cl или метил;

R⁷ обозначает Н, F, Cl, Br, -CN, С₁-С₄алкил, CF₃ или CHF₂;

R⁹ обозначает F, Cl, Br, С₁-С₄алкил, -О-С₂-С₄алкил или -S-С₁-С₄алкил;

R¹¹ обозначает F, Cl, Br, -CN, С₁-С₄алкил, CF₃ или CHF₂ и

X обозначает СН или N,

его энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.

2. Соединение общей формулы (Ia) по п.1,

в которой R¹ обозначает группу, выбранную из

R² обозначает Н или СН₃;

R⁵ обозначает Н или СН₃;

R⁶ обозначает Н, F, Cl или метил;

R⁷ обозначает Н, F, Cl, Br, -CN, С₁-С₄алкил, CF₃ или CHF₂;

R⁹ обозначает F, Cl, Br, С₁-С₄алкил, -О-С₂-С₄алкил или -S-С₁-С₄алкил;

R¹¹ обозначает F, Cl, Br, -CN, С₁-С₄алкил, CF₃ или CHF₂ и

X обозначает СН или N,

3. Соединение общей формулы (Ia) по п.1,

в которой R¹ обозначает группу, выбранную из

R² обозначает Н или СН₃;

R⁵ обозначает Н или СН₃;

R⁶ обозначает Н, F, Cl или метил;

R⁷ обозначает Н, F, Cl, Br, -CN, C₁-С₄алкил, CF₃ или CHF₂;

R⁹ обозначает F, Cl, Br, С₁-С₄алкил, -О-С₂-С₄алкил или -S-С₁-С₄алкил;

R¹¹ обозначает F, Cl, Br, -CN, С₁-С₄алкил, CF₃ или CHF₂ и

X обозначает СН или N,

4. Соединение общей формулы (Ib)

в которой R¹ обозначает:

(а) необязательно замещенную остатком R^1.1 С₁-С₆алкильную группу;

(б) необязательно замещенную 1, 2 или 3 остатками R^1.3 фенильную группу;

(в) необязательно замещенный 1, 2 или 3 остатками R^1.4 5-членный гетероарильный остаток, который содержит по меньшей мере один N-, О- или S-атом и необязательно дополнительно содержит еще один, два или три N-атома;

(г) необязательно замещенный 1 или 2 остатками R^1.4 6-членный гетероарильный остаток, который содержит один, два или три N-атома;

(д) необязательно замещенный 1 или 2 остатками R^1.4 9- или 10-членный гетероарильный остаток, который содержит один, два или три N-атома; или

(е) необязательно замещенный 1 или 2 остатками R^1.4 5- или 6-членный гетероцикл, в котором одна -СН₂-группа может быть заменена на -С(О)-группу;

R^1.1 обозначает -CN, С₃-С₆циклоалкил, -ОН, -ОСН₃, -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂;

R^1.3 в каждом случае независимо обозначает:

(а) F, Cl, Br, -ОН, -ОСН₃, С₁-С₆алкил или

R^1.4 в каждом случае независимо обозначает:

(а) F, Cl, Br, -ОН, -ОСН₃, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NH-С(O)-С₁-С₄алкил, С₁-С₆алкил или

R² обозначает Н или СН₃;

R⁵ обозначает Н или С₁-С₄алкил;

R⁶ обозначает Н, F, Cl, Br или С₁-С₄алкил;

R⁷ обозначает Н, F, Cl, Br, -CN, С₁-С₄алкил, CF₃ или CHF₂;

R⁹ обозначает F, Cl, Br, С₁-С₄алкил, -О-С₁-С₄алкил или -S-С₁-С₄алкил;

R¹¹ обозначает F, Cl, Br, -CN, С₁-С₄алкил, CF₃ или CHF₂ и

X обозначает СН или N,

5. Соединение общей формулы (Ib) по п.4,

в которой R¹ обозначает:

(а) необязательно замещенную остатком R^1.1 С₁-С₆алкильную группу;

(б) необязательно замещенную 1, 2 или 3 остатками R^1.3 фенильную группу;

(д) необязательно замещенный 1 или 2 остатками R^1.4 9-членный гетероарильный остаток формулы

R^1.1 обозначает -CN, циклопропил, -ОН, -ОСН₃, -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂;

R^1.3 в каждом случае независимо обозначает:

(a) F, Cl, Br, -ОН, -ОСН₃, -OCF₃, С₁-С₄алкил или

R^1.4 в каждом случае независимо обозначает:

(а) F, Cl, Br, -ОН, -ОСН₃, -OCF₃, -NH₂, -NH-С₁-С₄алкил, -N(С₁-С₄алкил)₂, -NH-С(О)-С₁-С₄алкил, С₁-С₆алкил или

R² обозначает Н или СН₃;

R⁵ обозначает Н или СН₃;

R⁶ обозначает Н, F, Cl или метил;

R⁷ обозначает Н, F, Cl, Br, -CN, С₁-С₄алкил, CF₃ или CHF₂;

R⁹ обозначает F, Cl, Br, С₁-С₄алкил, -О-С₁-С₄алкил или -S-С₁-С₄алкил;

R¹¹ обозначает F, Cl, Br, -CN, С₁-С₄алкил, CF₃ или CHF₂ и

X обозначает СН или N,

6. Соединение общей формулы (Ib) по п.4,

в которой R¹ обозначает группу, выбранную из

R² обозначает Н или СН₃;

R⁵ обозначает Н или СН₃;

R⁶ обозначает Н, F, Cl или метил;

R⁷ обозначает Н, F, Cl, Br, -CN, С₁-С₄алкил, CF₃ или CHF₂;

R⁹ обозначает F, Cl, Br, С₁-С₄алкил, -О-С₁-С₄алкил или -S-С₁-С₄алкил;

R¹¹ обозначает F, Cl, Br, -CN, С₁-С₄алкил, CF₃ или CHF₂ и

X обозначает СН или N,

7. Соединение общей формулы (Ib) по п.4,

в которой R¹ обозначает группу, выбранную из

R² обозначает Н;

R⁵ обозначает Н или СН₃;

R⁶ обозначает Н, F, Cl или метил;

R⁷ обозначает Н, F, Cl, Br, -CN, С₁-С₄алкил, CF₃ или CHF₂;

R⁹ обозначает F, Cl, Br, С₁-С₄алкил, -О-С₁-С₄алкил или -S-С₁-С₄алкил;

R¹¹ обозначает F, Cl, Br, -CN, С₁-С₄алкил, CF₃ или CHF₂ и

X обозначает СН или N,

8. Соединение общей формулы (Ic)

в которой R¹ обозначает:

(а) необязательно замещенную остатком R^1.1 С₁-С₆алкильную группу;

(б) необязательно замещенную 1, 2 или 3 остатками R^1.3 фенильную группу;

(д) необязательно замещенный 1 или 2 остатками R^1.4 9-членный гетероарильный остаток формулы

R^1.1 обозначает -CN, циклопропил, -ОН, -ОСН₃, -NH₂, -NHCH₃ или -N(CH₃)₂;

R^1.3 в каждом случае независимо обозначает:

(а) F, Cl, Br, -OH, -OCH₃, -OCF₃, С₁-С₄алкил или

R^1.4 в каждом случае независимо обозначает:

(а) F, Cl, Br, -ОН, -ОСН₃, -OCF₃, -NH₂, -NH-С₁-С₄алкил, -N(С₁-С₄алкил)₂, -NH-С(О)-С₁-С₄алкил, С₁-С₆алкил или

R² обозначает Н или СН₃;

R⁵ обозначает Н или СН₃;

R⁶ обозначает Н, F, Cl или метил;

R⁹ обозначает F, Cl, Br, С₁-С₄алкил, -О-С₂-С₄алкил или -S-С₁-С₄алкил;

R¹¹ обозначает F, Cl, Br, -CN, С₁-С₄алкил, CF₃ или CHF₂ и

X обозначает СН или N;

9. Соединение общей формулы (Ic) по п.8,

в которой R¹ обозначает группу, выбранную из

R² обозначает Н или СН₃;

R⁵ обозначает Н или СН₃;

R⁶ обозначает Н, F, Cl или метил;

R⁹ обозначает F, Cl, Br, С₁-С₄алкил, -О-C₂-С₄алкил или -S-С₁-С₄алкил;

R¹¹ обозначает F, Cl, Br, -CN, С₁-С₄алкил, CF₃ или CHF₂ и

X обозначает СН или N,

10. Соединение общей формулы (Ic) по п.8,

в которой R¹ обозначает группу, выбранную из

R² обозначает Н или СН₃;

R⁵ обозначает Н или СН₃;

R⁶ обозначает Н, F, Cl или метил;

R⁹ обозначает F, Cl, Br, С₁-С₄алкил, -О-С₂-С₄алкил или -S-С₁-С₄алкил;

R¹¹ обозначает F, Cl, Br, -CN, С₁-С₄алкил, CF₃ или CHF₂ и

X обозначает СН или N,

11. Соединение общей формулы (Id)

в которой R¹ обозначает группу, выбранную из

R⁵ обозначает Н или СН₃;

R⁶ обозначает Cl или СН₃;

R⁷ обозначает Н или F;

X обозначает СН или N,

12. Соединение по любому из предшествующих пунктов, выбранное из списка, включающего

13. Физиологически совместимые соли соединений по одному из пп.1-12 с неорганическими или органическими кислотами.

14. Лекарственное средство с активностью антагонистов брадикининового рецептора В1, содержащее соединение по одному из пп.1-12 или физиологически совместимую соль по п.13 и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.

15. Применение соединения формул (Ia)-(Id) по пп.1-12 или физиологически совместимой соли по п.13 в качестве лекарственного средства с активностью антагонистов брадикининового рецептора В1.

16. Применение соединения формул (Ia)-(Id) по пп.1-12 или физиологически совместимой соли по п.13 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для экстренного лечения и профилактики острых болей, болей во внутренних органах, невропатических болей, сопровождающих воспалительные процессы/опосредуемых болевыми рецепторами болей, болей при опухолях и головных болей.

17. Применение соединения формул (Ia)-(Id) по пп.1-12 или физиологически совместимой соли по п.13 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для экстренного лечения и профилактики остеоартрита.

18. Способ приготовления лекарственного средства по п.14, отличающийся тем, что соединение формул (Ia)-(Id) по пп.1-12 или физиологически совместимую соль по п.13 не химическим путем объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.

Текст

Смотреть все

СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ БРАДИКИНИНА B1 В изобретении описаны обладающие ценными свойствами соединения общей формулы (Ia) в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R11 и Х имеют указанные в описании изобретения значения, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами, содержащие такие фармакологически активные соединения лекарственные средства, способ их приготовления и их применение.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE) Настоящее изобретение относится к обладающим ценными свойствами соединениям общей формулы (Ia) в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R11 и Х имеют указанные в последующем описании значения,их энантиомерам, диастереомерам, смесям и физиологически совместимым солям с органическими или неорганическими кислотами, к содержащим такие фармакологически активные соединения лекарственным средствам, к способу их приготовления и к их применению. Подробное описание изобретения В 1 варианте осуществления изобретения предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (Ia),в которой R1 обозначает:(а) необязательно замещенную остатком R1.1 С 1-С 6 алкильную группу;R1.3 в каждом случае независимо обозначает:(б) С 1-С 3 алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;R1.4 в каждом случае независимо обозначает:(б) С 1-С 3 алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;R3 и R4 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С 3 С 6 циклоалкиленовую группу, в которой одна -СН 2-группа может быть заменена на атом кислорода;X обозначает СН или N,их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами. Во 2 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (Ia), в которых R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R11 и Х имеют указанные выше в описании 1 варианта значения; а их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами. В 3 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (Ia), в которых R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R11 и X имеют указанные выше в описании 1 варианта значения; а их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами. В 4 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (Ia), в которых R1, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R11 и X имеют указанные выше в описании 1-3 вариантов значения, a R2 обозначает Н, их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами. В 5 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (Ia), в которых R1, R2, R5, R6, R7, R9, R11 и X имеют указанные выше в описании 1-4 вариантов значения, а R3 и R4 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами. В 6 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (Ia), в которых R1, R2, R3, R4, R6, R7, R9, R11 и X имеют указанные выше в описании 1-5 вариантов значения, а R5 обозначает Н, их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами. В 7 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (Ia), в которых R1, R2, R3, R4, R5, R7, R9, R11 и X имеют указанные выше в описании 1-6 вариантов значения, a R6 обозначает Н, F или Cl, их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами. В 8 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (Ia), в которых R1, R2, R3, R4, R5, R6 и X имеют указанные выше в описании 1-7 вариантов значения, а R7 обозначает Н, F, Cl, Br, -CN, C1-С 4 алкил, или CF3, R9 обозначает F, Cl, Br, С 1-С 4 алкил,-О-С 1-С 4 алкил или -S-С 1-С 4 алкил и R11 обозначает F, Cl, Br, -CN, С 1-С 4 алкил, CF3 или CHF2, их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами. В 9 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулы(а) необязательно замещенную остатком R1.1 С 1-С 6 алкильную группу;(в) необязательно замещенный 1, 2 или 3 остатками R1.4 5-членный гетероарильный остаток, который содержит по меньшей мере один N-, О- или S-атом и необязательно дополнительно содержит еще один, два или три N-атома;(г) необязательно замещенный 1 или 2 остатками R1.4 6-членный гетероарильный остаток, который содержит один, два или три N-атома;(д) необязательно замещенный 1 или 2 остатками R1.4 девяти- или 10-членный гетероарильный остаток, который содержит один, два или три N-атома; или-СН 2-группа может быть заменена на -С(О)-группу;R1.3 в каждом случае независимо обозначает:(б) С 1-С 3 алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;R1.4 в каждом случае независимо обозначает:(б) С 1-С 3 алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;X обозначает СН или N,их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами. В 10 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулы(а) необязательно замещенную остатком R1.1 C1-С 6 алкильную группу;R1.3 в каждом случае независимо обозначает:(б) С 1-С 3 алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;R1.4 в каждом случае независимо обозначает:(б) С 1-С 3 алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;X обозначает СН или N,их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами. В 11 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулыX обозначает СН или N,их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами. В 12 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулыX обозначает СН или N,их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами. В 13 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулы(а) необязательно замещенную остатком R1.1 С 1-С 6 алкильную группу, необязательно замещенную 1,2 или 3 остатками R1.3 фенильную группу;R1.3 в каждом случае независимо обозначает:(б) С 1-С 3 алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;R1.4 в каждом случае независимо обозначает:(б) С 1-С 3 алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;X обозначает СН или N,их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами. В 14 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулыX обозначает СН или N,их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами. В 15 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулыX обозначает СН или N,их энантиомеры, диастереомеры, смеси и соли физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами. В 16 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулыR3 и R4 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С 3-С 6 циклоалкиленовую группу, в которой одна -СН 2-группа может быть заменена на атом кислорода;X обозначает СН или N; их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами. В 17 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общих формул(Ia)-(Id), в которых R1, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R11 и X имеют указанные выше в описании 1-16 вариантов значения, a R2 обозначает Н, их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами. В качестве примера особенно предпочтительных соединений приведенных формул можно назвать следующие:

МПК / Метки

МПК: C07D 239/28, C07D 239/557, C07D 261/18, C07D 207/277, A61K 31/165, C07D 271/10, C07D 233/90, A61K 31/44, C07D 237/24, C07D 213/81, A61K 31/506, C07D 211/62, A61K 31/505

Метки: соединения, качестве, антагонистов, брадикинина

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-24656-soedineniya-v-kachestve-antagonistov-bradikinina-b1.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Соединения в качестве антагонистов брадикинина b1</a>