Производные пирролотриазинона в качестве ингибиторов pi3k
Номер патента: 24350
Опубликовано: 30.09.2016
Авторы: Грасия Феррер Хорди, Карраскаль Рьера Марта, Матасса Виктор Джулио, Берналь Анчуэла Франсиско Хавьер, Тальтавуль Моль Хоан, Террикабрас Беларт Эмма, Катурла Хавалойес Хуан Франсиско, Эрра Сола Монтсеррат
Формула / Реферат
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер
в которой X обозначает атом азота или группу -CR6;
n равно 0, 1, 2 или 3;
Ra и Rb все независимо обозначают атом водорода, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную C1-С4-алкильную группу;
R1 обозначает атом водорода, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, C1-C4-галогеналкильную группу, C3-C10-циклоалкильную группу, C3-C10-циклоалкенильную группу, моноциклическую или бициклическую C6-C14-арильную группу, 5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S и N, или 5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S и N, где циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)1-3-CN, группу -(CH2)0-3-OR8, группу -(CH2)0-3-NR7R8, группу -C(O)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R8, группу -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8, группу -S(O)2(CH2)0-3-R8, группу -S(O)2(CH2)0-3-NR7R8 или группу -(CH2)0-3(фенил)-OR8;
R2 и R3 все независимо обозначают атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, группу -NR'R" или линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или С3-С7-циклоалкильную группу;
R4 обозначает атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, группу -(CH2)1-4-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу, С3-С4-циклоалкильную группу, группу -С(О)-(CH2)0-3-R' или группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R";
R6 обозначает атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, C1-С4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, линейную или разветвленную C1-C4-гидроксиалкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-NR'R", -(CH2)1-3-O(C1-C4-алкильную группу), -(CH2)0-3-OC(О)-(C1-C4-алкильную группу), -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4-алкильную группу), группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-С(О)ОН, -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S и N), -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S и N), или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4-циклоалкильную группу;
где гетероарильные и гетероциклильные группы являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу или C1-C4-галогеналкильную группу;
R7 и R8 все независимо обозначают атом водорода, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную С1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4-циклоалкильную группу;
R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R5 обозначает группу, выбранную из группы, включающей:
i) группу формулы (IIa)
ii) группу формулы (IIb)
iii) группу формулы (IIc)
в которых Y обозначает мостик, выбранный из группы, включающей группу -NR'-, -O- или -S-, где R' является таким, как определено выше;
(*) означает положение, в котором R5 связан с атомом углерода, присоединенным к R4 и к пирролотриазиноновой группе;
W1 обозначает группу -CR11 и W2 обозначает атом азота или W1 обозначает атом азота и W2 обозначает группу -CR12;
G1 обозначает группу -CR14 и G2 обозначает атом азота, или G1 обозначает атом азота и G2 обозначает группу -CR15, или G1 обозначает группу -CR14 и G2 обозначает группу -CR15;
G3 обозначает атом азота или группу -CR16;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 и R16 все независимо обозначают атом водорода, атом галогена, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу -С(О)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R", или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4-циклоалкильную группу, где R' и R" являются такими, как определено выше;
R17 обозначает группу, выбранную из группы, включающей:
где G4 обозначает атом азота или группу -CR22;
G5 и G6 все независимо обозначают атом азота или атом углерода, где если один из G5 и G6 обозначает атом азота, то оставшийся обозначает атом углерода;
G7 обозначает группу -NH или группу -CH;
G8 обозначает атом азота или группу -CR23;
G9 обозначает атом азота или группу -CR24;
G10 обозначает атом азота или группу -CR25;
G11 обозначает атом азота или группу -CR26;
G12 обозначает атом азота или группу -CR27;
G13 обозначает атом азота или группу -CR28;
G14 и G15 все независимо обозначают атом азота или атом углерода, где если один из G14 и G15 обозначает атом азота, то оставшийся обозначает атом углерода;
G16 обозначает группу -NH или группу -CH;
G17 обозначает атом азота или группу -CR29;
G18 обозначает атом азота или группу -CR30;
R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29 и R30 все независимо обозначают атом водорода, атом галогена, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, С3-С4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4-циклоалкильную группу, где R' и R" являются такими, как определено выше;
Y является таким, как определено выше, или в случае, если Y обозначает группу -NR'-, то R4 вместе с группой -NR'- и с атомом углерода, к которому присоединены R4 и группа -NR'-, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклильную группу, содержащую атом N, и эта гетероциклильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, группу -CHF2 или группу -CF3.
2. Соединение по п.1, в котором
Ra и Rb все независимо обозначают атом водорода или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу;
n равно 0, 1 или 2;
R1 обозначает атом водорода, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, C1-C4-галогеналкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, фенильную группу, 5-10-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей O, S и N, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, тетрагидропиранильную группу или морфолинильную группу;
где циклоалкильные, фенильные, гетероарильные, пирролидинильные, пиперидинильные, пиперазинильные, тетрагидропиранильные или морфолинильные группы являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-С4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-OR8, группу -(CH2)0-3-NR7R8, группу -C(O)-(CH2)0-3-R8, группу -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 или группу -(CH2)0-3(фенил)-OR8, где R7 и R8 все независимо обозначают атом водорода или C1-C4-алкильную группу;
R2 обозначает атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, C1-C3-алкоксигруппу, C1-C3-галогеналкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -NH2, группу -N(CH3)Н, группу -N(CH3)2 или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещена C1-C2-алкоксигруппой;
R3 обозначает атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, C1-C3-алкоксигруппу, C1-C3-галогеналкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -NH2, группу -N(CH3)H, группу -N(CH3)2 или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещена C1-C2-алкоксигруппой;
R4 обозначает атом водорода, C1-C3-алкоксигруппу, C1-C3-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу;
R6 обозначает атом водорода; атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, C1-C3-алкоксигруппу, C1-C3-галогеналкильную группу, линейную или разветвленную C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-NR'R", -(CH2)1-3-O(C1-C4-алкильную группу), -(CH2)0-3-OC(О)-(C1-C4-алкильную группу), -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4-алкильную группу), группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-C(O)OH, -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S и N), -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S и N), или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещена C1-C2-алкоксигруппой;
где гетероарильные и гетероциклильные группы являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу или C1-C4-галогеналкильную группу;
R5 обозначает фрагмент формул (II-а2), (IIb-1), (IIb-2), (IIb-3), (IIIa-1), (IIIa-3), (IIIa-5) или (IIIa-14):
в которых R9, R10 и R12 все независимо обозначают атом водорода, группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу -С(О)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R13, R14, R15 и R16 все независимо обозначают атом водорода, атом галогена, C1-C4-галогеналкильную группу, группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R", где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R18, R22, R23 и R24 все независимо обозначают атом водорода, атом галогена, группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
Y обозначает группу -NR'-, -O- или -S-, где R' обозначает водород или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; или в случае, если Y обозначает группу -NR'-, то R4 вместе с группой -NR'- и с атомом углерода, к которому присоединены R4 и группа -NR'-, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклильную группу, содержащую атом N, и эта гетероциклильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, группу -CHF2 или группу -CF3.
3. Соединение по п.1, в котором
X обозначает атом азота или группу -CR6;
n равно 0, 1, 2 или 3;
Ra и Rb все независимо обозначают атом водорода, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную C1-С4-алкильную группу;
R1 обозначает линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, C3-C10-циклоалкильную группу, C3-C10-циклоалкенильную группу, моноциклическую или бициклическую C6-C14-арильную группу, 5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S и N, или 5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S и N, где циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)1-3-CN, группу -(CH2)0-3-OR8, группу -(CH2)0-3-NR7R8, группу -C(O)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R8, группу -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8, группу -S(O)2(CH2)0-3-R8 или группу -S(O)2(CH2)0-3-NR7R8;
R2 и R3 все независимо обозначают атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, группу -NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C7-циклоалкильную группу;
R4 обозначает атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, группу -(CH2)1-4-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -С(О)-(CH2)0-3-R' или группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R";
R6 обозначает атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, C1-С4-алкоксигруппу, C1-С4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-С4-циклоалкильную группу;
R7 и R8 все независимо обозначают атом водорода, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную C1-С4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4-циклоалкильную группу;
где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 и R16 все независимо обозначают атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4-циклоалкильную группу, где R' и R" являются такими, как определено выше;
R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29 и R30 все независимо обозначают атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или С3-С4-циклоалкильную группу, где R' и R" являются такими, как определено выше;
Y является таким, как определено выше.
4. Соединение по п.3, в котором
Ra и Rb все независимо обозначают атом водорода или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу;
n равно 0, 1 или 2;
R1 обозначает линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, фенильную группу, 5-10-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей O, S и N, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, тетрагидропиранильную группу или морфолинильную группу;
где циклоалкильные, фенильные, гетероарильные, пирролидинильные, пиперидинильные, пиперазинильные, тетрагидропиранильные или морфолинильные группы являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, С3-С4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-OR8, группу -(CH2)0-3-NR7R8, группу -C(O)-(CH2)0-3-R8 или группу -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8, где R7 и R8 все независимо обозначают атом водорода или C1-C4-алкильную группу;
R2 обозначает атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, С1-С3-алкоксигруппу, C1-C3-галогеналкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -NH2, группу -N(CH3)H, группу -N(CH3)2 или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещена C1-C2-алкоксигруппой;
R3 обозначает атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, С1-С3-алкоксигруппу, C1-C3-галогеналкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -NH2, группу -N(CH3)H, группу -N(CH3)2 или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещена C1-C2-алкоксигруппой;
R4 обозначает атом водорода, C1-C3-алкоксигруппу, C1-C3-галогеналкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу или линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу;
R6 обозначает атом водорода, атом галогена, C1-C3-алкоксигруппу, С1-С3-галогеналкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -NH2, группу -N(CH3)Н, группу -N(CH3)2 или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещена С1-С2-алкоксигруппой;
R5 обозначает фрагмент формул (II-а2), (IIb-1), (IIb-2) или (IIIa-1):
в которых R9, R10 и R12 все независимо обозначают атом водорода, группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу -С(О)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R13, R14, R15 и R16 все независимо обозначают атом водорода, группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R" или группу -(CH2)0-3-NR'R", где R' и R" все независимо обозначают атом водорода или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
R18 и R23 все независимо обозначают атом водорода, группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу -С(О)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
Y обозначает группу -NR'-, -O- или -S-, где R' обозначает водород или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; или в случае, если Y обозначает -NR'-, то R4 вместе с группой -NR'- и с атомом углерода, к которому присоединены R4 и группа -NR'-, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклильную группу, содержащую атом N.
5. Соединение по п.1, в котором R1 обозначает атом водорода, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, C1-C4-галогеналкильную группу, C3-C10-циклоалкильную группу, C3-C10-циклоалкенильную группу, моноциклическую или бициклическую C6-C14-арильную группу, 5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S и N, или 5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S и N, где циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)1-3-CN, группу -(CH2)0-3-OR8, группу -(CH2)0-3-NR7R8, группу -C(O)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R8, группу -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8, группу -S(O)2(CH2)0-3-R8, группу -S(O)2(CH2)0-3-NR7R8 или группу -(CH2)0-3(фенил)-OR8.
6. Соединение по любому из пп.1, 2 или 5, в котором R1 обозначает C1-C3-алкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, фенильную группу, нафтильную группу, 5-10-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей O, S и N, или 5-10-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей O, S и N, где циклоалкильные, фенильные, нафтильные, гетероарильные и гетероциклильные группы являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-OR8; группу -(CH2)0-3-NR7R8, группу -C(O)-(CH2)0-3-R8 или группу -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8, где R7 и R8 являются такими, как определено в п.1.
7. Соединение по любому из пп.1, 2, 5 или 6, в котором R2 обозначает атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещена C1-C3-алкоксигруппой, где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу.
8. Соединение по любому из пп.1, 2 или 5-7, в котором R3 обозначает атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещена C1-C3-алкоксигруппой; где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу.
9. Соединение по любому из пп.1, 2 или 5-8, в котором R4 обозначает атом водорода, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)1-4-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещена C1-C3-алкоксигруппой, группу -C(O)-(CH2)0-3-R' или группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу.
10. Соединение по любому из пп.1, 2 или 5-9, в котором R6 обозначает атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, линейную или разветвленную C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-NR'R", -(CH2)1-3-O(C1-C4-алкильную группу), -(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4-алкильную группу), -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4-алкильную группу), группу -С(О)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-С(О)ОН, -(CH2)0-3-(5-10-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S и N), -(CH2)0-3-(5-10-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S и N), или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4-циклоалкильную группу, где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу и где гетероарильные и гетероциклильные группы являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу или C1-C3-галогеналкильную группу.
11. Соединение по любому из пп.1, 2 или 5-10, в котором R6 обозначает атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещена C1-C3-алкоксигруппой, где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу.
12. Соединение по любому из пп.1, 2 или 5-11, в котором R5 обозначает группу, выбранную из группы, включающей:
в которых R9, R10, R11 и R12 все независимо обозначают атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-CN, группу -С(О)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-С4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4-циклоалкильную группу, где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу.
13. Соединение по любому из пп.1, 2 или 5-11, в котором R5 обозначает группу, выбранную из группы, включающей:
в которых R13, R14, R15 и R16 все независимо обозначают атом водорода, атом галогена, C1-С4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-С4-гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-CN, группу -С(О)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4-циклоалкильную группу, где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
Y является таким, как определено в п.1, или в случае, если Y обозначает группу -NR'-, то R4 вместе с группой -NR'- и с атомом углерода, к которому присоединены R4 и группа -NR'-, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклильную группу, содержащую атом N, и эта гетероциклильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, группу -CHF2 или группу -CF3.
14. Соединение по любому из пп.1, 2 или 5-11, в котором R5 обозначает группу, выбранную из группы, включающей:
в которых R18, R22, R23 и R24 все независимо обозначают атом водорода, атом галогена, C1-С4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-CN, группу -С(О)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4-циклоалкильную группу, где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
Y является таким, как определено в п.1, или в случае, если Y обозначает группу -NR'-, то R4 вместе с группой -NR'- и с атомом углерода, к которому присоединены R4 и группа -NR'-, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклильную группу, содержащую атом N, и эта гетероциклильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, группу -CHF2 или группу -CF3.
15. Соединение по любому из пп.1, 2 или 5-11, в котором R5 обозначает группу, выбранную из группы, включающей
в которых R18, R22, R25, R26 и R27 все независимо обозначают атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4-циклоалкильную группу, где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
Y является таким, как определено в п.1, или в случае, если Y обозначает группу -NR'-, то R4 вместе с группой -NR'- и с атомом углерода, к которому присоединены R4 и группа -NR'-, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклильную группу, содержащую атом N, и эта гетероциклильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, группу -CHF2 или группу -CF3.
16. Соединение по любому из пп.1, 2 или 5-11, в котором R5 обозначает группу, выбранную из группы, включающей:
в которых R19, R20 и R28 все независимо обозначают атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, С3-С4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4-циклоалкильную группу, где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
Y является таким, как определено в п.1, или в случае, если Y обозначает группу -NR'-, то R4 вместе с группой -NR'- и с атомом углерода, к которому присоединены R4 и группа -NR'-, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклильную группу, содержащую атом N, и эта гетероциклильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, группу -CHF2 или группу -CF3.
17. Соединение по любому из пп.1, 2 или 5-11, в котором R5 обозначает группу, выбранную из группы, включающей:
в которых R21, R28, R29 и R30 все независимо обозначают атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-CN, группу -С(О)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4-циклоалкильную группу, где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;
Y является таким, как определено в п.1, или в случае, если Y обозначает группу -NR'-, то R4 вместе с группой -NR'- и с атомом углерода, к которому присоединены R4 и группа -NR'-, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклильную группу, содержащую атом N, и эта гетероциклильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, группу -CHF2 или группу -CF3.
18. Соединение по п.1, которое описывается формулой (Ia)
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb и n являются такими, как определено в любом из предыдущих пунктов.
19. Соединение по п.1, которое описывается формулой (Ib)
в которой R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb и n являются такими, как определено в любом из пп.1-18.
20. Соединение по п.1, в котором
X обозначает атом азота или группу -CR6;
Ra и Rb все независимо обозначают атом водорода или метильную группу;
R1 обозначает атом водорода, C1-C3-галогеналкильную группу, метильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, фенильную группу, пиридинильную группу, пиразолильную группу, изоксазолильную группу, пиперидинильную группу или тетрагидропиранильную группу;
где циклоалкильные, фенильные, пиридинильные, пиразолильные, изоксазолильные, пиперидинильные или тетрагидропиранильные группы являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, C1-C3-галогеналкильную группу, линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу, -(CH2)-(фенил)-O-(С1-C3-алкильную группу), группу -NR7R8 или группу -OR8, где R7 и R8 все независимо обозначают атом водорода или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу;
R2 и R3 все независимо обозначают атом водорода, атом галогена, цианогруппу, C1-C3-галогеналкильную группу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу;
R4 обозначает атом водорода, C1-C3-галогеналкильную группу, C1-C3-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу;
R6 обозначает атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, C1-С4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, линейную или разветвленную C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу, группу -(CH2)0-3-NR'R", -(CH2)1-3-O(C1-С3-алкильную группу), -(CH2)0-3-OC(O)-(С1-С3-алкильную группу), -(CH2)0-3-С(O)O-(C1-C3-алкильную группу), группу -С(О)-NR'R", группу -(CH2)0-3-C(O)OH, -(CH2)0-3-(имидазолильную группу), -(CH2)0-3-(оксазолильную группу), -(CH2)0-3-(оксадиазолильную группу), -(CH2)0-3-(пиразолильную группу) или -(CH2)0-3-(морфолинильную группу), где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу;
где имидазолильные, оксазолильные, оксадиазолильные, пиразолильные и морфолинильные группы являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу или С1-С3-галогеналкильную группу;
R5 обозначает группу, выбранную из группы, включающей:
i) группу формулы (IIa) и эта группа представляет собой пуринильную группу, незамещенную или замещенную группой -NR'R";
ii) группу формулы (IIb) и эта группа выбрана из группы, включающей -NR'-пиридинильную группу, -S-пиридинильную группу, -NR'-пиримидинильную группу, -S-пиримидинильную группу или -NR'-триазинильную группу; где пиридинильные, пиримидинильные и триазинильные группы являются незамещенными или содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей атом галогена, C1-C3-галогеналкильную группу, группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R";
iii) группу формулы (IIc) и эта группа выбрана из группы, включающей -NR'-пуринильную группу, -S-пуринильную группу, -NR'-7H-пирроло[2,3-d]пиримидинильную группу, -NR'-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидинильную группу или -NR'-пиразоло[1,5-a]пиримидинильную группу; где пуринильные, 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинильные, 1H-пиразоло[3,4-d]пиримидинильные и пиразоло[1,5-а]пиримидинильные группы являются незамещенными или замещены атомом галогена или группой -(CH2)0-3-NR'R"; или
R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пирролидинилпуринильную группу или пирролидинилпиримидинил; где пирролидинильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена или гидроксигруппу, и где пуринильная группа является незамещенной или замещена группой -(CH2)0-3-NR'R"; и где пиримидинильная группа является незамещенной или содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей группу -(CH2)0-3-CN или группу -(CH2)0-3-NR'R"; R' и R" все независимо обозначают атом водорода, C1-C3-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу.
21. Соединение по п.1 или 3, в котором
X обозначает атом азота или группу -CR6;
Ra и Rb все независимо обозначают атом водорода или метильную группу;
R1 обозначает метильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, фенильную группу, пиридинильную группу, пиперидинильную группу или тетрагидропиранильную группу;
где циклоалкильные, фенильные, пиридинильные, пиперидинильные или тетрагидропиранильные группы являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу, группу -NR7R8 или группу -OR8, где R7 и R8 все независимо обозначают атом водорода или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу;
R2 и R3 все независимо обозначают атом водорода или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу;
R4 обозначает атом водорода, C1-C3-галогеналкильную группу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу;
R6 обозначает атом водорода, атом галогена, C1-C3-галогеналкильную группу, линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу или циклопропильную группу;
R5 обозначает группу, выбранную из группы, включающей:
i) группу формулы (IIa) и эта группа представляет собой пуринильную группу, незамещенную или замещенную группой -NR'R";
ii) группу формулы (IIb) и эта группа выбрана из группы, включающей -NH-пиридинильную группу, -S-пиридинильную группу, -NH-пиримидинильную группу или -S-пиримидинильную группу, где пиридинильные или пиримидинильные группы являются незамещенными или содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R" или группу -(CH2)0-3-NR'R";
iii) группу формулы (IIc) и эта группа выбрана из группы, включающей -NH-пуринильную группу или -S-пуринильную группу, где пуринильная группа является незамещенной или замещена группой -(CH2)0-3-NR'R"; или
R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пирролидинилпуринильную группу, где пуринильная группа является незамещенной или замещена группой -(CH2)0-3-NR'R";
R' и R" все независимо обозначают атом водорода, C1-C3-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу.
22. Соединение по п.1, которое является одним из следующих:
2-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-5-хлор-3-о-толилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
2-((6-аминопиримидин-4-иламино)метил)-5-хлор-3-о-толилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
2-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-5-циклопропил-3-о-толилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
2-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-3-о-толилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
2-((6-аминопиримидин-4-иламино)метил)-3-о-толилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
4-((4-оксо-3-о-толил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)метиламино)пиколинамид;
2-((2-аминопиридин-4-иламино)метил)-3-о-толилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
2-((9Н-пурин-6-иламино)метил)-3-о-толилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
2-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-3-циклогексилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
2-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-5-метил-3-о-толилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
2-((9Н-пурин-6-илтио)метил)-5-метил-3-о-толилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
2-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-метил-3-о-толилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
2-((9Н-пурин-6-илтио)метил)-6-метил-3-о-толилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
2-(1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)этил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-(6-аминопиримидин-4-иламино)пропил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-(2-амино-9Н-пурин-6-иламино)пропил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-4-амино-6-(1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)пропиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(R)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-(2-амино-9Н-пурин-6-иламино)этил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-(6-аминопиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-4-амино-6-(1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
2-(1-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
2-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-3-о-толил-5-(трифторметил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
2-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-5-хлор-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
2-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-5-хлор-3-(3-метоксифенил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
2-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-5-хлор-3-(2,4-дифторфенил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
2-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-3-бензил-5-хлорпирроло[1,2-f][1,2,4]-триазин-4(3H)-он;
2-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-3-фенилимидазо[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
2-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-3-о-толилимидазо[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
2-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-5-хлор-3-(пиридин-4-ил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
2-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-5-хлор-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
2-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-5-хлор-3-(1-метилпиперидин-4-ил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-3-(3-фторфенил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-4-амино-6-(1-(3-(3-фторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-3-(3,5-дифторфенил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-4-амино-6-(1-(3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
2-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-5-хлор-3-метилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
2-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-3-((1R,4R)-4-аминоциклогексил)-5-хлорпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(R)-2-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-5-хлор-3-(1-фенилэтил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-5-хлор-3-(1-фенилэтил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-4-амино-6-(1-(4-оксо-3-(пиридин-2-ил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-ил)пирролидин-2-ил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-4-амино-6-(1-(4-оксо-3-фенил-5-(трифторметил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-3-фенил-5-(трифторметил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-4-амино-6-(1-(5-(дифторметил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-5-(дифторметил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-3-фенилимидазо[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-4-амино-6-(1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидроимидазо[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)-3,3,3-трифторпропил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
4-амино-6-(3,3,3-трифтор-1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)пропиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(2-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)пирролидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-3-фенил-2-(1-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-иламино)этил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
2-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-5-(дифторметил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-(2-амино-9Н-пурин-6-ил)пирролидин-2-ил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-(4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-иламино)этил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-5-хлор-3-(1-(5-фторпиридин-2-ил)этил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-(2-амино-9Н-пурин-6-иламино)этил)-3-(3,5-дифторфенил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-иламино)этил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
(R)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)-2-гидроксиэтил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(R)-4-амино-6-(2-гидрокси-1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(2-амино-9Н-пурин-6-иламино)этил)-3-фенилимидазо[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-4-амино-6-(метил(1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(метил(9Н-пурин-6-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-4-амино-6-(1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-7-метил-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-4-амино-6-(1-(7-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(4,4-дифтор-1-(9Н-пурин-6-ил)пирролидин-2-ил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-4-амино-6-(4,4-дифтор-2-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)пирролидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-6-фтор-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-4-амино-6-(1-(6-фтор-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
2-((S)-1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-3-((S)-1-фенилэтил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
4-амино-6-((S)-1-(4-оксо-3-((S)-1-фенилэтил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(3-(2,6-диметилфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-((9Н-пурин-6-иламино)метил)-3-(1-фенилэтил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-4-амино-6-((4-оксо-3-(1-фенилэтил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-3-(2,6-диметилфенил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-4-амино-6-(1-(5-фтор-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-5-фтор-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-иламино)этил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
4-амино-6-((1S)-1-(5-(1,2-дигидроксиэтил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-3-(3,5-дифторфенил)-5-(трифторметил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-4-амино-6-(1-(5-(гидроксиметил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(6-амино-5-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-иламино)этил)-4-оксо-3-(пиридин-2-илметил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-5-(дифторметил)-3-(3,5-дифторфенил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-3-(3,5-дифторфенил)имидазо[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-4-амино-6-(1-(5-(дифторметил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(2-амино-9Н-пурин-6-иламино)этил)-5-(дифторметил)-3-(3,5-дифторфенил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-(2-амино-9Н-пурин-6-иламино)этил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)-2,2,2-трифторэтил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-4-амино-6-(1-(3-бензил-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(6-амино-5-фторпиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-(6-амино-5-фторпиримидин-4-иламино)этил)-5-(дифторметил)-3-(3,5-дифторфенил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-иламино)пропил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-иламино)этил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(6-амино-5-фторпиримидин-4-иламино)этил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(6-амино-5-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)этил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
(R)-2-(1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-иламино)-2-гидроксиэтил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(6-амино-5-карбамоилпиримидин-4-иламино)этил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбоксамид;
(S)-2-(1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-иламино)этил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбоксамид;
(S)-2-(1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-иламино)этил)-3-(2-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
2-((S)-1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-иламино)этил)-4-оксо-3-((S)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
(R)-4-амино-6-(1-(3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)-2-гидроксиэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(2-амино-5-фторпиримидин-4-иламино)этил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(2-амино-5-цианопиримидин-4-иламино)этил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
((S)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-3-(3,5-дифторфенил)-5-(2H-тетразол-5-ил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-4-амино-6-(1-(3-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(4-оксо-3-фенил-7-(трифторметил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-иламино)этил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-7-карбонитрил;
(S)-2-(1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-иламино)этил)-3-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(4-оксо-3-фенил-5-(тиазол-2-ил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(2,6-диамино-5-цианопиримидин-4-иламино)этил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(5-(морфолинометил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
2-((S)-1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-иламино)этил)-4-оксо-3-((R)-1-фенилэтил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(4-оксо-3-(1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-3-(3,5-дифторфенил)-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
4-амино-6-((S)-1-(4-оксо-3-((S)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-5-(трифторметил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(3-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-иламино)этил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбоновой кислоты;
2-((S)-1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-иламино)этил)-4-оксо-3-((R)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(4-оксо-3-(1H-пиразол-3-ил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(4-оксо-3-(пиримидин-5-ил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-((S)-1-(4-оксо-3-((R)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-5-(трифторметил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2,4-диамино-6-(1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-4-(1-(3-((1H-пиразол-3-ил)метил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)-6-аминопиримидин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(4-оксо-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(4-оксо-3-(2,2,2-трифторэтил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(3-циклобутил-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-амино-4-(1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-(1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(3-циклопропил-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(5-бром-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-((S)-1-(4-оксо-3-((R)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(5-бром-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
2-((3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)метил)-5-метил-3-о-толилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-иламино)этил)-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
4-амино-6-((S)-1-(4-оксо-3-((S)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(4-оксо-3-фенил-5-(1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(3-(изоксазол-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-иламино)этил)-N,N-диметил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбоксамид;
(S)-4-амино-6-(1-(3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил.
(S)-2-(1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-иламино)этил)-4-оксо-3-фенил-N-пропил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбоксамид;
2-((S)-1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
2-((S)-1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-3-((S)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-4-амино-6-(3-гидрокси-1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)пропиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)-3-гидроксипропил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(R)-4-амино-6-(1-(3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)-2-гидроксиэтиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-((4-оксо-3-о-толил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)метиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(5-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-иламино)-3-гидроксипропил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-3-(5-фторпиридин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(5-(2-метилоксазол-5-ил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(5-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-пропил-2-(1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-иламино)этил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбоксилат;
(S)-4-амино-6-(3-гидрокси-1-(4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)пропиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)-3-гидроксипропил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-4-амино-6-(1-(3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)-3-гидроксипропиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(4-оксо-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(5-бром-4-оксо-3-(3-(трифторметил)фенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(2-(1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-иламино)этил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-ил)этилацетат;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
2-((2S,4R)-1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-ил)-4-гидроксипирролидин-2-ил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
4-амино-6-((2S,4R)-2-(5-(аминометил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(5-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(5-бром-3-(3-метоксифенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-иламино)этил)-4-оксо-3-(3-(трифторметил)фенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(5-бром-3-(3-гидроксифенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(3-(3-метоксифенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-4-амино-6-(1-(3-(3-гидроксифенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-иламино)этил)-3-(3-метоксифенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
4-амино-6-(1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)циклопропиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)циклопропил)-3-фенилпирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-4-амино-6-(1-(4-оксо-3-(3-(трифторметил)фенил)-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-иламино)этил)-3-(3-гидроксифенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)этил)-3-(пиридин-2-ил)пирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-иламино)пропил)-3-фенилимидазо[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он;
(S)-4-амино-6-(1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидроимидазо[1,2-f][1,2,4]триазин-2-ил)пропиламино)пиримидин-5-карбонитрил
или их фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.
23. Соединение по п.1 или 11, которое представляет собой (S)-2-(1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-иламино)этил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонитрил, или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.
24. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), содержащая соединение по любому из пп.1-23 вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
25. Применение соединения по любому из пп.1-23 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния или заболевания, протекание которого улучшается при ингибировании фосфоинозитид-3-киназы (PI3K).
26. Применение по п.25, где патологическое состояние или заболевание выбрано из группы, включающей респираторные заболевания, аллергические заболевания, воспалительные или аутоиммунно обусловленные заболевания, функциональные нарушения и неврологические нарушения, сердечно-сосудистые заболевания, вирусные инфекции, нарушения метаболизма/функции эндокринной системы, боль, отторжение трансплантата костного мозга и органа, миелодиспластический синдром, миелопролиферативные нарушения (МПН), рак и злокачественные заболевания крови.
27. Применение по п.25 или 26, где патологическое состояние или заболевание выбрано из группы, включающей лейкоз, лимфомы и солидные опухоли, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, болезнь Крона, язвенный колит, системную красную волчанку, аутоиммунную гемолитическую анемию, диабет типа I, кожный васкулит, кожную красную волчанку, дерматомиозит, заболевания, сопровождающиеся появлением волдырей, выбранные из обыкновенной пузырчатки, буллезного пемфигоида и буллезного эпидермолиза, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз, идиопатический фиброз легких, саркоидоз, аллергический ринит, атопический дерматит, контактный дерматит, экзему, псориаз, базально-клеточную карциному, плоскоклеточную карциному и старческий кератоз.
28. Способ лечения субъекта, страдающего от патологического состояния или заболевания, протекание которого улучшается при ингибировании фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), который включает введение указанному субъекту фармацевтической композиции по п.24.
29. Способ по п.28, где патологическое состояние или заболевание выбрано из группы, включающей респираторные заболевания, аллергические заболевания, воспалительные или аутоиммунно обусловленные заболевания, функциональные нарушения и неврологические нарушения, сердечно-сосудистые заболевания, вирусные инфекции, нарушения метаболизма/функции эндокринной системы, боль, отторжение трансплантата костного мозга и органа, миелодиспластический синдром, миелопролиферативные нарушения (МПН), рак и злокачественные заболевания крови.
30. Способ по п.28 или 29, где патологическое состояние или заболевание выбрано из группы, включающей лейкоз, лимфомы и солидные опухоли, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, болезнь Крона, язвенный колит, системную красную волчанку, аутоиммунную гемолитическую анемию, диабет типа I, кожный васкулит, кожную красную волчанку, дерматомиозит, заболевания, сопровождающиеся появлением волдырей, выбранные из обыкновенной пузырчатки, буллезного пемфигоида и буллезного эпидермолиза, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз, идиопатический фиброз легких, саркоидоз, аллергический ринит, атопический дерматит, контактный дерматит, экзему, псориаз, базально-клеточную карциному, плоскоклеточную карциному и старческий кератоз.
Текст
В изобретении рассмотрены новые производные пирролотриазинона, обладающие химической структурой, представленной формулой (I) Берналь Анчуэла Франсиско Хавьер,Карраскаль Рьера Марта, Катурла Хавалойес Хуан Франсиско, Грасия Феррер Хорди, Матасса Виктор Джулио, Террикабрас Беларт Эмма,Тальтавуль Моль Хоан, Эрра Сола Монтсеррат (ES) Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В.,Веселицкий М.Б., Каксис Р.А.,Белоусов Ю.В., Куликов А.В.,Кузнецова Е.В. (RU) а также способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и их применение для лечения в качестве ингибиторов фосфоинозитид-3-киназ (PI3K). 024350 При активации клеток в ответ на внеклеточные стимулы инициируются внутриклеточные каскады передачи сигналов, включая регуляцию вторичных мессенджеров, которые в конечном счете вызывают ответ клетки на стимулы. Фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) входят в число ферментов, участвующих в ранних проявлениях сигналов в ответ на большое количество стимулов различного типа. PI3K фосфорилируют 3-гидроксигруппу инозитного кольца фосфатидилинозита (PtdIns), PtdIns-4-фосфата (PtdIns4P) иPtdIns-4,5-бифосфата (PtdIns(4,5)P2). Образовавшиеся 3-фосфоинозитиды опосредуют надлежащую локализацию и последующую активацию целого ряда расположенных в прямом направлении эффекторных белков, которые связываются с липидами посредством конкретных последовательностей для связывания липидов, таких как гомологичный плекстрину (PH) домен (Vanhaesebroeck В., 2010, Nat Rev Mol Cell Biol 5:11381-6). Семейство PI3K подразделяется на 3 различных класса (PI3K класса I, класса II и класса III), которые различаются по предпочтительности по отношению к субстрату и структурным характеристикам. Лучше всего изучены PI3K класса I, обладающие предпочтительностью по отношению к субстратуPtdIns-(4,5)P2. Этот класс включает 4 различные изоформы, которые изначально дополнительно подразделяли на изоформы класса IA (p110a, p110b, p110d), связывающиеся с регуляторной субъединицей типа р 85, и класса IB (p110g), которые регулируются субъединицами р 101 и р 87. Тогда как изоформы p110a(PI3Ka или PI3K) и p110b (PI3Kb или PI3K) экспрессируются повсеместно, p110g (PI3Kg или PI3K) и в особенности p110d (PI3Kd или PI3K) обладают более ограниченными характеристиками экспрессии и,видимо, играют главную роль в лейкоцитах (Kok K., Trends Biochem Science 34:115-127, 2009). И PI3Kd, и PI3Kg участвуют в активации иммунных клеток в ответ на большое количество различного рода стимулов. Показано, что фармакологическое ингибирование или генетический недостаток активной p110d подавляют пролиферацию T-клеток и продуцирование цитокина in vitro в ответ на различные стимулы, такие как антитела к CD3, антитела к CD3/CD28, суперантиген или антиген (Ji H., Blood 2007; Okkenhaug K., Science 2002; Garcon F., 2009; Soond D.R., Blood 2010; Herman SEM, Blood June 3,2010; William O., ChemistryBiology 17, 2010), и подавляют индуцированное конканавалином A и антителами к CD3 продуцирование цитокина, а также антиген-зависимое удерживание в тканях in vivo (SoondD.R., Blood 2010; Jarmin S.J., JCI 2008). Кроме того, функция B-клеток критическим образом зависит от функциональной активности PI3Kd, о чем свидетельствует в подавление пролиферации B-клеток и выделение цитокина in vitro в ответ на антитела к IgM (Bilancio A., Blood 107, 2006), агонисты Toll-подобного рецептора, такие как LPS (липополисахарид) и олигодезоксинуклеотиды (Dil N., Mol Immunol 46, 2009),или нарушение способности стимуляции антиген-специфичных T-клеток (Al-Alwan M, JI 2007) при отсутствии функциональной p110d или фармакологического ингибирования. В исследованиях in vivo у мышей с дефицитом PI3Kg при иммунизации обнаруживается подавление продуцирования антител (Garcon F, 2009; Durand CA, JI 2009). В других исследованиях продемонстрирована важная роль PI3Kd в подавлении апоптоза T-клеток и дифференциации ТН 17 (Haylock-Jacobs S, J. Autoimmun 2010). Кроме того, в клетках мышей с дезактивированной PI3Kd или при фармакологическом ингибировании PI3Kd ослабляется дегрануляция мастоцитов (Ali K., Nature 431:1007-1011, 2004; Ali K., Journal ofImmunology 180:2538-2544, 2008) и при фармакологическом ингибировании PI3Kd подавляется активация базофилов с помощью рецептора FcE (Lannutti B.J., Blood Oct. 2010). С точки зрения функции нейтрофилов данные исследования миграции под агарозой свидетельствуют о том, что ингибирование PI3Kd подавляет миграцию нейтрофилов мышей к fMLP вследствие подавления поляризации клеток и направленного движения (Sadhu С., JI 170, 2003), и у нейтрофилов мышей с дефицитом PI3Kd или нейтрофилов, обработанных ингибитором, наблюдается небольшое (25%) снижение хемотаксиса по отношению к LTB4 in vitro, тогда как in vivo накопление в легких в ответ на LPS уменьшается более чем на 80%, что указывает на то, что PI3Kd играет важную роль в клетках эндотелия,содействуя трансэндотелиальной миграции PMN (полиморфноядерный нейтрофил) (Puri K.D., Blood 103,2004). Кроме того, вызванная TNF инфильтрация нейтрофилов в воздушный карман у мышей и выделение эластазы частично подавляется с помощью селективного ингибитора PI3Kd (Sadhu С., Biochem Biophys Res Comm 308, 2003). Кроме того, опосредуемый с помощью TNF прайминг окислительного бурста с помощью нейтрофилов человека зависит от активности PI3Kd (Condliffe A.M., Blood 106, 2005). В отличие от PI3Kd, которая играет центральную роль в активации лимфоцитов, PI3Kg, видимо,главным образом воздействует на хемотаксис различных иммунных клеток, индуцированный различными медиаторами и хемокинами (Martin A.L., JI 180, 2008; Thomas M.S., J. Leukoc Biol. 84, 2008; JarminS.J., JCI 2008; Matthew T., Immunology 126, 2008), а также на дегрануляцию и окислительный бурст естественных иммунных клеток, индуцированный опосредуемыми с помощью GPCR стимулами, такими какfMLP, IL-8 или C5 а (Condliffe A.M., Blood 106, 2005; Yum H.K., JI 167, 2001; Pinho V., JI 179, 2007). Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что селективное фармакологическое ингибирование PI3Kd или совместное фармакологическое ингибирование PI3Kd/PI3Kg представляет собой перспективный подход для лечения различных заболеваний, таких как респираторные заболевания (астма,хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), муковисцидоз, идиопатический фиброз легких,саркоидоз), аллергические заболевания (аллергический ринит), воспалительные или аутоиммунные забо-1 024350 левания (ревматоидный артрит, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, болезнь Крона,язвенный колит, системная красная волчанка злокачественная миастения, острый рассеянный энцефаломиелит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, синдром Шегрена, аутоиммунная гемолитическая анемия, диабет типа I, псориаз, акродерматит, ангиодермит, атопический дерматит, контактный дерматит, экзема, акне, хроническая крапивница, заболевания, сопровождающиеся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь только ими, буллезный пемфигоид, склеродермия, дерматомиозит и т.п.), сердечно-сосудистые заболевания; вирусные инфекции; нарушения метаболизма/функции эндокринной системы; неврологические нарушения и боль (такая как боль, связанная с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в пояснице, общая воспалительная боль, воспалительная невропатическая боль, невралгия тройничного нерва или центральная боль), а также отторжение трансплантата костного мозга и органа; миелодиспластический синдром; миелопролиферативные нарушения (МПН); рак и злокачественные заболевания крови, лейкоз, лимфомы и солидные опухоли (такие как рак поджелудочной железы; рак мочевого пузыря; колоректальный рак; рак молочной железы; рак предстательной железы; рак почки; гепатоцеллюлярный рак; рак легких; рак яичников; рак шейки матки; рак желудка; рак пищевода; рак головы и шеи; немелкоклеточный рак легких и мелкоклеточный рак легких; меланома; нейроэндокринные раковые заболевания; раковые заболевания центральной нервной системы; опухоли головного мозга; рак кости; саркома мягкой ткани; хронический лимфолейкоз, B-клеточный острый лимфобластный лейкоз, T-клеточный острый лимфобластный лейкоз, неходжкинская лимфома, B-клеточная лимфома, острый миелолейкоз; кожная T-клеточная лимфома, предраковые и злокачественные патологические состояния кожи, включая, но не ограничиваясь только ими, базально-клеточную карциному(БКК), плоскоклеточную карциному (ПКК) или старческий кератоз (СК. Имеется значительное количество экспериментальных данных, подтверждающих эту точку зрения. В моделях на грызунах для аллергического воспаления легких генетическая или фармакологическая дезактивация PI3Kd или двойное ингибирование PI3Kd/g уменьшает приток клеток, образование слизи,продуцирование цитокина и гиперреактивность дыхательных путей (Nashed et al. 2007, Eur J. Immunol 37:416; Lee et al. 2006, FASEB J. 20:455Lee K.S. et al. 2006, J. Allergy Clin Immunol 118:403; Doukas J.,JPET 2009;328:758; Par S.J., ERJ 2010). Кроме того, путем ингибирования PI3Kd блокируется вызванная с помощью LPS инфильтрация легких нейтрофилами (Puri K.D., Blood 2004; 103:3448) и с помощью двойного ингибитора PI3Kd/g ослабляется воспаление, вызванное с помощью LPS или воздействием табачного дыма (Doukas J., JPET 2009;328:758). Кроме того, PI3Kd, видимо, участвует в снижении чувствительности к лечению кортикостероидами при окислительном стрессе и хроническом обструктивном заболевании легких (ХОЗЛ). Это предположение основано на данных о том, что вызванное табачным дымом воспаление реагирует на лечение будезонидом, тогда как у мышей дикого типа или мышей с дефицитомPI3Kg развивается устойчивость к лечению кортикостероидами (Marwick J.A., JRCCM 179:542-548,2009). Аналогичные результаты получены с использованием селективного ингибитора PI3Kd (To Y.,AJRCCM 182:897-904, 2010). Кроме того, возникновение устойчивости к кортикостероидам при окислительном стрессе in vitro предупреждается путем ингибирования PI3Kd (To Y., AJRCCM 2010). У страдающих ХОЗЛ пациентов в макрофагах легких усилено экспрессирование PI3Kd и фосфорилирование его расположенного в прямом направлении эффектора Akt, и неселективное ингибирование PI3K или селективное ингибирование PI3Kd восстанавливает нарушенное ингибирующее воздействие дексаметазона в РВМС (мононуклеарные клетки периферической крови) страдающих ХОЗЛ пациентов (To Y.,AJRCCM 182:897-904, 2010; Marwick J.A., JACI 125:1146-53, 2010). Кроме того, в модели для контактной гиперчувствительности показана эффективность ингибирования PI3Kd (Soond D.R., Blood Jan 2010). В модели для экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита дефицит PI3Kd или фармакологическое ингибирование PI3Kd приводит к ослаблению активации и функции T-клеток и уменьшению количества T-клеток в ЦНС (центральная нервная система), что свидетельствует о полезном лечебном воздействии ингибитора PI3Kd при рассеянном склерозе и других опосредуемых с помощью Th17 аутоиммунных заболеваниях (Haylock-Jacobs S., J. Autoimmun 2010). С этим согласуется тот факт, что генетический недостаток или фармакологическое ингибирование PI3Kd уменьшает эрозию суставов в модели на мышах для воспалительного артрита (Randis T.M., Eur J. Immunol 38, 2008). При метаболических заболеваниях сверхэкспрессирование PI3Kd, видимо, вызывает чрезмерное сокращение сосудов и ингибирование PI3Kd нормализует ответ, проявляющийся в сокращении сосудов,в модели на мышах для диабета типа I, что свидетельствует о том, что блокирование PI3Kd может оказаться эффективным при лечении нарушения функции сосудов у страдающих диабетом пациентов (PinhoJ.F., Br. J. Pharmacol 161, 2010). Также имеется значительное количество экспериментальных данных, свидетельствующих о том,что генетическая или фармакологическая дезактивация PI3Kd или совместное ингибирование PI3Kd/g являются эффективными для лечения раковых заболеваний, включая, но не ограничиваясь только ими,лейкозы, такие как хронический лимфолейкоз, B-клеточный острый лимфобластный лейкоз, Tклеточный острый лимфобластный лейкоз, неходжкинская лимфома, B-клеточная лимфома, острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром или миелопролиферативные заболевания. В связи с этим по-2 024350 казано, что селективный ингибитор PI3Kd CAL-101 оказывает антипролиферативное воздействие на различные опухолевые клетки in vitro и является эффективным для страдающих раком пациентов с нарушенной регуляцией активности PI3Kd, таких как страдающих хроническим лимфолейкозом (HermannS.E., Blood 116:2078-88, 2010; Lannutti B.J., Blood Oct. 2010). Патологические состояния, при которых направленное воздействие на путь PI3K или модулирование киназ PI3, в особенности PI3Kd или PI3Kd/g, представляется терапевтически полезным для лечения или предупреждения заболеваний, включают респираторные заболевания (астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), муковисцидоз, идиопатический фиброз легких, саркоидоз), аллергические заболевания (аллергический ринит), воспалительные или аутоиммунно обусловленные заболевания (ревматоидный артрит, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, болезнь Крона, язвенный колит, системная красная волчанка, злокачественная миастения, острый рассеянный энцефаломиелит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, синдром Шегрена, аутоиммунная гемолитическая анемия, диабет типа I, псориаз, акродерматит, ангиодермит, атопический дерматит, контактный дерматит, экзема, акне, хроническая крапивница, склеродермия, дерматомиозит и заболевания, сопровождающиеся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь только ими, буллезный пемфигоид),сердечно-сосудистые заболевания; вирусные инфекции; нарушения метаболизма/функции эндокринной системы; неврологические нарушения и боль (такую как боль, связанная с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в пояснице, общая воспалительная боль, воспалительная невропатическая боль,невралгия тройничного нерва или центральная боль), а также отторжение трансплантата костного мозга и органа; миелодиспластический синдром; миелопролиферативные нарушения (МПН); рак и злокачественные заболевания крови, лейкоз, лимфомы и солидные опухоли (такие как рак поджелудочной железы; рак мочевого пузыря; колоректальный рак; рак молочной железы; рак предстательной железы; рак почки; гепатоцеллюлярный рак; рак легких; рак яичников; рак шейки матки; рак желудка; рак пищевода; рак головы и шеи; немелкоклеточный рак легких и мелкоклеточный рак легких; меланома; нейроэндокринные раковые заболевания; раковые заболевания центральной нервной системы; опухоли головного мозга; рак кости; саркома мягкой ткани; хронический лимфолейкоз, B-клеточный острый лимфобластный лейкоз, Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз, неходжкинская лимфома, В-клеточная лимфома, острый миелолейкоз; кожная T-клеточная лимфома, предраковые и злокачественные патологические состояния кожи, включая, но не ограничиваясь только ими, базально-клеточную карциному (БКК), плоскоклеточную карциному (ПКК) или старческий кератоз (СК. Вследствие большого количества патологических состояний, для которых предположительно будет благоприятным лечение, включающее модулирование пути PI3K или модулирование киназ PI3, ясно, что новые соединения, которые модулируют пути PI3K, и применение этих соединений должно привести к значительным терапевтическим преимуществам для широкого круга пациентов. Настоящее изобретение относится к новым производным пирролотриазинона, предназначенным для применения для лечения патологических состояний, при которых может быть терапевтически полезным направленное воздействие на путь PI3K или ингибирование киназ PI3. Соединения, описанные в настоящем изобретении, являются активными ингибиторами PI3K, в особенности ингибиторами PI3Kd или двойными ингибиторами PK3Kd/g. Эта характеристика делает их применимыми для лечения или предупреждения патологических состояний или заболеваний, таких как респираторные заболевания (астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), муковисцидоз, идиопатический фиброз легких, саркоидоз), аллергические заболевания (аллергический ринит), воспалительные или аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, болезнь Крона, язвенный колит, системная красная волчанка, злокачественная миастения, острый рассеянный энцефаломиелит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, синдром Шегрена, аутоиммунная гемолитическая анемия, диабет типа I, псориаз, акродерматит, ангиодермит,атопический дерматит, контактный дерматит, экзема, акне, хроническая крапивница, склеродермия,кожный васкулит, кожная красная волчанка, дерматомиозит и заболевания, сопровождающиеся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь только ими, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и буллезный эпидермолиз), сердечно-сосудистые заболевания; вирусные инфекции; нарушения метаболизма/функции эндокринной системы; неврологические нарушения и боль (такая как боль, связанная с ревматоидным артритомили остеоартритом, боль в пояснице, общая воспалительная боль, воспалительная невропатическая боль, невралгия тройничного нерва или центральная боль), а также отторжение трансплантата костного мозга и органа; миелодиспластический синдром; миелопролиферативные нарушения (такие как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия или миелофиброз); рак и злокачественные заболевания крови, лейкоз, лимфомы и солидные опухоли (такие как рак поджелудочной железы; рак мочевого пузыря; колоректальный рак; рак молочной железы; рак предстательной железы; рак почки; гепатоцеллюлярный рак; рак легких; рак яичников; рак шейки матки; рак желудка; рак пищевода; рак головы и шеи; немелкоклеточный рак легких и мелкоклеточный рак легких; меланома; нейроэндокринные раковые заболевания; раковые заболевания центральной нервной системы; опухоли головного мозга; рак кости; саркома мягкой ткани; хронический лимфолейкоз, B-клеточный острый лимфобластный лейкоз, T-клеточный острый лимфобластный лейкоз, неходжкинская лимфома, B-3 024350 клеточная лимфома, острый миелолейкоз; кожная T-клеточная лимфома, предраковые и злокачественные патологические состояния кожи, включая, но не ограничиваясь только ими, базально-клеточную карциному (БКК), плоскоклеточную карциному (ПКК) или старческий кератоз (СК. Соединения, описанные в настоящем изобретении, являются особенно подходящими для лечения или предупреждения патологических состояний или заболеваний, таких как неопластические заболевания (например, лейкоз, лимфомы, солидные опухоли); отторжение трансплантата, отторжение трансплантата костного мозга (например, реакция "трансплантат против хозяина"); аутоиммунные заболевания (например, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, болезнь Крона, язвенный колит, системная красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия, диабет типаI, кожный васкулит, кожная красная волчанка, дерматомиозит и заболевания, сопровождающиеся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь только ими, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и буллезный эпидермолиз; воспалительные заболевания дыхательных путей (например, астма, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз, идиопатический фиброз легких, саркоидоз); воспалительные заболевания кожи (например, атопический дерматит, контактный дерматит,экзема или псориаз); предраковые и злокачественные патологические состояния кожи (например, базально-клеточная карцинома (БКК), плоскоклеточная карцинома (ПКК) или старческий кератоз (СК; неврологические нарушения и боль (такая как боль, связанная с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в пояснице, общая воспалительная боль, воспалительная невропатическая боль, невралгия тройничного нерва или центральная боль). Соединения, описанные в настоящем изобретении, являются особенно подходящими для лечения или предупреждения патологических состояний или заболеваний, выбранных из группы, включающей лейкоз, лимфомы и солидные опухоли, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, болезнь Крона, язвенный колит, системную красную волчанку, аутоиммунную гемолитическую анемию, диабет типа I, кожный васкулит, кожную красную волчанку, дерматомиозит, заболевания, сопровождающиеся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь только ими, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и буллезный эпидермолиз, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз, идиопатический фиброз легких, саркоидоз, аллергический ринит,атопический дерматит, контактный дерматит, экзему, псориаз, базально-клеточную карциному, плоскоклеточную карциному и старческий кератоз. В одном варианте осуществления соединения, описанные в настоящем изобретении, являются особенно подходящими для лечения или предупреждения патологических состояний или заболеваний, выбранных из группы, включающей лейкоз, лимфомы и солидные опухоли, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, болезнь Крона, язвенный колит, системную красную волчанку, аутоиммунную гемолитическую анемию, диабет типа I, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз, идиопатический фиброз легких, саркоидоз, аллергический ринит,атопический дерматит, контактный дерматит, экзему, псориаз, базально-клеточную карциному, плоскоклеточную карциному и старческий кератоз. Согласно изобретению было установлено, что некоторые производные пирролотриазинона являются новыми и активными ингибиторами PI3K и поэтому их можно использовать для лечения или предупреждения этих заболеваний. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру в которой X обозначает атом азота или группу -CR6;Ra и Rb все независимо обозначают атом водорода, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4 гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную C1-С 4-алкильную группу;R1 обозначает атом водорода, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, C1-C4 галогеналкильную группу, C3-C10-циклоалкильную группу, C3-C10-циклоалкенильную группу, моноциклическую или бициклическую C6-C14-арильную группу, 5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы,включающей O, S и N, или 5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S и N,где циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы явля-4 024350 ются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы,включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, линейную или разветвленную C1-C4 алкильную группу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C4 циклоалкильную группу, группу -(CH2)1-3-CN, группу -(СН 2)0-3-OR8, группу -(CH2)0-3-NR7R8, группуR2 и R3 все независимо обозначают атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу,C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C7 циклоалкильную группу, группу -NR'R" или линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей,выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C7-циклоалкильную группу;R4 обозначает атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4 гидроксиалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, группу -(CH2)1-4-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу,цианогруппу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -С(О)-(CH2)0-3-R' или группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R";R6 обозначает атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, C1-С 4-алкоксигруппу,C1-C4-галогеналкильную группу, линейную или разветвленную C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C7 циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-NR'R", -(CH2)1-3-O(C1-C4-алкильную группу), -(CH2)0-3-OC(О)(C1-C4-алкильную группу), -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4-алкильную группу), группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R",группу -(CH2)0-3-С(О)ОН, -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S иN), -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S и N), или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4 алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4-циклоалкильную группу; где гетероарильные и гетероциклильные группы являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу,цианогруппу, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу или C1-C4-галогеналкильную группу;R7 и R8 все независимо обозначают атом водорода, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4 гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную C1-С 4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4-циклоалкильную группу;R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;W1 обозначает группу -CR11 и W2 обозначает атом азота или W1 обозначает атом азота и W2 обозначает группу -CR12;G1 обозначает группу -CR14 и G2 обозначает атом азота, или G1 обозначает атом азота и G2 обозначает группу -CR15, или G1 обозначает группу -CR14 и G2 обозначает группу -CR15;G3 обозначает атом азота или группу -CR16;R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 и R16 все независимо обозначают атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкоксигруппу,C1-C4-галогеналкильную группу,C1-C4-гидроксиалкильную группу,C3-C4 циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу-C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R", или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4-циклоалкильную группу; где R' и R" являются такими, как определено выше; в которых G4 обозначает атом азота или группу -CR22;G5 и G6 все независимо обозначают атом азота или атом углерода, где если один из G5 и G6 обозначает атом азота, то оставшийся обозначает атом углерода;G8 обозначает атом азота или группу -CR23;G9 обозначает атом азота или группу -CR24;G10 обозначает атом азота или группу -CR25;G11 обозначает атом азота или группу -CR26;G12 обозначает атом азота или группу -CR27;G13 обозначает атом азота или группу -CR28;G14 и G15 все независимо обозначают атом азота или атом углерода, где если один из G14 и G15 обозначает атом азота, то оставшийся обозначает атом углерода;G17 обозначает атом азота или группу -CR29;G18 обозначает атом азота или группу -CR30;R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29 и R30 все независимо обозначают атом водорода,атом галогена, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу,С 3-С 4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R',группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4 циклоалкильную группу, где R' и R" являются такими, как определено выше, и где Y является таким, как определено выше; или в случае, если Y обозначает группу -NR'-, то R4 вместе с группой -NR'- и с атомом углерода, к которому присоединены R4 и группа -NR'-, образуют 4-7-членную насыщенную гетероцик-6 024350 лильную группу, содержащую атом N, и эта гетероциклильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена,гидроксигруппу, цианогруппу, группу -CHF2 или группу -CF3. Пунктирная линия в формуле (IIIa) означает, что в C5-гетероарильном кольце содержатся 2 двойные связи, положение которых может меняться в зависимости от того, который из G5, G6, G7, G5 или G9 обозначает атом азота и который обозначает атом углерода. Настоящее изобретение также относится к способам синтеза и промежуточным продуктам, описанным в настоящем изобретении, которые применимы для получения указанных соединений. Настоящее изобретение также относится к соединению, предлагаемому в настоящем изобретении,предназначенному для применения для лечения организма человека или животного с помощью терапии. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Настоящее изобретение также относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении,описанным в настоящем изобретении, предназначенным для применения для лечения патологического состояния или заболевания, протекание которого улучшается при ингибировании фосфоинозитид-3 киназ (PI3K), предпочтительно, если патологическое состояние или заболевание выбрано из группы,включающей респираторные заболевания; аллергические заболевания; воспалительные или аутоиммунно обусловленные заболевания; функциональные нарушения и неврологические нарушения; сердечнососудистые заболевания; вирусные инфекции; нарушения метаболизма/функции эндокринной системы; неврологические нарушения и боль; отторжение трансплантата костного мозга и органа; миелодиспластический синдром; миелопролиферативные нарушения (МПН); рак и злокачественные заболевания крови, лейкоз, лимфомы и солидные опухоли; более предпочтительно, если патологическое состояние или заболевание выбрано из группы, включающей лейкоз, лимфомы и солидные опухоли, ревматоидный артрит (PA), рассеянный склероз (PC), боковой амиотрофический склероз, болезнь Крона, язвенный колит, системную красную волчанку, аутоиммунную гемолитическую анемию, диабет типа I, кожный васкулит, кожную красную волчанку, дерматомиозит, заболевания, сопровождающиеся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь только ими, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и буллезный эпидермолиз, астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), муковисцидоз(ПКК) и старческий кератоз (СК); предпочтительно, если патологическое состояние или заболевание выбрано из группы, включающей респираторные заболевания; аллергические заболевания; воспалительные или аутоиммунно обусловленные заболевания; функциональные нарушения и неврологические нарушения; сердечно-сосудистые заболевания; вирусные инфекции; нарушения метаболизма/функции эндокринной системы; неврологические нарушения и боль; отторжение трансплантата костного мозга и органа; миелодиспластический синдром; миелопролиферативные нарушения (МПН); рак и злокачественные заболевания крови, лейкоз, лимфомы и солидные опухоли; более предпочтительно, если патологическое состояние или заболевание выбрано из группы, включающей лейкоз, лимфомы и солидные опухоли, ревматоидный артрит (РА), рассеянный склероз (PC), боковой амиотрофический склероз, болезнь Крона, язвенный колит, системную красную волчанку, аутоиммунную гемолитическую анемию,диабет типа I, дерматомиозит, заболевания, сопровождающиеся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь только ими, астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), муковисцидоз (MB), идиопатический фиброз легких, саркоидоз, атопический дерматит, аллергический ринит, контактный дерматит, экзему, псориаз, базально-клеточную карциному (БКК), плоскоклеточную карциному(ПКК) и старческий кератоз (СК); еще более предпочтительно, если патологическим состоянием или заболеванием является лейкоз, лимфомы и солидные опухоли, ревматоидный артрит (РА), рассеянный склероз (PC), боковой амиотрофический склероз, болезнь Крона, язвенный колит, системная красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия, диабет типа I, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), муковисцидоз (MB), идиопатический фиброз легких, саркоидоз, атопический дерматит, аллергический ринит, контактный дерматит, экзема, псориаз, базально-клеточная карцинома(БКК), плоскоклеточная карцинома (ПКК) и старческий кератоз (СК). Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем-7 024350 изобретении, описанных в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния или заболевания, протекание которого улучшается при ингибировании фосфоинозитид-3-киназ (PI3K), предпочтительно, если патологическое состояние или заболевание является таким, как определено выше. Настоящее изобретение также относится к способу лечения патологического состояния или заболевания, протекание которого улучшается при ингибировании фосфоинозитид-3-киназ (PI3K), предпочтительно, если патологическое состояние или заболевание является таким, как определено выше. Настоящее изобретение также относится к комбинированному продукту, содержащему (i) соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описанные в настоящем изобретении; и (ii) одно или большее количество дополнительных активных веществ, для которых известно, что они применимы для лечения респираторных заболеваний; аллергических заболеваний; воспалительных или аутоиммунно обусловленных заболеваний; функциональных нарушений и неврологических нарушений; сердечнососудистых заболеваний; вирусных инфекций; нарушений метаболизма/функции эндокринной системы; неврологических нарушений и боли; отторжения трансплантата костного мозга и органа; миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений (МПН); рака и злокачественных заболеваний крови, лейкоза, лимфом и солидных опухолей; более предпочтительно, если патологическое состояние или заболевание выбрано из группы, включающей лейкоз, лимфомы и солидные опухоли, ревматоидный артрит (РА), рассеянный склероз (PC), боковой амиотрофический склероз, болезнь Крона, язвенный колит, системную красную волчанку, аутоиммунную гемолитическую анемию, диабет типа I, кожный васкулит, кожную красную волчанку, дерматомиозит, заболевания, сопровождающиеся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь только ими, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и буллезный эпидермолиз, астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), муковисцидоз(ПКК) и старческий кератоз (СК); еще более предпочтительно, если патологическим состоянием или заболеванием является лейкоз, лимфомы и солидные опухоли, ревматоидный артрит (РА), рассеянный склероз (PC), боковой амиотрофический склероз, болезнь Крона, язвенный колит, системная красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия, диабет типа I, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), муковисцидоз (MB), идиопатический фиброз легких, саркоидоз, атопический дерматит, аллергический ринит, контактный дерматит, экзема, псориаз, базально-клеточная карцинома(БКК), плоскоклеточная карцинома (ПКК) и старческий кератоз (СК). При использовании в настоящем изобретении термин "C1-C6-алкил" включает линейные или разветвленные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный, н-бутильный, вторбутильный, трет-бутильный, н-пентильный, 1-метилбутильный, 2-метилбутильный, изопентильный, 1 этилпропильный, 1,1-диметилпропильный, 1,2-диметилпропильный, н-гексильный, 1-этилбутильный, 2 этилбутильный,1,1-диметилбутильный,1,2-диметилбутильный,1,3-диметилбутильный,2,2 диметилбутильный, 2,3-диметилбутильный, 2-метилпентильный, 3-метилпентильный и изогексильный радикалы. Если указано, что алкильный радикал может быть необязательно замещенными, это означает, что включен линейный или разветвленный алкильный радикал, определенный выше, который может быть незамещенными или содержать в любом положении один или большее количество заместителей, например, 1, 2 или 3 заместителя. Если содержатся 2 или большее количество заместителей, все заместители могут быть одинаковыми или разными. При использовании в настоящем изобретении термин "C1-C4-галогеналкильная группа" означает алкильную группу, например, C1-C4- или C1-C2-алкильную группу, которая связана с одним или большим количеством, предпочтительно 1, 2 или 3 атомами галогенов. Предпочтительно, если указанная галогеналкильная группа выбрана из группы, включающей -CCl3, -CHF2 и -CF3. При использовании в настоящем изобретении термин "C1-C4-гидроксиалкил" включает линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, каждый из которых может быть замещен одним или большим количеством, предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1 гидроксильным радикалом. Примеры таких радикалов включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и гидроксибутил. При использовании в настоящем изобретении термин "C1-C4-алкоксигруппа" (или алкилоксигруппа) включает линейные или разветвленные содержащие оксигруппу радикалы, каждый из которых содержит алкильные фрагменты, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. При использовании в настоящем изобретении термин "C3-C10-циклоалкил" включает насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические радикалы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода. Необязательно замещенный C3-C10-циклоалкильный радикал обычно является незамещенным или содержит 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными. Если C3-C10-циклоалкильный радикал содержит 2 или большее количество заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными. Обычно заместители C3-C10-8 024350 циклоалкильной группы сами являются незамещенными. Полициклические циклоалкильные радикалы содержат 2 или большее количество конденсированных циклоалкильных групп, предпочтительно 2 циклоалкильные группы. Обычно полициклические циклоалкильные радикалы выбраны из группы, включающей декагидронафтильную (декалильную), бицикло[2.2.2]октильную, адамантильную, камфильную или борнильную группы. Примеры моноциклических циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и циклодецил. При использовании в настоящем изобретении термин "C3-C10-циклоалкенил" включает частично ненасыщенные карбоциклические радикалы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода. C3-C10-циклоалкенильный радикал обычно является незамещенным или содержит 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными. Если C3-C10 циклоалкенильный радикал содержит 2 или большее количество заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными. Обычно заместители циклоалкенильной группы сами являются незамещенными. Примеры включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил,циклононенил и циклодеценил. При использовании в настоящем изобретении термин "C6-C14-арильный радикал" обычно включаетC6-C14-, более предпочтительно C6-C10-моноциклический или -бициклический арильный радикал, такой как фенил, нафтил, антранил и фенантрил. Фенил является предпочтительным. Указанный необязательно замещенный C6-C14-арильный радикал обычно является незамещенным или содержит 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными. Если C6-C14-арильный радикал содержит 2 или большее количество заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными. Если не указано иное, заместители C6-C14-арильной группы обычно сами являются незамещенными. При использовании в настоящем изобретении термин "5-14-членный гетероарильный радикал 2 обычно включает 5-14-членную кольцевую систему, предпочтительно 5-10-членную кольцевую систему,более предпочтительно 5-6-членную кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно гетероароматическое кольцо и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S и N. 5-14-Членный гетероарильный радикал может представлять собой одно кольцо или 2 конденсированных кольца, где по меньшей мере одно кольцо содержит гетероатом. Указанный необязательно замещенный 5-14-членный гетероарильный радикал обычно является незамещенным или содержит 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными. Если 5-14-членный гетероарильный радикал содержит 2 или большее количество заместителей, то заместители могут быть одинаковыми или разными. Если не указано иное, заместители 5-14-членного гетероарильного радикала обычно сами являются незамещенными. Примеры включают пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, фурил, бензофуранил, оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, бензоксазолил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, тиадиазолил,тиенил, пирролил, бензотиазолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, хинолизинил, циннолинил, триазолил, индолизинил, индолинил, изоиндолинил, изоиндолил, имидазолидинил, птеридинил, тиантренил, пиразолил, 2H-пиразоло[3,4d]пиримидинил, 1H-пиразоло[3,4-d]пиримидинил, тиено[2,3-d]пиримидинил и различные пирролопиридильные радикалы. При использовании в настоящем изобретении термин "5-14-членный гетероциклильный радикал" обычно включает неароматическую насыщенную или ненасыщенную С 5-С 14-карбоциклическую кольцевую систему, предпочтительно C5-C10-карбоциклическую кольцевую систему, более предпочтительно C5C6-карбоциклическую кольцевую систему, в которой один или большее количество, например, 1, 2, 3 или 4 из атомов углерода, предпочтительно 1 или 2 из атомов углерода заменены гетероатомом, выбранным из группы, включающей N, О и S. Гетероциклильный радикал может представлять собой одно кольцо или 2 конденсированных кольца, где по меньшей мере одно кольцо содержит гетероатом. Если 5-14 членный гетероциклильный радикал содержит 2 или большее количество заместителей, то заместители могут быть одинаковыми или разными. Указанный необязательно замещенный 5-14-членный гетероциклильный радикал обычно является незамещенным или содержит 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными. Обычно заместители 5-14-членного гетероциклильного радикала сами являются незамещенным. Примеры 5-14-членных гетероциклильных радикалов включают пиперидил, пирролидил, пирролинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролил, пиразолинил, пиразолидинил, хинуклидинил, триазолил, пиразолил, тетразолил, имидазолидинил, имидазолил, оксиранил, тиаранил, азиридинил,оксетанил, тиатанил, азетидинил, 4,5-дигидрооксазолил, 2-бензофуран-1(3H)-он, 1,3-диоксол-2-он, тетрагидрофуранил, 3-азатетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,4-азатианил, оксепанил, тиепанил, азепанил, 1,4-диоксепанил, 1,4-оксатиепанил, 1,4-оксаазепанил,1,4-дитиепанил, 1,4-тиазепанил, 1,4-диазепанил, тропанил, (1S,5R)-3-азабицикло[3.1.0]гексил, 3,4 дигидро-2H-пиранил,5,6-дигидро-2H-пиранил,2H-пиранил,2,3-гидробензофуранил,1,2,3,4 тетрагидропиридинил, 1,2,5,6-тетрагидропиридинил, изоиндолинил и индолинил.-9 024350 Если 5-14-членный гетероциклильный радикал содержит 2 или большее количество заместителей,то заместители могут быть одинаковыми или разными. При использовании в настоящем изобретении бициклическая содержащая атом N гетероарильная группа представляет собой C8-C10-членную кольцевую систему, в которой два кольца сконденсированы и в которой по меньшей мере в одном кольце один из атомов углерода заменен атомом N, и в которой необязательно 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3 других атома углерода любого кольца, которое образует группу, заменены атомом N. Примеры включают индолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, пирроло[2,3b]пиридинил, пирроло[2,3-с]пиридинил, пирроло[3,2-с]пиридинил, пирроло[3,2-b]пиридинил, имидазо[4,5-b]пиридинил, имидазо[4,5-с]пиридинил, пиразоло[4,3-d]пиридинил, пиразоло[4,3-d]пиридинил,пиразоло[3,4-с]пиридинил, пиразоло[3,4-b]пиридинил, изоиндолинил, индазолил, пуринил, индолинил,имидазо[1,2-а]пиридинил,имидазо[1,5-а]пиридинил,пиразоло[1,5-а]пиридинил,пирроло[1,2b]пиридазинил, имидазо[1,2-с]пиримидинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, азахиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, нафтиридинил, пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо[4,3-d]пиримидинил, пиридо[3,4-d]пиримидинил,пиридо[2,3-d]пиримидинил,пиразоло[1,5-а]пиримидинил,пиридо[2,3b]пиразинил, пиридо[3,4-b]пиразинил, пиримидо[5,4-d]пиримидинил, пиразино[2,3-b]пиразинил и пиримидо[4,5-d]пиримидинил. При использовании в настоящем изобретении некоторые из атомов, радикалов, фрагментов, цепей и циклов, содержащихся в общих структурах, предлагаемых в настоящем изобретении, являются "необязательно замещенными". Это означает, что эти атомы, радикалы, фрагменты, цепи и циклы могут быть незамещенными или могут содержать в любом положении один или большее количество, например, 1, 2,3 или 4 заместителя, так что атомы водорода, связанные с незамещенными атомами, радикалами, фрагментами, цепями или циклами, заменены химически приемлемыми атомами, радикалами, фрагментами,цепями и циклами. Если содержится 2 или большее количество заместителей, то все заместители могут быть одинаковыми или разными. Заместители обычно сами являются незамещенными. При использовании в настоящем изобретении термин "атом галогена" включает атомы хлора, фтора, брома и йода. Атомом галогена обычно является атом фтора, хлора или брома, наиболее предпочтительно хлора или фтора. Термин галоген при использовании в качестве префикса обладает таким же значением. Соединения, содержащие один или большее количество хиральных центров, можно использовать в энантиомерно или диастереоизомерно чистой форме, в форме рацемических смесей и в форме смесей,обогащенных одним или большим количеством стереоизомеров. В объем настоящего изобретения, такой как описанный и заявленный, входят рацемические формы соединений, а также отдельные энантиомеры,диастереоизомеры и обогащенные стереоизомерами смеси. Обычные методики получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящих оптически чистых предшественников или разделение рацемата с помощью, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) можно ввести в реакцию с подходящим оптически активным соединением,например, со спиртом, или, в случае, если соединение содержит кислотный или основный фрагмент, с кислотой или основанием, такими как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученную смесь диастереоизомеров можно разделить с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации и один или оба диастереоизомера превратить в соответствующий чистый энантиомер (энантиомеры) по методикам, хорошо известным специалисту в данной области техники. Хиральные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (и их хиральные предшественники) можно получить в энантиомерно обогащенной форме с помощью хроматографии, обычно ВЭЖХ, на асимметричной смоле с использованием подвижной фазы, содержащей углеводород, обычно гептан или гексан, с добавлением от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20%, и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1 % диэтиламина. Концентрирование элюата дает обогащенную смесь. Смеси стереоизомеров можно разделить по обычным методикам, известным специалистам в данной области техники. См., например, публикацию "Stereochemistry of Organic Compounds" by Ernest L. Eliel (Wiley, New York, 1994). Атропоизомеры представляют собой стереоизомеры, возникающие вследствие затрудненного вращения вокруг ординарных связей, причем стерический барьер вращения является достаточно высоким для того, чтобы конформационные изомеров можно было разделить. В публикации Oki (Oki, M.; Topicsin Stereochemistry 1983, 1) атропоизомеры определены, как конформационные изомеры, которые превращаются друг в друга с периодом полупревращения, равным более 1000 с при определенной температуре. В объем настоящего изобретения, такой как описанный и заявленный, входят рацемические формы соединений, а также отдельные атропоизомеры (атропоизомер "в основном не содержащий" его соответствующий энантиомер) и обогащенные стереоизомерами смеси, т.е. смеси атропоизомеров. Атропоизомеры можно разделить по методикам хирального разделения, таким как селективная кристаллизация. При атропоэнантиоселективном или атропоселективном синтезе один атропоизомер образуется за счет другого. Атропоселективный синтез можно провести с использованием хиральных вспомогательных веществ, таких как катализатор Кори-Бакши-Шибата (КБШ) (асимметричный катали- 10024350 затор, полученный из пролина), использующийся в полном синтезе книфолона, или по методикам, основанным на термодинамическом равновесии, когда реакция изомеризации приводит к преобладанию одного изомера над другим. При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соль, полученную из основания или кислоты, которая применима для введения пациенту, такому как млекопитающее. Такие соли можно получить из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые кислоты включают и неорганические кислоты, например хлористоводородную, серную, фосфорную, дифосфорную, бромисто-водородную, йодисто-водородную и азотную кислоты, и органические кислоты, например лимонную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую,молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, слизевую, аскорбиновую, щавелевую, пантотеновую,янтарную, винную, бензойную, уксусную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, птолуолсульфоновую,ксинафоевую(1,5 нафталиндисульфоновую) кислоты и т.п. Особенно предпочтительными являются соли, полученные из фумаровой, бромисто-водородной, хлористо-водородной, уксусной, серной, метансульфоновой, ксинафоевой и винной кислот. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(III), железа(II), лития, магния, марганца(III), марганца(II),калия, натрия, цинка и т.п. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая алкиламины, арилалкиламины, гетероциклиламины,циклические амины, природные амины и т.п., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Другими предпочтительными солями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются четвертичные аммониевые соединения, в которых эквивалент аниона (X-) связан с положительным зарядом атома N. X- может являться анионом различных неорганических кислот, таким как, например, хлорид,бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, или анионом органической кислоты, таким как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, трифторацетат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. X- предпочтительно является анионом, выбранным из группы, включающей хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, ацетат, малеат, оксалат, сукцинат или трифторацетат. Более предпочтительно, если X- обозначает хлорид, бромид, трифторацетат или метансульфонат. При использовании в настоящем изобретении N-оксид образуется из основных третичных аминных или иминных групп, содержащихся в молекуле, с помощью обычного окислительного реагента. В объем настоящего изобретения также входят таутомерные формы соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, N-оксиды, стереоизомеры или дейтерированные производные. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут существовать в несольватированной и сольватированной формах. Термин сольват используется в настоящем изобретении для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и одну или большее количество молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, этанола. Термин гидрат используется, когда указанным растворителем является вода. Примеры сольватированных форм включают, но не ограничиваются только ими, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, связанные с водой, ацетоном, дихлорметаном, 2-пропанолом, этанолом, метанолом, диметилсульфоксидом(ДМСО), этилацетатом, уксусной кислотой, этаноламином, или их смеси. В частности, предполагается,что в контексте настоящего изобретения одна молекула растворителя может быть связана с одной молекулой соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, так, что образуется гидрат. Кроме того, в частности, предполагается, что в контексте настоящего изобретения более чем одна молекула растворителя может быть связана с одной молекулой соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, так, что образуется дигидрат. Кроме того, в частности, предполагается, что в контексте настоящего изобретения менее чем одна молекула растворителя может быть связана с одной молекулой соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, так, что образуется полугидрат. Кроме того, сольваты, предлагаемые в настоящем изобретении, рассматриваются, как сольваты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые сохраняют биологическую эффективность несольватированных форм соединений. В объем настоящего изобретения также входят изотопно меченные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в которых один или большее количество атомов заменены на атомы, обладающие таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживающихся в природе. Примеры изотопов, подходящих для вклю- 11024350 чения в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, например 2H и 3H, углерода, например 11C, 13C и 14C, хлора, например 36Cl, фтора, например 18F, йода, например 123I и 125I, азота, например 13N и 15N, кислорода, например 15O, 17O и 18O, и серы, например 35S. Некоторые изотопно меченные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, например содержащие радиоактивный изотоп, применимы для исследования распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, 3H, и углерод-14, 14C, являются особенно подходящими для этой цели вследствие легкости их включения и простых средств детектирования. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, 2H, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные их более высокой метаболической стабильностью, например, увеличенной длительностью полувыведения in vivo или возможностью использования меньших доз, и поэтому при некоторых обстоятельствах они могут быть предпочтительными. Замещение изотопами, испускающими позитроны, такими как 11C, 18F, 15O, и 13N, может быть полезно для изучения занятости рецепторов субстрата с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). Изотопно меченные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно можно получить по стандартным методикам, известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в настоящем изобретении, с использованием подходящего изотопно меченного реагента вместо использовавшегося ранее не содержащего изотопа реагента. Изотопно меченные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно можно получить по стандартным методикам, известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в настоящем изобретении, с использованием подходящего изотопно меченного реагента вместо использовавшегося ранее не содержащего изотопа реагента. Предпочтительные изотопно меченные соединения включают дейтерированные производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. При использовании в настоящем изобретении термин дейтерированное производное включает соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в которых в определенном положении по меньшей мере один атом водорода заменен на дейтерий. Дейтерий (D или 2H) является стабильным изотопом водорода, содержание которого в природе составляет 0,015 мол.%. Реакция обмена водорода на дейтерий (введение дейтерия) является химической реакцией, при которой связанный ковалентной связью атом водорода заменяется на атом дейтерия. Такая реакция обмена(введение) может протекать полностью или частично. Обычно дейтерированное производное соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, обладает коэффициентом изотопного обогащения (отношение содержания изотопа к содержанию этого изотопа в природе, т.е. выраженное в процентах содержание дейтерия, введенного вместо водорода в определенное положение в молекуле) для каждого содержащегося атома дейтерия, находящегося в положении, обозначенном, как возможное положение дейтерирования в соединении, равным не менее 3500 (содержание дейтерия равно 52,5%). В предпочтительном варианте осуществления коэффициент изотопного обогащения равен не менее 5000 (содержание дейтерия равно 75%). В более предпочтительном варианте осуществления коэффициент изотопного обогащения равен не менее 6333,3 (содержание дейтерия равно 95%). В наиболее предпочтительном варианте осуществления коэффициент изотопного обогащения равен не менее 6633,3 (содержание дейтерия равно 99,5% дейтерий). Следует понимать, что коэффициент изотопного обогащения для каждого содержащегося атома дейтерия, находящегося в положении, обозначенном, как положение дейтерирования, не зависит от дейтерирования в других положениях. Коэффициент изотопного обогащения можно определить с использованием обычных аналитических методик, известных специалисту в данной области техники, включая масс-спектрометрию (МС) и ядерный магнитный резонанс (ЯМР). Пролекарства соединений, описанных в настоящем изобретении, также входят в объем настоящего изобретения. Так, некоторые производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые сами могут обладать низкой фармакологической активностью или не обладать фармакологической активностью, при введении в организм или нанесении на тело могут превращаться в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладающие необходимой активностью, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные называются "пролекарствами". Дополнительная информация об использовании пролекарств приведена в публикациях Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14,ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) и Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press,1987 (ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association). Пролекарства, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить, например, путем замены подходящих функциональных групп, содержащихся в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, некоторыми фрагментами, известными специалистам в данной области техники как "профрагменты", описанные, например, в публикации Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985). В случае соединений, которые являются твердыми веществами, специалисты в данной области техники должны понимать, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их соли могут находиться в различных кристаллических или полиморфных формах, или в аморфной форме; подразумевается, что все эти формы входят в объем настоящего изобретения.- 12024350 При использовании в настоящем изобретении термин ингибитор PI3Kd обычно означает соединение, которое ингибирует активность изоформы PI3Kd более эффективно, чем активность других изоформ семейства PI3K. При использовании в настоящем изобретении термин ингибитор PI3Kd/g обычно означает соединение, которое ингибирует активность изоформы PI3Kd и изоформы PI3Kg более эффективно, чем активность других изоформ семейства PI3K. Относительную эффективность соединений, как ингибиторов ферментативной активности (или другой биологической активности), можно определить путем измерения концентраций, при которых каждое соединение ингибирует активность в заранее заданной степени, и последующего сравнения результатов. Обычно предпочтительной мерой эффективности является концентрация, при которой по данным биохимического исследования ингибируется 50% активности, т.е. 50% ингибирующая концентрация или"IC50." Значения IC50 можно определить по обычным методикам, известным в данной области техники. Обычно IC50 можно определить путем измерения активности определенного фермента в присутствии исследуемого ингибитора в определенном диапазоне концентраций. Затем строят зависимость экспериментально полученных значений активности фермента от использующихся концентраций ингибитора. Концентрация ингибитора, при которой активность фермента составляет 50% (от активности при отсутствии какого-либо ингибитора), принимают за значение IC50. В соответствии с этим, ингибитор PI3Kd альтернативно может означать соединение, которое по данным исследования PI3K с помощью HTRF (однородная флуоресценция с разрешением по времени) обладает 50% ингибирующей концентрацией (IC50) по отношению к PI3Kd, составляющей по меньшей мере менее примерно 100 мкМ, предпочтительно менее примерно 50 мкМ, более предпочтительно менее примерно 20 мкМ, еще более предпочтительно менее примерно 10 мкМ (как описано в публикации Grayet al. Anal Biochem, 2003; 313: 234-45). Обычно в соединении формулы (I) X обозначает атом азота или группу -CR6. Обычно в соединении формулы (I) Ra и Rb все независимо обозначают атом водорода или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу. Предпочтительно, если Ra и Rb все независимо обозначают атом водорода, метильную группу или этильную группу. Обычно n равно 0, 1 или 2, предпочтительно 0 или 1, более предпочтительно 0. Обычно в соединении формулы (I) R1 обозначает атом водорода, линейную или разветвленную C1C4-алкильную группу, C1-C4-галогеналкильную группу, C3-C10-циклоалкильную группу, C3-C10 циклоалкенильную группу, моноциклическую или бициклическую C6-C14-арильную группу, 5-14 членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S и N, или 5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S и N; где циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-С 4-гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)1-3-CN, группу -(CH2)0-3-OR8, группу -(CH2)0-3NR7R8, группу -C(O)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R8, группу -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8, группу-S(O)2(CH2)0-3-R8, группу -S(O)2(CH2)0-3-NR7R8 или группу -(CH2)0-3(фенил)-OR8, где R7 и R8 являются такими, как определено выше. Предпочтительно, если R1 обозначает атом водорода, C1-C3-алкильную группу, C1-C3 галогеналкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, фенильную группу, нафтильную группу, 5-10 членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей O, S и N, или 5-10-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей O, S и N, где циклоалкильные, фенильные, нафтильные, гетероарильные и гетероциклильные группы являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, линейную или разветвленную C1C4-алкильную группу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-С 4 циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-OR8, группу -(CH2)0-3-NR7R8, группу -C(O)-(CH2)0-3-R8, группу-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 или группу -(CH2)0-3(фенил)-OR8; где R7 и R8 являются такими, как определено выше. Более предпочтительно, если R1 обозначает фенильную группу или пиридинильную группу, этот фенил или пиридинил является незамещенным или содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу, C1-C3-галогеналкильную группу или группу -(CH2)0-3-OCH3; например, из группы, включающей атом галогена, линейную или разветвленную С 1-С 3-алкильную группу или группу -(CH2)0-3-OCH3. Предпочтительно, что если R1 обозначает фенильную группу или пиридинильную группу, то указанные фенильные и пиридинильные группы присоединены непосредственно к пирролотриазиноновой- 13024350 группе. Другими словами мостик -(Ra-C-Rb)n- не содержится. Более предпочтительно, если R1 обозначает фенильную группу. Предпочтительно, что если R1 обозначает фенильную группу, то она является незамещенной или содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей атом галогена (предпочтительно атом фтора или атом хлора), гидроксигруппу, линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу(предпочтительно метильную группу), C1-C3-галогеналкильную группу или группу -OCH3; например,если R1 обозначает фенильную группу, то она является незамещенной или содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей атом галогена (предпочтительно атом фтора или атом хлора),линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу (предпочтительно метильную группу) или группу-OCH3. Предпочтительно, что если R1 обозначает пиридинильную или пиперидинильную группу, то указанные группы присоединены к остальной части молекулы через кольцевой атом углерода, другими словами, они присоединены к пирролотриазиноновой группе через кольцевой атом углерода. Заместители пиридинильной группы могут находиться на любом кольцевом атоме, но предпочтительно, если они находятся на атоме углерода. Заместители пиперидинильной группы могут находиться на любом кольцевом атоме, но предпочтительно, если они находятся на атоме азота. В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) R1 обозначает C1-C3-алкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, фенильную группу, нафтильную группу, 5-10-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей O, S и N, или 5-10-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей O, S и N; где циклоалкильные, фенильные, нафтильные, гетероарильные и гетероциклильные группы являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, С 3-С 4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-OR8, группу -(CH2)0-3-NR7R8, группу -C(O)-(CH2)0-3-R8 или группу-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8; где R7 и R8 являются такими, как определено выше. В этом варианте осуществления R1 предпочтительно обозначает С 3-С 7-циклоалкильную группу, фенильную группу, 5-10-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей O, S и N, пирролидинильную группу,пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, тетрагидропиранильную группу или морфолинильную группу; где циклоалкильные, фенильные, гетероарильные, пирролидинильные, пиперидинильные,пиперазинильные, тетрагидропиранильные или морфолинильные группы являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4 гидроксиалкильную группу, С 3-С 4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-OR8, группу -(CH2)0-3NR7R8, группу -C(O)-(CH2)0-3-R8 или группу -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8; где R7 и R8 все независимо обозначают атом водорода или С 1-С 4-алкильную группу. Обычно в соединении формулы (I) R2 обозначает атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу,цианогруппу, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу,С 3-С 4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4 алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещена C1-C3-алкоксигруппой; где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу. Предпочтительно, если R2 обозначает атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, C1-C3 алкоксигруппу, C1-C3-галогеналкильную группу, С 3-С 4-циклоалкильную группу, группу -NH2, группу-N(CH3)H, группу -N(CH3)2 или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещена C1-C2-алкоксигруппой. Более предпочтительно, если R2 обозначает атом водорода, атом галогена, группу -NH2, группу-N(CH3)H, группу -N(CH3)2, или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу. Наиболее предпочтительно, если R2 обозначает атом водорода или метильную группу. Обычно в соединении формулы (I) R3 обозначает атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу,цианогруппу, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу,С 3-С 4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4 алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещена C1-C3-алкоксигруппой; где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу. Предпочтительно, если в соединении формулы (I) R3 обозначает атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу,цианогруппу,C1-C3-алкоксигруппу,C1-C3-галогеналкильную группу,C3-C4 циклоалкильную группу, группу -NH2, группу -N(CH3)H, группу -N(CH3)2 или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещена C1-C2- 14024350 алкоксигруппой. Более предпочтительно, если R3 обозначает атом водорода, атом галогена, цианогруппу, C1-C3 алкоксигруппу, C1-C3-галогеналкильную группу, группу -NH2, группу -N(CH3)H, группу -N(CH3)2 или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу. В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) R3 обозначает атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, C1-C3-алкоксигруппу, C1-C3-галогеналкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -NH2, группу -N(CH3)H, группу -N(CH3)2 или линейную или разветвленную C1-C4 алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещена С 1-С 2-алкоксигруппой. В этом варианте осуществления более предпочтительно, если R3 обозначает атом водорода, атом галогена, группу -NH2, группу -N(CH3)H, группу -N(CH3)2, или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу. Наиболее предпочтительно, если R3 обозначает атом водорода или метильную группу. Обычно в соединении формулы (I) R4 обозначает атом водорода, C1-C4-галогеналкильную группу,C1-C4-гидроксиалкильную группу, С 3-С 4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)1-4-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещена C1-C3-алкоксигруппой, группу -C(O)-(CH2)0-3-R' или группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу. Более предпочтительно, если R4 обозначает атом водорода, С 1-С 3-галогеналкильную группу, C1C3-гидроксиалкильную группу, С 3-С 4-циклоалкильную группу или линейную или разветвленную C1-C3 алкильную группу. В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) R4 обозначает атом водорода, C1-C4 алкоксигруппу,C1-C4-галогеналкильную группу,C1-C4-гидроксиалкильную группу,C3-C4 циклоалкильную группу, группу -(CH2)1-4-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещена C1-C3-алкоксигруппой, группу-C(O)-(CH2)0-3-R' или группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", где R' и R" все независимо обозначают атом водорода,гидроксигруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу. В этом варианте осуществления более предпочтительно, если R4 обозначает атом водорода, C1-C3-алкоксигруппу, C1-C3 галогеналкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу или линейную или разветвленную C1-C3 алкильную группу. В этом варианте осуществления наиболее предпочтительно, если R4 обозначает атом водорода, C1-C3-галогеналкильную группу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу. Обычно в соединении формулы (I) R8 обозначает атом водорода; атом галогена; гидроксигруппу; цианогруппу; C1-C4-алкоксигруппу; C1-C4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную C1C4-гидроксиалкильную группу; C3-C7-циклоалкильную группу; группу -(CH2)0-3-NR'R"; -(CH2)1-3-O(C1-C4 алкильную группу); -(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4-алкильную группу); -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4-алкильную группу); группу -С(О)-(CH2)0-3-NR'R"; группу -(CH2)0-3-С(О)ОН; -(CH2)0-3-(5-10-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S и N); -(CH2)0-3-(5-10-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей O,S и N); или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4-циклоалкильную группу; где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу, и где гетероарильные и гетероциклильные группы являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу или C1-C3 галогеналкильную группу. Предпочтительно, если в соединении формулы (I) R8 обозначает атом водорода, атом галогена, гидC1-C4-галогеналкильную группу,C1-C4 роксигруппу,цианогруппу,C1-C4-алкоксигруппу,гидроксиалкильную группу, С 3-С 4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещенаC1-C3-алкоксигруппой; где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу. Более предпочтительно, если R6 обозначает атом водорода, атом галогена, C1-C3-алкоксигруппу, C1C3-галогеналкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -NH2, группу -N(CH3)Н, группу-N(CH3)2 или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещена С 1-С 2-алкоксигруппой. Еще более предпочтительно, если R8 обозначает атом водорода, атом галогена, С 1-С 3-галогеналкильную группу (предпочтительно группу -CHF2 или группу -CF3), или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу. В одном варианте осуществления в соединении формулы (I) R6 обозначает атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4 гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещенаC1-C3-алкоксигруппой; где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу или ли- 15024350 нейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу. В этом варианте осуществления предпочтительно,если R6 обозначает атом водорода, атом галогена, C1-C3-алкоксигруппу, С 1-С 3-галогеналкильную группу,C3-C4-циклоалкильную группу, группу -NH2, группу -N(CH3)H, группу -N(CH3)2 или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещена С 1 С 2-алкоксигруппой. В этом варианте осуществления более предпочтительно, если R6 обозначает атом водорода, атом галогена, C1-C3-галогеналкильную группу (предпочтительно группу -CHF2 или группу-CF3), или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу. В предпочтительном варианте осуществления R5 обозначает группу, выбранную из группы, включающей: в которых R9, R10, R11 и R12 все независимо обозначают атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4 галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу-(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы,включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4-циклоалкильную группу; где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу. В этом предпочтительном варианте осуществления предпочтительно, если R5 обозначает группу формулы (IIa-2), в которой R9, R10 и R12 все независимо обозначают атом водорода, группу -(CH2)0-3-CN,группу -C(O)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу. Более предпочтительно, если R9 и R12 все независимо обозначают атом водорода и R10 обозначает группу -(CH2)0-3-NR'R", где R' и R" все независимо обозначают атом водорода или метильную группу. Еще более предпочтительно, если R9 и R12 все независимо обозначают атом водорода и R10 обозначает группу -NH2. В другом предпочтительном варианте осуществления R5 обозначает группу, выбранную из группы,включающей: в которых R13, R14, R15 и R16 все независимо обозначают атом водорода, атом галогена, C1-С 4 алкоксигруппу,C1-C4-галогеналкильную группу,C1-C4-гидроксиалкильную группу,C3-C4 циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-CN, группу -С(О)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу-C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R", или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу- 16024350 и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4-циклоалкильную группу, где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, и где Y обозначает мостик, выбранный из группы, включающей группу -NR'-, -O- или -S-, где R' является таким, как определено выше; или в случае, если Y обозначает группу -NR'-, то R4 вместе с группой -NR'- и с атомом углерода, к которому присоединены R4 и группа -NR'-, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклильную группу, содержащую атом N, и эта гетероциклильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу,цианогруппу, группу -CHF2 или группу -CF3. В этом предпочтительном варианте осуществления предпочтительно, если R5 обозначает группу,выбранную из группы, включающей группу формулы (IIb-1), группу формулы (IIb-2) и группу формулы(IIb-3), в которых R13, R14, R15 и R16 все независимо обозначают атом водорода, атом галогена, группу-(CH2)0-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R" или группу -(CH2)0-3-NR'R"; где R' и R" все независимо обозначают атом водорода или линейную или разветвленную C1-C4 алкильную группу;Y обозначает группу -NR'-, где R' является таким, как определено выше. Предпочтительно, что если R5 обозначает группу формулы (IIb-1), то R14 и R16 все независимо обозначают атом водорода, и R13 и R15 все независимо обозначают атом водорода, группу-C(O)-(CH2)0-3-NR'R" или группу -(CH2)0-3-NR'R", где R' и R" все независимо обозначают атом водорода,гидроксигруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу; гдеY обозначает группу -NR'-, где R' является таким, как определено выше. Еще более предпочтительно, если R14 и R16 все независимо обозначают атом водорода, и R13 и R15 все независимо обозначают атом водорода, группу -С(О)-NR'R' или группу -NR'R", где R' и R" все независимо обозначают атом водорода или метильную группу, где Y обозначает группу -NH-. Предпочтительно, что если R5 обозначает группу формулы (IIb-2), то R13 обозначает атом водорода и R14 и R15 все независимо обозначают атом водорода, атом галогена, группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)(CH2)0-3-NR'R" или группу -(CH2)0-3-NR'R", где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу; гдеY обозначает группу -NR'-, где R' является таким, как определено выше. Еще более предпочтительно, если R13 обозначает атом водорода и R14 и R15 все независимо обозначают атом водорода, атом галогена, группу -CN или группу -NR'R", где R' и R" все независимо обозначают атом водорода или метильную группу, и где Y обозначает группу -NH-. Еще более предпочтительно, если R13 обозначает атом водорода и R14 и R15 все независимо обозначают атом водорода, группу -CN или группу -NH2. В предпочтительном варианте осуществления, если R5 обозначает группу формулы (IIb-2), то R13 обозначает атом водорода и R14 и R15 все независимо обозначают атом водорода, атом галогена, группу-(CH2)0-3-CN, группу -С(О)-(CH2)0-3-NR'R" или группу -(CH2)0-3-NR'R", где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу, где Y обозначает группу -NR'-, где R' является таким, как определено выше. Еще более предпочтительно, что если R5 обозначает группу формулы (IIb-2), то R13 обозначает атом водорода и R14 и R15 все независимо обозначают атом водорода, атом галогена, группу -CN или группу-NR'R", где R' и R" все независимо обозначают атом водорода или метильную группу, и где Y обозначает группу -NH-. Еще более предпочтительно, что если R5 обозначает группу формулы (IIb-2), то R13 обозначает атом водорода и R14 и R15 все независимо обозначают атом водорода, группу -CN или группу -NH2. Предпочтительно, что если R5 обозначает группу формулы (IIb-3), то R13 и R15 все независимо обозначают атом водорода, группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R" или группу -(CH2)0-3-NR'R", где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу, где Y обозначает группу -NR'-, где R' является таким, как определено выше. Еще более предпочтительно, если R13 и R15 все независимо обозначают атом водорода, группу -C(O)-NR'R' или группу-NR'R", где R' и R" все независимо обозначают атом водорода или метильную группу, где Y обозначает группу -NH-. Еще более предпочтительно, если R13 и R15 все независимо обозначают атом водорода,группу -CN или группу -NH2. В предпочтительном варианте осуществления, если R5 обозначает группу, выбранную из группы,включающей группу формулы (IIb-1), группу формулы (IIb-2), группу формулы (IIb-3), группу формулы(IIb-4) и группу формулы (IIb-3), описанные выше, то R13, R14, R15 и R16 все независимо обозначают атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3C4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-CN, группу -С(О)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R',группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4 циклоалкильную группу, где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4- 17024350 алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, и где Y обозначает мостик,выбранный из группы, включающей группу -NR'-, -O- или -S-, где R' является таким, как определено выше; или в случае, если Y обозначает группу -NR'-, то R4 вместе с группой -NR'- и с атомом углерода, к которому присоединены R4 и группа -NR'-, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклильную группу, содержащую атом N, и эта гетероциклильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу,цианогруппу, группу -CHF2 или группу -CF3. В этом предпочтительном варианте осуществления предпочтительно, если R5 обозначает группу,выбранную из группы, включающей группу формулы (IIb-1) и группу формулы (IIb-2), в которых R13,R14, R15 и R16 все независимо обозначают атом водорода, группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3NR'R" или группу -(CH2)0-3-NR'R", где R' и R" все независимо обозначают атом водорода или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, и где Y обозначает группу -NR'-, где R' является таким, как определено выше. В этом предпочтительном варианте осуществления предпочтительно, что если R5 обозначает группу формулы (IIb-1), то R14 и R16 все независимо обозначают атом водорода, и R13 и R15 все независимо обозначают атом водорода, группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R" или группу -(CH2)0-3-NR'R", где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу, где Y обозначает группу -NR'-, где R' является таким, как определено выше. Еще более предпочтительно, если R14 и R16 все независимо обозначают атом водорода, и R13 и R15 все независимо обозначают атом водорода, группу -C(O)-NR'R' или группу -NR'R", где R' и R" все независимо обозначают атом водорода или метильную группу, где Y обозначает группу -NH-. В этом предпочтительном варианте осуществления предпочтительно, что если R5 обозначает группу формулы (IIb-2), то R13 обозначает атом водорода и R14 и R15 все независимо обозначают атом водорода, группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R" или группу -(CH2)0-3-NR'R", где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу, где Y обозначает группу -NR'-, где R' является таким, как определено выше. Еще более предпочтительно, если R13 обозначает атом водорода и R14 и R15 все независимо обозначают атом водорода,группу -CN или группу -NR'R", где R' и R" все независимо обозначают атом водорода или метильную группу, и где Y обозначает группу -NH-. Еще более предпочтительно, если R13 обозначает атом водорода и R14 и R15 все независимо обозначают атом водорода, группу -CN или группу -NH2. В другом предпочтительном варианте осуществления R5 обозначает группу, выбранную из группы,включающей:- 19024350 в которых R18, R22, R23 и R24 все независимо обозначают атом водорода, атом галогена, C1-С 4 алкоксигруппу,C1-C4-галогеналкильную группу,C1-C4-гидроксиалкильную группу,C3-C4 циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-CN, группу -С(О)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу-C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4-циклоалкильную группу; где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, и где Y обозначает мостик, выбранный из группы, включающей группу -NR'-, -O- или -S-; где R' является таким, как определено выше; или в случае, если Y обозначает группу -NR'-, то R4 вместе с группой -NR'- и с атомом углерода, к которому присоединены R4 и группа -NR'-, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклильную группу, содержащую атом N, и эта гетероциклильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу,цианогруппу, группу -CHF2 или группу -CF3. В этом предпочтительном варианте осуществления предпочтительно, если R5 обозначает группу,выбранную из группы, включающей группу формулы (IIIa-1), группу формулы (IIIa-3), группу формулы(IIIa-5) и группу формулы (IIIa-14), в которых R18, R22, R23 и R24 все независимо обозначают атом водорода, атом галогена, группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу -C(O)(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, и где Y является таким, как определено выше; и где более предпочтительно, если R18, R22, R23 и R24 все независимо обозначают атом водорода,атом галогена, группу -CN или группу -NH2; или в случае, если Y обозначает группу -NR'-, то R4 вместе с группой -NR'- и с атомом углерода, к которому присоединены R4 и группа -NR'-, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклильную группу, содержащую атом N, и эта гетероциклильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, группу -CHF2 или группу -CF3. В предпочтительном варианте осуществления предпочтительно, если R5 обозначает группу формулы (IIIa-1), в которой R18 и R23 все независимо обозначают атом водорода, группу -(CH2)0-3-CN, группу C(O)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу,и где Y является таким, как определено выше; или в случае, если Y обозначает группу -NR'-, то R4 вместе с группой -NR'- и с атомом углерода, к которому присоединены R4 и группа -NR'-, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклильную группу, содержащую атом N, и эта гетероциклильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу,цианогруппу, группу -CHF2 или группу -CF3. В предпочтительном варианте осуществления, если R5 обозначает группу формулы (IIIa-1), то R18 иR23 все независимо обозначают атом водорода, группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R" или группу -(CH2)0-3-NR'R",где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу, где Y обозначает группу -NR'- или -S-, где R' является таким, как определено выше. Еще более предпочтительно, если R18 и R23 все независимо обозначают атом водорода или группу -NR'R", где R' и R" все независимо обозначают атом водорода или метильную группу, где Y обозначает группу -NR'- или -S-, где R' является таким, как определено выше. Предпочтительно, что если R5 обозначает группу формулы (IIIa-1), в которой Y обозначает группу-NR'-, где R' обозначает линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; то R4 вместе с группой-NR'- и с атомом углерода, к которому присоединены R4 и группа -NR'-, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклильную группу, содержащую атом N, и эта гетероциклильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, группу -CHF2 или группу -CF3. Более предпочтительно, если R4 вместе с группой -NR'-, содержащейся в R5, и с атомом углерода, к которому присоединеныR4 и группа -NR'-, образуют азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу или пиперазинильную группу; еще более предпочтительно пирролидинильную группу или пиперидинильную группу. В предпочтительном варианте осуществления R5 обозначает группу формулы (IIIa-1), в которой R18 и R23 все независимо обозначают атом водорода, группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)-(CH2)1-3-CN, группу-C(O)-(CH2)0-3-R', группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленнуюC1-C4-алкильную группу; где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4 алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, и где Y является таким, как определено выше; или в случае, если Y обозначает группу -NR'-, то R4 вместе с группой -NR'- и с атомом углерода, к- 20024350 которому присоединены R4 и группа -NR'-, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклильную группу, содержащую атом N, и эта гетероциклильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу,цианогруппу, группу -CHF2 или группу -CF3. В предпочтительном варианте осуществления, если R5 обозначает группу, выбранную из группы,включающей группу формулы (IIIa-1), группу формулы (IIIa-2), группу формулы (IIIa-3), группу формулы (IIIa-4), группу формулы (IIIa-5), группу формулы (IIIa-6), группу формулы (IIIa-7), группу формулы(IIIa-20), группу формулы (IIIa-21) и группу формулы (IIIa-22), описанные выше, то R18, R22, R23 и R24 все независимо обозначают атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4 гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-CN, группу -С(О)-(CH2)1-3CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу,цианогруппу или C3-C4-циклоалкильную группу; где R' и R" все независимо обозначают атом водорода,гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, и гдеY обозначает мостик, выбранный из группы, включающей группу -NR'-, -O- или -S-; где R' является таким, как определено выше; или в случае, если Y обозначает группу -NR'-, то R4 вместе с группой -NR'- и с атомом углерода, к которому присоединены R4 и группа -NR'-, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклильную группу, содержащую атом N, и эта гетероциклильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу,цианогруппу, группу -CHF2 или группу -CF3. В этом предпочтительном варианте осуществления предпочтительно, если R5 обозначает группу формулы (IIIa-1), в которой R18 и R23 все независимо обозначают атом водорода, группу -(CH2)0-3-CN,группу -C(O)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, и где Y является таким, как определено выше; или в случае, если Y обозначает группу -NR'-, то R4 вместе с группой -NR'- и с атомом углерода, к которому присоединены R4 и группа -NR'-, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклильную группу, содержащую атом N, и эта гетероциклильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу,цианогруппу, группу -CHF2 или группу -CF3. В этом варианте осуществления предпочтительно, что если R5 обозначает группу формулы (IIIa-1),то R18 и R23 все независимо обозначают атом водорода, группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R" или группу-(CH2)0-3-NR'R", где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу, где Y обозначает группу -NR'- или -S-, где R' является таким, как определено выше. Еще более предпочтительно, если R18 и R23 все независимо обозначают атом водорода или группу -NR'R"; где R' и R все независимо обозначают атом водорода или метильную группу, где Y обозначает группу -NR'- или -S-, где R' является таким, как определено выше. В этом варианте осуществления предпочтительно, что если R5 обозначает группу формулы (IIIa-1),в которой Y обозначает группу -NR'-, где R' обозначает линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; то R4 вместе с группой -NR'- и с атомом углерода, к которому присоединены R4 и группа -NR'-,образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклильную группу, содержащую атом N, и эта гетероциклильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, группу -CHF2 или группу -CF3. Более предпочтительно, если R4 вместе с группой -NR'-, содержащейся в R5, и с атомом углерода, к которому присоединены R4 и группа -NR'-, образуют азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу или пиперазинильную группу; еще более предпочтительно пирролидинильную группу или пиперидинильную группу. В другом предпочтительном варианте осуществления R5 обозначает группу, выбранную из группы,включающей: в которых R18, R22, R25, R26 и R27 все независимо обозначают атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу,C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу,группу -(CH2)0-3-CN, группу -С(О)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R",группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4-циклоалкильную группу; где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, и где Y обозначает мостик, выбранный из группы, включающей группу -NR'-, -O- или -S-; где R' является таким, как определено выше; или в случае, если Y обозначает группу -NR'-, то R4 вместе с группой -NR'- и с атомом углерода, к которому присоединены R4 и группа -NR'-, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклильную группу, содержащую атом N, и эта гетероциклильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу,цианогруппу, группу -CHF2 или группу -CF3. В другом предпочтительном варианте осуществления R5 обозначает группу, выбранную из группы,включающей: в которых R19, R20 и R28 все независимо обозначают атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4 галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, С 3-С 4-циклоалкильную группу, группу-(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы,включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4-циклоалкильную группу; где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, и где Y обозначает мостик, выбранный из группы, включающей группу-NR'-, -O- или -S-; где R' является таким, как определено выше; или в случае, если Y обозначает группу -NR'-, то R4 вместе с группой -NR'- и с атомом углерода, к которому присоединены R4 и группа -NR'-, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклильную группу, содержащую атом N, и эта гетероциклильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу,цианогруппу, группу -CHF2 или группу -CF3. В другом предпочтительном варианте осуществления R5 обозначает группу, выбранную из группы,включающей: в которых R21, R28, R29 и R30 все независимо обозначают атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4 галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу-(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы,включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4-циклоалкильную группу; где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, и где Y обозначает мостик, выбранный из группы, включающей группу-NR'-, -O- или -S-; где R' является таким, как определено выше; или в случае, если Y обозначает группу -NR'-, то R4 вместе с группой -NR'- и с атомом углерода, к которому присоединены R4 и группа -NR'-, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклильную группу, содержащую атом N, и эта гетероциклильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу,цианогруппу, группу -CHF2 или группу -CF3. Обычно в соединении формулы (I) Y обозначает мостик, выбранный из группы, включающей группу -NR'-, -O- или -S-; где R' обозначает атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу. Предпочтительно, если Y обозначает мостик, выбранный из группы, включающей группу -NR'- или -S-; где R' обозначает атом водорода, гидроксигруппу, C1C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу. Более предпочтительно,если Y обозначает мостик, выбранный из группы, включающей группу -NR'- или -S-; где R' обозначает атом водорода или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу. Наиболее предпочтительно,если Y обозначает группу -NR'-; где R' обозначает атом водорода или линейную или разветвленную С 1 С 3-алкильную группу. Если R' и/или R" присоединены к атому азота, то предпочтительно, если R' и/или R" не обозначают гидроксигруппу или алкоксигруппу. Если любой из указанных выше фрагментов обозначает -C(O)-(CH2)0-3-R8 или -C(O)-(CH2)0-3-R', то предпочтительно, если R8 и R' не обозначают атом водорода, если не содержится алкиленовый мостиковый фрагмент. Предпочтительно, если в соединении формулы (I)Ra и Rb все независимо обозначают атом водорода или линейную или разветвленную C1-C3 алкильную группу;R1 обозначает атом водорода, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, C1-C4 галогеналкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, фенильную группу, 5-10-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей O, S и N, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, тетрагидропиранильную группу или морфолинильную группу; где циклоалкильные, фенильные, гетероарильные, пирролидинильные, пиперидинильные, пиперазинильные, тетрагидропиранильные или морфолинильные группы являются незамещенными или содер- 23024350 жат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, C1-C4-галогеналкильную группу,C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-С 4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-OR8, группу-(CH2)0-3-NR7R8, группу -C(O)-(CH2)0-3-R8, группу -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 или группу -(CH2)0-3(фенил)-OR8; где R7 и R8 все независимо обозначают атом водорода или C1-C4-алкильную группу;-N(CH3)2 или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещена C1-C2-алкоксигруппой;-N(CH3)2 или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещена C1-C2-алкоксигруппой;R4 обозначает атом водорода, C1-C3-алкоксигруппу, C1-C3-галогеналкильную группу, C1-C4 гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу или линейную или разветвленную C1-C3 алкильную группу;R6 обозначает атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, C1-C3-алкоксигруппу,C1-C3-галогеналкильную группу, линейную или разветвленную C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C4 циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-NR'R", -(CH2)1-3-O(C1-C4-алкильную группу), -(CH2)0-3-OC(О)(C1-C4-алкильную группу), -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4-алкильную группу), группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R",группу -(CH2)0-3-С(О)ОН, -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S иN), -(CH2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S и N), или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещена С 1-С 2-алкоксигруппой, где гетероарильные и гетероциклильные группы являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу или C1-C4 галогеналкильную группу, R5 обозначает фрагмент формулы (II-а 2), (IIb-1), (IIb-2), (IIb-3), (IIIa-1), (IIIa3), (IIIa-5) или (IIIa-14): в которых R9, R10 и R12 все независимо обозначают атом водорода, группу -(CH2)0-3-CN, группу-C(O)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;R13, R14, R15 и R16 все независимо обозначают атом водорода, атом галогена, C1-C4 галогеналкильную группу, группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R"; фенильную группу, и эта фенильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена или гидроксигруппу; 5-7 членную моноциклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом,выбранный из группы, включающей O, S и N, и эта гетероарильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4 гидроксиалкильную группу или группу -(CH2)0-3-NR'R", где R' и R" все независимо обозначают атом водорода или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;R18, R22, R23 и R24 все независимо обозначают атом водорода, атом галогена, группу -(CH2)0-3-CN,группу -C(O)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R"- 24024350 или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;Y обозначает группу -NR'-, -O- или -S-; где R' обозначает водород или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; или в случае, если Y обозначает группу -NR'-, то R4 вместе с группой -NR'и с атомом углерода, к которому присоединены R4 и группа -NR'-, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклильную группу, содержащую атом N, и эта гетероциклильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, группу -CHF2 или группу -CF3. В особенно предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I)X обозначает атом азота или группу -CR6;Ra и Rb все независимо обозначают атом водорода или метильную группу; R1 обозначает атом водорода, атом галогена, C1-C3-галогеналкильную группу, метильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу,фенильную группу, пиридинильную группу, пиразолильную группу, изоксазолильную группу, пиперидинильную группу или тетрагидропиранильную группу; где циклоалкильные, фенильные, пиридинильные, пиразолильные, изоксазолильные, пиперидинильные или тетрагидропиранильные группы являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, C1-C3-галогеналкильную группу, линейную или разветвленнуюC1-C3-алкильную группу, -(CH2)-(фенил)-O-(С 1-C3-алкильную группу), группу -NR7R8 или группу -OR8; где R7 и R8 все независимо обозначают атом водорода или линейную или разветвленную C1-C3 алкильную группу;R2 и R3 все независимо обозначают атом водорода, атом галогена, цианогруппу, C1-C3 галогеналкильную группу или линейную или разветвленную С 1-С 3-алкильную группу;R4 обозначает атом водорода, C1-C3-галогеналкильную группу, С 1-С 3-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу;R6 обозначает атом водорода, атом галогена, C1-C3-галогеналкильную группу, линейную или разветвленную C1-C3-гидроксиалкильную группу, линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу или циклопропильную группу;C1-C4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную C1-C4-гидроксиалкильную группу; C3-C7 циклоалкильную группу; линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу; группу -(CH2)0-3-NR'R";R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу; и где имидазолильные, оксазолильные, оксадиазолильные, пиразолильные и морфолинильные группы являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу или С 1-С 3 галогеналкильную группу;i) группу формулы (IIa) и эта группа представляет собой пуринильную группу, незамещенную или замещенную группой -NR'R";ii) группу формулы (IIb) и эта группа выбрана из группы, включающей -NR'-пиридинильную группу, -S-пиридинильную группу, -NR'-пиримидинильную группу, -S-пиримидинильную группу или -NR'триазинильную группу; где пиридинильные, пиримидинильные и триазинильные группы являются незамещенными или содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей атом галогена, C1C3-галогеналкильную группу, группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R"; и iii) группу формулы (IIc) и эта группа выбрана из группы, включающей -NR'-пуринильную группу, -Sпуринильную группу, -NR'-7H-пирроло[2,3-d]пиримидинильную группу, -NR'-1H-пиразоло[3,4d]пиримидинильную группу или -NR'-пиразоло[1,5-a]пиримидинильную группу; где пуринильные, 7Hпирроло[2,3-d]пиримидинильные,1H-пиразоло[3,4-d]пиримидинильные и пиразоло[1,5 а]пиримидинильные группы являются незамещенными или замещены атом галогена или группой-(CH2)0-3-NR'R"; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пирролидинилпуринильную группу или пирролидинилпиримидинил; где пирролидинильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена или гидроксигруппу, и где пуринильная группа является незамещенной или замещена группой -(CH2)0-3-NR'R"; и где пиримидинильная группа является незамещенной или содержит 1,2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей группу -(CH2)0-3-CN или группу -(CH2)0-3NR'R"; и R' и R" все независимо обозначают атом водорода, C1-C3-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу.- 25024350 В другом особенно предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I)X обозначает атом азота или группу -CR6;Ra и Rb все независимо обозначают атом водорода или метильную группу;R1 обозначает метильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, фенильную группу, пиридинильную группу, пиперидинильную группу или тетрагидропиранильную группу; где циклоалкильные, фенильные, пиридинильные, пиперидинильные или тетрагидропиранильные группы являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу, группуR7 и R8 все независимо обозначают атом водорода или линейную или разветвленную C1-C3 алкильную группу;R2 и R3 все независимо обозначают атом водорода или линейную или разветвленную C1-C3 алкильную группу;R4 обозначает атом водорода, C1-C3-галогеналкильную группу или линейную или разветвленнуюR6 обозначает атом водорода, атом галогена, C1-C3-галогеналкильную группу, линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу или циклопропильную группу;R5 обозначает фрагмент формулы (II-а 2), (IIb-1), (IIb-2), (IIb-3), (IIIa-1), (IIIa-3), (IIIa-5) или (IIIa-14): в которых R9, R10 и R12 независимо обозначают атом водорода или группу -NR'R";R13-R16 независимо обозначают атом водорода, атом галогена, группу -CN, группу -C(O)-NR'R" или группу -NR'R";R18, R22, R23 и R24 обозначают атом водорода, атом галогена или группу -NR'R";R' и R" все независимо обозначают атом водорода или линейную или разветвленную C1-C3 алкильную группу;Y обозначает атом азота и Y, R4 и атом углерода, к которому присоединены R4 и Y, образуют пирролидинильное кольцо, и эта пирролидинильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена или гидроксигруппу. В одном варианте осуществления в соединении формулы (I)X обозначает атом азота или группу -CR6;Ra и Rb все независимо обозначают атом водорода, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4 гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную C1-С 4-алкильную группу;R1 обозначает линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, C3-C10-циклоалкильную группу, C3-C10-циклоалкенильную группу, моноциклическую или бициклическую C6-C14-арильную группу, 5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S и N, или 5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом,выбранный из группы, включающей O, S и N, где циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные, гетероарильные и гетероциклильные группы являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4 гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)1-3-CN, группу -(CH2)0-3-OR8,группу -(CH2)0-3-NR7R8, группу -C(O)-(CH2)1-3-CN, группу -С(О)-(CH2)0-3-R8, группу -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8,группу -S(O)2(CH2)0-3-R8 или группу -S(O)2(CH2)0-3-NR7R8;R2 и R3 все независимо обозначают атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу,C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C7 циклоалкильную группу, группу -NR'R" или линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей,выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C7-циклоалкильную группу;R4 обозначает атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4 гидроксиалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, группу -(CH2)1-4-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу,цианогруппу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -С(О)-(CH2)0-3-R' или группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R";R6 обозначает атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, цианогруппу, C1-С 4-алкоксигруппу,C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу,группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-С 4-циклоалкильную группу;R7 и R8 все независимо обозначают атом водорода, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4 гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную C1-С 4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4-циклоалкильную группу;R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;W1 обозначает группу -CR11 и W2 обозначает атом азота или W1 обозначает атом азота и W2 обозначает группу -CR12;G1 обозначает группу -CR14 и G2 обозначает атом азота, или G1 обозначает атом азота и G2 обозначает группу -CR15, или G1 обозначает группу -CR14 и G2 обозначает группу -CR15;G3 обозначает атом азота или группу -CR16;R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 и R16 все независимо обозначают атом водорода, C1-C4-алкоксигруппу,C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу,группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу -С(О)-(CH2)0-3-NR'R",группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-C4-циклоалкильную группу; где R' и R" являются такими, как определено выше; в которых G4 обозначает атом азота или группу -CR22;G5 и G6 все независимо обозначают атом азота или атом углерода, где если один из G5 и G6 обозначает атом азота, то оставшийся обозначает атом углерода;G8 обозначает атом азота или группу -CR23;G9 обозначает атом азота или группу -CR24;G10 обозначает атом азота или группу -CR25;G11 обозначает атом азота или группу -CR26;G12 обозначает атом азота или группу -CR27;G13 обозначает атом азота или группу -CR28;G14 и G15 все независимо обозначают атом азота или атом углерода, где если один из G14 и G15 обозначает атом азота, то оставшийся обозначает атом углерода;G17 обозначает атом азота или группу -CR29;G18 обозначает атом азота или группу -CR30;R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29 и R30 все независимо обозначают атом водорода,C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкильную группу, C1-C4-гидроксиалкильную группу, C3-C4 циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу-C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей C1-C4-алкоксигруппу, цианогруппу или C3-С 4-циклоалкильную группу; где R' и R" являются такими, как определено выше; и где Y является таким, как определено выше; или в случае, если Y обозначает группу -NR'-, то R4 вместе с группой -NR'- и с атомом углерода, к которому присоединены R4 и группа -NR'-, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклильную группу, содержащую атом N, и эта гетероциклильная группа является незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу,цианогруппу, группу -CHF2 или группу -CF3. В этом варианте осуществления предпочтительно, если в соединении формулы (I)Ra и Rb все независимо обозначают атом водорода или линейную или разветвленную C1-C3 алкильную группу;R1 обозначает линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, С 3-С 7-циклоалкильную группу, фенильную группу, 5-10-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу,содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, включающей O, S и N, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, тетрагидропиранильную группу или морфолинильную группу; где циклоалкильные, фенильные, гетероарильные, пирролидинильные, пиперидинильные, пиперазинильные, тетрагидропиранильные или морфолинильные группы являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу, C1-C4-галогеналкильную группу,C1-C4-гидроксиалкильную группу, С 3-С 4-циклоалкильную группу, группу -(CH2)0-3-OR8, группу- 28024350 обозначают атом водорода или C1-C4-алкильную группу; R2 обозначает атом водорода, атом галогена,гидроксигруппу, С 1-С 3-алкоксигруппу, C1-C3-галогеналкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу,группу -NH2, группу -N(CH3)H, группу -N(CH3)2 или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещена C1-C2-алкоксигруппой; R3 обозначает атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, C1-C3-алкоксигруппу, C1-C3-галогеналкильную группу, C3-C4-циклоалкильную группу, группу -NH2, группу -N(CH3)H, группу -N(CH3)2 или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещена C1-C2-алкоксигруппой;R4 обозначает атом водорода, C1-C3-алкоксигруппу, C1-C3-галогеналкильную группу, C3-C4 циклоалкильную группу или линейную или разветвленную С 1-С 3-алкильную группу;R6 обозначает атом водорода, атом галогена, C1-C3-алкоксигруппу, С 1-С 3-галогеналкильную группу,C3-C4-циклоалкильную группу, группу -NH2, группу -N(CH3)H, группу -N(CH3)2 или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу и эта алкильная группа является незамещенной или замещена C1C2-алкоксигруппой;R5 обозначает фрагмент формулы (II-а 2), (IIb-1), (IIb-2) или (IIIa-1): в которых R9, R10 и R11 все независимо обозначают атом водорода, группу -(CH2)0-3-CN, группу-C(O)-(CH2)1-3-CN, группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;R13, R14, R15 и R16 все независимо обозначают атом водорода, группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)(CH2)0-3-NR'R" или группу -(CH2)0-3-NR'R", где R' и R" все независимо обозначают атом водорода или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;R18 и R23 все независимо обозначают атом водорода, группу -(CH2)0-3-CN, группу -C(O)-(CH2)1-3-CN,группу -C(O)-(CH2)0-3-R', группу -С(О)-(CH2)0-3-NR'R", группу -(CH2)0-3-NR'R" или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; где R' и R" все независимо обозначают атом водорода, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу;Y обозначает группу -NR'-, -O- или -S-; где R' обозначает водород или линейную или разветвленную C1-C4-алкильную группу; или в случае, если Y обозначает -NR'-, то R4 вместе с группой -NR'- и с атомом углерода, к которому присоединены R4 и группа -NR'-, образуют 4-7-членную насыщенную гетероциклильную группу, содержащую атом N. В особенно предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I)X обозначает атом азота или группу -CR6;Ra и Rb все независимо обозначают атом водорода или метильную группу;R1 обозначает метильную группу, C3-C7-циклоалкильную группу, фенильную группу, пиридинильную группу, пиперидинильную группу или тетрагидропиранильную группу; где циклоалкильные, фенильные, пиридинильные, пиперидинильные или тетрагидропиранильные группы являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу, группу-NR7R8 или группу -OR8; где R7 и R8 все независимо обозначают атом водорода или линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу;R2 и R3 все независимо обозначают атом водорода или линейную или разветвленную C1-C3 алкильную группу;R4 обозначает атом водорода, C1-C3-галогеналкильную группу или линейную или разветвленнуюR6 обозначает атом водорода, атом галогена, C1-C3-галогеналкильную группу, линейную или разветвленную C1-C3-алкильную группу или циклопропильную группу;i) группу формулы (IIa) и эта группа представляет собой пуринильную группу, незамещенную или замещенную группой -NR'R";ii) группу формулы (IIb) и эта группа выбрана из группы, включающей -NH-пиридинильную группу, -S-пиридинильную группу, -NH-пиримидинильную группу или -S-пиримидинильную группу, и предпочтительно выбрана из группы, включающей -NH-пиридинильную группу и -NH- 29
МПК / Метки
МПК: C07D 487/04, A61P 35/00, A61K 31/437, C07D 473/34
Метки: ингибиторов, пирролотриазинона, производные, качестве
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-24350-proizvodnye-pirrolotriazinona-v-kachestve-ingibitorov-pi3k.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производные пирролотриазинона в качестве ингибиторов pi3k</a>
Производные пиразина и их применение в качестве ингибиторов pi3k
Номер патента: 15937
Опубликовано: 30.12.2011
Авторы: Рюкле Томас, Гайяр Паскаль, Кличич Ясна, Помель Винсэн, Кваттропани Анна, Черч Деннис
МПК: C07D 241/44, A61P 35/00, A61K 31/498...
Метки: применение, пиразина, качестве, ингибиторов, производные
Формула / Реферат:
1. Применение производного пиразина формулы (I)где А, В, D и Е независимо выбирают из С и N, так что кольцо R представляет собой ароматическое кольцо;R1 выбирают из Н, галогена, нитро, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила и C2-C6-алкинила;R2 выбирают из Н, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила и C2-C6-алкинила;R3 выбирают из Н, галогена, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, алкокси, арила и гетероарила;R4 выбирают из C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила,...
Пиримидиноны в качестве ингибиторов pi3k
Номер патента: 21595
Опубликовано: 30.07.2015
Авторы: Меткаф Брайан В., Ли Юнь-Лун, Комбс Эндрю П.
МПК: A61K 31/52, A61P 37/00, A61P 29/00...
Метки: ингибиторов, качестве, пиримидиноны
Формула / Реферат:
1. Соединение формулы IIdили его фармацевтически приемлемая соль, гдеА является фенилом, 5-членным гетероарилом или 6-членным моноциклическим гетероарилом, каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, CN и ORa;R1 является NRARB;R2a является C1-6 алкилом;R3 и R4 независимо выбраны из Н, галогена, CN, NO2, ORa3 и C1-6 алкила;где указанный C1-6 алкил необязательно замещен...
Соединения пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она в качестве ингибиторов pi3k-альфа для лечения рака
Номер патента: 18964
Опубликовано: 30.12.2013
Авторы: Бур Крис А., Ван Лунчэн
МПК: A61K 31/519, A61P 35/00, C07D 471/04...
Метки: pi3k-альфа, лечения, пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она, соединения, качестве, ингибиторов, рака
Формула / Реферат:
1. Соединение формулы Iили его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, гдеR1 представляет собой 5- или 6-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил содержит один гетероатом, представляющий собой -О-;R2 представляет собой водород;R4 представляет собой (C1-С6)алкил;R6 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, где гетероарил содержит 1-2 гетероатома, и эти гетероатомы выбраны из N, О и S, возможно замещенный одной, двумя,...
Сульфонамидные производные в качестве ингибиторов рассасывания костной ткани и ингибиторов адгезии клеток,способ их получения, применение и фармацевтическая композиция
Номер патента: 3102
Опубликовано: 26.12.2002
Авторы: Катбертсон Роберт Эндрю, Кнолле Йохен, Карниато Дени, Гурвест Жан-Франсуа, Вилл Дэвид Вильям, Гадек Томас, Шойнеманн Карлхайнц, Макдауэлл Роберт, Бодари Сара Кэтрин, Пейман Ануширван
МПК: A61P 19/10, A61K 31/505, C07D 239/42...
Метки: адгезии, получения, сульфонамидные, ткани, костной, производные, композиция, применение, фармацевтическая, ингибиторов, клеток,способ, рассасывания, качестве
Формула / Реферат:
1. Сульфонамидные производные общей формулы I где R1 и R2 вместе образуют двухвалентный (С2-С3)алкиленовый радикал; R4 является Н или (С1-С6)алкилом; R5 является (С1-С10)алкилом, (С6-С14)арилом, (C5-C14)гетероарилом или (С6-С14)арил(С1-С10)алкильной группой, где арил, гетероарил или алкил возможно замещены R3, или 2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-илметильной группой; R3 является (C1-C4)алкилом, (C1-C4)алкилокси, галогеном, трифторметилом, циано,...
Новые производные имидазолонов в качестве лекарственных средств, способ их получения, фармацевтические композиции и применение в качестве ингибиторов протеинкиназ, в частности cdc7
Номер патента: 18496
Опубликовано: 30.08.2013
Авторы: Ронан Батист, Леруа Венсан, Штайнметц Анке, Леталлек Жан-Филипп, Бак Эрик, Консейер Эмманюэль
МПК: A61K 31/437, C07D 471/04, A61P 35/00...
Метки: лекарственных, получения, новые, способ, ингибиторов, фармацевтические, производные, применение, имидазолонов, качестве, частности, композиции, протеинкиназ, средств
Формула / Реферат:
1. Соединения формулы (I)в которой X-Y обозначает NH-C(S), N=C-NR7R8, N=C-SR, N=C-R или N=C-OR;R1 обозначает атом водорода, радикал циклоалкил или радикал алкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, причем все эти радикалы необязательно замещены;R, идентичный или отличающийся от R1, выбран из значений R1;R2 обозначает атом водорода, атом галогена или радикал алкил;R3 обозначает атом водорода, атом галогена, радикал гидроксил или радикал алкил...
Предыдущий патент: Способ определения механической характеристики конструкции
Следующий патент: Долотообразный сошник сеялки
Случайный патент: Эфиры иодированных жирных кислот, иодированные жирные кислоты и их производные, способ их получения и применение в фармакологии.