Эфиры иодированных жирных кислот, иодированные жирные кислоты и их производные, способ их получения и применение в фармакологии.

1 Изобретение относится к используемым при лечении эндемического зоба эфирам иодированных жирных кислот и иодированным жирным кислотам и их производным, полученным гидроиодированием, включающим введение алкилсилилированных производных вместе с иодидами щелочных металлов, и содержащим их фармацевтическим композициям. Они также могут использоваться как контрастные вещества в радиологии и как транспортное средство для химиоэмболизации. Эндемический зоб, который представляет одну из наиболее серьезных проблем, с которой сталкивается Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), является заболеванием дефицита. Согласно официальным отчетам ВОЗ, 1 миллиард людей, иными словами около 20% всего мирового населения, испытывает недостаток иода, главным образом в развивающихся странах (Hetzel B.S., Potter B.J., и Dulberg E.M. Нарушения, вызванные дефицитом иода: природа, патогенез и эпидемиология. WorldRev.Nutr.Diet., 62:59-119 (1990. Почти все эти страны проявляют в той или иной степени широкое распространение этого явления. В наиболее сильно пораженных регионах до 80% людей могут страдать от дисфункции щитовидной железы: это подтверждается появлением непривлекательной гипертрофии железы, которая может подвергаться вторичному гипертиреоидизму, сопровождающемуся неврологическими проблемами. Юные девушки и женщины детородного возраста составляют группы риска и могут дать потомство с высокой долей, достигающей до 10%, новорожденных, страдающих от необратимого умственного расстройства,известного как эндемический кретинизм и рассматриваемого как наиболее угрожающее медицинское и социальное осложнение. Общепринято, что недостаток поступления иода является первичной и доминирующей причиной этого бедствия, связанного с питанием. Следовательно, геологическая природа и географическая окружающая среда оказываются главными факторами, определяющими ситуацию, хотя некоторым компонентам питания предписывают действие, ухудшающее вторичные процессы. Поэтому подходящее лечение предполагает введение населению, подверженному дефициту, дополнительных количеств иода для покрытия физиологических потребностей. Теоретически эта цель легко достижима. Однако опыт нескольких последних десятилетий показал, что традиционные средства, используемые для дополнительного потребления иода (питьевая вода, столовая соль, мука), сталкиваются в (суб)тропических регионах с помехами распространению, связанными с транспортировкой, хранением и условиями потребления. Действительно, иод применяют в виде иодида натрия или калия, или иодата, высвобождающе 001719 2 го галоген в нехранящейся форме в жировой ткани. Таким образом, необходимо проглатывать такую форму транспортировки иода каждый день в течение многих лет. Польза за счет питания является нерегулярной и медленной, и эта форма дополнительного поступления не позволяет преодолеть критические проблемы, с которыми сталкиваются в регионах широкого распространения. Существует также иодированное масло,характеризуемое пролонгированным действием,известное как Lipiodol (Societe Guerbet), которое, будучи введенным один раз в год в виде оральной или парентеральной дозы, проявляет антизобовое профилактическое и терапевтическое действие. Это иодированное масло, первоначально созданное как контрастный продукт в радиологии, выделяют из редкого и относительно дорогого макового масла (Somnifer papaverum). Хотя хорошая толерантность и целебные свойства Lipiodol известны достаточно долго, этот продукт, из-за своей относительно высокой стоимости по отношению к громадным потребностям Третьего Мира, не завоевал признания как инструмент при массовом искоренении данной проблемы. Наше изобретение предназначено для преодоления этого препятствия: предлагается новое иодированное лекарство, проявляющее терапевтические свойства, которое получают из эфиров иодированных жирных кислот или иодированных жирных кислот и их производных, которые являются фармацевтически чистыми, стабильными, свободными от токсических примесей,полностью иодированными, без двойных связей,и которые получают действием алкилсилилированного реагента и иодида щелочного металла на эфиры жирных кислот или жирные кислоты. Например, возможно производить эфиры иодированных жирных кислот с низкой стоимостью, позволяющие провести массовые кампании, из иодированных метиловых эфиров жирных кислот, полученных первоначальным синтезом из рапсового масла (Brassica campestris),используемого как биологическое топливо с очень низкой стоимостью в моторах машин. Этот новый продукт отличается высокой биодоступностью и оказывает терапевтический эффект, так как иод связан с тремя жирными кислотами (олеиновой кислотой n-9, линолевой кислотой n-6 и -линоленовой кислотой n-3), из которых две последние являются незаменимыми жирными кислотами и представляют собой предшественников трех главных метаболических путей жирных кислот. Наш иодированный продукт предлагается исключительно для орального введения, чтобы предотвратить риск вирусного заражения крови (гепатиты В и С,ВИЧ). Для превращения ненасыщенных жирных кислот или эфиров ненасыщенных жирных кислот в иодированные насыщенные производные 3 уже описано несколько методов. Олеиновая кислота может быть подвергнута гидробромированию с последующим нуклеофильным замещением посредством иодида калия после действия бромоводородной кислотыReactions. I.The Alkaline Hydrolysis of Some Aliphatic Bromoacids. (К циклическим интермедиатам в реакциях замещения. I. Щелочной гидролиз некоторых алифатических бромкислот)J.Am.Chem.Soc., 1951, 13, 1348-1350). Оливковое масло, охлажденное до точки затвердевания,прямо насыщают иодоводородной кислотой. В этом аспекте были рассмотрены и другие жирные кислоты (A.Guelbert, A.Gibaud, G.Tilly,R.Joussot, V.Loth и M.Guebert; Monoiodostearate(Этиловый эфир моноиодстеарата. Получение и аналитические характеристики); Ann.Pharm., Fr.,1965, 23,11, 663-671). Прямое иодирование иодоводородной кислотой также осуществляют с использованием таких дегидратирующих веществ как полифосфорные кислоты, пятиокись фосфора (W.Kuhn, H.Hartner, F.Schindler,I.Sandner и K.Hering; Патент Германии Р 3513322.6/С 07 С 69/62, 1985). Гидроиодирование также может быть выполнено иодом в присутствии окиси алюминия, генерирующей иодоводородную кислоту (L.J.Stewart, D.Gray,R.M.Pagni и G.W. Kabalka; A convenient Methodusing I2 on Аl2O3 (Удобный способ присоединения HI к ненасыщенным углеводородам с использованием I2 на Аl2O3); Tetrahedron Lett.,1987, Vol.28,39, 4497-4498). Гидроиодирование также осуществляли, используя бор-N,Nдиэтиламинный комплекс, включающий трииодид бора (Ch.Kishan Reddy и M.Periasamy; Anew simple procedure for the generation and addition of HI to alkenes and alkynes using ВI3:N,Ndiethylaniline complex and acetic acid (Новый простой способ генерации и присоединения HI к алкенам и алкинам с использованием ВI3:N,Nдиэтиланилинового комплекса и уксусной кислоты); Tetrahedron Lett., 1990, Vol. 31,13,1919-1920). Также может быть рассмотрено гидроиодирование иодидом калия в ортофосфорной кислоте (Organic Synthesis, Vol.9, 66). Также известен японский патент JP-A53119817, в котором раскрывается синтез глицерида три-(2-иодогексадеканоата) в две стадии. На первой стадии хлорид 2-бромпальмитоила реагирует с глицерином в безводном растворителе бензол/пиридин, давая после очистки 36% глицерида три-(2-бромгексадеканоата). Этот продукт затем реагирует с NaI в ацетоне, приводя после обработки Nа 2S2 О 3, очистки, сушки и т.д. с выходом 74% к глицериду три-(2 иодогексадеканоата). Как указывается, помимо прочего, в патенте Германии С 07 С 69/62/Р 3513323.8 от 13.04.1985, принадлежащем W. Kuhn и др., спо 001719 4 собы получения иодированных соединений ведут к продуктам, содержащим токсические примеси, продуктам, которые являются нестабильными при действии воздуха и света в процессе получения и хранения. Наш способ получения ведет, в частности, к продукту, отличающемуся различными составляющими и свободному от двойных связей, которые являются причиной нестабильности, в частности, в присутствии окисляющих производных и свободных радикалов. Иодированные эфиры жирных кислот по настоящему изобретению, полученные гидроиодированием, включающим образование субстрата алкилсилилированных производных и иодида щелочного металла, представляют собой фармацевтически чистые, стабильные, бледножелтые текучие маслообразные жидкости,имеющие относительно низкую стоимость. Эфиры жирных кислот, используемые для получения иодированных производных, включающих алкилсилилированное соединение и иодид щелочного металла, могут быть, например, триглицеридами жирных кислот, происходящих из растительных масел типа рапсового масла, макового масла, соевого масла, масла сафлора красильного, арахисового масла, масла из виноградного жмыха, подсолнечного масла,льняного масла, кукурузного масла, оливкового масла, кунжутного масла, масла из проростков пшеницы, кокосового масла и пальмового масла или из масел животного происхождения. Используемые эфиры жирных кислот также могут быть смесью метиловых эфиров или этиловых эфиров жирных кислот, происходящих из растительных масел типа рапсового масла, макового масла, соевого масла, масла сафлора красильного, арахисового масла, масла из виноградных косточек, подсолнечного масла,кукурузного масла, оливкового масла, кунжутного масла, масла из проростков пшеницы, кокосового масла и пальмового масла или из масел животного происхождения. Для крупномасштабного производства представляет особенный интерес использование в качестве сырья метиловых эфиров жирных кислот, происходящих из рапсового масла, используемого как биологическое топливо низкой стоимости для моторов машин. В качестве исходных субстратов также могут использоваться жирные кислоты типа олеиновой кислоты, линолевой кислоты, -линоленовой кислоты, эруциновой кислоты, арахидоновой кислоты и рициноолеиновой кислоты. Процесс получения эфиров иодированных жирных кислот или иодированных жирных кислот подразумевает реакцию иодида щелочного металла с алкилсилилированным галогенидом в органической среде, приводящей in situ в присутствии воды к иодоводородной кислоте, реагирующей или с эфиром(ами) жирной кислоты или с жирной кислотой. 5 Для получения иодированных эфиров жирных кислот или иодированных жирных кислот, например, иодид натрия вводят в реакцию с триметилсилилхлоридом или триметилхлорсиланом в ацетонитриле с последующим действием воды и добавлением или эфиров ненасыщенных жирных кислот или ненасыщенных жирных кислот. Иодгидрирование эфиров жирных кислот может быть выполнено согласно следующей реакции:(1) эфиры жирных кислот или жирные кислоты Способ проведения процесса, например,для эфиров ненасыщенных жирных кислот представляет собой следующее: 89,25 мл триметилхлорсилана (или триметилсилилхлорида) добавляют к раствору 107,1 г иодида натрия в 550 мл ацетонитрила в атмосфере азота и после полного добавления триметилхлорсилана при 0 С добавляют по каплям 6,65 мл воды. Затем добавляют раствор 70 г метиловых или этиловых эфиров ненасыщенных жирных кислот из рапсового масла. После 24 ч перемешивания реакционной массы реакцию останавливают 700 мл воды. Смесь экстрагируют, используя эфир. Органическую фазу промывают несколько раз 10% раствором тиосульфата натрия, затем несколько раз водой. Высушивают над безводным сульфатом натрия и эфир упаривают при температуре 90 С и 16 мм рт.ст. (2133 Pa) для того,чтобы удалить остатки силилового эфира. Остаток имеет коричневый цвет. Иодированные эфиры жирных кислот растворяют в эфире и затем обесцвечивают над углем, затем фильтруют через окись алюминия для удаления пероксидов. Эфир упаривают и следы растворителя удаляют с использованием масляного насоса. Полученная смесь иодированных эфиров жирных кислот имеет золотисто-желтый цвет и хорошую текучесть. Смесь может быть идентифицирована методом спектрометрии ЯМР 1H или ЯМР 13 С. Этот метод синтеза иодированных эфиров жирных кислот осуществляли на больших количествах. Могут быть использованы другие несмешивающиеся с водой растворители. Нерастворимость хлорида натрия в ацетонитриле позволяет проводить полное замещение в реакции, ведущей к образованию триметилсилилиодида. Эта реакция является экзотермической и позволяет генерировать иодоводородную кислоту и гидроксилированный триметилсилил. Вторичный продукт SiМе 3 ОН элиминируют после реакции гидроиодирования простым выпариванием при пониженном давлении и промывкой водой. Обесцвечивание раствора визуально следует за реакцией гидроиодирования. Тиосульфат натрия позволяет элиминировать иод, присутствующий в окисленной форме. Конечный продукт является свободным от этиле 001719 6 новых связей, как показывает отсутствие какого-либо сигнала в протонном спектре ЯМР и сигнала 13 С. С другой стороны, в протонном спектре ЯМР не наблюдается продукта распада. Характеристики эфиров иодированных жирных кислот рапсового масла Ядерный магнитный резонанс на протонах(ЯМР 1H) и ядрах углерода 13 (ЯМР 13 С). Спектр ЯМР 1 Н иодированных жирных кислот рапсового масла позволяет контролировать отсутствие этиленовых протонов по сравнению со спектром неиодированных эфиров жирных кислот рапсового масла. Более того, он позволяет контролировать отсутствие следов растворителя, диэтилового эфира и силилового эфира. Кроме того, спектр ЯМР 13 С позволяет контролировать отсутствие углеродов, включенных в ненасыщенные двойные связи. Спектры ЯМР 1H, полученные для нескольких полученных порций этилового эфира жирных кислот рапсового масла, являются идентичными. Спектры не показывают присутствие диэтилового эфира или силилового эфира. ЯМР 1 Н спектр этиловых эфиров иодированных жирных кислот [ЯМР 1H (СDСl3), 200 МГц]: 0.89 м.д. (3 Н, м, СН 3), 1.20-2.00 м.д. (м,СН 2 цепей и СН 3 СН 2 О), 2.3 м.д. (2 Н, т, СН 2 СООЕt), 4.2 м.д. (м, CHI, СН 2-ООС). ЯМР 13 С спектр этиловых эфиров иодированных жирных кислот [ЯМР 13 С (СDСl3), 200 МГц]: 14 м.д. (СН 3 конца цепи и СН 3 СН 2 О), 2829 м.д. (CHI), 22-24, 30-31, 34 м.д. (СН 2 цепей),39-41 м.д. (CH2-CHI), 60 м.д. (СН 2-O), 173 м.д.(COO). Спектр инфракрасного поглощения (NaCl) имел следующие характеристические полосы поглощения:(С-O эфирная) при 1740 см-1;(насыщенный СН) при 2850 см-1;(насыщенный СН) при 2950 см-1. ЯМР 1H спектр метиловых эфиров иодированных жирных кислот [ЯМР 1H (СDСl3), 200 МГц]: 0.89 м.д. (3 Н, м, СН 3), 1.25-1.30 м.д. (м,СН 2 цепей), 1.60-1.80 м.д. (м, СН 2), 2.3 м.д. (2 Н,т, СН 2-СОО), 3.66 м.д. (3 Н, с, СН 3-ООС), 4.12 м.д.(м,СНI). ЯМР 13 Н спектр этиловых эфиров иодированных жирных кислот [ЯМР 13 С (СDСl3), 200 МГц]: 14 м.д. (СН 3 конца цепи), 28-29 м.д.(CH2-CHI), 51 м.д. (СН 3-O), 173 м.д. (COO). Стабильность: так как большинство иодированных продуктов представляет собой обычно нестабильные соединения, было необходимо проконтролировать стабильность иодированных эфиров жирных кислот и/или иодированных жирных кислот. Стабильность исследовалась методом ЯМР 1H, тонкослойной хроматографией и количественным анализом на иод, связанный с эфирами жирных кислот или с жирными кислотами. 7 ЯМР 1H спектры регистрировали после 2 месяцев, 3 месяцев и 8 месяцев хранения при температуре 20-22 С, защищенными от света. Эти три спектра были идентичны спектру, полученному при синтезе. Тонкослойная хроматография (силикагелевая пластина GF 254; подвижная фаза: диэтиловый эфир/гексан 1:20 проявление в ультрафиолетовом свете при 254 нм и после атомизации 10% в/о раствором фосформолибденовой кислоты R в спирте и нагревание пластины при 120 С в течение 5 мин) обнаруживает пятна, идентичные как по интенсивности, так и по положению, как для свежеприготовленных продуктов, так и для продуктов, которые хранились в течение 8 месяцев. Стабильность иодированных эфиров жирных кислот рапсового масла после терапевтического использования в полевых условиях: смесь иодированных эфиров жирных кислот рапсового масла использовали для лечения людей, проживающих в регионе распространения эндемического зоба в Африке. Во время этих обследований, иодированные эфиры подвергались экстремальным условиям окружающей среды(транспортировка, выдержка на свету в течение нескольких часов и при температуре примерно 45 С). После двух недель исследований иодированные эфиры жирных кислот были проанализированы: при этом установлено, что ЯМР 1H спектр идентичен спектру свежесинтезированного масла, и пятна при тонкослойной хроматографии идентичны пятнам для свежеприготовленных эфиров жирных кислот, и продукты распада не обнаруживаются. Тест толерантности на крысах: перед введением смеси иодированных эфиров жирных кислот рапсового масла подверженным зобу людям толерантность смеси иодированных эфиров была оценена на взрослых самцах крыс, весом около 300 г. Каждая тестируемая группа состояла из 5 крыс, которым орально вводили 0,5 мл смеси иодированных эфиров жирных кислот рапсового масла. Крысы содержались под наблюдением. После одной недели поведение и общее состояние крыс каждой тестируемой группы было нормальным и идентичным для контрольной группы. Иодированные продукты, полученные вышеописанным способом,используют как лекарства, вводимые обычными путями, например как антизобовые препараты, в чистом состоянии или в комбинации с подходящими эксципиентами в форме, пригодной для питья или жидкости для глотания, например в виде капсул или ампул. Эти иодированные продукты также могут использоваться как лекарства обычного или местного применения, например как контрастные продукты или как противовоспалительные агенты в ревматоидной терапии. Эти продукты можно использовать как препараты, которые вводят с использованием общего или локального способа внутривенного введения для лечения некоторых видов рака 8 посредством химиоэмболизации, включающей применение противоракового препарата, эмульгированного в иодированных эфирах жирных кислот, действующих как носители препарата к опухолевым липофильным клеткам-мишеням. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения, по крайней мере, одной иодированной жирной кислоты или, по крайней мере, одного эфира иодированной жирной кислоты или ее производных, которые являются фармацевтически чистыми, стабильными и свободными от токсических примесей, отличающийся тем, что он включает реагирование иодида щелочного металла с алкилсилированным реагентом в органической среде, приводя к образованию in situ, в присутствии воды, иодоводородной кислоты, реагирующей с жирной кислотой, эфиром жирной кислоты или ее производными таким образом, что все двойные связи, первоначально присутствующие в жирной кислоте или жирном эфире или ее производных,насыщаются иодом в соотношении одна молекула иодоводородной кислоты на двойную связь. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что иодид щелочного металла представляет собой иодистый натрий. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что алкилсилированный реагент является алкилсилированным галогенидом. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что алкилсилированный галогенид является триметилсилилхлоридом или триметилхлорсиланом. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что органическая среда содержит ацетонитрил. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что эфир жирной кислоты состоит из триглицерида жирной кислоты, полученной из растительного масла, выбранного из группы, состоящей из рапсового масла, макового масла, соевого масла, масла сафлора красильного, арахисового масла, масла из виноградного жмыха, подсолнечного масла, льняного масла, кукурузного масла, оливкового масла, кунжутного масла,масла из проростков пшеницы, кокосового масла, пальмового масла или масел животного происхождения. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что эфир жирной кислоты состоит из метилового эфира жирной кислоты, выбранной из группы,состоящей из рапсового масла, макового масла,соевого масла, масла сафлора красильного, арахисового масла, масла из виноградного жмыха,подсолнечного масла, льняного масла, кукурузного масла, оливкового масла, кунжутного масла, масла из проростков пшеницы, кокосового масла или масел животного происхождения. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что эфир жирной кислоты состоит из метилового эфира жирной кислоты, полученной из рапсово 9 го масла, используемого как дешевое биологическое топливо для моторов машин. 9. Способ по п.1, отличающийся тем, что эфир жирной кислоты состоит из этилового эфира жирной кислоты, полученной из растительного масла, выбранного из группы, образуемой рапсовым маслом, маковым маслом, соевым маслом, маслом из виноградного жмыха,подсолнечным маслом, льняным маслом, кукурузным маслом, оливковым маслом, кунжутным маслом, маслом из проростков пшеницы, кокосовым маслом, пальмовым маслом или маслами животного происхождения. 10. Способ по п.1, отличающийся тем, что жирную кислоту выбирают из группы, состоящей из олеиновой кислоты, линолевой кислоты,-линоленовой кислоты, эруциновой кислоты,арахидоновой кислоты и рициноолеиновой кислоты. 11. Иодированная жирная кислота или ее иодированные производные, полученные способом по любому из пп.1-10 и не имеющие двойной связи, для использования в качестве лекарства. 12. Производное иодированной жирной кислоты по п.11, отличающееся тем, что является ее эфиром. 13. Иодированная жирная кислота или ее производное по пп.11, 12, полученные способом 10 по любому из пп.1-10, для использования при лечении некоторых видов рака химиоэмболизацией. 14. Иодированная жирная кислота, иодированный эфир жирной кислоты или ее производные по пп.11, 12, полученные способом по пп.1-10, для использования в качестве носителя для противоракового препарата, который направлен против опухолевых липофильных клеток. 15. Иодированная жирная кислота, иодированный эфир жирной кислоты или ее иодированные производные, полученные способом по любому из пп.1-10, для использования в качестве контрастного продукта. 16. Применение иодированной жирной кислоты, иодированного эфира жирной кислоты или ее иодированных производных по пп.11, 12 в качестве лекарства, предназначенного для профилактики или терапевтического лечения зоба. 17. Применение иодированной жирной кислоты, иодированного эфира жирной кислоты или ее иодированных производных по пп.11, 12 в качестве лекарства, предназначенного для противовоспалительного лечения в ревматоидной терапии и вводимого общими или местными методами.