Ингибиторы фосфатидилинозит-3-киназы и их применение

Настоящее изобретение относится к применению имеющих небольшую молекулу ингибиторов фосфатидилинозит-3-киназы (PI3K) формулы Ia в которой значения заместителей W1, W2, W3, W4, R50, R51, R52, R53, R54, R3a и R3 такие, как указано в формуле изобретения, при лечении заболеваний, которые связаны с рядом злокачественных опухолевых образований, таких как, в частности, рак яичников, рак шейки матки, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки и глиобластома. Соответственно, соединения по настоящему изобретению применяются для лечения,профилактики и/или замедления развития этих заболеваний. Область техники Настоящее изобретение относится к области протеинкиназ и применения их ингибиторов. В частности, изобретение относится к применению ингибиторов сигнальных путей фосфатидилинозит-3 киназы (PI3K) в лечении рака. Перекрестная ссылка на родственные заявки На основании 35 U.S.C. 119(е) заявители просят установить приоритет настоящей заявки по находящимся на одновременном рассмотрении предварительным заявкам 60/724570, поданной 7 октября 2005, и 60/812690, поданной 8 июня 2006, описания которых приведены в настоящем описании в качестве ссылок в полном объеме. Уровень техники Связь между патологическим фосфорилированием белка и причиной или следствием заболеваний была известна в течение более 20 лет. Таким образом, протеинкиназы стали весьма важной мишенью лекарственных препаратов. См. Cohen, Nature, 1:309-315 (2002). Различные ингибиторы протеинкиназы клинически применялись для лечения большого числа заболеваний, таких как рак и хронические воспалительные заболевания, включая диабет и инсульт. См. Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001). Протеинкиназы представляют собой большое и многообразное семейство ферментов, которые катализируют фосфорилирование белка и играют определяющую роль в клеточной передачи сигнала. Протеинкиназы могут оказывать положительные или отрицательные регулирующие действия в зависимости от мишеневого белка. Протеинкиназы входят в состав специфических сигнальных путей, которые контролируют клеточные функции такие как, но ими не ограничиваясь, метаболизм, последовательность клеточного цикла, адгезия клеток, функция сосудов, апоптоз и ангиогенез. Нарушение функции передачи клеточного сигнала связывали с различными заболеваниями, наиболее характерные из которых включают рак и диабет. Регулирование сигнальной трансдукции цитокинами и связь сигнальных молекул с протоонкогенами и генами-супрессорами опухолей были убедительно документально подтверждены. Аналогичным образом, была доказана связь между диабетом и связанными с ним состояниями и нерегулируемыми уровнями протеинкиназы. См., например, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11):13451353 (2000). Вирусные инфекции и связанные с ними состояния также связаны с регулированием протеинкиназы. Park et al. Cell 101 (7), 777-787 (2000). Фосфатидилинозит-3-киназа (PI3K или PIK3CA) состоит из 85 кДа регуляторной субъединицы и 110 кДа каталитической субъединицы. Белок, кодируемый этим геном, представляет собой каталитическую субъединицу, которая использует АТР для фосфорилирования PtdIns, PtdIns4P и PtdIns(4,5)Р 2.PTEN, супрессор опухоли, который ингибирует клеточный рост с помощью различных механизмов, может дефосфорилировать PIP3, основной продукт PIK3CA. PIP3, в свою очередь, необходим для транслокации протеинкиназы В (AKT1, PKB) на клеточной мембране, где он фосфорилируется и активируется киназами на следующей стадии сигнального пути. Эффект PTEN на клеточную смерть опосредуется посредством пути PIK3CA/AKT1.PI3K был вовлечен в контроль над реорганизацией цитоскелета, апоптоза, везикулярной миграции, пролиферации и дифференциации. Увеличение числа копий и экспрессия PIK3CA связана с рядом злокачественных опухолевых образований, таких как рак яичников (Campbell et al., Cancer Res 2004, 64,7678-7681; Levine et al., Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878; Wang et al., Hum Mutat 2005, 25, 322; Lee etal., Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34), рак шейки матки, рак молочной железы (Bachman, et al. Cancer Biolet al. Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673), рак желудка (Byun et al., Int J Cancer 2003, 104, 318-327; Li et al.,supra; Velho et al., supra; Lee et al., Oncogene 2005, 24, 1477-1480), печеночно-клеточный рак (Lee et al.,id.), мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого (Tang et al., Lung Cancer 2006, 51, 181-191; Massion et al., Am J Respir Crit Care Med 2004, 170, 1088-1094), рак щитовидной железы (Wu et al., J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693), острый миелобластный лейкоз (AMD (Sujobert et al., Blood 1997, 106,1063-1066), хронический миелолейкоз (CML) (Hickey и Cotter J Biol Chem 2006, 281, 2441-2450) и глиобластома (Hartmann et al. Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109, 639-642; Samuels et al., supra). В свете важной роли PI3K в биологических процессах и болезненных состояниях крайней необходимы ингибиторы и/или модуляторы этой протеинкиназы. Сущность изобретения Нижеследующее только суммирует некоторые аспекты изобретения и не является ограничивающим по своему характеру. Эти аспекты и другие аспекты и варианты осуществления описаны ниже более подробно. Таким образом, все ссылки, указанные в этом описании, включены в качестве ссылки в полном объеме. В случае несоответствия между выражениями описания и цитируемыми документами, приведенными в качестве ссылок, следует руководствоваться выражениями описания. Изобретение касается применения соединений формулы Ia, которые ингибируют PI3K, и их фармацевтических композиций в лечении рака. Первый аспект изобретения относится к применению соедине-1 024305 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, гдеW1, W2, W3 и W4 представляют собой -C(Н)=; или один или два из W1, W2, W3 и W4 представляют собой, независимо, -N=, a остальные представляют собой -C(R1)=; и где каждый R1 представляет собой,независимо, водород, C1-6 алкил, галогенС 1-6 алкил, нитро, C1-6 алкокси, галогенС 1-6 алкокси, галоген, гидрокси, циано, амино, C1-6 алкиламино или ди(C1-6 алкил)амино;R53 представляет собой водород и C1-6 алкокси;R и R7b представляют собой, независимо, водород, C1-6 алкил, аминоС 1-6 алкил, C1-6 алкиламиноС 1-6 алкил,ди(C1-6 алкил)аминоалкил или -NR9C(O)R9a, где R9 представляет собой водород или C1-6 алкил, и R9a представляет собой водород, С 3-6 циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилС 1-6 алкил; иR3 представляет собой метил; галоген; метокси. Подробное описание изобретения Сокращения и определения. Следующие сокращения и термины имеют указанные значения по всему настоящему документу: Символ "-" обозначает одинарную связь, "=" обозначает двойную связь, обозначает тройную связь и обозначает одинарную связь и необязательно двойную связь. Когда химические структуры изображены или описаны, если не указано иного, предполагается, что все атомы углерода замещены водородом и имеют соответствующую валентность, равную четырем."Введение" и его варианты (например, "введение" соединения), относительно соединения по изобретению, обозначает введение соединения или пролекарства соединения в организм животного, нуждающегося в лечении. Когда соединение по изобретению или его пролекарство предусмотрено в сочетании с одним или несколькими другими более активными веществами (например, хирургическая операция, облучение, химиотерапия и так далее), ясно, что "введение" и его варианты включают совместное и последовательное введение соединения или его пролекарства и другие вещества."Алкенил" или "низший алкенил" обозначает прямой или разветвленный углеводородный радикал,имеющий от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь, и включает этенил, пропенил, 1-бут-3-енил-, 1-пент-3-енил-, 1-гекс-5-енил- и так далее."Алкенилокси" или "низший алкенилокси" обозначает группу -OR, где R представляет собой алкенил, как определено в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают метокси, этокси, 1 метоксипроп-1-ен-3-ил, пропокси, изопропокси, циклопропилокси, циклогексилокси и так далее."Алкокси" или "низший алкокси" обозначает группу -OR, где R представляет собой алкил, как определено в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают метокси, этокси, 1-метоксипроп 1-ен-3-ил, пропокси, изопропокси, циклопропилокси, циклогексилокси и так далее."Алкоксиалкил" обозначает алкильную группу, как определено в настоящем документе, замещенную одной, двумя или тремя алкоксигруппами, как определено в настоящем документе."Алкоксикарбонилалкил" обозначает алкильную группу, как определено в настоящем документе,замещенную одной, двумя или тремя алкоксикарбонилгруппами, как определено в настоящем документе."Алкил" или "низший алкил" обозначает прямую или разветвленную углеводородную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода. Примеры низших алкильных групп включают метил,этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, изоутил, пентил, гексил и так далее. "С 0" алкил(как в случае "С 0-С 6-алкил") представляет собой ковалентную связь. "С 6-алкил" относится, например, к н-гексилу, изогексилу и так далее."Алкиламиноалкил" обозначает алкильную группу, замещенную одним или двумя алкиламиногруппами, как определено в настоящем документе."Алкилкарбониламино" обозначает группу -NRC(O)R', где R представляет собой водород или алкил, как определено в настоящем документе, и R' представляет собой алкил, как определено в настоящем документе."Алкилен" относится к прямой или разветвленный дивалентной углеводородной, не содержащей ненасыщенные связи и содержащей от двух до восьми атомов углерода. Примеры алкилена включают этдиил (-СН 2 СН 2-), проп-1,3-диил (-СН 2 СН 2 СН 2-), 2,2-диметилпроп-1,3-диил (-CH2C(CH3)2 СН 2-) и так далее."Алкилтио" обозначает группу -SR, где R представляет собой алкил, как определено в настоящем документе. Примеры алкилтио включают метилтио, этилтио и так далее."Алкилтиоалкил" обозначает алкильную группу, замещенную одним или двумя алкилтиогруппами,как определено в настоящем документе, например 2-(метилтио)этил и 2-(этилтио)этил."Алкинил" или "низший алкинил" обозначает прямой или разветвленный углеводородный радикал,содержащий от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь, и включает этинил, пропинил, бутинил, пентин-2-ил и так далее."Аминоалкил" обозначает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной, в частности одной, двумя или тремя, аминогруппами."Арил" обозначает моновалентное шести-четырнадцатичленное, моно- или бикарбоциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо является ароматическим и по меньшей мере одно из колец в бициклическом ядре является ароматическим. Иллюстративные примеры включают фенил, нафтил и инданил и так далее."Арилалкил" обозначает алкильную группу, как определено в настоящем документе, замещенную одной или двумя арильными группами, как определено в настоящем документе. Примеры включают бензил, фенетил, фенилвинил, фенилаллил и так далее."Карбоксиалкил" обозначает алкильную группу, как определено в настоящем документе, замещенную одной, двумя или тремя -С(О)ОН группами."Карбоксиэфир" обозначает группу -С(О)OR, где R представляет собой низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалкил, арил или арилалкил, каждый из которых определен в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил и бензилоксикарбонил и так далее."Цианоалкил" обозначает алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, как определено в настоящем документе, замещенный по меньшей мере одной, в частности одной, двумя или тремя, цианогруппами."Циклоалкил" обозначает моноциклический или полициклический углеводородный радикал, содержащий от трех до тринадцати атомов углерода. Циклоалкил может быть насыщенным или частично ненасыщенным, но не может содержать ароматическое кольцо. Циклоалкил включает конденсированные, мостиковые и спирокольцевые системы. Примеры таких радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил."Циклоалкилалкил" подразумевает алкильную группу, замещенную одной или двумя циклоалкильными группами, как определено в настоящем документе. Иллюстративные примеры включают циклопропилметил и 2-циклобутилэтил и так далее."Диалкиламино" обозначает радикал -NRR', где R и R' представляют собой, независимо, алкил, как определено в настоящем документе, или N-оксидное производное, или его защищенное производное,например диметиламино, диэтиламино, N,N-метилпропиламино или N,N-метилэтиламино и так далее."Диалкиламиноалкил" обозначает алкильную группу, замещенную одной или более диалкиламиногруппами, как определено в настоящем документе."Конденсированная кольцевая система" и "конденсированное кольцо" относятся к полициклической кольцевой системе, которая содержит мостиковые или конденсированные кольца; то есть где два кольца имеют более одного общих атомов в своих кольцевых структурах. В данной заявке конденсированные полициклические и конденсированные кольцевые системы необязательно представляют собой полностью ароматические кольцевые системы. Обычно, но не обязательно, конденсированные полициклы имеют общие вицинальные атомы, например нафталин или 1,2,3,4-тетрагидронафталин. Спирокольцевая система не является конденсированным полициклом по данному определению, но конденсированные полициклические кольцевые системы по изобретению могут сами по себе иметь спирокольца, присоединенные к ней посредством одного кольцевого атома конденсированного полицикла. В некоторых примерах, что понятно специалисту в данной области, две соседние группы на ароматической системе могут быть конденсированы с образованием кольцевой структуры. Конденсированная кольцевая структура может содержать гетероатомы и может быть необязательно замещена одной или несколькими группами. Необходимо, кроме того, отметить, что насыщенные атомы углерода таких конденсированных групп (то есть насыщенных кольцевых структур) могут содержать два заместителя."Галогеналкокси" обозначает группу -OR', где R' представляет собой галогеналкил, как определено в настоящем документе, например трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси и так далее."Галогеналкоксиалкил" обозначает алкильную группу, как определено в настоящем документе, замещенную одним, двумя или тремя галогеналкокси, как определено в настоящем документе."Галогеналкенил обозначает алкенильную группу, как определено в настоящем документе, замещенную одним или несколькими галогенами, в частности от одного до пяти атомов галогена."Галогеналкил" обозначает алкильную группу, как определено в настоящем документе, замещенную одним или несколькими галогенами, в частности от одного до пяти атомов галогена. Иллюстративные примеры включают 2,2-дифторэтил, трифторметил, и 2-хлор-1-фторэтил и так далее."Гетероарил" обозначает моноциклический, конденсированный бициклический или конденсированный трициклический моновалентний радикал, состоящий из 5-14 кольцевых атомов, содержащий один или несколько, в частности один, два, три или четыре кольцевых гетероатома, независимо выбранных из -О-, S(O)n- (n равно 0, 1 или 2), -N-, -N(Rx)-, и остальными кольцевыми атомами являются атомы углерода, где кольцо, содержащее моноциклический радикал, является ароматическим, и где по меньшей мере одно из конденсированных колец, содержащее бициклический или трициклический радикал, является ароматическим. Один или два кольцевых атомов углерода любого неароматического кольца, содержащие бициклический или трициклический радикал, могут быть заменены на -С(О)-, -C(S)-, или-C(=NH)- группу. Rx представляет собой водород, C1-6 алкил, гидрокси, C1-6 алкокси, ацил или C1-6 алкилсульфонил. Конденсированный бициклический радикал включает мостиковую кольцевую систему. Если не указано иного, валентная связь может быть расположена на любом атоме кольца гетероарильной группы,где соблюдена валентность. В частности, когда точка нахождения валентной связи находится на азоте, Rx отсутствует. Более конкретно, термин "гетероарил" включает, но этим не ограничивается, 1,2,4 триазолил, 1,3,5-триазолил, фталимидил, пиридинил, пирролил, имидазолил, тиенил, фуранил, индолил,2,3-дигидро-1 Н-индолил (включая, например, 2,3-дигидро-1 Н-индол-2-ил или 2,3-дигидро-1 Н-индол-5 ил и так далее), изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, бензимидазолил, бензодиоксол-4-ил, бензофуранил, циннолинил, индолизинил, нафтиридин-3-ил, фталазин-3-ил, фталазин-4-ил, птеридинил, пуринил,хиназолинил, хиноксалинил, тетразоил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил,изооксазолил, оксадиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил (включая, например, тетрагидроизохинолин-4-ил или тетрагидроизохинолин-6-ил и так далее), пирроло[3,2c]пиридинил (включая, например, пирроло[3,2-c]пиридин-2-ил или пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил и так далее), бензопиранил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил и их производные, или их N-оксидные или защищенные производные."Гетароарилалкил" обозначает алкильную группу, замещенную одной или двумя гетероарильными группами, как определено в настоящем документе."Гетероциклоалкил" обозначает насыщенную или частично ненасыщенную моновалентную моноциклическую группу, состоящую из 3-8 кольцевых атомов или насыщенную или частично ненасыщенную моновалентную конденсированную бициклическую группу, состоящую из 5-12 кольцевых атомов, в которой один или несколько, в частности один, два, три или четыре, кольцевых гетероатома независимо выбраны из -O-, -S(O)n- (n равно 0, 1 или 2), -N=, -N(Ry)- (где Ry представляет собой водород, C1-6 алкил,C1-6 алкокси, ацил, или C1-6 алкилсульфонил), остальные кольцевые атомы являются атомами углерода. Один или два кольцевых атома углерода могут быть заменены на -С(O)-, -C(S)- или -C(=NH)-группу. Конденсированный бициклический радикал включает мостиковую кольцевую систему. Если не указано иного, валентная связь может быть расположена на любом атоме кольца гетероарильной группы, если позволяют правила валентности. В частности, когда точка нахождения валентной связи находится на атоме азота, Ry отсутствует. Более конкретно, термин гетероциклоалкил включает, но этим не ограничивается, азетидинил, пирролидинил, 2-оксопирролидинил, 2,5-дигидро-1 Н-пирролил, пиперидинил, 4 пиперидонил, морфолинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, тетрагидропиранил, 2-оксопиперидинил,тиоморфолинил, тиаморфолинил, пергидроазепинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил,дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, оксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолинил,тиазолидинил, хинуклидинил, изотиазолидинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, декагидроизохинолил, тетрагидрофурил и тетрагидропиранил и их производные или их N-оксидные или защищенные производные."Гетероциклоалкилалкил" обозначает алкильную группу, как определено в настоящем документе, замещенную одной или двумя гетероциклоалкильными группами, как определено в настоящем документе."Гидроксиалкил" обозначает алкильный радикал, как определено в настоящем документе, замещенный по меньшей мере одной, в частности одной, двумя или тремя гидроксигруппами при условии, что когда присутствуют две гидроксигруппы, они не могут находиться на одном и том же атоме углерода. Иллюстративные примеры включают, но этим не ограничиваются, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2 гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил, в частности 2-гидроксиэтил, 2,3 дигидрохупропил или 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил и так далее."Гидроксиамино" обозначает группу -NH(OH). Термин "необязательный" или "необязательно" подразумевает, что последующее событие или случай могут произойти или не произойти, и что описание включает ситуации, когда указанные событие или случай происходят, и ситуации, когда указанные событие или случай не происходят. Специалисту в данной области понятно, что, касаемо любой молекулы, описанной как содержащей один или несколько необязательных заместителей, то только стерически возможные и/или синтетически доступные соединения могут быть включены в настоящее изобретение. "Необязательно замещенный" относится ко всем вытекающим из этого термина модификациям. Так, например, в термине "необязательно замещенный арил С 1-С 8-алкил", обе части, часть "C1-C8-алкил" и часть "арил" в молекуле могут быть замещенными или незамещенными. Список примеров необязательных заместителей представлен далее в определении "замещенный"."Необязательно замещенный алкил" обозначает алкильный радикал, как определено в настоящем документе, необязательно замещенный одной или несколькими группами, в частности одной, двумя,тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из алкилкарбонила, алкенилкарбонила,циклоалкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, амино, алкиламино, диалкиламино,аминокарбонил, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, циано, цианоалкиламинокарбонила, С 1-6 алкокси, алкенилокси, гидрокси, гидроксиалкокси, карбокси, алкилкарбониламино, алкилкарбонилокси,алкил-S(О)0-2-, алкенил-S(О)0-2-, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила,алкилсульфонил-NRc- (где Rc представляет собой водород, алкил, необязательно замещенный алкенил,необязательно замещенный алкинил, гидрокси, алкокси, алкенилокси или цианоалкил), алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкиламиноалкилокси, диалкиламиноалкилокси, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, алкоксиалкилокси и -C(O)NRaRb (где Ra и Rb представляют собой, независимо, водород, алкил,необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гидрокси, алкокси, алкенилокси или цианоалкил)."Необязательно замещенный алкенил" обозначает алкенильный радикал, как определено в настоящем документе, необязательно замещенный одной или несколькими группами, в частности одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из алкилкарбонила, алкенилкарбонила, циклоалкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонила,алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, циано, цианоалкиламинокарбонила, алкокси, алкенилокси, гидрокси, гидроксиалкокси, карбокси, алкилкарбониламино, алкилкарбонилокси, алкил-S(О)0-2-,алкенил-S(О)0-2-, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонил-NRc- (где Rc представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкинил, гидрокси, алкокси или алкенилокси), алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкиламиноалкилокси, диалкиламиноалкилокси, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила,алкоксикарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, алкоксиалкилокси и"Необязательно замещенный арил" обозначает арильную группу, как определено в настоящем документе, которая необязательно замещена одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, алкокси, карбокси, карбоксиэфира, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, -C(O)NR'R" (где R' представляет собой водород или алкил, и R" представляет собой водород,алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), NR'C(O)R" (где R' представляет собой водород или алкил и R" представляет собой алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил) и -NHS(O)2R' (где R' представляет собой алкил, арил или гетероарил)."Необязательно замещенный гетероарил" обозначает гетероарильную группу, как определено в настоящем документе, которая необязательно замещена одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, алкокси, гидрокси, оксо (если позволяет валентность), карбокси, карбоксиэфир, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, гетероарила, необязательно замещенного арила, -C(O)NR'R" (где R' представляет собой водород или алкил, и R" представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил),-NR'C(O)R" (где R' представляет собой водород или алкил и R" представляет собой алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), и -NHS(O)2R' (где R' представляет собой алкил, арил или гетероарил)."Необязательно замещенный гетероциклоалкил" обозначает гетероциклоалкил, как определено в настоящем документе, необязательно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами,выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, оксо, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, алкокси, необязательно замещенного циклоалкила, гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, карбокси, карбоксиэфира, -C(O)NR'R" (где R' представляет собой водород или алкил и R" представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -NR'C(O)R" (где R' представляет собой водород или алкил и R" представляет собой алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), амино, алкиламино, диалкиламино и -NHS(O)2R' (где R' представляет собой алкил, арил или гетероарил)."Насыщенная мостиковая кольцевая система" относится к бициклической или полициклической кольцевой системе, не являющейся ароматической. Такая система может содержать в своей ядерной структуре изолированную или конъюгированную ненасыщенную связь, но не ароматические или гетероароматические кольца (но может иметь в нем ароматический заместитель). Например, гексагидрофуро[3,2-b]фуран, 2,3,3 а,4,7,7 а-гексагидро-1 Н-инден, 7-аза-бицикло[2.2.1]гептан и 1,2,3,4,4 а,5,8,8 аоктагидронафталин - все включены в класс "насыщенная мостиковая кольцевая система". Термин "спироциклический" или "спироциклическое кольцо" относится к кольцу, образованному с определенным атомом углерода другого кольца. Например, как показано далее, кольцевой атом насыщенной мостиковой кольцевой системы (кольца С и С'), но не мостиковый атом, может быть общим атомом насыщенной мостиковой кольцевой системы и присоединенного к ней спироцикла (кольцо D). Спироцикл может быть карбоциклическим или гетероалициклическим. Термин "пациент" для целей настоящего изобретения включает человека и других животных, в частности млекопитающих, и другие организмы. Таким образом, способы лечения могут использоваться как для человека, так и для применения в ветеринарии. В конкретном варианте осуществления пациентом является млекопитающее, и в более конкретном варианте осуществления пациентом является человек."Киназазависимые заболевания или состояния" относятся к патологическим состояниям, которые зависят от активности одной или нескольких протеинкиназ. Киназы либо непосредственно, либо косвенно участвуют в путях сигнальной трансдукции ряда клеточных функций, включая пролиферацию, адгезию, миграцию, дифференцировку и инвазию. Заболевания, связанные с активностями киназы, включают опухолевый рост, патологическую реваскуляризацию, которая поддерживает рост солидных опухолей, и связанную с другими заболеваниями, где имеет место избыточная локальная васкуляризация, такими как глазные заболевания (диабетическая ретинопатия, возрастная дистрофия желтого пятна и так далее) и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и так далее). Не имея желания привязываться к какой-либо теории фосфотазы могут также играть роль в "киназазависимых заболеваниях или состояниях" в качестве ферментов, близкородственных киназам; то есть киназы фосфорилируют и фосфотазы дефосфорилируют, например, белковые субстраты. Таким образом,соединения по изобретению, модулируя активность киназы, как описано в настоящем документе, могут также модулировать либо непосредственно, либо косвенно активность фосфотазы. Это дополнительное модулирование, если имеет место быть, может быть синергическим (или нет) в отношении активности соединений по изобретению относительно связанной или несвязанной киназы или семейства киназ. В любом случае, как указано выше, соединения по изобретению применяют для лечения заболеваний, характеризующихся частично патологическими уровнями клеточной пролиферации (то есть опухолевый рост), программируемая клеточная смерть (апоптоз), клеточная миграция и инвазия и ангиогенез, связанный с опухолевым ростом. Термин "терапевтически эффективное количество" обозначает количество соединения по изобретению, которое при введении пациенту, улучшает симптомы заболевания. Количество соединения по изобретению, которое составляет "терапевтически эффективное количество", будет изменяться в зависимости от соединения, состояния заболевания и его тяжести, возраста нуждающегося в лечении пациента и так далее. Терапевтически эффективное количество может быть определено обычным способом средним специалистом в данной области на основании знаний и настоящего описания."Рак" относится к клеточно-пролиферативным патологическим состояниям, включая, но ими не ограничиваясь, сердце: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома,рабдомиома, фиброма, липома и тератома; легкое: бронхогенная карцинома (плоскоклеточный, недифференцированный мелкоклеточный, недифференцированный крупноклеточный, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиальная) карцинома, аденома бронхов, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома,мезотелиома; гастроинтестинальный: пищевод (плоскоклеточный рак, аденокарцинома, лейомиосаркома,лимфома), желудок (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочная железа (дуктальная аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноид, липома), тонкая кишка (аденокарцинома,лимфома, карциноид, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстая кишка (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома); мочеполовой тракт: почки (аденокарцинома, опухоль Вильмса [аденосаркома почки], лимфома, лейкоз), мочевой пузырь и уретра (плоскоклеточная карцинома, переходно-клеточная карцинома, аденокарцинома),простата (аденокарцинома, саркома), яичко (семинома, тератома, эмбриональный рак, тератокарцинома,хориокарцинома, саркома, интерстицианальная клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидная опухоль, липома); печень: гепатома (печеночно-клеточный рак), холангиокарцинома, гептобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома; кость: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулоклеточная саркома), множественная миелома, злокачественнная гигантоклеточная хордома, остеохондрома (костно-хрящевой экзостоз), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоид-остеома и гигантоклеточная опухоль; нервная система: череп (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), мягкие мозговые оболочки (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головной мозг (строцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], мультиморфная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома); гинекологические: матка (эндометриальная карцинома), шейка матки (карцинома шейки матки, предопухолевая дисплазия шейки матки), яичники (карцинома яичника [серозная цистаденокарцинома, мукоидная цистаденокарцинома, недифференцированная карцинома], гранулезотекаклеточные опухоли, опухоли из клеток Сертоли-Лейдинга, дисгерминома, злокачественнная тератома), вульва (плоскоклеточная карцинома,внутриэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалище (светлоклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома],фаллопиевые трубы (карцинома); гематологические: кровь (миелолейкоз [острый и хронический], острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные заболевания,множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, лимфома не Ходжкина[злокачественнная лимфома]; кожа: злокачественнная меланома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, диспластический невус, липома, ангиома, дерматофиброма, келоид, псориаз; и надпочечники: нейробластома. Таким образом, используемый в настоящем документе термин "раковая клетка", включает клетку, пораженную любым из вышеопределенных состояний."Фармацевтически приемлемая соль" соединения обозначает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Понятно, что фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными. Дополнительная информация о подходящих фармацевтически приемлемых солях может быть найдена в работе Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, которая включена в настоящем документе в качестве ссылки, или в работе S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66:119, которая также включена в настоящем документе в качестве ссылки. Примеры фармацевтически приемлемых солей добавления кислот включают соли, образованные неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота,серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и так далее; а также органические кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота,-8 024305 лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота,2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2 нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота,триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота и так далее. Примеры фармацевтически приемлемых солей добавления оснований включают соли, образованные в том случае, когда кислый протон исходного соединения заменен на ион металла, такие как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинтка, меди, марганца, алюминия и так далее. Характерными солями являются соли аммония, калия, натрия, кальция и марганца. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований включают, но этим не ограничиваются, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы. Примеры органических оснований включают изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин,этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, трометамин, N-метилглюкамин, полиаминовые смолы и так далее. Примерами органических оснований являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин. Используемый в настоящем документе термин "лечение" заболевания, расстройства или синдрома включает: (i) профилактику заболевания, расстройства или синдрома, встречающегося у человека, то есть вызывая клинические симптомы, заболевание, расстройство или синдром не развивается у животного, которое подвержено или предрасположено к заболеванию, расстройству или синдрому, но еще не имело или не проявляло симптомы заболевания, расстройства или синдрома; (ii) подавление заболевания, расстройства или синдрома, то есть, остановление его развития; и (iii) ослабление заболевания, расстройства или синдрома, то есть возникновение регрессии заболевания, расстройства или синдрома. Как известно в данной области, для системной в отличие от локальной доставки могут быть необходимы поправки на возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, взаимодействие с другими препаратами и тяжесть состояния, и они будут определяться обычным экспериментированием средним специалистом в данной области. Варианты осуществления по изобретению Один вариант осуществления (А) по изобретению относится к соединению формулы Ia, где W1, W2,W3 и W4 представляют собой -C(Н)=; или один или два из W1, W2, W3 и W4 представляют собой, независимо, -N=, а остальные представляют собой -C(R1)=; где каждый R1 представляет собой, независимо, водород, С 1-6 алкил, галоген C1-6 алкил, нитро, C1-6 алкокси, галоген C1-6 алкокси, галоген, гидрокси, циано,амино, C1-6 алкиламино, или ди(C1-6 алкил)амино; и все другие группы являются такими, как определено в разделе "Сущность изобретения". Конкретно, W1, W2, W3 и W4 представляют собой -C(Н)=; или один изW1 и W4 представляет собой -N=, a другой представляет собой -C(Н)=. Другой вариант осуществления (Е) по изобретению представляет собой соединение формулы Ia, гдеR53 представляет собой водород, C1-6 алкокси. Еще более конкретно, R53 представляет собой водород или метокси. Другой вариант осуществления (F) по изобретению представляет собой соединение формулы Ia, гдеR54 представляет собой водород, C1-6 алкил, C1-6 алкокси или галоген. Более конкретно, R54 представляет собой водород, метил, метокси, бром, или хлор. Еще более конкретно, R54 представляет собой водород,метокси, или хлор. Другой вариант осуществления (G) по изобретению относится к соединению формулы Ia, где R50,52R и R53 представляют собой водород и R54 представляет собой галоген или C1-6 алкокси; R50, R52 и R54 представляют собой водород и R53 представляет собой C1-6 алкокси; или R50 и R52 представляют собой водород и R53 и R54 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членный гетероарил; и все другие группы являются такими, как определено в разделе "Сущность изобретения". Более конкретно, R50, R52 и R53 представляют собой водород и R54 представляет собой хлор или метокси; R50,R52 и R54 представляют собой водород и R53 представляет собой метокси; или R50 и R52 представляют собой водород и R53 и R54 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют пиридинил. Еще более конкретно, R50, R52 и R53 представляют собой водород, a R54 представляет собой хлор или метокси; или R50, R52 и R54 представляют собой водород, a R53 представляет собой метокси. В более конкретном варианте осуществления (G1) варианта осуществления G представляет собой соединение формулы Ia, где R51 представляет собой метил. Другой вариант осуществления (K) относится к соединению формулы Ia, где R3a представляет собой -N(R7)С(О)-С 1-С 6-алкилен-N(R7a)(R7b); или -NR9C(O)R9a; и все другие группы являются такими, как определено в разделе "Сущность изобретения".-9 024305 В более конкретном варианте осуществления (L) соединение формулы Ia является таким, где R3a представляет собой N(R7)C(O)-С 1-С 6-алкилен-N(R7a)(R7b), -NR9C(О)R9a, и все другие группы являются такими, как определено в разделе "Сущность изобретения". В частности, R3a представляет собой-NHC(O)CH2NH(CH3),-NHC(O)CH(CH3)NH2,-NHC(О)С(СН 3)2NH2,-NHC(O)CH2N(CH3)2,-NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, -NHC(О)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2,-NHC(O)CH(CH3)NH(CH3), -NHC(O)H, -NHC(О)СН 2(азетидин-1-ил), -NHC(O)(пирролидин-2-ил),-NHC(O)CH(NH2)CH2OH, -NHC(О)(азетидин-4-ил), -NHC(O)C(CH3)2NH(CH3), -NH2,-NHC(O)CH2NH(CH2CH2CH3), -NHC(O)CH2CH2NH2, -NHOH или -NHC(О)(пиперидин-3-ил). Вариант осуществления (N) относится к соединению формулы Ia, где каждый R3 представляет собой, независимо, галоген; метил; метокси; и все другие группы являются такими, как определено в разделе "Сущность изобретения". В частности, каждый R3 представляет собой, независимо, метил, бром, хлор, фтор; и все другие группы являются такими, как определено в разделе "Сущность изобретения". Конкретно, каждый R3 представляет собой, независимо, метил, хлор. В более конкретном варианте осуществления (Q) соединение формулы Ia представляет собой такое соединение, где R3 представляет собой C1-6 алкил; и все другие группы являются такими, как определено в разделе "Сущность изобретения". Более конкретно, каждый R3 представляет собой, независимо, метил. В более конкретном варианте осуществления (R1) варианта осуществления R соединение представляет собой такое соединение, где R50, R52 и R53 представляют собой водород и R54 представляет собой галоген или C1-6 алкокси; R50, R52 и R54 представляют собой водород и R53 представляет собой C1-6 алкокси; или R50 и R52 представляют собой водород и R53 и R54 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членный гетероарил; и все другие группы являются такими, как определено в разделе "Сущность изобретения". В частности, R50, R52 и R53 представляют собой водород и R54 представляет собой галоген или C1-6 алкокси; или R50, R52 и R54 представляют собой водород и R53 представляет собойC1-6 алкокси. В более конкретном варианте осуществления (S) соединение формулы Ia представляет собой такое соединение, где R3 представляет собой метил и R3a представляет собой-N(R7)С(О)-С 1-С 6-алкилен-N(R7a)(R7b), -NR9C(O)R9a; и все другие группы являются такими, как определено в разделе "Сущность изобретения". В частности, R3 отсутствует или представляет собой метил. Более конкретно, R3 отсутствует. В более конкретном варианте осуществления (S1) варианта осуществления S представляет собой вариант, где R7 представляет собой водород или С 1-6 алкил, и R7a и R7b представляют собой, независимо,водород, C1-6 алкил, аминоС 1-6 алкил, С 1-6 алкиламиноС 1-6 алкил или диалкиламиноалкил; R8 представляет собой водород или C1-6 алкил и R8a представляет собой гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил; R9 представляет собой водород или C1-6 алкил и R9a представляет собой водород, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил; и R10, R10a и R10b представляют собой, независимо, водород, C1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил, аминоС 1-6 алкил, C1-6 алкиламиноС 1-6 алкил или ди (C1-6 алкил) аминоС 1-6 алкил. В более конкретном варианте осуществления (S2) варианта осуществления S представляет собой вариант, где R50, R52 и R53 представляют собой водород и R54 представляет собой галоген или C1-6 алкокси; или R50, R52 и R54 представляют собой водород и R53 представляет собой C1-6 алкокси; или R50 и R52 представляют собой водород и R53 и R54 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членный гетероарил. Конкретно, R50, R52 и R53 представляют собой водород и R54 представляет собой галоген или C1-6 алкокси; или R50, R52 и R54 представляют собой водород и R53 представляет собой C1-6 алкокси. В более конкретном варианте осуществления (S3) варианта осуществления S соединение представляет собой такое соединение, где R51 представляет собой метил. В другом варианте осуществления по изобретению (V) соединение формулы Ia представляет собой такое соединение, в котором W1, W2, W3 и W4 представляют собой -C(Н)=; или W2 и W3 представляют собой -C(Н)= и один из W1 и W4 представляет собой -N=, а другой представляет собой -C(Н)=;R54, представляет собой водород, C1-6 алкил, C1-6 алкокси или галоген; или R53 и R54 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членный гетероарил; В представляет собой фенил, замещенный R3a, и, необязательно, дополнительно замещенный одним 3R3a представляет собой -N(R7)С(О)-C1-С 6-алкилен-N(R7a)(R7b); -NR9C(O)R9a. Другой вариант осуществления (X) по изобретению представляет собой соединение формулы Ia,где R53 и R54 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членный гетероарил. Другой конкретный вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения заболевания, расстройства или синдрома, опосредованного PI3K, который включает введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы Ia или соединения в соответствии с вариантами осуществления А-Х. Конкретно, соединение представляет собой соединение формулы Ia. Более конкретно, соединение представляет собой соединение формулы Ia. Более конкретно заболевание представляет собой рак. Еще более конкретно рак представляет собой рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак эндометрия, рак желудка, глиобластому, печенсчно-клеточный рак, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, меланому,рак яичников, рак шейки матки, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, острый миелобластный лейкоз (AML), хронический миелолейкоз (CML) или рак щитовидной железы. Еще более конкретно рак представляет собой рак яичников, рак шейки матки, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки или глиобластому. Характерные соединения Представительные соединения формулы Ia представлены далее. Примеры даны лишь в иллюстративных целях и не предназначены для ограничения объема изобретения каким-либо образом. Соединения по изобретению названы в соответствии с системным приложением правил номенклатуры, согласованных Интернациональным союзом чистой и прикладной химии (IUPAC), Интернациональным союзом биохимии и молекулярной биологии (IUBMB), и Службой Chemical Abstracts (CAS). Названия в таблице были даны с использованием программного обеспечения с названием ACD/Labs, выпуск 8.00, версия 8.08, за исключением соединения 374, которое было названо, используя ChemDraw v. 9.0.1.