Тетрагидропиридопиримидиновые производные

Изобретение относится к замещенным тетрагидропиридопиримидиновым производным формулы Кук Найджел Грэхэм, Фернандес Гомес Душ Сантуш Пауло, Гравело Надеж, Хебах Кристина, Хегенауэр Клеменс (CH), Холлингворт Грегори где Y, R1, R2 и m представляют собой как определено в описании. Данные соединения являются пригодными для лечения расстройства или заболевания, которое опосредовано активностью PI3K ферментов. Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к получению и применению новых тетрагидропиридопиримидиновых производных в качестве потенциальных лекарственных средств в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли с ценными лекарственными свойствами, такими как, например, метаболическая стабильность и подходящие фармакокинетические свойства, для модулирования, в частности ингибирования, активности или функционирования семейства фосфоинозитид 3' ОН киназ (далее в настоящем изобретении PI3K). Уровень техники изобретения Изобретение относится к лечению или отдельно, или в комбинации с одним или более другими фармакологически активными соединениями PI3K-опосредованных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, аллергические заболевания, заболевания дыхательных путей, такие как астма и ХОБЛ, отторжение трансплантата, рак гемопоэтического происхождения или твердые опухоли. Настоящее изобретение также относится к лечению или отдельно, или в комбинации с одним или более другими фармакологически активными соединениями, включая способы лечения состояний, заболеваний или расстройств, в которых одна или более из функций В-клеток, такая как продуцирование антител, презентация антигена, синтез цитокинов или лимфоидный органогенез, являются нарушенными или нежелательными, включая ревматоидный артрит, пузырчатку обыкновенную, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, системную красную волчанку, рассеянный склероз, тяжелую миастению, синдром Шегрена, аутоиммунную гемолитическую анемию, ANCA-связанный васкулит, криоглобулинемию, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, хроническую аутоиммунную крапивницу, аллергию (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдром Гудпасчера,AMR (антитело-опосредованное отторжение трансплантата), опосредованное В-клетками гиперострое,острое и хроническое отторжение трансплантата и рак гематопоэтического происхождения, включая, но не ограничиваясь ими, множественную миелому, острый миелобластный лейкоз, хронический миелолейкоз; лимфолейкоз; миелоидный лейкоз; неходжкинскую лимфому, лимфому, истинную полицитемию,эссенциальную тромбоцитемию; миелофиброз с миелоидной метаплазией и макроглобулинемию Вальденстрема. Сущность настоящего изобретения В первом аспекте настоящее изобретение относится к тетрагидропиридопиримидиновым соединениям формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемым солямR4 выбран из C1-C8-алкила, гидрокси-С 1-С 8-алкила, C1-C8-алкокси-С 1-С 8-алкила, гетероциклила, гетероциклил-С 1-С 8-алкила, С 3-С 12-циклоалкила, гетероарила, C1-C8-алкокси, или N,N-ди-С 1-С 8 алкиламино,где С 1-С 8-алкил в N,N-ди-С 1-С 8-алкиламино может быть незамещенным или замещен гидрокси; где С 3-С 12-циклоалкил может быть незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена или гидроксила, С 1-С 8-алкокси; где гетероциклил выбран из 11-пирролинила, 2-пирролинила, 3-пирролинила, тетрагидропиранила,пиперидинила, тетрагидротиопиранила, морфолинила или пиперазинила; каждый из которых является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, C1-C8 алкила, гидроксила, C1-C8-алкокси или C1-C8-алкилкарбонила; где гетероциклил может быть присоединен через гетероатом или атом углерода и где N и/или S гетероатомы могут также необязательно быть окислены до различных степеней окисления; где гетероарил выбран из фуранила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, оксазолила, изоксазолила, 1,3,4-оксодиазолила, пиридила, пиримидинила или пиразинила; каждый из которых является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из С 1-С 8-алкила или гидроксила; где гетероарил может быть присоединен через гетероатом или атом углерода, и где N и/или S гетероатомы могут также необязательно быть окислены до различных степеней окисления;R2 выбран из пиридила пиримидинила или хинолинила, каждый из которых является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, C1-C8-алкила, галогенС 1-С 8-алкила, C1-C8-алкокси или амино; Описание чертежей Фиг. 1 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму цитратной соли примера 1. Фиг. 2 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму фумаратной соли примера 1. Фиг. 3 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму нападизилатной соли примера 1. Фиг. 4 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму фосфатной соли примера 67. Фиг. 5 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму HCl соли примера 67. Фиг. 6 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму гиппуратной соли примера 67. Фиг. 7 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму безводной формы примера 1. Фиг. 8 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму тригидрата примера 1. Фиг. 9 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму безводной формы примера 67. Подробное описание настоящего изобретения Предполагается, что любая формула, приведенная в настоящем изобретении, представляет гидраты,сольваты и полиморфы данных соединений, и их смеси. Если не указано особо, термин "соединения по настоящему изобретению" относится к соединениям формулы (I) и их таутомерам. Как применяют в настоящем изобретении, формы единственного числа, применяемые в контексте настоящего изобретения, особенно в контексте формулы изобретения, интерпретируются как включающие и единичные формы, и множественные формы, если не указано иначе в настоящем изобретении или явно противоречит по смыслу. Все способы, описанные в настоящем изобретении, можно осуществлять в любом подходящем порядке, если не указано особо в настоящем изобретении или иначе явно противоречит по смыслу. Применение любого и всех примеров или языка примеров, например, "такой как", приведенных в настоящем изобретении,предполагается просто для более хорошего освещения настоящего изобретения и не представляет ограничения объема настоящего изобретения иначе, чем заявлено. Настоящее изобретение может быть более полно понято согласно следующему описанию, включая следующий словарь терминов и заключительные примеры. Как применяют в настоящем изобретении,термины "включая", "состоящий" и "содержащий" применяют в настоящем изобретении в их открытом,неограничивающем смысле. Когда упоминаются соединения формулы I, подразумевается, что они включают также таутомеры и N-оксиды соединений формулы I. Таутомеры, такие как таутомеры кето- и енольной форм, лактамной и лактимной форм, амидной формы и формы имидокислоты или енаминовой формы и иминовой формы, могут быть представлены,например, в R1 или R2 части соединений формулы I. Атомы азота тетрагидропиридопиримидинового остова соединений формулы I, a также гетероциклильные и гетероарильные остатки, содержащие атомы азота, могут образовывать N-оксиды. При применении множественной формы для соединений, солей и подобных, она также подразумевает одно соединение, соль или подобное. Общие термины, применяемые в настоящем изобретении ниже и выше, предпочтительно имеют в контексте настоящего изобретение следующие значения, если не указано особо. Как применяют в настоящем изобретении, термин "алкил" относится к полностью насыщенному разветвленному, включая одно или несколько разветвлений, или неразветвленному углеводородному фрагменту, содержащему вплоть до 20 атомов углерода. Если не предусмотрено иное, алкил относится к углеводородным фрагментам, содержащим 1-16 атомов углерода, 1-10 атомов углерода, 1-7 атомов углерода или 1-4 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают, но не ограничиваются ими, метил,этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил,н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и подобные. Обычно, алкильные группы содержат 1-7, более предпочтительно 1-4 атомов углерода. Как применяют в настоящем изобретении, термин "галогеналкил" относится к алкилу, как определено в настоящем изобретении, который замещен одной или более галогеновыми группами, как определено в настоящем изобретении. Галогеналкил может представлять собой моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкил может содержать один йод,бром, хлор или фтор в алкильной группе. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут содержать два или более одинаковых галогеновых атомов или комбинацию различных галогеновых атомов в алкиле. Обычно полигалогеналкил содержит вплоть до 12, или 10, или 8, или 6, или 4, или 3, или 2 галогеновых групп. Неограничивающие примеры галогеналкилов включают фторметил, дифторметил,трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалогеналкил относится к алкилу, содержащему вместо всех атомов водорода атомы галогена. Как применяют в настоящем изобретении, термин "гетероциклил" или "гетероциклический" относится к 3-7-членному моноциклическому или 7-10-членному насыщенному или частично насыщенному кольцу или кольцевой системе, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, где N и S могут также быть необязательно окисленными до различных степеней окисления. Гетеро-2 024123 циклил может быть присоединен к гетероатому или атому углерода. Гетероциклил может включать конденсированные кольца или кольца, соединенные мостиковой связью, а также спироциклические кольца. Примеры гетероциклов включают оксиранил, азиридинил, оксетанил, тиэтанил, ацетитинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил, 2,3-дигидротиофенил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, азепанил, тиепанил и оксепанил. Как применяют в настоящем изобретении, термин "гетероарил" относится к 4-, 5-, 6- или 7 членному моноциклическому, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членному бициклическому или 10-, 11-, 12-, 13-,14- или 15-членному трициклическому ненасыщенному кольцу или кольцевой системе, несущей максимально возможное количество сопряженных двойных связей в кольце (кольцах), которые содержат по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, где N и S могут также необязательно быть окислены до различных степеней окисления. Гетероарил может быть присоединен к гетероатому или атому углерода. Гетероарил может включать конденсированные кольца или кольца, соединенные мостиковой связью, а также спироциклические кольца. Примеры гетероарила включают фуранил, тиофенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4 оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,3 тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил и 1,3,5-триазинил. Как применяют в настоящем изобретении, термин "циклоалкил" относится к насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеводородным группам с 3-12 атомами углерода. Если не предусмотрено иное, циклоалкил относится к циклическим углеводородным группам, содержащим от 3 до 10 кольцевых атомов углерода или от 3 до 7 кольцевых атомов углерода. Типичные бициклические углеводородные группы включают октагидроиндил, декагидронафтил. Типичные трициклические углеводородные группы включают бицикло[2,1,1]гексил, бицикло[2,2,1]гептил, бицикло[2,2,1]гептенил, 6,6-диметилбицикло[3,1,1]гептил, 2,6,6-триметилбицикло [3,1,1] гептил, бицикло[2,2,2]октил. Примеры тетрациклических углеводородных групп включают адамантил. Как применяют в настоящем изобретении, термин "окси" относится к -О- линкерной группе. Как применяют в настоящем изобретении, термин "карбокси" или "карбоксил" представляет собой-СООН. Как применяют в настоящем изобретении, все заместители пишутся в ряд, показывая порядок функциональных групп, из которых они состоят. Функциональные группы определены в настоящем изобретении выше."Лечение" включает профилактическое (превентативное) и терапевтическое лечение, а также замедление развития заболевания или расстройства."Комбинация" относится или к фиксированной комбинации в единичной лекарственной форме, или к набору частей для комбинированного введения, где соединение формулы (I) и партнер комбинации(например, другое лекарственное средство, как объясняется ниже, также называемое "терапевтический агент" или "соагент") можно вводить независимо одновременно или раздельно через интервалы времени,особенно когда данные интервалы времени допускают, чтобы партнеры комбинации проявляли совместный, например, синергетический эффект. Подразумевается, что термины "совместное введение" или"комбинированное введение" или подобные, как применяют в настоящем изобретении, включают введение выбранного партнера комбинации одному нуждающемуся в лечении субъекту, например, пациенту,и предполагается, что они включают режимы лечения, в которых данные агенты необязательно вводят тем же путем введения или в одно и то же время. Термин "фармацевтическая комбинация", как применяют в настоящем изобретении, обозначает продукт, который является результатом смешения или комбинирования более чем одного активного ингредиента и включает и фиксированные, и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин "фиксированная комбинация" обозначает то, что и активные ингредиенты, например, соединение формулы (I), и партнер комбинации вводят пациенту одновременно в виде единичной лекарственной формы или дозы. Термин "нефиксированная комбинация" обозначает то, что и активные ингредиенты, например, соединение формулы (I), и партнер комбинации вводят пациенту в виде отдельных лекарственных форм или одновременно, параллельно или последовательно без конкретных ограничений времени, где данное введение обеспечивает терапевтически эффективными концентрациями двух соединений в теле пациента. Последнее также применимо к коктейльтерапии, например, введению трех или более активных ингредиентов. Различные варианты осуществления настоящего изобретения описаны в настоящем изобретении. Ясно, что признаки, описанные в каждом варианте осуществления, можно комбинировать с другими описанными признаками, получая дополнительные варианты осуществления. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли, выбранному из соединения формулы (Id') где R4 и R2 представляют собой как определено выше. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли, выбранному из соединения формулы (Ie') где R4 и R2 представляют собой как определено выше. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формул (I), (Id') или (Ie') и/или его фармацевтически приемлемой соли, где R1, если он присутствует, представляет собой-C(O)-R4, где R4 выбран из гетероциклила, С 4-C8-циклоалкила или гетероарила; где С 4-С 8-циклоалкил может быть незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из фтора, гидроксила, С 1-С 4-алкокси; где гетероциклил выбран из пирролидинила, тетрагидропиранила, пиперидинила,тетрагидротиопиранила, морфолинила или пиперазинила; каждый из которых является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, С 1-С 4-алкила, гидроксила,С 1-С 4-алкилкарбонила; где гетероциклил может быть присоединен через гетероатом или атом углерода, и где N и/или S гетероатомы могут также необязательно быть окислены до различных степеней окисления; где гетероарил выбран из фуранила, имидазолила, пиразолила, тиазолила, оксазолила, изоксазолила,1,3,4-оксадиазолила, пиридила, пиразинила; каждый из которых является незамещенным или замещен 12 заместителями, независимо выбранными из С 1-С 4-алкила, гидроксила; где гетероарил может быть присоединен через гетероатом или атом углерода, и где N и/или S гетероатомы могут также необязательно быть окислены до различных степеней окисления. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формул (I), (Id') или (Ie') и/или его фармацевтически приемлемой соли, где R1, если он присутствует, представляет собой-C(O)-R4, и R4 выбран из C1-C8-алкила, C1-C8-алкокси-С 1-С 8-алкила, C1-C8-алкокси или N,N-ди-С 1-С 8 алкиламино, где С 1-С 8-алкил в N,N-ди-С 1-С 8-алкиламино может быть незамещенным или замещен гидрокси. В другом варианте осуществления отдельные соединения согласно настоящему изобретению являются соединениями, приведенными в параграфе примеров ниже. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I),выбранному из Соединения формулы (I) могут иметь различные изомерные формы. Как применяют в настоящем изобретении, термин "оптический изомер" или "стереоизомер" относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для указанного соединения по настоящему изобретению, и включают геометрические изомеры. Ясно, что заместитель можно присоединять через хиральный центр атома углерода. Следовательно, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединения."Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, которые являются неналагающимися зеркальными изображениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой "рацемическую" смесь. Термин применяют для обозначения рацемической смеси при необходимости. "Диастереоизомеры" представляют собой стереоизомеры, которые содержат, по меньшей мере, два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютную стереохимию показывает согласно R-S системе Кана-Ингольда-Прелога. Когда соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимию каждого хирального атома можно показать или R или S. Разделенные соединения, чья абсолютная конфигурация неизвестна, можно обозначить (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающее), в котором они вращают плоскополяризованный свет при длине волны натриевой D линии. Определенные соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат один или более асимметрических центров или осей и могут давать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые можно определить, касательно абсолютной стереохимии, как (R)- или(S)-. Предполагается, что настоящее изобретение включает все данные возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Оптически активные (R)- и (S)изомеры можно получить, применяя хиральные синтоны или хиральные реагенты, или разделять, применяя общепринятые способы. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь Е- илиZ-конфигурацию. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Предполагается, что все таутомерные формы также включены. Как применяют в настоящем изобретении, термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и которые обычно не являются биологически или иначе нежелательными. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны образовывать кислые и/или основные соли за счет наличия амино и/или карбоксильной групп или аналогичных им групп. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты можно получить с неорганическими и органическими кислотами, например, ацетатную, аспартатную, бензоатную, безилатную, бромидную/гидробромидную, бикарбонатную/карбонатную, бисульфатную/сульфатную, камфорсульфонатную,хлоридную/гидрохлоридную, хлортеофиллинатную, цитратную, этандисульфонатную, фумаратную,глюцептатную, глюконатную, глюкуронатную, гиппуратную, гидройодидную/йодидную, изетионатную,лактатную, лактобионатную, лаурилсульфатную, малатную, малеатную, малонатную, манделатную, мезилатную, метилсульфатную, нафтоатную, напсилатную, никотинатную, нитратную, октадеканоатную,олеатную, оксалатную, пальмитатную, памоатную, фосфатную/гидрофосфатную/дигидрофосфатную,полигалактуронатную, пропионатную, стеаратную, сукцинатную, сульфосалицилатную, тартратную,тозилатную и трифторацетатную соли. Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислота, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфокислоту, этансульфокислоту, толуолсульфокислоту, сульфосалициловую кислоту и подобные. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований можно получить с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, аммониевые соли и соли металлов из колонок 1-12 периодической таблицы. В определенных вариантах осуществления соли получены из натрия, калия, аммония,кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают аммониевые, калиевые, натриевые, кальциевые и магниевые соли. Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные,вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и подобные. Определенные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно получить из исходного соединения, основной или кислой молекулы, общепринятыми химическими способами. Обычно данные соли можно получить реакцией форм свободной кислоты данных соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Na, Ca, Mg или K или подобные), или реакцией форм свободных оснований данных соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Данные реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе,или в смеси обоих. Обычно применение неводной смеси, подобной эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу, является желательным, где пригодно. Список дополнительных подходящих солей можно найти, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); и в "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl andWermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Для целей выделения или очистки также возможно применение фармацевтически неприемлемых солей, например, пикратов или перхлоратов. Для терапевтического применения применяют только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения. Принимая во внимание близкое родство новых соединений формулы (I) в свободной форме и соединений в виде их солей, включая те соли, которые можно применять в качестве промежуточных соединений, например, при очистке или обнаружении новых соединений, любую ссылку на соединения или соединение формулы (I) в настоящем изобретении, выше или ниже, следует понимать как ссылку на соединение в свободной форме и/или также на одну или более ее солей, в зависимости от конкретного случая и подручных средств, а также на один или более сольватов, например, гидратов. Соединения по настоящему изобретению, т.е. соединения формулы (I), которые содержат группы,способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут быть способны образовывать сокристаллы с подходящими образователями сокристаллов. Данные сокристаллы можно получить из соединений формулы (I) известными способами получения сокристаллов. Данные способы включают измельчение, нагревание, совместную возгонку, совместное плавление или контакт в растворе соединений формулы (I) с образователем сокристаллов в условиях кристаллизации и выделение образовавшихся таким образом сокристаллов. Подходящие образователи сокристаллов включают образователи сокристалов, описанные в WO 2004/078163. Следовательно, настоящее изобретение, кроме того, относится к сокристаллам, содержащим соединение формулы (I). Любой асимметрический атом (например, углерод или подобный) соединения (соединений) по настоящему изобретению может присутствовать в рацемической или энантиомерно обогащенной, например, (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурации. В определенных вариантах осуществления каждый асимметрический атом содержит, по меньшей мере, 50% энантиомерный избыток, по меньшей мере 60% энантиомерный избыток, по меньшей мере 70% энантиомерный избыток, по меньшей мере 80% энантиомерный избыток, по меньшей мере 90% энантиомерный избыток, по меньшей мере 95% энантиомерный избыток или по меньшей мере 99% энантиомерный избыток (R)- или (S)-конфигурации. Заместители при атомах с ненасыщенными связями, если это возможно, присутствуют в цис-(Z)- или транс-(Е)-форме. Соответственно, как применяют в настоящем изобретении, соединение по настоящему изобретению может быть в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде практически чистых геометрических (цис или транс) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей. Смеси изомеров, получаемые согласно настоящему изобретению, можно разделить способом, известным специалисту в данной области техники, на отдельные изомеры; диастереоизомеры можно разделить, например, распределением между полифазной системой растворителей, перекристаллизацией и/или хроматографическим разделением, например, на силикагеле или, например, жидкостной хроматографией среднего давления на колонке с обратной фазой, и рацематы можно разделить, например, образованием солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами и разделением смеси таким образом полученных диастереоизомеров, например, посредством фракционной кристаллизации, или колоночной хроматографией на оптически активном материале. Любые полученные в результате рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений можно разделить на оптические антиподы известными способами, например, разделением их диастереомерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и высвобождением оптически активного кислого или основного соединения. Таким образом, в частности, основное соединение можно применять для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы,например, фракционной кристаллизацией соли, образованной с оптически активной кислотой, например,винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,O'-л-толуолвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфокислотой. Рацемические продукты можно также разделить хиральной хроматографией, например, высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ), применяя хиральный адсорбент. Соединения по настоящему изобретению получают или в виде свободной формы, в виде их соли,или в виде их пролекарственных производных. Когда и основная группа, и кислая группа присутствуют в одной молекуле, соединения по настоящему изобретению могут также образовывать внутренние соли, например, цвиттерионные молекулы. Настоящее изобретение относится во втором аспекте к получению соединения формулы I. Соединения формулы I или их соли получают согласно способам, известным per se, хотя ранее не описано получение соединений формулы I. Общие способы реакций Схема А В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I (способ А), включающему стадии a, d, e, b и с. Соединение формулы I получают на стадии b удалением PG2 из соединения формулы (Е), где PG2 представляет собой подходящую защитную группу, предпочтительно бензильную группу, и другие заместители представляют собой как определено выше: с последующей реакционной стадией с) с R2-Hal,где R2 определен выше, и Hal представляет собой галоген, в частности йод или бром; в обычных условиях реакции Бухвальда-Хартвига, применяя лиганд, такой как X-Phos, ди-трет-бутил(2'метилбифенил-2-ил)фосфин или 2-ди-трет-бутилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил с палладиевым катализатором, таким как Pd2(dba)3 или Pd2(dba)3CHCl3 или Pd(OAc)2, предпочтительно Pd2(dba)3 сX-Phos, в присутствии основания, такого как предпочтительно Cs2CO3 или трет-BuONa, в органическом растворителе, таком как эфир, предпочтительно диоксан или THF. Реакцию предпочтительно перемешивают при температуре приблизительно 80-120 С, предпочтительно 120 С. Реакцию предпочтительно осуществляют в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон. Получение соединения формулы (Е) включает стадию d удаления PG1 из соединения формулы (С),где PG1 представляет собой подходящую защитную группу, например, ВОС, и другие заместители представляют собой как определено выше: с последующей стадией реакции конденсации е) с R1-Act. Стадия e1, где R1 представляет собой -C(O)-R4, где R4 определен выше, и Act представляет собой активирующую группу или гидроксигруппу: реакция конденсации представляет собой образование амида, карбамида или карбаминового эфира. Существует много известных способов получения амидов, карбамида или карбаминового эфира. Стадию реакции конденсации можно осуществлять с Act, представ- 22024123 ляющим активирующую группу, предпочтительно в одностадийном способе или с Act, представляющим гидроксигруппу, включая или одностадийный, или двухстадийный способ. Что касается примеров реакций образования амидной связи, см. Mantalbetti, C.A.G.N and Falque, V., Amide bond formation and peptidecoupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), pp10827-10852, и приводимые в ней ссылки. Что касается примеров получения карбамидов, см. Sartori, G.; Maggi, R. Acyclic and cyclic ureas, Science of Synthesis (2005), 18,665-758; Gallou, Isabelle. Unsymmetrical ureas Synthetic methodologies and application in drug design, Organic Preparations and Procedures International (2007), 39(4), 355-383. Что касается примеров получения карбаматов, см. Adams, Philip; Baron, Frank A. Esters of carbamic acid, Chemical Reviews (1965), 65(5), 567602. Таким образом, предполагается, что примеры, приводимые в настоящем изобретении, не являются исчерпывающими, но просто иллюстративными. Стадия е 2, где R1 выбран из фенила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, 1,2,3 триазинила, 1,2,4-триазинила или 1,3,5-триазинила, и Act представляет собой галоген, в частности йод или бром: реакцию конденсации осуществляют в присутствии аминового основания, такого как N,Nдиизопропилэтиламин. Реакцию осуществляют в присутствии органического растворителя или предпочтительно без растворителя при микроволновом нагревании, например, при 160 С в течение 20 мин. Альтернативно, реакцию можно осуществлять в обычных условиях реакции Бухвальда-Хартвига, применяя лиганд, такой как X-Phos или 2-ди-трет-бутилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил с палладиевым катализатором, таким как Pd2(dba)3 или Pd2(вba)3CHCl3 или Pd(OAc)2, предпочтительно Pd2(dba)3 с XPhos, в присутствии основания, такого как предпочтительно Cs2CO3 или трет-BuONa, в органическом растворителе, таком как эфир, предпочтительно диоксан или THF. Реакцию предпочтительно перемешивают при температуре приблизительно 80-120 С, предпочтительно 120 С. Реакцию предпочтительно осуществляют в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон. Соединение формулы (С) получают, включая стадию а конденсации соединения формулы (А), гдеPG2 представляет собой подходящую защитную группу, например, бензильную группу, и X представляет собой галоген, в частности хлор или гидрокси; с соединением формулы (B), где PG1 представляет собой подходящую защитную группу, например, ВОС, и другие заместители представляют собой как определено выше: Стадия a1, где YH представляет собой ОН и X представляет собой галоген: реакцию проводят в присутствии подходящего основания, такого как гидроксид натрия (NaOH) или трет-бутоксид калия(tBuOK), и полярного органического растворителя, такого как THF, 2-метилтетрагидрофуран или диоксан, в условиях инертного газа при комнатной температуре. Стадия а 2, где YH представляет собой NR3H и X представляет собой галоген: реакцию проводят в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, или подходящего аминового основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, при повышенной температуре (например, 120 С) в течение 20-48 ч. Стандартные условия включают применение 1,0 эквивалента соединения формулы (А), 1,0 эквивалента соединения формулы (В) и 1,5 эквивалента основания при 120 С в течение 48 ч. Стадия а 3, где YH представляет собой NR3H и X представляет собой гидрокси: применяют основание, способствующее фосфониевой реакции конденсации, в силу чего соединение формулы (А) в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, реагирует с фосфониевой солью, такой как гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (ВОР), в присутствии основания, такого как 1,8-диаза-7-бицикло[5.4.0]ундецен (DBU), с последующим добавлением соединения формулы (В). Реакционную смесь предпочтительно перемешивают при температуре 20-90 С в течение 18-72 ч. Реакцию можно предпочтительно осуществлять в атмосфере инертного газа, например, азота или аргона. Стандартные условия включают 1 эквивалент соединения формулы (А), 1,0-1,5 эквивалента ВОР, 2,0-4,0 эквивалента DBU и 2,0-3,0 эквивалента соединения формулы (В) в ацетонитриле при 65 С в течение 72 ч в атмосфере аргона. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I, включающему стадии a, d и е, как определено выше, исходя из соединения формулы (А),где PG2 представляет собой R2 (способ А-а). Способ получения соединения формулы (А), где PG2 представляет собой R2, включает стадии f, g, h,i и необязательно k. Стадия f) Кватернизация соединения формулы (F), R8=алкил, например, бензил, с соединением общей формулы R9-Hal, где R9 представляет собой алкил, в частности метил, и Hal представляет собой галоген, в частности йод или бром, в стандартных условиях, применяя в частности ацетон в качестве органического растворителя, приводит к образованию соединения общей формулы (G). Стадия g) Соединение формулы (Н) получают реакцией R2-NH2 с соединением общей формулы (G). Реакцию проводят, применяя основание, такое как в частности K2CO3, в органическом растворителе, таком как в частности 2/1 смесь этанола и воды, и нагревая реакционную смесь при 80-100 С, в частности 80 С. Стадия h) Соединение формулы (J) получают реакцией соединения формулы (Н) с основанием, таким как в частности NaH, и соединением общей формулы (R10O)2CO, где R10 представляет собой алкил, в частности метил. Реакционную смесь перемешивают при высокой температуре (90 С). Стадия i) Соединение формулы (А), Х=ОН, получают образованием пиримидинового кольца, реакцией соединения формулы (J) с формамидинацетатом в присутствии основания, такого как метоксид натрия, и в органическом растворителе, таком как метанол, при повышенной температуре, такой как 90 С,в течение 2-18 ч. Стадия k) Соединение формулы (А), X=Cl, получают реакцией соединения формулы (А), Х=ОН, с фосфорилхлоридом в присутствии основания, такого как тризтиламин, в органическом растворителе,таком как толуол, при повышенной температуре, такой как 100 С, в течение 12-18 ч. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I (способ В) , включающему стадии а, b, с, d и е. Соединение формулы I получают на стадии d удаления PG1 из соединения формулы (D), где PG1 представляет собой подходящую защитную группу, предпочтительно ВОС группу, и другие заместители представляют собой как определено выше: с последующей реакционной стадией стадия е) с R1-Act. Стадия e1, где R1 представляет собой -C(O)-R4, где R4 определен выше и Act представляет собой активирующую группу или гидроксигруппу: реакция конденсации представляет собой образование амида,карбамида или карбаминового эфира. Существует много известных способов получения амидов, карбамида или карбаминового эфира. Стадию реакции конденсации можно осуществлять с Act, представляющим активирующую группу, предпочтительно в одностадийном способе или с Act, представляющим гидроксигруппу, включая или одностадийный, или двухстадийный способ. Что касается примеров реакций образования амидной связи, см. Mantalbetti, C.A.G.N and Falque, V., Amide bond formation and peptidecoupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), pp10827-10852, и приводимые в ней ссылки. Что касается примеров получения карбамидов, см. Sartori, G.; Maggi, R. Acyclic and cyclic ureas, Science of Synthesis (2005), 18,665-758; Gallou, Isabelle. Unsymmetrical ureas Synthetic methodologies and application in drug design, Organic Preparations and Procedures International (2007), 39(4), 355-383. Что касается примеров получения карбаматов, см. Adams, Philip; Baron, Frank A. Esters of carbamic acid, Chemical Reviews (1965), 65(5), 567602. Таким образом, предполагается, что примеры, приводимые в настоящем изобретении, не являются исчерпывающими, но просто иллюстративными. Стадия е 2, где R1 выбран из фенила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, 1,2,3- 24024123 триазинила, 1,2,4-триазинила или 1,3,5-триазинила и Act представляет собой галоген, в частности йод или бром: реакцию конденсации осуществляют в присутствии аминового основания, такого как N,Nдиизопропилэтиламин. Реакцию осуществляют в присутствии органического растворителя или предпочтительно без растворителя при микроволновом нагревании, например, при 160 С в течение 20 мин. Альтернативно, реакцию можно осуществлять в стандартных условиях реакции Бухвальда-Хартвига, применяя такой лиганд, как X-Phos или 2-ди-трет-бутилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил с палладиевым катализатором, таким как Pd2(dba)3 или Pd2(dba)3CHCl3 или Pd(OAc)2, предпочтительно Pd2(dba)3 сX-Phos, в присутствии основания, такого как предпочтительно Cs2CO3 или трет-BuONa, в органическом растворителе, таком как эфир, предпочтительно диоксан или THF. Реакцию предпочтительно перемешивают при температуре приблизительно 80-120 С, предпочтительно 120 С. Реакцию предпочтительно осуществляют в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон. Получение соединения формулы (D) включает стадию b удаления PG2 из соединения формулы (C),где PG2 представляет собой подходящую защитную группу, например, бензильную группу, и другие заместители представляют собой как определено выше с последующей реакционной стадией с) с R2-Hal,где R2 определен выше, и Hal представляет собой галоген, в частности йод или бром; в стандартных условиях реакции Бухвальда-Хартвига, применяя такой, лиганд как X-Phos или 2-ди-трет-бутилфосфино 2'-(N,N-диметиламино)бифенил с палладиевым катализатором, таким как Pd2(dba)3 или Pd2(dba)3CHCl3 или Pd(OAc)2, предпочтительно Pd2(dba)3 с X-Phos, в присутствии основания, такого как предпочтительно Cs2CO3 или трет-BuONa, в органическом растворителе, таком как эфир, предпочтительно диоксан илиTHF. Реакцию предпочтительно перемешивают при температуре приблизительно 80-120 С, предпочтительно 120 С. Реакцию предпочтительно осуществляют в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон. Соединение формулы (С) получают, как описано выше для способа А. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I, включающему стадии a, b и с, как определено выше, исходя из соединения формулы (В),где PG1 представляет собой R1 (способ В-а). Термин "активирующая группа", как применяют в настоящем изобретении, относится к группе, которая может активировать производное карбоновой кислоты, угольной кислоты или карбаминовой кислоты, для конденсации с аминовым фрагментом, давая амидную, карбамидную или карбаминовую эфирную связь, соответственно. Данными группами являются хлориды или группы, образующиеся в результате реакции кислотной компоненты с активирующим агентом. Подходящие активирующие агенты известны специалисту в данной области техники, примерами таких активирующих реагентов являются карбодиимидные производные, пентафторфенилэфирные производные, триазольные производные, имидазольные производные."Защитная группа" - в способах, описанных выше, функциональные группы, которые присутствуют в исходных веществах и предполагается, что они не принимают участия в реакции, присутствуют в защищенной форме, при необходимости, и защитные группы, которые присутствуют, отщепляют, посредством чего исходные соединения могут также существовать в форме солей при условии, что присутствует солеобразующая группа и реакция в солевой форме является возможной. В дополнительных стадиях способа, осуществляемых при необходимости, функциональные группы исходных соединений, которые не должны принимать участие в реакции, могут присутствовать в незащищенной форме или могут быть защищены, например, одной или более защитными группами. Затем защитные группы полностью или частично удаляют согласно одному из известных способов. Защитные группы и способы, которыми они вводятся и удаляются, описаны, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973 и в "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, GeorgThieme-Verlag, Stuttgart 1974, и в Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John WileySons, New York 1981. Характерная особенность защитных групп заключается в том, что они могут легко удаляться, т.е. без протекания нежелательных побочных реакций, например, сольволизом, восстановлением, фотолизом или альтернативно в физиологических условиях. Кроме того, настоящее изобретение включает любые варианты настоящих способов, в которых промежуточный продукт, получаемый на любой их стадии, можно применять в качестве исходного соединения, и осуществляют оставшиеся стадии, или в которых исходные соединения образуются in situ в условиях реакции, или в которых компоненты реакции применяют в форме их солей или оптически чис- 25024123 тых антиподов. Соединения по настоящему изобретению и промежуточные соединения можно также превратить друг в друга согласно способам, обычно известным специалисту в данной области техники. Промежуточные соединения и конечные продукты можно обрабатывать и/или очищать согласно стандартным способам, например, применяя хроматографические способы, распределительные способы,(пере-) кристаллизацию и подобные. Приведенное далее в общем является применимым ко всем способам, приводимым в настоящем изобретении выше или ниже. Все приведенные выше стадии способов можно осуществлять в условиях реакции, которые являются известными специалисту в данной области техники, включая условия, приведенные конкретно, в отсутствие или, обычно, в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые являются инертными для реагентов, применяемых и растворяемых в них, в отсутствие или в присутствии катализаторов, конденсирующих агентов или нейтрализующих агентов,например, ионообменных веществ, таких как катионобменные вещества, например, в Н+ форме, в зависимости от характера реакции и/или реагентов при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например, в диапазоне температур от приблизительно -100 С до приблизительно 190 С, включая,например, от приблизительно -80 С до приблизительно 150 С, например от -80 до -60 С, при комнатной температуре от -20 до 40 С или при температуре кипения растворителя, при атмосферном давлении или в закрытой колбе, при необходимости под давлением, и/или в инертной атмосфере, например в атмосфере аргона или азота. На всех стадиях реакций смеси изомеров, которые образуются, можно разделить на отдельные изомеры, например, диастереоизомеры или энантиомеры, или на любые требуемые смеси изомеров, например, рацематы или смеси диастереоизомеров, например, аналогично способам, описанным в настоящем изобретении выше. Растворители, из которых можно выбрать растворители, которые являются пригодными для любой конкретной реакции, включают растворители, приведенные конкретно или, например, воду, эфиры, такие как низший алкил-низшие алканоаты, например, этилацетат, эфиры, такие как алифатические эфиры,например, диэтиловый эфир, или циклические эфиры, например, тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен или хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотистые основания, например, пиридин или N-метилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды низших алкановых кислот, например уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, метилциклогексан, или смеси данных растворителей, например водные растворы, если не указано особо в описании способов. Данные смеси растворителей можно также применять для обработки, например, хроматографией или распределением. Соединения, включая их соли, можно также получить в форме гидратов, или их кристаллы могут,например, содержать растворитель, применяемый для кристаллизации. Могут присутствовать различные кристаллические формы. Настоящее изобретение также относится к тем формам способа, в которых соединение, получаемое в качестве промежуточного соединения на любой стадии способа, применяют в качестве исходного соединения, и осуществляют оставшиеся стадии способа, или в которых исходное вещество образуется в условиях реакции или применяют в виде производного, например, в защищенной форме или в виде соли,или соединение, получаемое способом согласно настоящему изобретению, получают в условиях способа и обрабатывают дополнительно in situ. Все исходные вещества, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, применяемые для получения соединений по настоящему изобретению являются или имеющимися в продаже, или их можно получить способами органического синтеза,известными специалисту в данной области техники (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Члены фосфоинозитид-3 киназного (PI3K) семейства участвуют в клеточном росте, дифференциации, выживаемости, ремоделировании цитоскелета и перемещении внутриклеточных органелл во многих различных типах клеток (Okkenhaug and Wymann, Nature Rev. Immunol. 3:317 (2003). В настоящее время у млекопитающих обнаружено восемь PI3K, разделенных на три основных класса (I, II и III) на основе их последовательности онтогенеза, структуры, адаптерных молекул, экспрессии, способу активации и предпочтительного субстрата.PI3K представляет собой липидную киназу, принадлежащую к классу I PI3K семейства (PI3K , , и ), которые генерируют сигналы вторичных мессенджеров после рецепторов, сопряженных с тирозинкиназами.PI3K представляет собой гетеродимер, состоящий из адапторного белка и р 110 каталитической субъединицы, которая превращает фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PtdInsP2) в фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (PtdInsP3). Эффекторные белки взаимодействуют с PtdInsP3 и запускают специфические сигнальные пути, участвующие в клеточной активации, дифференциации, миграции и выживании клеток. Экспрессия р 110 и р 110 каталитических субъединиц предпочтительна для лейкоцитов. Экспрессия также наблюдается в клетках гладких мышц, миоцитах и эндотелиальных клетках. Напротив, р 110 и р 110 экспрессируются всеми типами клеток (Marone et al. Biochimica et Biophysica Acta 1784:159(2002. В-клетки также играют важную роль в патогенезе ряда аутоиммунных и аллергических заболеваний, а также в процессе отторжения трансплантата (Martin and Chan, Annu. Rev. Immunol. 24:467 (2006. Хемотаксис участвует во многих аутоиммунных или воспалительных заболеваниях, в ангиогенезе,инвазии/метастазе, нейродегенерации или заживлении ран (Gerard et al. Nat. Immunol. 2:108 (2001. Временные отчетливые явления миграции лейкоцитов в ответ на хемокинез полностью зависят от PI3K иPI3K и PI3K играют важную роль в поддержании гомеостаза, и фармакологическое ингибирование данных молекулярных целей связано с терапией рака (Maira et al. Expert Opin. Ther. Targets 12:223PI3K участвует в инсулиновой сигнализации и путях клеточного роста (Foukas et al. Nature 441:366 (2006. Ожидают, что ингибитор, селективный к PI3K изоформе, будет избегать побочных эффектов, таких как гипергликемия и нарушение метаболизма или роста. Настоящее изобретение относится в третьем аспекте к применению соединений по настоящему изобретению в качестве фармацевтических средств. В частности, соединения формулы I обладают ценными фармакологическими свойствами, как описано в настоящем изобретении выше и ниже. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), как определено в настоящем изобретении, в качестве фармацевтического средства/для применения в качестве фармацевтического средства; соединению формулы (I), как определено в настоящем изобретении, в качестве лекарственного средства/для применения в качестве лекарственного средства; соединению формулы (I), как определено в настоящем изобретении, для применения в терапии; соединению формулы (I), как определено в настоящем изобретении, для предотвращения и/или лечения состояний, заболеваний или расстройств, которые опосредованы активностью PI3K ферментов,предпочтительно активностью PI3K изоформы; применению соединения формулы (I), как определено в настоящем изобретении, для получения лекарственного средства для предотвращения и/или лечения состояний, заболеваний или расстройств, которые опосредованы активностью PI3K ферментов, предпочтительно активностью PI3K изоформы; применению соединения формулы (I), как определено в настоящем изобретении, для предотвращения и/или лечения состояний, заболеваний или расстройств, которые опосредованы активностью PI3K ферментов, предпочтительно активностью PI3K изоформы; применению соединения формулы I, как определено в настоящем изобретении, для ингибированияPI3K ферментов, предпочтительно PI3K изоформы; применению соединения формулы (I), как определено в настоящем изобретении, для лечения расстройства или заболевания, выбранного из аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний,аллергических заболеваний, заболеваний дыхательных путей, таких как астма и ХОБЛ, отторжения трансплантата, рака гематопоэтического происхождения или солидных опухолей; применению соединения формулы (I), как определено в настоящем изобретении, для лечения расстройства или заболевания, где продукция антител, презентация антигена, синтез цитокинов или лимфоидный органогенез является нарушенным или нежелательным, включая ревматоидный артрит, пузырчатку обыкновенную, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, системную красную волчанку,рассеянный склероз, тяжелую миастению, синдром Шегрена, аутоиммунную гемолитическую анемию,ANCA-связанный васкулит, криоглобулинемию, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, хроническую аутоиммунную крапивницу, аллергию (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдром Гудпасчера, AMR (антитело-опосредованное отторжение трансплантата), опосредованное В-клетками гиперострое, острое и хроническое отторжение трансплантата и рак гематопоэтического происхождения, включая, но не ограничиваясь ими, множественную миелому, острый миелобластный лейкоз, хронический миелолейкоз, лимфолейкоз, миелоидный лейкоз, неходжкинскую лимфому, лимфому, истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию; миелофиброз с миелоидной метаплазией и макроглобулинемию Вальденстрема; применению соединения формулы (I), как определено в настоящем изобретении, для лечения расстройства или заболевания, выбранного из ревматоидного артрита (RA), пузырчатки обыкновенной (PV),- 27024123 идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ITP), тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТР), аутоиммунной гемолитической анемии (AIHA), приобретенной гемофилиии типа А (АНА),системной красной волчанки (SLE), множественного склероза (MS), тяжелой миастении (MG), синдрома Шегрена (SS), ANCA-связанного васкулита, криоглобулинемии, хронической аутоиммунной крапивницы (CAU), аллергии (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдрома Гудпасчера, отторжения трансплантата и рака гематопоэтического происхождения; способу регулирования активности PI3K ферментов, предпочтительно PI3K изоформы, у субъекта,включающему стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, как определено в настоящем изобретении; способу лечения расстройства или заболевания, опосредованного PI3K ферментами, предпочтительно PI3K изоформой, включающему стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как определено в настоящем изобретении; способу ингибирования PI3K ферментов, предпочтительно PI3K изоформы, в клетке, включающему контакт указанной клетки с эффективным количеством соединения формулы I, как определено в настоящем изобретении. Как применяют в настоящем изобретении, термин "субъект" относится к животному. Обычно животное представляет собой млекопитающее. Субъект также относится, например, к приматам (например,людям), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и подобным. В определенных вариантах осуществления субъект представляет собой примата. В еще других вариантах осуществления субъект представляет собой человека. Как применяют в настоящем изобретении, термин "ингибировать" или "ингибирование" относится к снижению или подавлению указанного состояния, симптома или расстройства, или заболевания, или значительному снижению исходной активности биологической активности или процесса. Как применяют в настоящем изобретении, термин "лечить" или "лечение" любого заболевания или расстройства относится, в одном варианте осуществления, к облегчению заболевания или расстройства(т.е., замедлению или остановке или ослаблению развития заболевания или, по меньшей мере, одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления "лечить" или "лечение" относится к ослаблению или улучшению по меньшей мере одного физического параметра, включая параметры, которые могут быть незаметны у пациента. В еще другом варианте осуществления, "лечить" или "лечение" относится к регулированию заболевания или расстройства, или физически (например, стабилизацией видимых симптомов), физиологически (например, стабилизацией физических параметров), или обоими. В еще другом варианте осуществления "лечить" или "лечение" относится к предотвращению или замедлению возникновения или развития или прогрессирования заболевания или расстройства. Как применяют в настоящем изобретении, субъект является "нуждающимся" в лечении, если данный субъект мог бы извлечь пользу биологически, с медицинской точки зрения или улучшить качество жизни в результате данного лечения. Термин "введение" субъекту соединения обозначает обеспечение соединением настоящего изобретения и его пролекарством нуждающегося в лечении субъекта. Введение "в комбинации с" одним или более дополнительными терапевтическими агентами включает одновременное (параллельное) и последовательное введение в любом порядке и любым путем введения. Настоящее изобретение относится к применению новых тетрагидропиридопиримидиновых производных для предотвращения и/или лечения состояний, заболеваний или расстройств, которые опосредованы активностью PI3K ферментов. Соответственно, настоящее изобретение относится к лечению, или отдельно или в комбинации, с одним или более другими фармакологически активными соединениями, PI3K-связанных заболеваний,включая, но не ограничиваясь ими, аутоиммунные расстройства, воспалительные заболевания, аллергические заболевания, заболевания дыхательных путей, такие как астма и ХОБЛ, отторжение трансплантата, рак гематопоэтического происхождения или солидные опухоли. Настоящее изобретение также относится к лечению, или отдельно, или в комбинации, с одним или более другими фармакологически активными соединениями, включая способы лечения состояний, заболеваний или расстройств, в которых одна или более функций В-клеток, таких как продуцирование антител, антигеновая репрезентация, синтез цитокинов или лимфоидный органогенез, являются нарушенными или нежелательными, включая ревматоидный артрит, пузырчатку обыкновенную, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, системную красную волчанку, рассеянный склероз, тяжелую миастению, синдром Шегрена, аутоиммунную гемолитическую анемию, ANCA-связанный васкулит, криоглобулинемию, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, хроническую аутоиммунную крапивницу, аллергию (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), синдром Гудпасчера,AMR (антитело-опосредованное отторжение трансплантата), опосредованное В-клетками гиперострое,острое и хроническое отторжение трансплантата и рак гематопоэтического происхождения, включая, но не ограничиваясь ими, множественную миелому, острый миелобластный лейкоз, хронический миелолейкоз, лимфолейкоз, миелоидный лейкоз, неходжкинскую лимфому, лимфому, истинную полицитемию,- 28024123 эссенциальную тромбоцитемию; миелофиброз с миелоидной метаплазией и макроглобулинемию Вальденстрема. Настоящее изобретение включает способы лечения состояний, заболеваний или расстройств, в которых одна или более функций нейтрофилов, такие как высвобождение супероксида, стимулированный экзоцитоз или хемотаксическая миграция, являются нарушенными или нежелательными, включая ревматоидный артрит, сепсис, легочные или респираторные заболевания, такие как астма, воспалительный дерматоз, такой как псориаз, и другие. Настоящее изобретение включает способы лечения состояний, заболеваний или расстройств, в которых одна или более функций базофилов и тучных клеток, такие как хемотаксическая миграция или аллерген-IgE-опосредованное нарушение, являются нарушенными или являются нежелательными, включая аллергические заболевания (атопический дерматит, контактный дерматит, аллергический ринит), а также другие заболевания, такие как ХОБЛ, астма или эмфизема. Настоящее изобретение включает способы лечения состояний, заболеваний или расстройств, в которых одна или более функций Т клеток, такая как синтез цитокинов или клеточно-опосредованная цитотоксичность, являются нарушенными или нежелательными, включая ревматоидный артрит, множественный склероз, острое или хроническое отторжение клеточной ткани или трансплантируемых органов или рак гематопоэтического происхождения. Кроме того, настоящее изобретение включает способы лечения нейродегенеративных заболеваний,сердечно-сосудистых заболеваний и агрегации тромбоцитов. Кроме того, настоящее изобретение включает способы лечения заболеваний кожи, таких как поздняя кожная порфирия, полиморфный фотодерматоз, дерматомиозит, солнечная крапивница, красный плоский лишай слизистой рта, панникулит, склеродерма, уртикарный васкулит. Кроме того, настоящее изобретение включает способы лечения хронических воспалительных заболеваний, таких как саркоидоз, анулярная гранулема. В других вариантах осуществления состояние или расстройство (например, PI3K-опосредованное) выбрано из группы, состоящей из полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, миелофиброза с миелоидной метаплазией, астмы, ХОБЛ, ОРДС, синдрома Леффлера, эозинофильной пневмонии, паразитарных заболеваний (в частности многоклеточными), заражения (включая тропическую эозинофилию), бронхолегочного аспергиллеза, узелкового полиартрита (включая синдром Черджа-Строса), эозинофильной гранулемы, заболеваний, связанных с эозинофилами, влияющих на дыхательные пути, вызванных реакцией на лекарственный препарат, псориаза, контактного дерматита, атопического дерматита, очаговой алопеции, мультиформной эритемы, дерматита Дюринга, склеродермы, витилиго, аллергического васкулита, крапивницы, буллезного пемфигоида, красной волчанки, пузырчатки, приобретенного буллезного эпидермолиза, аутоиммунных гематологических расстройств (например, гемолитической анемии, апластической анемии, чистой формы серповидно-клеточной анемии и идиопатической тромбоцитопении),системной красной волчанки, полихондрита, склеродермии, гранулематоза Вегенера, дерматомиозита,хронического активного гепатита, миастении, синдрома Стивенса-Джонсона, идиопатической спру, аутоиммунных воспалительных заболеваний кишечника (например, язвенного колита и болезни Крона),эндокринной офтальмопатии, болезни Грейвса, саркоидоза, альвеолита, хронического аллергического пневмонита, множественного склероза, первичного желчного цирроза печени, увеита (переднего и заднего), интерстициального фиброза легкого, псориатического артрита, гломерулонефрита, сердечнососудистых заболеваний, атеросклероза, гипертонии, тромбоза глубоких вен, инсульта, инфаркта миокарда,нестабильной стенокардии, тромбоэмболии, эмболии легочной артерии, тромболитических заболеваний,острой артериальной ишемии, периферической тромботических окклюзий и болезни коронарной артерии, реперфузионных повреждений, ретинопатии, такой как диабетическая ретинопатия или ретинопатия, вызванная гипербарическим кислородом, и состояний, характеризующихся повышенным внутриглазным давлением или секрецией водянистой влаги глаза, таких как глаукома. В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению являются пригодными для лечения, предотвращения или улучшения аутоиммунного заболевания и воспалительных заболеваний, в частности, воспалительных заболеваний с этиологией, включающей аутоиммунный компонент,таких как артрит (например, ревматоидный артрит, хронический прогредиентный артрит и деформирующий артрит) и ревматические заболевания, включая воспалительные состояния и ревматические заболевания, включая остеопороз, воспалительную боль, спондилоартропатию, включая анкилозирующий спондилоартрит, синдром Рейтера, реактивный артрит, псориатический артрит и энтеропатический артрит, гиперчувствительность (включая и гиперчувствительность дыхательных путей, и кожную гиперчувствительность) и аллергии. Специфические аутоиммунные заболевания, для которых можно применять антитела по настоящему изобретению, включают аутоиммунные гематологические расстройства (включая, например, гемолитическую анемию, апластическую анемию, чистую форму серповидно-клеточной анемии и идиопатическую тромбоцитопению), приобретенную гемофилию А, синдром холодовой агглютинации, криоглобулинемию, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, синдром Шегрена, системную красную волчанку, воспалительные заболевания мышц, полихондрит, склеродому, васкулит,связанный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами, IgM-опосредованную невропатию,- 29