Ингибиторы репликации вирусов гриппа

ИНГИБИТОРЫ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСОВ ГРИППА Способы ингибирования репликации вируса гриппа в биологическом образце или у пациента,уменьшения количества вируса гриппа в биологическом образце или у пациента и лечения гриппа у пациента включают введение в указанный биологический образец или пациенту эффективного количества соединения, соответствующего структурной формуле (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где переменные структурной формулы (I) являются такими, как описано в настоящем описании. Соединение соответствует структурной формуле (I) или структурной формуле его фармацевтически приемлемой соли, где переменные структурной формулы (I) являются такими, как описано в настоящем описании. Фармацевтическая композиция содержит эффективное количество такого соединения или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ВЕРТЕКС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ИНКОРПОРЕЙТЕД (US) По заявке на настоящий патент испрашивается приоритет предварительной заявки США 61/513793, поданной 01 августа 2011 г., которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки. Уровень техники, к которому относится изобретение Грипп распространяется по миру в виде сезонных эпидемий, что приводит к сотням тысяч смертей ежегодно - миллионам в годы пандемий. Например, в 20 столетии произошло три пандемии гриппа, и они привели к смерти десятков миллионов людей, причем каждая из этих пандемий вызывалась появлением нового штамма вируса у человека. Часто эти новые штаммы являются результатом распространения существующего вируса гриппа человеку от других видов животных. Вирус гриппа в основном передается от индивидуума к индивидууму через крупные нагруженные вирусом капли, которые образуются, когда инфицированные индивидуумы кашляют или чихают; эти крупные капли затем оседают на слизистых поверхностях верхних дыхательных путей восприимчивых индивидуумов, находящихся вблизи (например, приблизительно в пределах 6 футов (1,8 м от инфицированных индивидуумов. Передача также может происходить при прямом контакте или непрямом контакте с секретами дыхательных путей, таком как прикасание к поверхностям, зараженных вирусом гриппа, а затем прикасание к глазам, носу или рту. Взрослые могут быть способны распространять грипп другим в течение от 1 суток до возникновения симптомов до приблизительно 5 суток после появления симптомов. Дети младшего возраста и индивидуумы с ослабленной иммунной системой могут быть инфекционными в течение 10 или более суток после появления симптомов. Вирусы гриппа представляют собой РНК-вирусы семейства Orthomyxoviridae, которое включает пять родов: вирус гриппа A, вирус гриппа B, вирус гриппа C, Isavirus и вирус Thogoto. Род вируса гриппа A имеет один вид, вирус гриппа A. Дикие водоплавающие птицы являются естественными хозяевами для большого разнообразия вирусов гриппа A. Иногда вирусы передаются другим видам, а затем могут вызывать опустошающие вспышки у домашних птиц или дают начало пандемиями вируса у человека. Вирусы типа А являются наиболее вирулентными патогенами у человека среди трех типов гриппа и вызывают наиболее тяжелое заболевание. Вирус гриппа A может быть подразделен на различные серотипы, исходя из антительного ответа на эти вирусы. Серотипы, которые были подтверждены у человека, упорядоченные по количеству известных смертей в пандемиях у человека, представляют собой: H1N1 (который вызвал испанский грипп в 1918 году), H2N2 (который вызвал азиатский грипп в 1957 году), H3N2 (который вызвал гонконгский грипп в 1968 году), H5N1 (пандемическая угроза в сезоне гриппа 2007-08 годов), H7N7 (который имеет необычный зоонозный потенциал), H1N2 (эндемичный у человека и свиней), H9N2, H7N2, H7N3 и H10N7. Род вирусов гриппа В имеет один вид, вирус гриппа В. Вирус гриппа В инфицирует практически исключительно людей и менее распространен, чем вирус гриппа A. Единственным другим животным, о котором известно, что оно восприимчиво к инфекции вирусом гриппа В, является тюлень. Этот тип вируса мутирует со скоростью, в 2-3 более медленной, чем тип А, и следовательно, он является менее генетически разнообразным и имеет только один серотип вируса гриппа В. В результате этого отсутствия антигенного разнообразия, некоторая степень иммунитета к вирусу В обычно приобретается в раннем возрасте. Однако вирус гриппа В мутирует достаточно, чтобы длительный иммунитет не был возможен. Этот сниженный уровень антигенной нагрузки в комбинации с его ограниченным диапазоном хозяев(ингибирование межвидовой антигенной изменчивости), обеспечивает то, что пандемии вируса гриппа B не возникают. Род вируса гриппа С имеет один вид, вирус гриппа С, который инфицирует человека и свиней и может вызывать тяжелое заболевание и локальные эпидемии. Однако вирус гриппа С менее распространен, чем другие типы и по-видимому обычно вызывает мягкое заболевание у детей. Вирусы гриппа A, B и C имеют очень небольшую структуру. Вирусная частица имеет диаметр 80120 нанометров и обычно является приближенно сферической, хотя могут встречаться нитевидные формы. Необычно для вируса, что его геном не является единым фрагментом нуклеиновой кислоты; вместо этого он содержит семь или восемь фрагментов сегментированной негативной смысловой РНК. Геном вируса А кодирует 11 белков: гемагглютинин (HA), нейраминидазу (NA), нуклеопротеин (NP), M1, М 2,NS1, NS2(NEP), PA, PB1, PB1-F2 и РВ 2. НА и NA представляют собой большие гликопротеины на наружной стороне вирусных частиц. HA представляет собой лектин, который опосредует связывание вируса с клетками-мишенями и вводит вирусный геном в клетку-мишень, в то время как NA вовлечен в высвобождение вируса-потомка из инфицированных клеток, расщепляя сахара, которые связывают зрелые вирусные частицы. Таким образом,эти белки являются мишенями для противовирусных лекарственных средств. Более того, они являются антигенами, против которых могут быть индуцированы антитела. Вирусы гриппа A подразделяют на подтипы, исходя из антительных ответов на HA и NA, создающих основу для отличий H и N (см. выше),например, в H5N1. Грипп приводит к прямым затратам вследствие утраты производительности и ассоциированного с ним медицинского лечения, а также к непрямым затратам на профилактические меры. В США вирус гриппа ответственен за общие затраты свыше 10 млрд долларов в год, в то время как согласно оценкам,-1 023423 последующие пандемии могут вызывать прямые и непрямые затраты, составляющие сотни миллиардов долларов. Профилактические затраты также высоки. Правительства по всему миру потратили миллиарды долларов США на подготовку и планирование на случай возможной пандемии птичьего гриппа H5N1,причем затраты связаны с приобретением лекарственных средств и вакцин, а также практические отработки на случай чрезвычайной ситуации и стратегии по улучшению пограничного контроля. Текущие возможности лечения вируса гриппа включают вакцинацию и химиотерапию или химиопрофилактику с помощью противовирусных лекарственных средств. Вакцинация против гриппа с помощью вакцины против гриппа часто рекомендуется для групп высокого риска, таких как дети и пожилые люди, или у людей, которые имеют астму, диабет или заболевание сердца. Однако возможно быть вакцинированным и тем не менее заболеть гриппом. Вакцину пересоставляют каждый сезон для нескольких конкретных штаммов вируса, но она может не включать все штаммы, активно инфицирующие людей в мире в данный сезон. Изготовителям требуется приблизительно шесть месяцев для составления и производства миллионов доз, требуемых для борьбы с сезонными эпидемиями; иногда новый или невыявленный штамм становится главным в это время и инфицирует людей, которые были вакцинированы (как например, грипп Фуцзянь H3N2 в сезоне гриппа 2003-2004 года). Также возможно стать инфицированным непосредственно перед вакцинацией и заболеть тем конкретным штаммом, который, как предполагается, вакцина будет предупреждать, поскольку вакцине требуется приблизительно две недели, чтобы стать эффективной. Кроме того, эффективность этих вакцин против гриппа варьирует. Вследствие высокой частоты мутаций вируса, конкретная вакцина против гриппа обычно обеспечивает защиту не более чем на несколько лет. Вакцина, составленная для одного года, может быть неэффективной на следующий год, поскольку вирус гриппа быстро изменяется с течением времени и другие штаммы становятся преобладающими. Также, вследствие отсутствия корректирующих РНК ферментов, РНК-зависимая РНК-полимераза вРНК вируса гриппа вносит однонуклеотидную инсерционную ошибку приблизительно на каждые 10 тыс. нуклеотидов, что приблизительно равно длине вРНК вируса гриппа. Таким образом, практически каждый вновь произведенный вирус гриппа представляет собой мутанта антигенный сдвиг. Разделение генома на отдельные сегменты вРНК позволяет смешение или реассортацию вРНК, если более одной вирусной линии инфицировало единичную клетку. В результате быстрое изменение вирусной генетики вызывает антигенные сдвиги и позволяет вирусу инфицировать новые виды-хозяева и быстро преодолевать защитный иммунитет. Противовирусные лекарственные средства также можно использовать для лечения гриппа, причем особенно эффективными являются ингибиторы нейраминидазы, однако у вирусов может развиваться устойчивость к стандартным противовирусным лекарственным средствам. Таким образом, все еще существует потребность в лекарственных средствах для лечения инфекций вирусом гриппа, как, например, в лекарственных средствах с расширенным терапевтическим окном и/или с уменьшенной чувствительностью к титру вируса. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится, главным образом, к способам лечения гриппа, к способам ингибирования репликации вирусов гриппа, к способам уменьшения количества вирусов гриппа и к соединениям и композициям, которые можно использовать для таких способов. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, соответствующему структурной формуле (I) или его фармацевтически приемлемой соли,где X1 представляет собой -F, -Cl, -CF3, -CN или CH3;R0 представляет собой -H, -F или CN; каждый из R1, R2 и R3 независимо представляет собой -CH3, -CH2F, -CF3, -С 2 Н 5, -CH2CH2F, -CH2CF3; или необязательно R2 и R3 или R1, R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное карбоциклическое кольцо; каждый из R4 и R5 независимо представляет собой -H;-2 023423 каждый из R6 и R7 независимо представляет собой -H, -OH, -CH3 или -CF3; или необязательно, R5 и R7 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропановое кольцо; и каждый Q независимо представляет собой -C(O)OR, -OH, CH2OH, -S(O)R', -P(O)(OH)2, -S(O)2R',-S(O)2-NR"R"' или 5-членный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей изR представляет собой -H, 3-6-членное карбоциклическое кольцо или C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ORa и -C(O)ORa;n равно 0 или 1. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем описании (например, соединение, соответствующее любой из структурных формул (I)-(X), или его фармацевтически приемлемая соль), и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования репликации вирусов гриппа в биологическом образце или у пациента, включающему стадию введения в указанный биологический образец или пациенту эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании (например, соединение, соответствующее любой из структурных формул (I)-(X), или его фармацевтически приемлемая соль). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу уменьшения количества вируса гриппа в биологическом образце или у пациента, включающему введение в указанный биологический образец или пациенту эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании (например, соединения, соответствующего любой из структурных формул (I)-(X), или его фармацевтически приемлемой соли). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения гриппа у пациента, включающему введение указанному пациенту эффективного количества соединения, описанного в настоящем описании (например, соединение, соответствующее любой из структурных формул (I)(X), или его фармацевтически приемлемая соль). Настоящее изобретение также относится к применению соединений, описанных в настоящем описании, для ингибирования репликации вирусов гриппа в биологическом образце или у пациента, для снижения количества вируса гриппа в биологическом образце или у пациента, или для лечения гриппа у пациента. Также предусмотрено в настоящем описании применение соединений, описанных в настоящем описании, для получения лекарственного средства для лечения гриппа у пациента, для уменьшения количества вируса гриппа в биологическом образце или у пациента, или для ингибирования репликации вируса гриппа в биологическом образце или у пациента. Также в настоящем описании предусмотрены соединения, соответствующие структурной формуле или их фармацевтически приемлемые соли. Без связи с конкретной теорией, соединения структурной формулы (XX) можно использовать для синтеза соединений формулы (I). Каждая переменная в структурной формуле (XX) независимо является такой, как определено в настоящем описании; и когда Z1 представляет собой N, G представляет собой тритил (т.е. C(Ph)3, где Ph представляет собой фенил), и когда Z1 представляет собой CH, G представляет собой тозил (Ts: CH3C6H4SO2) или тритил. Также изобретение относится к способам получения соединения, соответствующего структурной формуле (I), или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления в способах с получением соединения, соответствующего структурной формуле (XX)ii) удаления защитной группы G из соединения структурной формулы (XX) в подходящих условиях с получением соединения структурной формулы (I), где переменные структурных формул (I) и (XX) и соединения (А) и (В) независимо являются такими,как определено в настоящем описании;L2 представляет собой галоген; и когда Z1 представляет собой N, G представляет собой тритил; когда Z1 представляет собой CH, G представляет собой тозил или тритил. В другом варианте осуществления в способах используются стадии: с соединением (D) с получением соединения, соответствующего структурной формуле (XX)ii) удаления защитной группы G из соединения со структурной формулой (XX) в подходящих условиях с получением соединения структурной формулы (I),где каждая из переменных структурных формул (I) и (XX) и соединений (L), (K) и (D) независимо является такой, как определено в настоящем описании; и когда Z1 представляет собой N, G представляет собой тритил; когда Z1 представляет собой CH, G представляет собой тозил или тритил. В другом варианте осуществления в способах используются стадии: в подходящих условиях с получением соединения, соответствующего структурной формуле (XX)ii) удаления защитной группы G из соединения структурной формулы (XX) в подходящих условиях с получением соединения структурной формулы (I), где каждая из переменных структурных формул (I) и (XX) и соединений (G) и (D) независимо является такой, как определено в настоящем описании;L1 представляет собой галоген; и когда Z1 представляет собой N, G представляет собой тритил; когда Z1 представляет собой CH, G представляет собой тозил или тритил. Краткое описание чертежей На фигуре в таблицах показаны определенные соединения по изобретению. Подробное описание изобретения Соединения по изобретению являются такими, как описано в формуле изобретения. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли представлены любой из структурных формул (I)-(X), где каждая из переменных независимо является такой,как описано в любом из пунктов формулы изобретения. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли соответствуют любым химическим формулам, представленным в табл. 1 и на фигуре. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли представлены структурными формулами (I)-(X),где каждая из переменных независимо является такой, как показано в химических формулах в табл. 1 и на фигуре. В одном варианте осуществления соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли представлены структурной формулой (I) где значения переменных структурной формулы (I) являются такими, как описано выше. Первый набор значений переменных в структурной формуле (I) является следующим:-5 023423 каждый из R1, R2 и R3 независимо представляет собой -CH3, -CH2F, -CF3, -С 2 Н 5, -CH2CH2F, -CH2CF3; или необязательно R2 и R3 или R1, R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное карбоциклическое кольцо (включая мостиковое карбоциклическое кольцо, такое как кольцо адамантана). В одном аспекте каждый из R1, R2 и R3 независимо представляет собой -CH3 или-C2H5, или необязательно R2 и R3 или R1, R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное карбоциклическое кольцо. В другом аспекте каждый из R1, R2 и R3 независимо представляет собой -CH3, -CH2F, -CF3 или -С 2 Н 5; или R1 представляет собой -CH3, и R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо. В другом аспекте каждый из R1, R2 и R3 независимо представляет собой -CH3, -CH2F, -CF3 или -С 2 Н 5. В другом аспекте каждый из R1, R2 и R3 независимо представляет собой -CH3, или необязательно R2 и R3 или R1, R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо. Конкретные примеры карбоциклического кольца включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и мостиковые кольца, такие как группа адамантана. В другом аспекте каждый из R1,R2 и R3 независимо представляет собой -CH3; каждый из R4 и R5 независимо представляет собой -Н; каждый из R6 и R7 независимо представляет собой -H, -OH, -CH3 или -CF3; или необязательно R5 и 7R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропановое кольцо. В одном аспекте каждый из R6 и R7 независимо представляет собой -H, -OH, -CH3 или -CF3. В другом аспекте каждый из R6 и R7 независимо представляет собой -H. Каждый Q независимо представляет собой -C(O)OR, -OH, CH2OH, -S(O)R', -P(O)(OH)2, -S(O)2R',-S(O)2-NR"R'" или 5-членный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из: В одном аспекте каждый Q независимо представляет собой -C(O)OR, -OH, -CH2OH, -S(O)2R',-S(O)2-NRR"' или 5-членный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из: В другом аспекте каждый Q независимо представляет собой С(О)OH, -OH, -CH2OH, -S(O)2R',-S(O)2-NRR"' или 5-членный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из: В другом аспекте каждый Q независимо представляет собой -С(О)OR, -OH, -S(O)2R' или -S(O)2NRR"'. В другом аспекте каждый Q независимо представляет собой -C(O)OH, -OH, -S(O)2R' или -S(O)2NRR'".R представляет собой -H, 3-6-членное карбоциклическое кольцо или C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ORa и -C(O)ORa. В одном аспекте R"' представляет собой -H, 3-6-членное карбоциклическое кольцо или необязательно замещенный C1-4 алкил. В другом аспекте R представляет собой -Н или необязательно замещенный C1-4 алкил.n равно 0 или 1. Второй набор значений переменных структурной формулы (I) является следующим: Каждое из значений других переменных независимо является таким, как описано выше для первого набора значений переменных структурной формулы (I). Третий набор значений переменных структурной формулы (I) является следующим:Z1 представляет собой CH. Каждое из значений других переменных независимо является таким, как описано для первого набора значений переменных структурной формулы (I). Четвертый набор значений переменных структурной формулы (I) является следующим:Z1 представляет собой CH. Каждое из значений других переменных независимо является таким, как описано для первого набора значений переменных структурной формулы (I). Пятый набор значений переменных структурной формулы (I) является следующим:Z1 представляет собой N. Каждое из значений других переменных независимо является таким, как описано для первого набора значений переменных структурной формулы (I). Шестой набор значений переменных структурной формулы (I) является следующим:Z1 представляет собой N. Каждое из значений других переменных независимо является таким, как описано для первого набора значений переменных структурной формулы (I). Седьмой набор значений переменных структурной формулы (I) является следующим:Z1 представляет собой CH. Каждое из значений других переменных независимо является таким, как описано для первого набора значений переменных структурной формулы (I). Восьмой набор значений переменных структурной формулы (I) является следующим:Z1 представляет собой N. Каждое из значений других переменных независимо является таким, как описано для первого набора значений переменных структурной формулы (I). Девятый набор значений переменных структурной формулы (I) является следующим:Z2 представляет собой N, C-F или C-CN. Каждое из значений других переменных независимо является таким, как описано для первого набора значений переменных структурной формулы (I). Десятый набор значений переменных структурной формулы (I) является следующим:Z2 представляет собой N, C-F или C-CN. Каждое из значений других переменных независимо является таким, как описано для первого набора значений переменных структурной формулы (I). Одиннадцатый набор значений переменных структурной формулы (I) является следующим:Z2 представляет собой N, C-F или C-CN. Каждое из значений других переменных независимо является таким, как описано для первого набора значений переменных структурной формулы (I). Одиннадцатый набор значений переменных структурной формулы (I) является следующим:Z2 представляет собой N, C-F или C-CN. Каждое из значений других переменных независимо является таким, как описано для первого набора значений переменных структурной формулы (I). Двенадцатый набор значений переменных структурной формулы (I) является следующим:Z2 представляет собой N, C-F или C-CN. Каждое из значений других переменных независимо является таким, как описано для первого набора значений переменных структурной формулы (I). Тринадцатый набор значений переменных структурной формулы (I) является следующим.-7 023423 Каждый из X1, X2, Z1 и Z2 независимо является таким, как описано выше для любого из с первого по двенадцатый наборы значений переменных структурной формулы (I). Каждый из R1, R2 и R3 независимо представляет собой -CH3, -CH2F, -CF3 или -C2H5; или R1 представляет собой -CH3, и R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6 членное карбоциклическое кольцо. Каждое из значений других переменных независимо является таким, как описано для первого набора значений переменных структурной формулы (I). Четырнадцатый набор значений переменных структурной формулы (I) является следующим. Каждый из X1, X2, Z1, Z2, R1, R2 и R3 независимо является таким, как описано выше для любого из с первого по тринадцатый наборы значений переменных структурной формулы (I). Каждый из R6 и R7 независимо представляет собой -H, -OH, -CH3 или -CF3. Каждое из значений других переменных независимо является таким, как описано для первого набора значений переменных структурной формулы (I). Пятнадцатый набор значений переменных структурной формулы (I) является следующим. Каждый из X1, X2, Z1, Z2, R1, R2, R3, R6 и R7 независимо является таким, как описано выше для любого из с первого по четырнадцатый наборы величин переменных структурной формулы (I). Каждый Q независимо представляет собой -C(O)OR, -OH, CH2OH, -S(О)2R', -S(О)2-NRR или 5 членный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из: Каждое из значений других переменных независимо является таким, как описано для первого набора значений переменных структурной формулы (I). Шестнадцатый набор значений переменных структурной формулы (I) является следующим. Каждый из X1, X2, Z1, Z2, R1, R2, R3, R6 и R7 независимо является таким, как описано выше для любого из с первого по четырнадцатый наборы значений переменных структурной формулы (I). Каждый Q независимо представляет собой -C(O)OR, -OH, S(O)2R' или -S(O)2-NR"R"'. Каждое из значений других переменных независимо является таким, как описано для первого набора значений переменных структурной формулы (I). Семнадцатый набор значений переменных структурной формулы (I) является следующим. Каждый из X1, X2, Z1, Z2, R1, R2, R3, R6 и R7 независимо является таким, как описано выше для любого из с первого по четырнадцатый наборы переменных структурной формулы (I). Каждый Q независимо представляет собой -C(O)OH, -OH, S(O)2R' или -S(O)2-NR"R"'. Каждое из значений других переменных независимо является таким, как описано для первого набора значений переменных структурной формулы (I). Восемнадцатый набор значений переменных структурной формулы (I) является следующим. Каждый из X1, X2, Z1, Z2, R1, R2, R3, R6 и R7 независимо является таким, как описано выше для любого из с первого по четырнадцатый наборы значений переменных структурной формулы (I). Каждый Q независимо представляет собой -C(O)OH, -S(O)2R' или -S(O)2-NRR'". Каждое из значений других переменных независимо является таким, как описано для первого набора значений переменных структурной формулы (I). Девятнадцатый набор значений переменных структурной формулы (I) является следующим. Каждый из X1, X2, Z1, Z2, R1, R2, R3, R6, R7 и Q независимо является таким, как описано выше для любого из с первого по шестнадцатый наборы значений переменных структурной формулы (I).R представляет собой -H, 3-6-членное карбоциклическое кольцо или необязательно замещенныйC1-4 алкил. Каждое из значений других переменных независимо является таким, как описано для первого набора значений переменных структурной формулы (I). Двадцатый набор значений переменных структурной формулы (I) является следующим. Каждый из X1, X2, Z1, Z2, R1, R2, R3, R6 и R7 независимо является таким, как описано выше для любого из с первого по шестнадцатый наборы значений переменных структурной формулы (I). Каждый Q независимо представляет собой -C(O)OH, -S(O)2OH, -S(О)2CH2C(О)OH,-S(О)2-NH(C1-4 алкил). Каждое из значений других переменных независимо является таким, как описано для первого набора значений переменных структурной формулы (I). В другом варианте осуществления соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли соответствуют любой из следующих формул (II)-(V) где каждое из значений переменных структурных формул (II)-(V) независимо является таким, как описано выше для любого из с первого по двенадцатый набор значений переменных структурной формулы (I). В другом варианте осуществления соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли соответствуют любой из структурных формул (VI)-(X) или их фармацевтически приемлемые соли, где каждый из R1, R2 и R3 независимо представляет собой -CH3, -CH2F, -CF3, -С 2 Н 5, CH2CH2F, -CH2CF3; и кольцо P представляет собой 3-6-членное карбоциклическое кольцо; и где значения каждой из других переменных структурных формул (VI) и (X) независимо являются такими, как описано выше для любого из с первого по двенадцатый наборы переменных структурной формулы (I). Двадцать первый набор значений переменных структурных формул (II)-(X) является следующим:R представляет собой -H, 3-6-членное карбоциклическое кольцо или необязательно замещенныйC1-4 алкил. Каждое из значений других переменных независимо является таким, как описано выше. Например, следует отметить, что структурные формулы (VI), (VIII) и (IX) также могут быть показаны следующим образом, соответственно: В другом варианте осуществления соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли соответствуют любой из структурных формул (I)-(X), где каждое из значений переменных независимо является таким, как показано для соединений в табл. 1 или на фигуре. В другом варианте осуществления соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли соответствуют любой из структурных формул, представленных в табл. 1 и на фигуре. Как используют в рамках изобретения, указание на соединение(я) по изобретению (например, соединение(я) структурной формулы (I) или соединение(я) по п.1) включает его фармацевтически приемлемые соли. Соединения по изобретению, описанные в настоящем описании, можно получать с помощью любого подходящего способа, известного в данной области. Например, их можно получать в соответствии с методиками, описанными в WO 2005/095400, WO 2007/084557, WO 2010/011768, WO 2010/011756, WO 2010/011772, WO 2009/073300 и PCT/US2010/038988, поданными 17 июня 2010 года. Например, соединения, представленные в табл. 1 и на фигуре, и конкретные соединения, представленные выше, можно получать любым подходящим способом, известным в данной области, например, WO 2005/095400, WO 2007/084557, WO 2010/011768, WO 2010/011756, WP 2010/011772, WO 2009/073300, иPCT/US2010/038988, и с помощью иллюстративных способов синтеза, описанных ниже в разделе "Примеры". Настоящее изобретение относится к способам получения соединения, соответствующего любой из структурных формул (I)-(X). В одном варианте осуществления соединения по изобретению можно получать, как представлено на общих схемах 1-4. Для каждой стадии, представленной на схемах, можно использовать любые пригодные условия, известные в данной области. В конкретном варианте осуществления, как показано на общей схеме 1, способы включают стадию реакции соединения (А) с соединением (В) в подходящих условиях с получением соединения структурной формулы (XX), где каждый из L1 и L2 независимо представляет собой галоген (F, Cl, Br или I), G представляет собой тритил, и каждая из остальных переменных соединений (А), (В) и структурной формулы (XX) независимо является такой, как описано выше для структурных формул (I)-(X). Типичными примерами для каждого из L1 и L2 независимо являются Cl или Br. Кроме того, способы включают стадию удаления защитной группы G в подходящих условиях с получением соединений структурной формулы (I). В рамках изобретения для каждой из стадий, представленных на схемах, можно использовать любые подходящие условия, известные в данной области. Например, для реакции между соединениями(А) и (В) можно использовать любые подходящие условия, описанные в WO 2005/095400 и WO 2007/084557 для реакции сочетания диоксаборолана с хлорпиримидином. В частности, реакцию между соединениями (А) и (В) можно проводить в присутствии Pd(PPh3)4 или Pd2(dba)3 (dba представляет собой дибензилиденацетон). Например, стадию детритилирования можно проводить в кислотных условиях(например, трифторуксусная кислота (TFA в присутствии, например, Et3SiH (Et представляет собой этил). Конкретные иллюстративные условия описаны в разделе "Примеры" ниже. Необязательно, способ дополнительно включает стадию получения соединения (А) путем реакции соединения (E) с соединением (D). На этой стадии можно использовать любые подходящие условия, известные в данной области, и соединения (E) и (D) можно получать любым подходящим способом, известным в данной области. Конкретные иллюстративные условия описаны в разделе "Примеры" ниже. В другом конкретном варианте осуществления, как показано на общей схеме 2, способы включают стадию реакции соединения (G) с соединением (D) в подходящих условиях с получением соединения структурной формулы (XX), где каждый из L1 и L2 независимо представляет собой галоген (F, Cl, Br илиI), G представляет собой тритил, и каждая из остальных переменных соединений (G), (D) и структурной формулы (XX) независимо является такой, как описано выше для структурных формул (I)-(X). Типичными примерами для каждого из L1 и L2 независимо являются Cl или Br. Кроме того, способы включают стадию удаления защитной группы G в подходящих условиях с получением соединений структурной формулы (I). В рамках изобретения для каждой из стадий, представленных на схемах, можно использовать любые подходящие условия, известные в данной области. Например, в рамках изобретения для реакции соединений (G) и (D) можно использовать любые подходящие условия аминирования, известные в данной области, и для стадии удаления защитной группы в рамках изобретения можно использовать любые подходящие условия для удаления защитной группы Tr. Например, стадию аминирования можно проводить в присутствии основания, такого как NEt3 или N(iPr)2Et. Например, стадию детритилирования можно проводить в кислых условиях (например, трифторуксусная кислота (TFA в присутствии, например, Et3SiH (Et представляет собой этил). Дополнительные конкретные иллюстративные условия описаны в разделе "Примеры" ниже. Необязательно, способ дополнительно включает стадию получения соединения (G) путем реакции соединения (E) с соединением (В). На этой стадии можно использовать любые подходящие условия, известные в данной области. Например, для реакции между соединениями (E) и (В) можно использовать любые подходящие условия, описанные в WO 2005/095400 и WO 2007/084557 для реакции сочетания диоксаборолана с хлорпиримидином. В частности, реакцию между соединениями (E) и (В) можно проводить в присутствии Pd(PPh3)4 или Pd2(dba)3 (dba представляет собой дибензилиденацетон). Конкретные иллюстративные условия описаны в разделе "Примеры" ниже. В другом конкретном варианте осуществления, как показано на общей схеме 3, способы включают стадию реакции соединения (K) с соединением (D) в подходящих условиях с получением соединения структурной формулы (XX), где G представляет собой тритил, и каждая из остальных переменных соединений (K), (D) и структурной формулы (XX) независимо является такой, как описано выше для структурных формул (I)-(X). Кроме того, способы включают стадию удаления защитной группы G в подходящих условиях с получением соединений структурной формулы (I). В рамках изобретения для каждой из стадий, представленных на схемах, можно использовать любые подходящие условия, известные в данной области. Например, для реакции соединений (K) с соединением (D) можно использовать любые подходящие условия реакции, известные в данной области, например, в WO 2005/095400 и WO 2007/084557 для реакции сочетания амина с сульфинильной группой. Например, соединения (D) и (K) можно подвергать реакции в присутствии основания, такого как NEt3 или N(iPr)2(Et). Например, стадию детритилирования можно проводить в кислых условиях (например, трифторуксусная кислота (TFA в присутствии, например, Et3SiH (Et представляет собой этил). Дополнительные конкретные иллюстративные условия описаны в разделе "Примеры" ниже. Необязательно, способ дополнительно включает стадию получения соединения (K) окислением соединения (J), например, посредством обработки мета-хлорпербензойной кислотой. Необязательно, способ дополнительно включает стадию получения соединения (J) путем реакции соединения (H) с соединением (В). На этой стадии можно использовать любые подходящие условия, известные в данной области. Например, для реакции между соединениями (H) и (В) можно использовать любые подходящие условия, описанные в WO 2005/095400 и WO 2007/084557 для реакции сочетания диоксаборолана с хлорпиримидином. В частности, реакцию между соединениями (H) и (В) можно проводить в присутствии Pd(PPh3)4 или Pd2(dba)3 (dba представляет собой дибензилиденацетон). Конкретные иллюстративные условия описаны в разделе "Примеры" ниже. В другом конкретном варианте осуществления, как показано на общей схеме 4, способы включают стадию реакции соединения (L) с соединением (D) в подходящих условиях с получением соединения структурной формулы (XX), где G представляет собой тритил, и каждая из остальных переменных соединений (L), (D) и структурной формулы (XX) независимо являются такими, как описано выше для структурных формул (I)-(X). Кроме того, способы включают стадию удаления защитной группы G в подходящих условиях с получением соединений структурной формулы (I). В рамках изобретения для каждой из стадий, представленных на схемах, можно использовать любые подходящие условия, известные в данной области. Например, для реакции соединений (L) с соединением (D) можно использовать любые подходящие условия реакции, известные в данной области, например, в WO 2005/095400 и WO 2007/084557 для реакции сочетания амина с сульфонильной группой. Например, соединения (D) и (L) можно подвергать реакции в присутствии основания, такого как NEt3 или N(iPr)2(Et). Например, стадию детритилирования можно проводить в кислых условиях (например, трифторуксусная кислота (TFA в присутствии, например, Et3SiH (Et представляет собой этил). Дополнительные конкретные иллюстративные условия описаны в разделе "Примеры" ниже. Необязательно, способ дополнительно включает стадию получения соединения (L) путем окисления соединения (J), например, посредством обработки мета-хлорпербензойной кислотой. Необязательно, способ дополнительно включает стадию получения соединения (J) реакцией соединения (H) с соединением (В). Условия реакции являются такими, как описано выше для общей схемы 3. Соединения (A)-(K) можно получать любым подходящим способом, известным в данной области. Конкретные иллюстративные способы синтеза этих соединений описаны ниже в разделе "Примеры". В одном варианте осуществления соединения (A), (G), (J), (K) и (L) можно получать, как описано на общих схемах 1-4. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению, соответствующему структурной формуле (XX), где каждая из переменных структурной формулы (XX) независимо является такой, как определено в любом из пунктов формулы изобретения, и G представляет собой тритил. Конкретные примеры соединений, соответствующих структурной формуле (XX), представлены ниже в разделе "Примеры". Некоторые примеры включают: соединения 3 а, 8 а, 28 а, 34 а, 39 а, 42 а, 51 а, 57 а,80 а, 84 а, 90 а, 101 а, 119 а, 144 а, 148 а, 154 а, 159 а, 170 а, 176 а, 182 а, 184 а, 191 а, 197 а, 207 а и 218 а, которые показаны ниже в разделе "Примеры". Определения и общая терминология. Для целей настоящего изобретения химические элементы указаны в соответствии с периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John WileySons, New York: 2001, полное содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки. Как описано в настоящем описании, соединения по настоящему изобретению необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, такими как представлены, главным образом,выше, или как проиллюстрировано конкретными классами, подклассами и типами по изобретению. Будет понятно, что выражение "необязательно замещенный" используют взаимозаменяемо с выражением"замещенный или незамещенный". Как правило, термин "замещенный", которому либо предшествует,либо не предшествует термин "необязательно", относится к замене одного или нескольких водородных радикалов в данной структуре радикалом конкретного заместителя. Если нет иных указаний, необязательно замещенная группа может обладать заместителем в каждом поддающемся замещению положению группы. Когда более одного положения в данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместители могут быть либо одинаковыми в каждом положении, либо они могут отличаться. Когда термин "необязательно замещенный" предшествует перечню, указанный термин относится ко всем последующим поддающимся замещению группам в этом перечне. Если радикал или структура заместителя не идентифицированы или определены как "необязательно замещенный", радикал или структура заместителя являются незамещенными. Например, если X представляет собой необязательно замещенный C1-C3-алкил или фенил; X может представлять собой либо необязательно замещенный C1-C3-алкил, либо необязательно замещенный фенил. Аналогично, если термин "необязательно замещенный" следует после перечня, указанный термин также относится ко всем поддающимся замещению группам в предшествующем перечне, если нет иных указаний. Например: еслиJX, тогда и C1-C3-алкил, и фенил необязательно могут быть замещены посредством JX. Выражение "вплоть до", как используют в рамках изобретения, относится к нулю или любому целому числу, которое равно или меньше числа, которое следует после этого выражения. Например,"вплоть до 3" означает любое из 0, 1, 2 и 3. Как описано в настоящем описании, указанный диапазон количеств атомов включает любое целое число в нем. Например, группа, имеющая 1-4 атома, может иметь 1, 2, 3 или 4 атома. Выбираемые заместители и комбинации заместителей, предусматриваемые настоящим изобретением, представляют собой те, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Термин "стабильный", как используют в рамках изобретения, относится к соединениям, которые по существу не изменяются под воздействием условий, обеспечивающих их получение, выявление и,в частности, их выделение, очистку и применение для одной или нескольких целей, описанных в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления стабильное соединение или химически возможное соединение представляет собой соединение, которое по существу не изменяется, когда его держат при температуре 40C или менее в отсутствие влаги или других химически реакционноспособных условий в течение по меньшей мере недели. Предусматриваются только те возможности выбора и комбинации заместителей, которые приводят к стабильной структуре. Такие возможности выбора и комбинации очевидны специалисту в данной области, и они могут быть определены без излишнего экспериментирования. Термин "алифатический" или "алифатическая группа", как используют в рамках изобретения, означает прямую (т.е. неразветвленную) или разветвленную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит один или несколько элементов ненасыщенности, но является неароматической. Если нет иных указаний, алифатические группы содержат 1-20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-10 атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, и в других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 атомов углерода. Пригодные алифатические группы могут представлять собой линейные или разветвленные замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные или алкинильные группы. Конкретные примеры включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, изопропил, н-пропил, втор-бутил, винил, н-бутенил, этинил и трет-бутил и ацетилен. Термины "алкил", как используют в рамках изобретения, означают углеводород с насыщенной прямой или разветвленной цепью. Термин "алкенил", как используют в рамках изобретения, означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий одну или несколько двойных связей. Термин"алкинил", как используют в рамках изобретения, означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий одну или несколько тройных связей. Каждый из "алкила", "алкенила" или "алкинила",как используют в рамках изобретения, необязательно может быть замещен, как указано ниже. В некоторых вариантах осуществления "алкил" представляет собой C1-C6-алкил или C1-C4-алкил. В некоторых вариантах осуществления "алкенил" представляет собой C2-C6-алкенил или C2-C4-алкенил. В некоторых вариантах осуществления "алкинил" представляет собой C2-C6-алкинил или C2-C4-алкинил. Термин "циклоалифатический" (или "карбоцикл", или "карбоциклил", или "карбоциклический") относится к неароматическому углероду, содержащему только кольцевую систему, которая может быть насыщенной или содержит один или несколько элементов ненасыщенности, имеющую от трех до четырнадцати атомов углерода в кольце. В некоторых вариантах осуществления количество атомов углерода составляет от 3 до 10. В других вариантах осуществления количество атомов углерода составляет от 4 до 7. В других вариантах осуществления количество атомов углерода составляет 5 или 6. Термин включает моноциклические, бициклические или полициклические, конденсированные, спиро или мостиковые карбоциклические кольцевые системы. Также термин включает полициклические кольцевые системы, в которых карбоциклическое кольцо может быть "конденсированным" с одним или несколькими неароматическими карбоциклическими или гетероциклическими кольцами или одним или несколькими ароматическими кольцами или их комбинацией, где радикал или точка присоединения находятся на карбоциклическом кольце. "Конденсированные" бициклические кольцевые системы содержат два кольца, которые обладают двумя общими соединяющими кольца атомами. Мостиковая бициклическая группа содержит два кольца, которые имеют три или четыре общих соседних атомов кольца. Спиробициклические кольцевые системы имеют один общий атом кольца. Примеры циклоалифатических групп включают, но не ограничиваются ими, циклоалкильную и циклоалкенильную группы. Конкретные примеры включают, но не ограничиваются ими, циклогексил, циклопропенил и циклобутил. Термин "гетероцикл" (или "гетероциклил", или "гетероциклический", или "неароматический гетероцикл"), как используют в рамках изобретения, относится к неароматической кольцевой системе, которая может быть насыщенной или содержит один или несколько элементов ненасыщенности, имеющей от трех до четырнадцати атомов кольца, в которой один или несколько атомов углерода кольца заменен гетероатомом, таким как N, S или O, и каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов. В некоторых вариантах осуществления неароматические гетероциклические кольца содержат вплоть до трех гетероатомов, выбранных из N, S и O, в кольце. В других вариантах осуществления неароматические гетероциклические кольца содержат вплоть до двух гетероатомов, выбранных из N, S и O, в кольцевой системе. В других вариантах осуществления неароматические гетероциклические кольца содержат вплоть до двух гетероатомов, выбранных из N и O, в кольцевой системе. Термин включает моноциклические, бициклические или полициклические конденсированные, спиро или мостиковые гетероциклические кольцевые системы. Также термин включает полициклические кольцевые системы, в которых гетероциклическое кольцо может быть конденсировано с одним или несколькими неароматическими карбоциклическими или гетероциклическими кольцами или одним или несколькими ароматическими кольцами или их комбинацией, где радикал или точка присоединения находится на гетероциклическом кольце. Примеры гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, азепанил, диазепанил, триазепанил, азоканил, диазоканил, триазоканил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазоканил, оксазепанил, тиазепанил, тиазоканил, бензимидазолонил, тетрагидрофуранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиофенил, морфолино, включая, например, 3-морфолино, 4-морфолино, 2-тиоморфолино, 3 тиоморфолино,4-тиоморфолино,1-пирролидинил,2-пирролидинил,3-пирролидинил,1 тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2 пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1 пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4 тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил, индолинил,тетрагидрохинолинил,тетрагидроизохинолинил,бензотиоланил,бензодитианил,3-(1 алкил)бензимидазол-2-онил и 1,3-дигидроимидазол-2-онил. Термин "арил" (или "арильное кольцо" или "арильная группа"), используемый отдельно или в качестве части более крупной группы, такой как "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к карбоциклическим ароматическим кольцевым системам. Термин "арил" можно использовать взаимозаменяемо с терминами "арильное кольцо" или "арильная группа"."Карбоциклические ароматические кольцевые" группы имеют только атомы углерода в кольце (как правило, от шести до четырнадцати) и включают моноциклические ароматические кольца, такие как фенил, и конденсированные полициклические ароматические кольцевые системы, в которых два или более карбоциклических ароматических кольца конденсированы друг с другом. Примеры включают 1-нафтил,2-нафтил, 1-антрацил и 2-антрацил. Также в объем терминов "карбоциклическое ароматическое кольцо" или "карбоциклический ароматический", как используют в настоящем описании, входит группа, в которой ароматическое кольцо является "конденсированным" с одним один или несколькими неароматическими кольцами (карбоциклическими или гетероциклическими), такими как инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил, где радикал или точка присоединения находятся на ароматическом кольце. Термины "гетероарил", "гетероароматический", "гетероарильное кольцо", "гетероарильная группа","ароматический гетероцикл" или "гетероароматическая группа", как используют отдельно или в качестве части более крупной группы, такой как "гетероаралкил" или "гетероарилалкокси", относятся к гетероароматическим кольцевым группам, имеющим от пяти до четырнадцати членов, включающим моноциклические гетероароматические кольца и полициклические ароматические кольца, в которых моноциклическое ароматическое кольцо является конденсированным с одним или несколькими другими ароматическими кольцами. Гетероарильные группы имеют один или несколько гетероатомов в кольце. Также в объем термина "гетероарил", как используют в настоящем описании, входит группа, в которой ароматическое кольцо является "конденсированным" с одним или несколькими неароматическими кольцами(карбоциклическими или гетероциклическими), где радикал или точка присоединения находится на ароматическом кольце. Бициклическое 6,5-гетероароматическое кольцо, как используют в рамках изобретения, например, представляет собой шестичленное гетероароматическое кольцо, конденсированное со вторым пятичленным кольцом, где радикал или точка присоединения находятся на шестичленном кольце. Примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, имидазолил, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил,изотиазолил или тиадиазолил, включая, например, 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил,4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксадиазолил, 5 оксадиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 1-пирролил, 2 пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5 пиримидинил, 3-пиридазинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-триазолил, 5-триазолил, тетразолил,- 16023423 2-тиенил, 3-тиенил, карбазолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, бензотриазолил,бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, изохинолинил, индолил, изоиндолил, акридинил, бензизоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил,1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пуринил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3 изохинолинил или 4-изохинолинил). Как используют в рамках изобретения, "цикло", "циклический", "циклическая группа" или "циклическая часть" включают моно-, би- и трициклические кольцевые системы, включающие циклоалифатический, гетероциклоалифатический, карбоциклический арил или гетероарил, каждый из которых определен выше. Как используют в рамках изобретения, "бициклическая кольцевая система" включает 8-12-членные(например, 9, 10 или 11) структуры, которые образуют два кольца, где два кольца имеют по меньшей мере один общий атом (например, 2 общих атома). Бициклические кольцевые системы включают бициклоалифатические группы (например, бициклоалкил или бициклоалкенил), бициклогетероалифатические группы, бициклические карбоциклические арилы и бициклические гетероарилы. Как используют в рамках изобретения, "мостиковая бициклическая кольцевая система" относится к бициклической гетероциклоалифатической кольцевой системе или бициклической циклоалифатической кольцевой системе, в которой кольца соединены мостиковой связью. Примеры мостиковых бициклических кольцевых систем включают, но не ограничиваются ими, адамантанил, норборнанил, бицикло[3.2.1]октил,бицикло[2.2.2]октил,бицикло[3.3.1]нонил,бицикло[3.2.3]нонил,2 оксабицикло[2.2.2]октил,1-азабицикло[2.2.2]октил,3-азабицикло[3.2.1]октил и 2,6 диоксатрицикло[3.3.1.03,7]нонил. Мостиковая бициклическая кольцевая система может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил,гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, карбоциклический арил, гетероарил, алкокси,циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, (карбоциклический арил)окси, гетероарилокси, аралкилокси,гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, (карбоциклический арил)карбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил,сульфамид, оксо или карбамоил. Как используют в рамках изобретения, "мостиковая связь" относится к связи или атому или неразветвленной цепи атомов, соединяющей две различных части молекулы. Два атома, которые соединены через мостик (обычно, но не всегда, два третичных атома углерода) называются "головами мостика". Как используют в рамках изобретения, термин "спиро" относится к кольцевым системам, имеющим один атом (обычно четвертичный атом углерода) в качестве единственного общего атома между двумя кольцами. Термин "атом кольца" представляет собой атом, такой как C, N, O или S, который находится в кольце ароматической группы, циклоалкильной группы или в неароматическом гетероциклическом кольце."Замещаемый атом кольца" в ароматической группе представляет собой атом углерода или атом азота, связанный с атомом водорода. Водород необязательно может быть заменен подходящей группой заместителя. Таким образом, термин "замещаемый атом кольца" не включает атомы азота или углерода кольца, которые являются общими, когда два кольца конденсированы. Кроме того, "замещаемый атом кольца" не включает атомы углерода или азота кольца, когда структура показывает, что они уже присоединены к части, отличной от водорода. Термин "гетероатом" означает один или несколько из кислорода, серы, азота, фосфора или кремния(включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; кватернизованную форму любого основного азота или замещаемого азота гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро 2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле. Как используют в рамках изобретения необязательно замещенный аралкил может быть замещен как в части алкила, так и в части арила. Если нет иных указаний, как используют в рамках изобретения, необязательно замещенный аралкил необязательно замещен в части арила. В некоторых вариантах осуществления алифатическая или гетероалифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо может содержать один или несколько заместителей. Подходящие заместители на насыщенном углероде алифатической или гетероалифатической группы или гетероциклического кольца выбирают из тех, что перечислены выше. Другие пригодные заместители включают заместители, приведенные в качестве подходящих для ненасыщенного углерода карбоциклической арильной или гетероарильной группы и дополнительно включают следующие: =O, =S, =NNHR,=NN(R)2, =NNHC(O)R, =NNHCO2(C1-4 алкил), =NNHSO2(C1-4 алкил) или =NR, где каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной C1-6 алифатической группы. Необязательные заместители на алифатической группе R выбраны из NH2, NH(C1-4 алифатической группы),N(C1-4 алифатической группы)2, галогена, C1-4 алифатической группы, OH, O(C1-4 алифатической группы),NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 алифатической группы), O(галоген C1-4 алифатической группы) или галоген(C1-4 алифатической группы), где каждая из указанных выше C1-4 алифатических групп в R является незамещенной. В некоторых вариантах осуществления необязательные заместители на азоте гетероциклического кольца включают те, что использовались выше. Другие подходящие заместители включают -R+, -N(R+)2,-C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 или-CH2(Ph), необязательно замещенный -(CH2)1-2(Ph); необязательно замещенный -CH=CH(Ph); или незамещенное 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, или два независимо встречающихсяR+, на одном заместителе или на различных заместителях, взятые вместе с атомом(ами), с которым связана каждая группа R+, образуют 5-8-членный гетероциклил, карбоциклический арил или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, где указанное гетероарильное или гетероциклильное кольцо имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Необязательные заместители на алифатической группе или фенильном кольце R+ выбраны из NH2, NH(C1-4 алифатической группы),N(C1-4 алифатической группы)2,галогена,C1-4 алифатической группы,OH,О(C1-4 алифатической группы), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 алифатической группы), О(галогенC1-4 алифатической группы) или галоген (C1-4 алифатической группы), где каждая из указанных вышеC1-4 алифатических групп R+ является незамещенной. В некоторых вариантах осуществления арильная (включая аралкил, аралкокси, арилоксиалкил и т.п.) или гетероарильная (включая гетероаралкил и гетероарилалкокси и т.п.) группа может содержать один или несколько заместителей. Подходящие заместители на ненасыщенном атоме углерода карбоциклической арильной или гетероарильной группы выбраны из тех, что перечислены выше. Другие подходящие заместители включают: галоген; -R; -OR; -SR; 1,2-метилендиокси; 1,2-этилендиокси; фенил(Ph), необязательно замещенный посредством R; -O(Ph), необязательно замещенный посредством R;-(CH2)1-2(Ph), необязательно замещенный посредством R; -CH=CH(Ph), необязательно замещенный посредством R; -NO2; -CN; -N(R)2; -NRC(O)R; -NRC(S)R; -NRC(O)N(R)2; -NRC(S)N(R)2;-C(NOR)R; -S(O)2R; -S(O)3R; -SO2N(R)2; -S(O)R; -NRSO2N(R)2; -NRSO2R; -N(OR)R; -C(=NH)N(R)2 или -(CH2)0-2NHC(O)R; где каждый независимо встречающийся R выбран из водорода, необязательно замещенной C1-6 алифатической группы, незамещенного 5-6-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, фенила, -O(Ph) или -CH2(Ph), или два независимо встречающихся R на одном заместителе или на разных заместителях, взятые вместе с атомом(ами), к которому присоединена каждая группа R, образуют 5-8-членый гетероциклил, карбоциклический арил или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, где указанное гетероарильное или гетероциклильное кольцо имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Необязательные заместители на алифатической группе R выбраны из NH2, NH(C1-4 алифатической группы), N(C1-4 алифатической группы)2, галогена, C1-4 алифатической группы, OH, O(C1-4 алифатической группы), NO2, CN, CO2H,CO2(C1-4 алифатической группы), О(галоген-C1-4 алифатической группы) или галоген-C1-4 алифатической группы, CHO, N(CO)(C1-4 алифатической группы), С(О)N(C1-4 алифатической группы), где каждая из указанных выше C1-4 алифатических групп в R является незамещенной. Неароматические азотсодержащие гетероциклические кольца, которые замещены на азоте кольца и присоединены к остальной части молекулы у атома углерода кольца, называют N-замещенными. Например, N-алкилпиперидинильная группа связана с остальной частью молекулы в двух, трех или четырех положениях пиперидинильного кольца и замещена на азоте кольца алкильной группой. Неароматические азотсодержащие гетероциклические кольца, такие как пиразинил, которые замещены на азоте кольца и присоединены к остальной части молекулы на втором атоме азота кольца, называют N'-замещенными Nгетероциклами. Например, N'-ацил-N-пиразинильная группа присоединена к остальной части молекулы на одном атоме азота кольца и замещена на втором атоме азота кольца ацильной группой. Термин "ненасыщенный", как используют в рамках изобретения, означает, что группа имеет один или несколько элементов ненасыщенности. Как подробно описано выше, в некоторых вариантах осуществления два независимо встречающихся R (или R+, или любая другая переменная, аналогичным образом определенная в настоящем описании), могут быть взяты вместе с атомом(ами), к которому каждая переменная присоединена, с образованием 5-8-членного гетероциклила, карбоциклического арила или гетероарильного кольца или 3-8 членного циклоалкильного кольца. Иллюстративные кольца, которые образуются, когда два независимо встречающихся R (или R+, или любая другая переменная, аналогично определенная в настоящем описании) взяты вместе с атомом(ами), к которому каждая переменная присоединена, включают, но не огра- 18023423 ничиваются ими, следующие: a) два независимо встречающихся R (или R+, или любая другая переменная, аналогичным образом определенная в настоящем описании), которые связаны с одним и тем же атомом и взяты вместе с этим атомом с образованием кольца, например, N(R)2, где оба встречающихся R взяты вместе с атомом азота с образованием пиперидин-1-ильной, пиперазин-1-ильной или морфолин-4 ильной группы; и b) два независимо встречающихся R (или R+, или любая другая переменная, аналогичным образом определенная в настоящем описании), которые присоединены к различным атомам и взяты вместе с обоими из этих атомов с образованием кольца, например, где фенильная группа замещена двумя встречающимися OR эти два встречающихся R взяты вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, с образованием конденсированного 6-членного кислородсодержащего кольца Будет понятно, что может образовываться множество других колец, когда два независимо встречающихся R (или R+, или любая другая переменная, аналогичным образом определенная в настоящем описании) взяты вместе с атомом(ами), к которому каждая переменная присоединена, и что примеры,подробно описанные выше, не являются ограничивающими. Термин "гидроксил" или "гидрокси" или "спиртовая группа" относится к -OH. Как используют в рамках изобретения, "алкоксикарбонил", который охватывается термином карбокси, используемый отдельно или применительно к другой группе, относится к группе, такой как (алкил-O)-C(O)-. Как используют в рамках изобретения, "карбонил" относится к -C(O)-. Как используют в рамках изобретения, "оксо" относится к =O. Как используют в рамках изобретения, термин "алкокси" или "алкилтио", как используют в рамках изобретения, относится к алкильной группе, как определено выше, присоединенной к молекуле через атом кислорода ("алкокси", например, -O-алкил) или серы ("алкилтио", например, -S-алкил). Как используют в рамках изобретения, термины "галоген", "гало" и "гал" означают F, Cl, Br или I. Как используют в рамках изобретения, термин "циано" или "нитрил" относятся к -CN или -CN. Термины "алкоксиалкил", "алкоксиалкенил", "алкоксиалифатический" и "алкоксиалкокси" означают алкил, алкенил, алифатическую группу или алкокси, в зависимости от конкретного случая, замещенный одной или несколькими алкоксигруппами. Термины "галогеналкил", "галогеналкенил", "галогеналифатический" и "галогеналкокси" означают алкил, алкенил, алифатическую группу или алкокси, в зависимости от конкретного случая, замещенные одним или несколькими атомами галогена. Этот термин включает перфторированные алкильные группы,такие как -CF3 и -CF2CF3. Термины "цианоалкил", "цианоалкенил", "цианоалифатический" и "цианоалкокси" означают алкил,алкенил, алифатическую группу или алкокси, в зависимости от конкретного случая, замещенные одной или несколькими цианогруппами. В некоторых вариантах осуществления цианоалкил представляет собой (NC)-алкил-. Термины "аминоалкил", "аминоалкенил", "аминоалифатический" и "аминоалкокси" означают алкил,алкенил, алифатическую группу или алкокси, в зависимости от конкретного случая, замещенные одной или несколькими аминогруппами, где аминогруппа является такой, как определено выше. В некоторых вариантах осуществления аминоалифатическая группа представляет собой C1-C6-алифатическую группу,замещенную одной или несколькими группами -NH2. В некоторых вариантах осуществления аминоалкил относится к структуре (RXRY)N-алкил-, где каждый из RX и RY независимо является таким, как определено выше. В некоторых конкретных вариантах осуществления аминоалкил представляет собой C1-C6 алкил, замещенный одной или несколькими группами -NH2. В некоторых конкретных вариантах осуществления аминоалкенил представляет собой C1-C6-алкенил, замещенный одной или несколькими группами -NH2. В некоторых вариантах осуществления аминоалкокси представляет собой -O(C1-C6-алкил), где алкильная группа замещена одной или несколькими группами -NH2. Термины "гидроксиалкил", "гидроксиалифатический" и "гидроксиалкокси" означает алкил, алифатическую группу или алкокси, в зависимости от конкретного случая, замещенные одной или несколькими группами -OH. Термины "алкоксиалкил", "алкоксиалифатический" и "алкоксиалкокси" означают алкил, алифатическую группу или алкокси, в зависимости от конкретного случая, замещенные одной или несколькими алкоксигруппами. Например, "алкоксиалкил" относится к алкильной группе, такой как (алкил-O)-алкил-,где алкил является таким, как определено выше. Термин "карбоксиалкил" означает алкил, замещенный одной или несколькими карбоксигруппами,- 19023423 где алкил и карбокси являются такими, как определено выше. Термин "защищающая группа" и "защитная группа", как используют в рамках изобретения, являются взаимозаменяемыми, и они относятся к агенту, используемому для временного блокирования одной или нескольких целевых функциональных групп в соединении с множеством реакционноспособных участков. В определенных вариантах осуществления защитная группа имеет одну или несколько, или в частности, все из следующих характеристик: a) присоединяется селективно к функциональной группе с высоким выходом с образованием защищенного субстрата, который является b) стабильным в реакциях,происходящих по одному или нескольким другим реакционноспособным участкам; и c) селективно удаляется с высоким выходом реагентами, которые не атакуют восстановленную функциональную группу с удаленной защитной группой. Как понятно специалисту в данной области, в некоторых случаях реагенты не атакуют другие реакционноспособные группы в соединении. В других случаях реагенты также могут реагировать с другими реакционноспособными группами в соединении. Примеры защитных групп подробно описаны в Greene, Т.W., Wuts, P.G, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, JohnWileySons, New York: 1999 (и в других изданиях книги), полное содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки. Термин "азот-защитная группа", как используют в рамках изобретения, относится к агенту, используемому для временного блокирования одного или нескольких целевых реакционноспособных центров азота в полифункциональном соединении. Предпочтительные азотзащитные группы также обладают характеристиками, проиллюстрированными для защитной группы выше, и определенные азот-защитные группы также подробно описаны в главе 7, Greene, T.W., Wuts,P.G., "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John WileySons, New York: 1999, полное содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки. Как используют в рамках изобретения, термин "вытесняемая группа" или "уходящая группа" относится к группе, которая связана с алифатической или ароматической группой, как определено в настоящем описании, и является объектом, вытесняемым нуклеофильной атакой посредством нуклеофила. Если нет иных указаний, структуры, изображенные в настоящем описании, также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные, цис-транс, конформационные и ротационные) формы структуры. Например, в настоящее изобретение включены R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра, (Z)- и (E)-изомеров двойной связи, и (Z)- и (E)-конформационных изомеров,если только один из изомеров не изображен специально. Как будет понятно специалисту в данной области, заместитель может свободно вращаться вокруг любых поддающихся вращению связей. Например,заместитель, изображенный как Таким образом, в объем изобретения входят единичные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные, цис/транс, конформационные и ротационные смеси соединений по настоящему изобретению. Если нет иных указаний, в объем изобретения входят все таутомерные формы соединений по изобретению. Кроме того, если нет иных указаний, структуры, изображенные в настоящем описании, также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или несколько изотопно обогащенных атомов. Например, в объем настоящего изобретения входят соединения, имеющие структуры по настоящему изобретению, за исключением замены водорода дейтерием или тритием, или замены углерода 13C- или 14C-обогащенным углеродом. Такие соединения пригодны, например, в качестве аналитических инструментов или зондов в биологических анализах. Такие соединения, особенно дейтериевые аналоги, также могут быть терапевтически пригодными. Термины "связь" и "отсутствует" используют взаимозаменяемо, чтобы показать, что группа отсутствует. Соединения по изобретению определены в настоящем описании с помощью их химических структур и/или химических названий. Когда соединение обозначено с помощью как химической структуры,так и химического названия, и химическая структура и химическое название противоречат друг другу,химическая структура является определяющей для идентификации соединения. Фармацевтически приемлемые соли, сольваты, клатраты, пролекарства и другие производные Соединения, описанные в настоящем описании, могут существовать в свободной форме, или, когда это целесообразно, в качестве солей. Соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, представляют особый интерес, поскольку они пригодны для введения соединений, описанных ниже, для медицинских целей. Соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, пригодны в процессах полу- 20023423 чения, для целей выделения и очистки и в некоторых случаях для применения в разделении стереоизомерных форм соединений по изобретению или их промежуточных соединений. Как используют в рамках изобретения, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям соединения, которые являются пригодными, с медицинской точки зрения, для применения в контакте с тканями людей и низших животных без излишних побочных эффектов, таких как токсичность, раздражение или аллергический ответ и т.п. и соответствуют приемлемому соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, S. M. Berge etal., описывают подробно фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977,которая включена в настоящий документ в качестве ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем описании, включают соли, образованные из пригодных неорганических и органических кислот и оснований. Эти соли можно получать in situ во время конечного выделения и очистки соединений. Когда соединение, описанное в настоящем описании, содержит основную группу или достаточно основную биоизостеру, кислотно-аддитивные соли можно получать путем 1) реакции очищенного соединения в его форме свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой,и 2) выделения образовавшейся таким образом соли. На практике, кислотно-аддитивные соли могут быть более удобной формой для применения, и применение соли равносильно применению формы свободного основания. Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота,бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с использованием других способов, используемых в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают: адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензолсульфонаты, бензоаты, бисульфаты,бораты, бутираты, камфораты, камфорсульфонаты, цитраты, циклопентанпропионаты, диглюконаты,додецилсульфаты, этансульфонаты, формиаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гликоляты, глюконаты, гликоляты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактобионаты, лактаты, лаураты, лаурилсульфаты, малаты, малеаты, малонаты, метансульфонаты, 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, олеаты, оксалаты,пальмитаты, памоаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, стеараты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, п-толуолсульфонаты, ундеканоаты, валераты и т.п. Когда соединение, описанное в настоящем описании, содержит карбоксигруппу или достаточно кислотную биоизостеру, основно-аддитивные соли можно получать путем 1) реакции очищенного соединения в его кислотной форме с подходящим органическим или неорганическим основанием и 2) выделения образовавшейся таким образом соли. На практике использование основно-аддитивной соли может быть более удобным, и применение солевой формы в сущности равносильно применению формы свободной кислоты. Соли, происходящие из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов (например, натрия, лития и калия), щелочноземельных металлов (например, магния и кальция), аммония и N+(C1-4 алкила)4. Это изобретение также предусматривает кватернизацию любых основных азотсодержащих групп соединений, описанных в настоящем описании. Путем такой кватернизации можно получать растворимые в воде или масле или диспергируемые продукты. Основно-аддитивные соли включают фармацевтически приемлемые соли металлов и аминов. Подходящие соли металлов включают соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния и алюминия. Соли натрия и калия обычно являются предпочтительными. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, в соответствующих случаях, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и аминов,образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат,фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат. Пригодные неорганические основноаддитивные соли получают из металлсодержащих оснований, которые включают гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия, гидроксид лития, гидроксид магния, гидроксид цинка и т.п. Пригодные аминсодержащие основно-аддитивные соли получают из аминов, которые часто используют в медицинской химии, вследствие их низкой токсичности и приемлемости для медицинского применения. Аммиак, этилендиамин, N-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенэтиламин,диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан, гидроксид тетраметиламмония, триэтиламин,дибензиламин, эфенамин, дегидроабиэтиламин, N-этилпиперидин, бензиламин, тетраметиламмоний,тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, основные аминокислоты, дициклогексиламин и т.п. Другие кислоты и основания, которые сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми,можно использовать для получения солей, пригодных в качестве промежуточных соединений для получения соединений, описанных в настоящем описании, и их фармацевтически приемлемых кислотно- или основно-аддитивных солей. Следует понимать, что настоящее изобретение включает смеси/комбинации различных фармацевтически приемлемых солей и также смеси/комбинации соединений в свободной форме и фармацевтически приемлемых солей. Соединения, описанные в настоящем описании, также могут существовать в качестве фармацевтически приемлемых сольватов (например, гидратов) и клатратов. Как используют в рамках изобретения,термин "фармацевтически приемлемый сольват" представляет собой сольват, образованный путем ассоциации одной или нескольких молекул фармацевтически приемлемого растворителя с одним из соединений, описанных в настоящем описании. Термин сольват включает гидраты (например, гемигидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.п.). Как используют в рамках изобретения, термин "гидрат" означает соединение, описанное в настоящем описании, или его соль, которые дополнительно включают стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, присоединенной с помощью нековалентных внутримолекулярных сил. Как используют в рамках изобретения, термин "клатрат" означает соединение, описанное в настоящем описании, или его соль в форме кристаллической решетки, которая содержит пространства (например, каналы), которые имеют уловленную в них гостевую молекулу (например, растворитель или воду). В дополнение к соединениям, описанным в настоящем описании, фармацевтически приемлемые производные или пролекарства этих соединений также можно использовать в композициях для лечения или предупреждения описанных в настоящем описании нарушений."Фармацевтически приемлемое производное или пролекарство" включает любой фармацевтически приемлемый сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное, или его соль, соединения,описанного в настоящем описании, которые при введении реципиенту способны обеспечивать, либо прямо, либо опосредованно, соединение, описанное в настоящем описании, или его активный в отношении ингибирования метаболит или остаток. Особенно предпочтительными производными или пролекарствами являются те, которые повышают биодоступность соединений, когда такие соединения вводят пациенту (например, обеспечивая более быстрое всасывание в кровоток перорально вводимого соединения), или которые усиливают доставку исходного соединения в биологический компартмент (например,головной мозг или лимфатическую систему) относительно исходных соединений. Как используют в рамках изобретения и если нет иных указаний, термин "пролекарство" означает производное соединения, которое может гидролизоваться, окисляться или иным образом реагировать в биологических условиях (in vitro или in vivo) с образованием соединения, описанного в настоящем описании. Пролекарства могут стать активными при такой реакции в биологических условиях, или они могут обладать активностью в их не вступивших в реакцию формах. Примеры пролекарств, предусматриваемых настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются ими, аналоги или производные соединений по изобретению, которые содержат биогидролизуемые части, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфатные аналоги. Другие примеры пролекарств включают производные соединений, описанных в настоящем описании, которые содержат части -NO, NO2,-ONO или -ONO2. Пролекарства, как правило, можно получать с использованием хорошо известных способов, таких как способы, описанные в BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY"Фармацевтически приемлемое производное" является аддуктом или производным, которые при введении пациенту, нуждающемуся в этом, способны обеспечивать, прямо или опосредованно, соединение, как описано в настоящем описании далее, или его метаболит или остаток. Примеры фармацевтически приемлемых производных включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры и соли таких сложных эфиров. Фармацевтически приемлемые пролекарства соединений, описанных в настоящем описании, включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры, сложные эфиры аминокислот, фосфатные сложные эфиры, соли металлов и сульфонатные сложные эфиры. Применение соединений по изобретению Один аспект настоящего изобретения относится, главным образом, к применению соединений, описанных в настоящем описании, или их фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтически приемлемых композиций, содержащих такое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, для ингибирования репликации вирусов гриппа в биологическом образце или у пациента, для снижения количества вирусов гриппа (снижения вирусного титра) в биологическом образце или у пациента, и для лечения гриппа у пациента. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится в основном к применению соединений, соответствующих любой из структурных формул (I)-(X), или их фармацевтически приемлемых солей для любого из применений, описанных выше. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению любого соединения, выбранного из соединений, представленных в табл. 1, или их фармацевтически приемлемой солей, для любого из применений, описанных выше. В некоторых вариантах осуществления соединения соответствуют любой из структурных формул(I)-(X), и каждая из переменных независимо является такой, как показано для соединений в табл. 1. В другом варианте осуществления соединения, описанные в настоящем описании, или их фармацевтически приемлемые соли можно использовать для снижения вирусного титра в биологическом образце (например, в инфицированной клеточной культуре) или у человека (например, титр вируса в легких пациента). Термины "опосредуемое вирусом гриппа состояние", "инфекции вирусом гриппа" или "грипп", как используют в рамках изобретения, используют взаимозаменяемо для обозначения заболевания, вызываемого инфекцией вирусом гриппа. Грипп представляет собой инфекционное заболевание, вызванное вирусами гриппа, которое поражает птиц и млекопитающих. Вирусы гриппа представляют собой РНК-вирусы семейства Orthomyxoviridae, которое включает пять родов: вирус гриппа A, вирус гриппа В, вирус гриппа C, Isavirus и вирусThogoto. Род вируса гриппа A имеет один вид, вирус гриппа A, который может быть подраазделен на различные типы, исходя из антительного ответа на эти вирусы: H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2,H9N2, H7N2, H7N3 и H10N7. Род вируса гриппа B имеет один вид, вирус гриппа B. Вирус гриппа B практически исключительно инфицирует людей и менее распространен, чем вирус гриппа A. Род вируса гриппа C имеет один вид, вирус гриппа C, который инфицирует людей и свиней и может вызывать тяжелое заболевание и локальные эпидемии. Однако вирус гриппа C менее распространен, чем другие типы,и обычно по-видимому вызывает мягкое заболевание у детей. В некоторых вариантах осуществления изобретения грипп или вирусы гриппа ассоциированы с вирусом гриппа A или В. В некоторых вариантах осуществления изобретения грипп или вирусы гриппа ассоциированы с вирусом гриппа A. В некоторых конкретных вариантах осуществления изобретения вирус гриппа A представляет собой H1N1, H2N2, H3N2 или H5N1. У человека обычными симптомами гриппа являются озноб, лихорадка, фарингит, мышечные боли,тяжелая головная боль, кашель, слабость и общий дискомфорт. В более тяжелых случаях грипп вызывает пневмонию, которая может быть летальной, в частности, у детей младшего возраста и у пожилых. Хотя его часто путают с простудой, грипп является значительно более тяжелым заболеванием и вызывается отличающимся типом вируса. Грипп может приводить к тошноте и рвоте, особенно у детей, однако эти симптомы более характерны для не имеющего к нему отношения гастроэнтерита, который иногда называют "желудочным гриппом" или "24-часовым гриппом". Симптомы гриппа появляются довольно внезапно от одних до двух суток после инфицирования. Обычно первыми симптомами являются озноб или ощущение озноба, но лихорадка также часто появляется рано при инфицировании, причем температура тела находится в диапазоне 38-39C (приблизительно 100-103F). Многие люди настолько плохо себя чувствуют, что они прикованы к постели в течение нескольких суток, с ломотой и болями по всему организму, которые хуже в их спине и ногах. Симптомы гриппа могут включать: боли в организме, особенно в суставе и горле, крайнее ощущение холода и лихорадка, усталость, головная боль, раздраженные глаза со слезоотделением, покрасневшие глаза, кожа(особенно лицо), полость рта, глотка и нос, боль в животе (у детей с вирусом гриппа В). Симптомы вируса являются неспецифическими, перекрываясь со многими патогенами ("гриппоподобные заболевания"). Обычно для подтверждения диагноза требуются лабораторные данные. Термины "заболевание", "нарушение" и "состояние" могут использоваться в настоящем описании взаимозаменяемо для обозначения опосредуемого вирусом гриппа медицинского или патологического состояния. Как используют в рамках изобретения, термины "индивидуум" и "пациент" используют взаимозаменяемо. Термины "индивидуум" и "пациент" относятся к животному (например, птице, такой как курица, перепел или индейка, или млекопитающему), в частности, "млекопитающему", включающему не примата (например, корова, свинья, лошадь, овца, кролик, морская свинка, крыса, кошка, собака и мышь) и примата (например, обезьяну, шимпанзе и человека), и более конкретно человека. В одном варианте осуществления индивидуум представляет собой не являющееся человеком животное, такое как сельскохозяйственное животное (например, лошадь, корова, свинья или овца), или домашнее животное (например, собака, кошка, морская свинка или кролик). В предпочтительном варианте осуществления индивидуумом является "человек". Термин "биологический образец", как используют в рамках изобретения, включает, но не ограничивается ими, клеточные культуры или их экстракты; материал биопсии, полученный от млекопитающего,или его экстракты; кровь, слюну, мочу, экскременты, сперму, слезную жидкость или другие жидкости организма или их экстракты. Как используют в рамках изобретения, "множественность инфекции" или "MOI" представляет собой соотношение инфекционных агентов (например, фаг или вирус) и мишеней инфекции (например,клетка). Например, при описании группы клеток, инокулированных инфекционными вирусными частицами, множественность инфекции или MOI представляет собой отношение, определяемое количеством инфекционных вирусных частиц, помещенных в лунку, деленное на количество клеток-мишеней, присутствующих в этой лунке. Как используют в рамках изобретения термин "ингибирование репликации вирусов гриппа" включает как снижение уровня репликации вируса (например, снижение по меньшей мере на 10%), так и полную остановку репликации вируса (т.е. 100% снижение уровня репликации вируса). В некоторых вариантах осуществления репликация вирусов гриппа ингибируется по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. Репликацию вируса гриппа можно измерять любым подходящим способом, известным в данной области. Например, можно измерять титр вируса гриппа в биологическом образце (например, инфицированной клеточной культуре) или у человека (например, титр вируса в легких у пациента). Более конкретно, для клеточных анализов в каждом случае клетки культивируют in vitro, в культуру добавляют вирус в присутствии или в отсутствие исследуемого соединения, и после подходящего периода времени оценивают зависимый от вируса результат. Для типичных анализов можно использовать клетки почки собакиMadin-Darby (MDCK) и адаптированный к стандартной культуре ткани штамм вируса A/Puerto Rico/8/34. Первый тип клеточного анализа, который можно использовать в рамках изобретения, зависит от гибели инфицированных клеток-мишеней - процесса, называемого цитопатическим эффектом (CPE), где вирусная инфекция вызывает истощение клеточных ресурсов и в конечном итоге лизис клетки. В первом типе клеточного анализа инфицируют низкую долю клеток в лунках микропланшета для титрования (как правило, от 1/10 до 1/1000), вирусу позволяют пройти несколько раундов репликации на протяжении 48-72 ч, а затем измеряют уровень гибели клеток с использованием снижения содержания ATP в клетках по сравнению с неинфицированными контролями. Второй тип клеточного анализа, который можно использовать в рамках изобретения, зависит от умножения вируспецифических молекул РНК в инфицированных клетках, причем уровни РНК прямо измеряют с использованием способа гибридизации ДНК с разветвленной цепью (b-ДНК). Во втором типе клеточного анализа низкое количество клеток первоначально инфицируют в лунках микропланшета для титрования, вирусу позволяют реплицироваться в инфицированных клетках и распространяться в дополнительные серии клеток, а затем клетки лизируют и измеряют содержание вирусной РНК. Этот анализ останавливают рано, обычно через 18-36 ч, когда все клетки-мишени все еще являются жизнеспособными. Вирусную РНК количественно определяют гибридизацией со специфическими олигонуклеотидными зондами, фиксированными к лункам планшета для анализа, с последующей амплификацией сигнала гибридизацией с дополнительными зондами, связанными с репортерным ферментом. Как используют в рамках изобретения "титр вируса (или титр)" является мерой концентрации вируса. Для исследования титра можно использовать серийное разведение для получения приблизительной количественной информации из аналитической методики, которая в сущности дает только положительную или отрицательную оценку. Титр соответствует наиболее высокому фактору разведения, который все еще приводит к положительным результатам; например, положительные результаты в первых 8 серийных двукратных разведениях преобразуются в титр 1:256. Конкретным примером является титр вируса. Для определения титра приготавливают несколько разведений, таких как 10-1, 10-2, 10-3, , 10-8. Наиболее низкая концентрация вируса, которая все еще инфицирует клетки, представляет собой титр вируса. Как используют в рамках изобретения, термины "лечить", "лечение" и "проведение лечения" относятся как к терапевтическому, так и к профилактическому лечению. Например, терапевтическое лечение включает снижение или облегчение прогрессирования, тяжести и/или длительности опосредуемых вирусом гриппа состояний, или облегчение одного или нескольких симптомов (особенно одного или нескольких явных симптомов) опосредуемых вирусом гриппа состояний, вследствие введения одного или нескольких терапевтических средств (например, одного или нескольких терапевтических средств, таких как соединение или композиция по изобретению). В конкретных вариантах осуществления терапевтическое лечение включает облегчение по меньшей мере одного поддающегося измерению физического параметра опосредуемого вирусом гриппа состояния. В других вариантах осуществления терапевтическое лечение включает ингибирование прогрессирования опосредуемого вирусом гриппа состояния, либо физически, например, путем стабилизации явного симптома, либо физиологически, например, путем стабилизации физического параметра, или посредством обоих из них. В других вариантах осуществления терапевтическое лечение включает снижение или стабилизацию опосредуемых вирусом гриппа инфекций. Противовирусные лекарственные средства можно использовать в амбулаторных условиях для лечения людей, которые уже имеют грипп, для снижения тяжести симптомов и уменьшения количества дней, в течение которых они больны. Термин "химиотерапия" относится к применению лекарственных средств, например, низкомолекулярных лекарственных средств (но не "вакцин") для лечения нарушения или заболевания. Термины "профилактика" или "профилактическое применение" и "профилактическое лечение", как используют в рамках изобретения, относятся к любой медицинской или санитарно-гигиенической процедуре, целью которой является предупреждение, а не лечение или излечение заболевания. Как используют в рамках изобретения, термины "предупреждать", "предупреждение" и "осуществление предупреждения" относятся к снижению риска приобретения или развития данного состояния или к снижению или ингибированию рецидива или указанного состояния у индивидуума, который не болен, но который находится или может находиться вблизи индивидуума с заболеванием. Термин "химиопрофилактика" относится к применению лекарственных средств, например, низкомолекулярных лекарственных средств(но не "вакцин") для предупреждения нарушения или заболевания. Как используют в рамках изобретения, профилактическое применение включает применение в ситуациях, когда выявлена вспышка, для предупреждения переноса или распространения инфекции в места, где много людей, которые имеют высокий риск серьезных осложнений гриппа, живут в тесном контакте друг с другом (например, в больничной палате, центре дневной медицинской помощи, тюрьме, доме престарелых и т.д.). Также оно включает применение в популяциях, для которых требуется защита от гриппа, но которые не получают защиту после вакцинации (например, вследствие слабой иммунной системы), или когда вакцина недоступна им, или когда им не может быть введена вакцина вследствие побочных эффектов. Также оно включает применение в течение двух недель после вакцинации, поскольку в течение этого времени вакцина все еще является неэффективной. Профилактическое применение также может включать лечение индивидуума, который не болен гриппом или не считается имеющим высокий риск осложнений, для снижения вероятности инфицирования вирусом гриппа и передачи его индивидууму с высоким риском, находящемся в тесном контакте с ним (например, работников сферы здравоохранения, работников домов престарелых и т.д.). Согласно US CDC "вспышка" гриппа определяется как внезапное увеличение количества случаев острых лихорадочных респираторных заболеваний (AFRI), возникающих в течение периода от 48 до 72 ч, в группе людей, которые находятся в непосредственной близости друг от друга (например, на одной и той же площади дома престарелых, в одной и той же семье и т.д.) выше нормальной фоновой частоты или когда результаты тестов какого-либо анализируемого индивидуума в популяции являются положительными на грипп. Один случай подтвержденного гриппа любым способом тестирования считается вспышкой."Кластер" определяют как группу из трех или более случаев AFRI, возникающих в пределах периода от 48 до 72 ч в группе людей, которые находятся в непосредственной близости друг от друга (например, на одной и той же площади дома престарелых, в одной и той же семье и т.д.). Как используют в рамках изобретения, "индексный случай", "первичный случай" или "нулевой пациент" является первичным пациентом в популяционной выборке, подвергаемой эпидемиологическому исследованию. При использовании в основном для обозначения таких пациентов в эпидемиологических исследованиях, этот термин не выделяют с заглавной буквы. Когда термин относится к конкретному индивидууму вместо имени этого индивидуума в отчете конкретного исследования, термин выделяют заглавной буквой как Нулевой пациент. Часто ученые проводят поиск индексного случая для определения того, как заболевание распространяется и какой резервуар содержит заболевание между вспышками. Следует отметить, что индексный случай является первым пациентом, который указывает на существование вспышки. Более ранние случаи могут быть выявлены и обозначены как первичные, вторичные,третичные и т.д. В одном варианте осуществления способы по изобретению являются предупреждающей или "превентивной" мерой у пациента, особенно человека, имеющего предрасположенность к осложнениям вследствие инфекции вирусом гриппа. Термин "превентивный", как используют в рамках изобретения,как, например, в превентивном применении, "превентивно", и т.д., является профилактическим применением в ситуациях, в которых "индексный случай" или "вспышка" были подтверждены, для предупреждения распространения инфекции в остальной части общества или популяционной группы. В другом варианте осуществления способы по изобретению используют в качестве "превентивной" меры для членов общества или популяционной группы, особенно людей, для предупреждения распространения инфекции. Как используют в рамках изобретения, "эффективное количество" относится к количеству, достаточному для индукции требуемого биологического ответа. В рамках настоящего изобретения требуемым биологическим ответом является ингибирование репликации вируса гриппа, уменьшение количества вируса гриппа или снижение или смягчение тяжести, длительности, прогрессирования или возникновения инфекции вирусом гриппа, предупреждения распространения инфекции вирусом гриппа, предупреждения рецидива, развития, возникновения или прогрессирования симптома, ассоциированного с инфекцией вирусом гриппа, или для усиления или улучшения профилактического или терапевтического эффекта(ов) другой терапии, используемой против инфекций вирусом гриппа. Точное количество соединения, вводимого индивидууму, зависит от способа введения, типа и тяжести инфекции и от конкретных характеристик индивидуума, таких как общее состояние здоровья, возраст, пол, масса тела и переносимость лекарственных средств. Квалифицированный специалист способен определить соответствующие дозировки, в зависимости от этих и других факторов. При совместном введении с другими вирусными средствами, например, при совместном введении с лекарственным средством против гриппа, "эффективное количество" второго средства будет зависеть от типа используемого лекарственного средства. Подходящие дозировки известны для одобренных средств и могут быть скорректированы квалифицированным специалистом в зависимости состояния индивидуума, типа состояния(ий) подвергаемых лечению, и используемого количества соединения, описанного в настоящем описании. В случаях, когда количество явно не указано, должно предполагаться эффективное количество. Например, соединения, описанные в настоящем описании, можно вводить индивидууму в диапазоне дозировок приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела/сутки для терапевтического или профилактического лечения. Как правило, режимы дозирования можно выбирать в соответствии с различными факторами,включающими подвергаемое лечению нарушение и тяжесть нарушения; активность конкретного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; время введения, путь введения и скорость выведения конкретного используемого соединения; функцию почек и печени индивидуума; и конкретное используемое соединение или его соль, длительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или по совпадению с конкретным используемым соединением, и сходных факторов, хорошо известных в области медицины. Квалифицированный специалист может без труда определить и назначить эффективное количество соединений, описанных в настоящем описании, требуемое для лечения, предупреждения,ингибирования (полностью или частично) или остановки прогрессирования заболевания. Дозировки соединений, описанных в настоящем описании, могут находиться в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг массы тела/сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг массы тела/сутки, от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг массы тела/сутки или от приблизительно 1 до приблизительно 25 мг/кг массы тела/сутки. Понятно, что общее суточное количество можно вводить в однократной дозе или его можно вводить путем многократного дозирования, как например, два раза в сутки (например, каждые 12 ч), три раза в сутки (например, каждые 8 ч) или четыре раза в сутки (например, каждые 6 ч). Для терапевтического лечения соединения, описанные в настоящем описании, можно вводить пациенту в пределах, например, 48 ч (или в пределах 40 ч, или менее 2 суток, или менее 1,5 суток, или в пределах 24 ч) от появления симптомов (например, заложенность носа, боль в горле, кашель, ломота,усталость, головная боль и озноб/потливость). Терапевтическое лечение может длиться в течение любого подходящего периода, например, в течение 5, 7, 10, 14 суток и т.д. Для профилактического лечения в ходе вспышки в обществе, соединения, описанные в настоящем описании, можно вводить пациенту в пределах, например, 2 суток от возникновения симптомов в индексном случае, и его можно проводить в течение любого подходящего периода, например, в течение 7, 10, 14, 20, 28, 35, 42 суток и т.д. В рамках изобретения можно использовать различные типы способов ведения, и они подробно описаны ниже в разделе под названием "Способы введения". Комбинированная терапия Эффективное количество можно обеспечивать в способе или фармацевтической композиции по изобретению с использованием соединения по изобретению (включая фармацевтически приемлемую соль или сольват (например, гидрат отдельно или в комбинации с дополнительным подходящим терапевтическим средством, например, противовирусным средством или вакциной. Когда используют "комбинированную терапию", эффективное количество можно обеспечивать с использованием первого количества соединения по изобретению и второго количества дополнительного пригодного терапевтического средства (например, противовирусного средства или вакцины). В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждое из соединения по изобретению и дополнительного терапевтического средства вводят в эффективном количестве (т.е. каждое в количестве, которое было бы терапевтически эффективным при введении отдельно). В другом варианте осуществления каждое из соединения по изобретению и дополнительного терапевтического средства вводят в количестве, которое отдельно не обеспечивает терапевтического эффекта (субтерапевтическая доза). В другом варианте осуществления соединение по изобретению можно вводить в эффективном количестве,в то время как дополнительное терапевтическое средство вводят в субтерапевтической дозе. В другом варианте осуществления соединение по изобретению можно вводить в субтерапевтической дозе, в то время как дополнительное терапевтическое средство, например, пригодное противораковое терапевтическое средство, вводят в эффективном количестве. Как используют в рамках изобретения, термины "в комбинации" или "совместное введение" можно использовать взаимозаменяемо для указания на применение более одного средства терапии (например,одного или нескольких профилактических и/или терапевтических средств). Применение этих терминов не ограничивает порядок, в котором эти средства терапии (например, профилактические и/или терапевтические средства) вводят индивидууму. Совместное введение охватывает введение первого и второго количеств соединений, вводимых совместно, по существу одновременно, как в случае единой фармацевтической композиции, например,капсулы или таблетки, имеющей фиксированное соотношение первого и второго количеств, или во множестве отдельных капсул или таблеток для каждого из них. Кроме того, такое совместное введение также охватывает применение каждого соединения последовательно в любом порядке. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам комбинированной терапии для ингибирования репликации вирусов гриппа в биологических образцах или у пациентов, или для лечения или профилактики инфекций вирусом гриппа у пациентов с использованием соединений или фармацевтических композиций по изобретению. Таким образом, фармацевтические композиции по изобретению также включают фармацевтические композиции, содержащие ингибитор репликации вируса гриппа по настоящему изобретению в комбинации с противовирусным соединением, проявляющим активность против вируса гриппа. Способы применения соединений и композиций по изобретению также включают комбинацию химиотерапии с соединением или композицией по изобретению или с комбинацией соединения или композиции по настоящему изобретению с другим противовирусным средством и вакцинацией вакциной против гриппа. Когда совместное введение вовлекает раздельное введение первого количества соединения по изобретению и второго количества дополнительного терапевтического средства, соединения вводят достаточно близко по времени, чтобы достигнуть требуемого терапевтического эффекта. Например, период времени между каждым введением, который может обеспечивать требуемый терапевтический эффект,может находиться в диапазоне от минут до часов и его можно определять, учитывая свойство каждого соединения, такое как эффективность, растворимость, биодоступность, время полужизни в плазме и профиль кинетики. Например, соединение по изобретению и второе терапевтическое средство можно вводить в любом порядке в пределах приблизительно 24 ч друг от друга, в пределах приблизительно 16 ч друг от друга, в пределах приблизительно 8 ч друг от друга, в пределах приблизительно 4 ч друг от друга, в пределах приблизительно 1 ч друг от друга или в пределах приблизительно 30 мин друг от друга. Более конкретно, первое средство терапии (например, профилактическое или терапевтическое средство, такое как соединение по изобретению) можно вводить до (например, за 5, 15, 30, 45 мин, 1 ч, 2,4, 6, 12, 24, 48, 72, 96 ч, 1 неделю, 2, 3, 4, 5, 6, 8 или 12 недель), одновременно или после (например, через 5, 15, 30, 45 мин, 1 ч, 2, 4, 6, 12, 24, 48, 72, 96 ч, 1 неделю, 2, 3, 4, 5, 6, 8 или 12 недель) введения второго средства терапии (например, профилактического или терапевтического средства, такого как противораковое средство) индивидууму. Понятно, что способ совместного введения первого количества соединения по изобретению и второго количества дополнительного терапевтического средства может приводить к усиленному или синергическому терапевтическому эффекту, где комбинированный эффект превышает аддитивный эффект,который достигался бы в результате раздельного введения первого количества соединения по изобретению и второго количества дополнительного терапевтического средства. Как используют в рамках изобретения, термин "синергический" относится к комбинации соединения по изобретению и другого средства терапии (например, профилактического или терапевтического средства), которая является более эффективной, чем аддитивные эффекты этих двух способов терапии. Синергический эффект комбинации средств терапии (например, комбинации профилактических или терапевтических средств) может позволить использование более низких дозировок одного или нескольких средств терапии и/или менее частое введение указанных средств терапии индивидууму. Возможность использовать более низких дозировок средства терапии (например, профилактического или терапевтического средства) и/или вводить указанное средство терапии менее часто может снизить токсичность, связанную с введением указанного средства терапии индивидууму, без снижения эффективности указанного средства терапии в отношении предупреждения, управления течением или лечения нарушения. Кроме того, синергический эффект может приводить к увеличенной эффективности средств в отношении предупреждения, управления течением или лечения нарушения. Наконец, синергический эффект комбинации средств терапии (например, комбинации профилактических или терапевтических средств) может устранять или снижать неблагоприятные или нежелательные побочные эффекты, обусловленные использованием любого терапевтического средства отдельно. Когда комбинированную терапию с использованием соединений по настоящему изобретению проводят к комбинации с вакциной против гриппа, оба терапевтических средства можно вводить так, что период времени между введениями в каждом случае может быть более длительным (например, сутки,недели или месяцы). Наличие синергического эффекта можно определять с использованием подходящих способов оценки взаимодействия лекарственных средств. Подходящие способы включают, например,уравнения для сигмоидной функции Emax (Holford, N.H.G. и Scheiner, L.B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981,уравнения аддитивности Loewe (Loewe, S. и Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326(1926 и уравнения эффекта медианы (Chou, Т.С. и Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984. Каждое уравнение, упоминаемое выше, можно применять к экспериментальным данным для получения соответствующего графика в целях облегчения оценки эффектов комбинации лекарственных средств. Соответствующими графиками, ассоциированными с уравнениями, упоминаемыми выше, являются кривая концентрация-эффект, изоболограмма и комбинированная кривая показателей, соответственно. Конкретные примеры средств, которые можно совместно вводить с соединением, описанным в настоящем описании, включают ингибиторы нейраминидазы, такие как озельтамивир (Tamiflu) и занамивир (Rlenza), блокаторы ионных каналов вируса (белка М 2), такие как амантадин (Symmetrel) и римантадин (Flumadine), и противовирусные лекарственные средства, описанные в WO 2003/015798,- 27023423infections"). В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем описании, можно совместно вводить с традиционной вакциной против гриппа. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем описании, можно совместно вводить с занамивиром. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем описании, можно совместно вводить с озельтамивиром. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем описании,можно совместно вводить с Т-705. Фармацевтические композиции Соединения, описанные в настоящем описании, можно составлять в фармацевтические композиции,которые дополнительно содержат фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, адъювант или наполнитель. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению, описанное выше, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, адъювант или наполнитель. В одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, адъювант или наполнитель. Фармацевтически приемлемые носители включают, например, фармацевтические разбавители, эксципиенты или носители, пригодным образом выбранные в отношении предполагаемой формы введения, и согласуются с общепринятой фармацевтической практикой."Эффективное количество" включает "терапевтически эффективное количество" и "профилактически эффективное количество". Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству, эффективному для лечения и/или смягчения инфекции вирусом гриппа у пациента, инфицированного вирусом гриппа. Термин "профилактически эффективное количество" относится к количеству, эффективному для предупреждения и/или существенного уменьшения вероятности или размера вспышки инфекции вирусом гриппа. Конкретные примеры эффективных количеств описаны выше в разделе под названием "Применение соединений по изобретению". Фармацевтически приемлемый носитель может содержать инертные ингредиенты, которые не ингибируют чрезмерно биологическую активность соединений. Фармацевтически приемлемые носители должны быть биосовместимыми, например, нетоксичными, не вызывающими воспаления, неиммуногенными или они должны быть лишены других нежелательных реакций или побочных эффектов при введении индивидууму. Можно использовать стандартные способы фармацевтического составления. Фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель, как используют в рамках изобретения, включает любые и все растворители, разбавители или другой жидкий наполнитель, диспергирующие или суспендирующие добавки, поверхностно-активные вещества, обеспечивающие изотоничность средства, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие вещества, смазывающие вещества и т.п., как является пригодным для конкретной требуемой дозированной формы. В Remington'sPharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) описаны различные носители, используемые при составлении фармацевтически приемлемых композиций, и известные способы их получения. За исключением случаев, когда какой-либо общепринятый носитель не совместим с соединениями, описанными в настоящем описании, как, например, путем обеспечения какого-либо нежелательного биологического эффекта или иного взаимодействия вредоносным образом с любым другим компонентом(ами) фармацевтически приемлемой композиции, предусматривается, что его применение находится в объеме настоящего изобретения. Как используют в рамках изобретения, выражение "побочные эффекты" охватывает нежелательные и неблагоприятные эффекты средства терапии(например, профилактического или терапевтического средства). Побочные эффекты всегда являются нежелательными, однако нежелательные эффекты не всегда являются неблагоприятными. Неблагоприятный эффект средства терапии (например, профилактического или терапевтического средства) может быть вредоносным, или неудобным, или сопряженным с риском. Побочные эффекты включают, но не ограничиваются ими, лихорадку, озноб, вялость, желудочно-кишечную токсичность (включая желудочные и кишечные язвы и эрозии), тошноту, рвоту, нейротоксичность, нефротоксичность, почечную токсичность (включая такие состояния, как папиллярный некроз и хронический интерстициальный нефрит),печеночную токсичность (включая повышенные уровни ферментов печени в сыворотке), миелотоксичность (включая лейкопению, миелосупрессию, тромбоцитопению и анемию), сухость полости рта, привкус металла, продление срока беременности, слабость, сонливость, боль (включая мышечную боль, боль в костях и головную боль), потерю волос, астению, головокружение, экстрапирамидальные симптомы,акатизию, сердечно-сосудистые нарушения и половую дисфункцию. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, но не ограничиваются ими, ионообменные вещества, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки (такие как сывороточный альбумин человека), буферные вещества (такие как twin 80, фосфаты, глицин, сорбиновая кислота или сорбат калия), смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты (такие как протамина сульфат,- 28023423 гидрофосфат натрия, дигидрофосфат калия, хлорид натрия или соли цинка), коллоидный диоксид кремния, трисалицилат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтиленполиоксипропилен, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошковый трагакант; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и воски суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; сафлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли; такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; не содержащую пирогенов воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатно-солевые буферы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также в композиции могут присутствовать красители, антиадгезивы, покровные вещества, подсластители, вкусовые добавки и отдушки, консерванты и антиоксиданты, в зависимости от мнения составителя. Способы введения Соединения и фармацевтически приемлемые композиции, описанные выше, можно вводить человеку и другим животным перорально, ректально, парентерально, внутрь полости, внутривагинально, внутрибрюшинно, местно (с помощью порошков, мазей или капель), букально, в качестве перорального или назального спрея и т.п., в зависимости от тяжести подвергаемой лечению инфекции. Жидкие дозированные формы для перорального введения включают, но не ограничиваются ими,фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям, жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, например, такие как вода или другие растворители, солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат,бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное масло, масло из зародышей семян, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, и их смеси. Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции также могут включать адъюванты, такие как смачивающие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, подсластители, вкусовые добавки и отдушки. Инъецируемые препараты, например, стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии,можно изготавливать известными способами с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, находятся вода, раствор Рингера, U.S.Р. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно используют стерильные жирные масла. Для этой цели можно использовать любое легкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для получения инъецируемых препаратов используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота. Инъецируемые составы можно стерилизовать, например, фильтрацией через сдерживающий бактерии фильтр, или путем включения стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций,которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другом стерильном носителе для инъекций перед применением. Для пролонгирования эффекта соединения, описанного в настоящем описании, часто желательно замедлить всасывание соединения из области подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно осуществлять путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой растворимостью. В этом случае уровень всасывания соединения зависит от скорости растворения,которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, растворение или суспендирование соединения в масляном носителе обеспечивает замедленное всасывание парентерально вводимой формы соединения. Инъецируемые депо-формы получают путем формирования микроинкапсулированных матриц соединения в биодеградируемые полимеры, такие как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения и полимера и характеристик конкретного используемого полимера, можно контролировать скорость высвобождения соединения. Примеры других биодеградируемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые депо-составы также получают путем заключения соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма. Композиции для ректального или вагинального введения, в частности, представляют собой суппозитории, которые можно получать смешиванием соединений, описанных в настоящем описании, с пригодными не вызывающими раздражения эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и, таким образом, плавятся в прямой кишке или вагинальной