Оксазольные и изоксазольные производные в качестве модуляторов crac

Изобретение относится к соединениям формулы (I), которые являются применимыми в лечении, предупреждении и/или контроле заболеваний, нарушений, синдромов или состояний,ассоциированных с модуляцией CRAC, а также к способам их получения. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам лечения, предупреждения, контроля и/или облегчения заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией CRAC,формулой (I) Ирлапати Нагесвара Рао, Дешмукх Гокул Керуджи, Карчхе Виджай Пандуранг, Джачхак Сантош Мадхукар, Синха Неелима, Палле Венката П., Камбодж Раджендер Кумар (IN) Носырева Е.Л. (RU) Родственные заявки Заявка на данный патент заявляет преимущество приоритета по предварительным заявкам на патент Индии,1215/KOL/2010, поданной 30 октября 2010 г., и 0473/KOL/2011, поданной 1 апреля 2011 г. Все предварительные описания включены в данный документ посредством ссылки. Область техники настоящего изобретения Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям, их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям для излечения, предупреждения, контроля и/или облегчения тяжести заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией активируемого высвобождением кальция кальциевого (CRAC) канала. Настоящее изобретение также относится к способам лечения, предупреждения, контроля и/или облегчения тяжести заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией CRAC. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений согласно настоящему изобретению. Предпосылки настоящего изобретения Воспаление является ответом организма на инфекцию, раздражение или повреждение, где иммунокомпетентные клетки организма активируются в ответ на любой из этих стимулов. Воспаление играет ключевую роль не только при многих заболеваниях, связанных с иммунокомпетентными клетками, таких как аллергия, астма, артрит, дерматит, рассеянный склероз, системная волчанка, но также при трансплантации органов, диабете, сердечно-сосудистом заболевании, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, воспалительном синдроме и/или синдроме раздраженной толстой кишки (Di Sabatino et al., J. Immunol., 183, 3454-3462, 2009), псориазе и раке. Первичный воспалительный ответ на действие патогенов или повреждение является необходимым и требуется для борьбы с инфекцией или заживления ран, однако длительное или персистирующее воспаление может привести к любому из хронических нарушений,характеризующихся выработкой воспалительных цитокинов, как определено выше. Воспаление характеризуется выработкой различных цитокинов, таких как IL-2, IL-4, IL-10, IL-13,IL-17, IL-21, IL-23, IL-28, IFN-, TNF- и т.д., которые были вовлечены как играющие некоторую роль при различных заболеваниях. Любое лекарственное средство, которое может модулировать выработку этих цитокинов, будет содействовать смягчению симптомов заболевания и также может вылечивать его. Са+2-сигналы, как было показано, являются существенно важными в отношении разнообразных клеточных функций в различных типах клеток, включая дифференциацию, эффекторные функции и транскрипцию генов в клетках иммунной системы, а также в отношении регулирования сигнального пути цитокинов посредством кальциневрина и ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT). В иммунокомпетентных клетках длительный приток Са+2, как было показано, необходим для полной и продолжительной активации путей кальциневрин-NFAT, существенно важных для выработки цитокинов. Вовлечение рецепторов, таких как Т-клеточный рецептор антигена (TCR), В-клеточный рецептор антигена (BCR) и Fc-рецепторы (FcR) на мастоцитах, макрофагах и NK-клетках, приводит к фосфорилированию тирозина и активации фосфолипазы С- (PLC-). PLC- гидролизует фосфатидилинозитол 3,4-бифосфат (PIP2) до вторичных мессенджеров, инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3) и диацилглицерина(DAG). IP3 связывается с IP3-рецепторами (IP3R) в мембране эндоплазматического ретикулума (ER) и индуцирует высвобождение Са+2 из ER-депо в цитоплазму. Уменьшение концентрации Са+2 в ER индуцирует депо-управляемый вход Са+2 (SOCE) через Са+2-каналы в плазматической мембране. SOCE посредством высокоселективных по Са+2 активируемых высвобождением Са+2 Са+2-каналов (в дальнейшем в данном документе CRAC) составляет основной путь внутриклеточного входа Са+2 у Т-клеток, Вклеток, макрофагов, мастоцитов и других типов клеток (Parekh and Putney, Physiol. Rev., 85, 757-810,2005).CRAC-канал содержит белки двух семейств, одного, функцией которого является определение уровней Са+2 в ER - молекулы стромального взаимодействия (STIM)-1 и -2 - и другого, которое представляет собой порообразующие белки - Orai 1, 2 и 3. STIM-белки представляют собой отдельные трансмембранные белки, расположенные на ER-мембране, и их N-конец ориентирован к просвету и содержит Са+2-связывающий мотив EF-руки. Истощение запасов Са+2 в ER вызывает отделение Са+2 от STIM, что вызывает изменение конформации, которое способствует олигомеризации и миграции STIM-молекул к участкам соединения тесно прилегающих ER и плазматической мембраны. В участках соединения STIMолигомеры взаимодействуют с Orai-белками. В "дремлющих" клетках Orai-каналы рассредоточены по всей плазматической мембране, и при истощении запасов Са+2 в депо они агрегируют вблизи STIMточки. Возможное увеличение внутриклеточной концентрации Са+2 активирует путь кальциневринNFAT. NFAT активирует транскрипцию некоторых генов, включая гены цитокинов, таких как IL-2 и т.д.,наряду с другими факторами транскрипции, такими как АР-1, NFB и Foxp3 (Fahmer et al., Immuno. Rev.,231, 99-112, 2009). О роли CRAC-канала при различных заболеваниях, таких как аллергия, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз и рак молочной железы, сообщали в литературных источниках (Parekh, Nat.Rev., 9, 399-410, 2010). В данной области техники сообщали, что STIM1 и Orai1 являются существенно важными в in vitro миграции опухолевых клеток и in vivo метастазировании опухолей. Таким образом,-1 023298 задействование депо-управляемого входа Са 2+ при метастазировании опухолей приводит белки STIM1 иOrai1 в состояние возможных мишеней в отношении терапии рака (Yang et al., Cancer Cell, 15, 124-134,2009). Дополнительными доступными литературными источниками по задействованию CRAC-канала при раке являются Abeele et al., Cancer Cell, 1, 169-179, 2002, Motiani et al., J. Biol. Chem., 285; 25, 1917319183, 2010. В недавно опубликованных литературных источниках сообщается о роли STIM1 и Orai1 в коллагензависимом артериальном тромбозе у мышей in vivo, и что дефицит любого из них защищает от коллагензависимого образования тромбов в артериях, а также инфаркта головного мозга (Varga-Szabo et al., J.Exp. Med., 205, 1583-1591, 2008; Braun et al., Blood, 113, 2056-2063, 2009). Роль опосредованного STIMlOrai1 SOCE в образовании тромбов делает Orai1 возможной мишенью для излечения тромбоза и связанных состояний (Gillo et al., JBC, 285; 31, 23629-23638, 2010). Поскольку белки порового канала Orai, как показано, являются существенно важными в передаче сигнала, индуцированного связыванием антигенов с клеточными рецепторами на иммунокомпетентных клетках, возможное лекарственное средство, взаимодействующее с Orai-каналом, может быть способно модулировать сигнализацию, таким образом влияя на секрецию цитокинов, задействованных, как указано в данном документе выше, при воспалительных состояниях, раке, аллергических нарушениях, иммунных нарушениях, ревматоидном артрите, сердечно-сосудистых заболеваниях, формах тромбоцитопатии,артериальном и/или венозном тромбозе и ассоциированных или связанных состояниях, на которые может быть оказано благоприятное воздействие с помощью модулирующих свойств соединений, описанных в данном документе, в отношении CRAC-каналов. О некоторых соединениях сообщалось в данной области техники как о модуляторах CRAC-каналов. Например, в публикациях заявок на патенты WO 2005009954, WO 2006081391, WO 2006083477, WO 2007089904, WO 2009017819, WO 2010039238, WO 2007087429, WO 2007087441 и WO 2007087442 раскрываются замещенные биарильные соединения для модулирования CRAC-каналов. В публикациях заявок на патенты WO 2009076454, WO 2010027875, WO 2006081389, WO 2005009539, WO 2005009954, WO 2006034402, WO 2009035818, US 20100152241, WO 2010025295, WO 2011034962 раскрываются тиофеновые производные для модулирования CRAC-каналов. Краткое описание настоящего изобретения В соответствии с одним из аспектов в настоящем изобретении обеспечиваются соединения формулы (I) когда Е представляет собой кольцо (а), X является -С(О)- или -CR4R5-; и когда Е представляет собой кольцо (b), X является -С(О)-, -CR4R5- или -NR-;Y в каждом случае независимо выбран из -С(О)- и -CR4R5-;R1, который может быть одинаковым или различным в каждом случае, независимо выбран из галогена, гидроксила, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)галогеналкокси, (C3C12)циклоалкила;R2, который может быть одинаковым или различным в каждом случае, независимо выбран из водорода, галогена, гидроксила, циано, нитро, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, (C2-C10)алкенила, (C2C10)алкинила, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)галогеналкокси, (C2-C10)алкенилокси, (C2-C10)алкинилокси, (C3-2 023298R3, который может быть одинаковым или различным в каждом случае, независимо выбран из водорода, галогена, гидроксила, (C1-C6)алкила и -C(O)OR6;R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, галогена, -OR10, (C1-C6)алкила (C1-С 6)гидроксиалкила, -(CR8R9)nC(O)NR6R7 и-(CR8R9)nC(O)OR6; при условии, что если любой из R4 или R5 в Y представляет собой -OR10, тогда R10 не представляет собой водород;R4 и R5, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное 3-7-членное карбоциклическое кольцо; или при условии, что как X, так и Y одновременно не представляют собой -С(О)-; кольцо D выбрано изR12 представляет собой водород или (C1-C6)алкил;R10 выбран из водорода и (C1-C6)алкила;R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбраны из водорода, (C1-C6)алкила и (C3-C12)циклоалкила или R6 и R7, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное пиперазиновое кольцо;R8 и R9, которые могут быть одинаковыми или различными в каждом случае, независимо выбраны из водорода и (C1-C6)алкила;n представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 2, включающем оба крайних значения; р представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 3, включающем оба крайних значения;q представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 2, 4, включающем оба крайних значения; и где (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C3-C12)циклоалкил, (C3-C12)циклоалкокси, где бы они ни имели место, могут необязательно быть замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, циано, нитро, оксо (=O), (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила; или их фармацевтически приемлемые соли. Нижеследующие варианты осуществления являются по своему характеру только иллюстративными и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Согласно одному варианту осуществления обеспечиваются соединения формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемые соли; где кольцо выбрано из формул (i)-(iii): кольцо W, кольцо D, R1, R2, R3, R4, R5, R10, p и q определены в данном документе выше. Согласно другому варианту осуществления обеспечиваются соединения формулы (Ib) или их фармацевтически приемлемые соли; где кольцо выбрано из формул (i)-(iv), как определено для формулы (Ia); кольцо W, кольцо D, R1, R2, R3, R4, R5, R10, p и q определены в данном документе выше. Согласно другому варианту осуществления обеспечиваются соединения формулы (Ic) или их фармацевтически приемлемые соли; где кольцо выбрано из формул (v)-(vii): кольцо W, кольцо D, R, R1, R2, R3, R4, R5, p и q определены в данном документе выше. Согласно другому варианту осуществления обеспечиваются соединения формулы (Id) или их фармацевтически приемлемые соли; где кольцо выбрано из формул (v)-(vii), как определено для формулы (Ic); кольцо W, кольцо D, R, R1, R2, R3, R4, R5, p и q определены в данном документе выше. Следует понимать, что формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) по своей структуре охватывают все Nоксиды, таутомеры, стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, которые могут предполагаться на основе химических структур, описанных в данном документе. Согласно подварианту осуществления обеспечиваются соединения формул (Ia), (Ib), (Ic) и/или (Id),в которых кольцо D представляет собой где А 1 и А 2 независимо выбраны из С и N; G представляет собой S или NR12; "q" равно 1; R3 и R12 определены в данном документе выше. Согласно одному из подвариантов осуществления обеспечиваются соединения формул (Ia), (Ib), (Ic) и/или (Id), в которых кольцо W представляет собой арил, гетероарил или циклоалкил. Согласно другому подварианту осуществления обеспечиваются соединения формул (Ia), (Ib), (Ic) и/или (Id), в которых R1 представляет собой галоген, гидроксил, алкил или алкокси. Согласно другому подварианту осуществления обеспечиваются соединения формул (Ia), (Ib), (Ic) и/или (Id), в которых R2 представляет собой водород, галоген, гидроксил, алкил, алкенил, галогеналкил,алкокси, галогеналкокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкокси, -С(О)OR6, -NR6R7 или-C(O)R6; R6 и R7 определены в данном документе выше. Согласно другому подварианту осуществления обеспечиваются соединения формул (Ia), (Ib), (Ic) и/или (Id), в которых R3 представляет собой водород, галоген, гидрокси, алкил, алкокси, -C(O)NR6R7 или-C(O)OR6; R6 и R7 определены в данном документе выше. В другом аспекте в настоящем изобретении обеспечивается фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается соединение формулы (I), применимое в лечении, предупреждении, контроле и/или облегчении тяжести заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией CRAC-канала. В другом аспекте в настоящем изобретении обеспечивается фармацевтическая композиция соединения формулы (I), применимая в лечении, предупреждении, контроле и/или облегчении тяжести заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, ассоциированных с модуляцией CRAC-канала, у субъекта,нуждающегося в этом, путем введения субъекту одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе, в определенном количестве. В другом аспекте в настоящем изобретении обеспечивается способ модуляции активности ионного канала, например, CRAC-канала, путем введения эффективного количества соединения формулы (I) и/или фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте в настоящем изобретении обеспечивается способ модуляции секреции цитокинов,например, IL-2, IL-4, IL-10, IL-13, IL-17, IL-21, IL-23, IL-28, IFN- и TNF- и т.п., путем регулирования сигнального пути цитокинов посредством кальциневрина и NFAT клеток. В другом аспекте настоящего изобретения представлены способы получения соединений, описанных в данном документе. Согласно другому варианту осуществления обеспечивается способ получения соединений формулы включающий введение соединения формулы (1) в реакцию с соединением формулы (2) где X' представляет собой галоген; кольцо Е, кольцо D, кольцо W, L, R1, R2, R3, р, q и n определены в данном документе выше; в присутствии катализатора, выбранного из Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4, или Pd(OAc)2, или их смеси; лиганда, выбранного из BINAP, ксантофоса, или трифенилфосфина, или их смеси; и основания. Подробное описание настоящего изобретения Определения и сокращения. Если не указано иное, следующие выражения, применяемые в описании и формуле изобретения,имеют нижеприведенные значения. В целях интерпретирования описания будут использованы следующие определения, и, когда это уместно, выражения, применяемые в форме единственного числа, также будут включать форму множественного числа, и наоборот. Выражение "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Если не указано иное, в настоящем патенте "оксо" означает группу С(=О). Такая оксогруппа может быть частью либо цикла, либо цепи в соединениях согласно настоящему изобретению. Выражение "алкил" относится к полученному из алкана углеводородному радикалу, который содержит в скелете только атомы углерода и водорода, не содержит ненасыщенности, имеет от одного до шести атомов углерода и присоединен к остатку молекулы простой связью, например, метил, этил, нпропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил) и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все алкильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными. Выражение "алкилен" относится к насыщенному двухвалентному углеводородному радикалу, который содержит в скелете только атомы углерода и водорода. В частности, "алкилен C1-C5" означает насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с атомами углерода от одного до шести, например,метилен (-СН 2-), этилен (-СН 2-СН 2-), 2,2-диметилэтилен, н-пропилен, 2-метилпропилен и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все алкиленовые группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными. Выражение "алкенил" относится к углеводородному радикалу, содержащему 2-10 атомов углерода и включающему по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1 пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все алкенильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными. Выражение "алкинил" относится к углеводородному радикалу, содержащему 2-10 атомов углерода и включающему по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Неограничивающие примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, бутинил и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все алкинильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными. Выражение "алкокси" относится к алкильной группе, присоединенной посредством кислородной связи. Неограничивающие примеры таких групп представляют собой метокси, этокси и пропокси и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все алкоксигруппы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными. Выражение "алкенилокси" относится к алкенильной группе, присоединенной посредством кислородной связи. Неограничивающие примеры таких групп представляют собой винилокси, аллилокси, 1 бутенилокси, 2-бутенилокси, изобутенилокси, 1-пентенилокси, 2-пентенилокси, 3-метил-1-бутенилокси,1-метил-2-бутенилокси, 2,3-диметилбутенилокси, 1-гексенилокси и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все алкенилоксигруппы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными. Выражение "алкинилокси" относится к алкинильной группе, присоединенной посредством кислородной связи. Неограничивающие примеры таких групп представляют собой ацетиленилокси, пропинилокси, 1-бутинилокси, 2-бутинилокси, 1-пентинилокси, 2-пентинилокси, 3-метил-1-бутинилокси, 1 гексинилокси, 2-гексинилокси и т.п. Выражение "циклоалкил" относится к неароматической моно- или полициклической кольцевой системе, имеющей 3-12 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. Примеры полициклических циклоалкильных групп включают, без ограничений, пергидронафтильную, адамантильную и норборнильную группы, мостиковые циклические группы или спиробициклические группы, например спиро(4.4)нон-2-ил и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все циклоалкильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть замещенными или незамещенными. Выражение "циклоалкокси" относится к определенной в данном документе циклоалкильной группе,присоединенной посредством кислородной связи. Неограничивающие примеры таких групп представляют собой циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексилокси и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все алкоксигруппы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными. Выражение "циклоалкенил" относится к неароматической моно- или полициклической кольцевой системе, имеющей 3-12 атомов углерода и включающей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, такой как циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все циклоалкенильные группы, описанные или заявленные в данном документе,могут быть замещенными или незамещенными. Выражение "циклоалкилалкил" относится к определенной выше циклоалкильной группе, непосредственно связанной с определенной выше алкильной группой, например, циклопропилметилу, циклобутилметилу, циклопентилметилу, циклогексилметилу, циклогексилэтилу и т.д. Если не изложено или не перечислено обратное, все циклоалкилалкильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть замещенными или незамещенными. Выражение "галогеналкил" относится к определенной выше алкильной группе, которая замещена одним или несколькими атомами галогена, как определено выше. Галогеналкил предпочтительно может быть моногалогеналкилом, дигалогеналкилом или полигалогеналкилом, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкил может иметь один атом йода, брома, хлора или фтора. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут быть замещены двумя или более одинаковыми атомами галогенов или комбинацией различных атомов галогенов. Полигалогеналкил предпочтительно замещен атомами галогенов,вплоть до 12 таковых. Неограничивающие примеры галогеналкила включают фторметил, дифторметил,трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил, дихлорпропил и т.п. Пергалогеналкил относится к алкилу, все атомы водорода которого замещены атомами галогенов. Выражение "галогеналкокси" относится к определенной в данном документе галогеналкильной группе, присоединенной посредством кислородной связи. Неограничивающие примеры таких групп представляют собой моногалогеналкокси, дигалогеналкокси или полигалогеналкокси, включая пергалогеналкокси. Если не изложено или не перечислено обратное, все галогеналкоксигруппы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, замещенными или незамещенными. Выражение "гидроксиалкил" относится к определенной выше алкильной группе, которая замещена одной или несколькими гидроксигруппами. Гидроксиалкил предпочтительно является моногидроксиалкилом или дигидроксиалкилом. Неограничивающие примеры гидроксиалкила включают 2-гидроксиэтил,3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил и т.п. Выражение "арил" относится к ароматическому радикалу, имеющему 6-14 атомов углерода, включая моноциклические, бициклические и трициклические ароматические системы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифенил и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все арильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть замещенными или незамещенными. Выражение "арилалкил" относится к определенной выше арильной группе, непосредственно связанной с определенной выше алкильной группой, например -СН 2 С 6 Н 5 и -С 2 Н 4 С 6 Н 5. Если не изложено или не перечислено обратное, все арилалкильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть замещенными или незамещенными."Карбоциклическое кольцо" или "карбоцикл", как применяется в данном документе, относится к 310-членному, насыщенному или ненасыщенному, моноциклическому, сочлененному бициклическому,спироциклическому или мостиковому полициклическому кольцу, содержащему атомы углерода, которое может быть необязательно замещенным, например, карбоциклические кольца включают, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилен, циклогексанон, арил, нафтил, адамантил и т.д. Если не изложено или не перечислено обратное, все карбоциклические группы или кольца, описанные или заявленные в данном документе, могут быть ароматическими или неароматическими. Выражения "гетероциклическое кольцо", или "гетероциклильное кольцо", или "гетероциклил", если не определено иное, относятся к замещенному или незамещенному неароматическому 3-15-членному кольцу, которое включает атомы углерода и один или несколько гетероатомов, независимо выбранных изN, О или S. Гетероциклическое кольцо может быть моно-, би- или трициклической кольцевой системой,которая может включать сочлененные, мостиковые или спирокольцевые системы, и атомы азота, углерода, кислорода или серы в гетероциклическом кольце могут быть необязательно окисленными до различных окислительных состояний. В дополнение, атом азота может быть необязательно кватернизован, гетероциклическое кольцо или гетероциклил может необязательно содержать одну или несколько олефиновых связей, и один или два атома углерода в гетероциклическом кольце или гетероциклиле могут нести -С(О)-, -С(=N-алкил)- или -С(=N-циклоалкил) и т.д. Неограничивающие примеры гетероциклических колец включают азепинил, азетидинил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензопиранил, хроманил, диоксоланил, диоксафосфоланил, декагидроизохинолил, инданил, индолинил, изоиндолинил, изохроманил,изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксазолинил, оксазолидинил, 2-оксопиперазинил, 2 оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, пергидроазепинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиперидинил, фенотиазинил, феноксазинил, хинуклидинил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиазолинил, тиазолидинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон и т.п. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к основной структуре по любому гетероатому или атому углерода, что приводит в результате к образованию стабильной структуры. Если не изложено или не перечислено обратное, все гетероциклильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть замещенными или незамещенными. Выражение "гетероарил", если не определено иное, относится к замещенному или незамещенному 5-14-членному ароматическому гетероциклическому кольцу с одним или несколькими гетероатомами,независимо выбранными из N, О или S. Гетероарил может быть моно-, би- или трициклической кольцевой системой. Гетероарильное кольцо может быть присоединено к основной структуре по любому гетероатому или атому углерода, что приводит в результате к образованию стабильной структуры. Неограничивающие примеры гетероарильного кольца включают оксазолил, изоксазолил, имидазолил, фурил,индолил, изоиндолил, пирролил, триазолил, триазинил, тетразолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиенил, карбазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, нафтиридинил,птеридинил, пуринил, хиноксалинил, хинолил, изохинолил, тиадиазолил, индолизинил, акридинил, феназинил, фталазинил и т.п. Если не изложено или не перечислено обратное, все гетероарильные группы,описанные или заявленные в данном документе, могут быть замещенными или незамещенными. Выражение "гетероциклилалкил" относится к гетероциклическому кольцевому радикалу, непосредственно связанному с алкильной группой. Гетероциклилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре по любому атому углерода в алкильной группе, что приводит в результате к образованию стабильной структуры. Если не изложено или не перечислено обратное, все гетероциклилалкильные группы, описанные или заявленные в данном документе, могут быть замещенными или незамещенными. Выражение "гетероарилалкил" относится к гетероарильному кольцевому радикалу, непосредственно связанному с алкильной группой. Гетероарилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре по любому атому углерода в алкильной группе, что приводит в результате к образованию стабильной структуры. Если не изложено или не перечислено обратное, все гетероарилалкильные группы,описанные или заявленные в данном документе, могут быть замещенными или незамещенными. Если не определено иное, выражение "замещенный", как применяется в данном документе, отно-7 023298 сится к группе или фрагменту, имеющему один или несколько заместителей, присоединенных к структурному скелету группы или фрагмента. Такие заместители включают, без ограничений, гидрокси, галоген, карбоксил, циано, нитро, оксо (=O), тио (=S), алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, амино, гетероарил, гетероциклическое кольцо, гетероциклилалкил, гетероарилалкил, -C(O)ORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)NRyRz,-N(Rx)S(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -S(O)2NRxRy, -ORx,-OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Ry, -SRx и -S(O)2Rx; где в каждом случае Rx,Ry и Rz независимо выбраны из водорода, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила,циклоалкила, циклоалкенила, гетероарила, гетероциклического кольца, гетероциклилалкильного кольца и гетероарилалкила. Фраза "может необязательно быть замещенным" относится к фрагменту или группе, которая может быть или может не быть замещенной. Например, "необязательно замещенный арил" означает, что арильный радикал может быть или может не быть замещенным, и что описание включает как замещенные, так и незамещенные арильные радикалы."Стереоизомер" относится к соединению, имеющему одинаковые атомы, связанные посредством одинаковых связей, но имеющие различные пространственные ориентации, которые не являются взаимозаменяемыми. В настоящем изобретении предполагаются различные стереоизомеры и их смеси, и включаются энантиомеры и диастереомеры. В настоящее изобретение также включаются геометрические изомеры "Е" или "Z", или таковые с цис- или трансконфигурацией соединения, имеющие либо двойную связь, либо замещенную циклоалкильную кольцевую систему."Таутомер" относится к соединению, которое подвергается быстрым протонным сдвигам от одного атома соединения к другому атому соединения. Некоторые соединения, описанные в данном документе,могут существовать как таутомеры с различными точками присоединения водорода. Отдельные таутомеры, а также их смесь охвачены соединениями формулы (I). Выражения "лечение" или "излечение" статуса, заболевания, нарушения, состояния или синдрома включают: (а) предупреждение или задержку возникновения клинических симптомов статуса, заболевания, нарушения, состояния или синдрома, развивающихся у субъекта, который может страдать от или быть предрасположенным к статусу, заболеванию, нарушению, состоянию или синдрому, но еще не испытывает или не проявляет клинические или субклинические симптомы статуса, заболевания, нарушения, состояния или синдрома; (b) ингибирование статуса, заболевания, нарушения, патологического состояния или синдрома, т.е. купирование или снижение темпов развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических или субклинических симптомов; с) облегчение тяжести заболевания,нарушения или состояния, или по меньшей мере одного из их клинических или субклинических симптомов; и/или (d) ослабление заболевания, т.е. вызывание регрессии статуса, нарушения или состояния, или по меньшей мере одного из их клинических или субклинических симптомов. Выражения "модулировать", или "модулирование", или "модуляция" относятся к уменьшению или ингибированию количества, качества или эффекта конкретного типа активности, функции или молекулы; в качестве примера, к блокированию или ингибированию активируемого высвобождением кальция кальциевого (CRAC) канала. Любая такая модуляция, будь то частичное или полное ингибирование, иногда называется в данном документе "блокированием", и соответствующие соединения - "блокаторами". Например, соединения согласно настоящему изобретению являются применимыми в качестве модуляторовCRAC-канала. Выражение "субъект" включает млекопитающих, предпочтительно людей и других животных, таких как домашние животные; например, домашние комнатные животные, включая кошек и собак."Терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, которое при введении субъекту, нуждающемуся в этом, является достаточным, чтобы вызвать желательный эффект. "Терапевтически эффективное количество" будет варьировать в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, возраста, веса, физического состояния и чувствительности субъекта, подлежащего лечению. Фармацевтически приемлемые соли. Соединения согласно настоящему изобретению могут образовывать соли. В случаях, когда соединения являются достаточно основными или кислыми, чтобы образовывать стабильные нетоксичные кислые или основные соли, введение соединения в виде фармацевтически приемлемой соли может быть уместным. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей представляют собой соли присоединения органических кислот, образованные добавлением кислот, которые образуют физиологически приемлемый анион, например, тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, -кетоглутарат, -глицерофосфат, формиат, фумарат, пропионат, гликолят, лактат, пируват, оксалат, малеат и салицилат. Могут также быть образованы подходящие неорганические соли, включая сульфатные, нитратные, бикарбонатные, карбонатные соли, гидробромат и соль фосфорной кислоты. Фармацевтически приемлемые соли можно получить при помощи стандартных способов, хорошо известных в данной области техники, например, путем введения достаточно основного соединения, такого как амин, в реакцию с подходящей кислотой, обеспечивающей физиологически приемлемый анион. Также можно получить соли щелочных металлов (например, натрия, калия или лития) или щелочноземельных металлов (например, кальция) карбоновых кислот. В отношении всех соединений, описанных формулой (I), настоящее изобретение распространяется на стереоизомерные формы и их смеси. Различные стереоизомерные формы согласно настоящему изобретению можно отделить друг от друга с помощью способа, известного в данной области техники, или данный изомер можно получить путем стереоспецифического или асимметрического синтеза. Также предполагаются таутомерные формы и смеси соединений, описанных в данном документе. Если не указано иное, в настоящем изобретении "защитная группа" относится к группам, предназначенным для защиты иной лабильной группы, например, аминогруппы, карбоксигруппы и т.п., в конкретных условиях реакции. Различные защитные группы наряду со способами защиты и снятия защиты являются, как правило, известными для специалиста в данной области. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, John WileySons, New York является включенным в данный документ в этом отношении в качестве ссылки. В настоящем изобретении предпочтительные защитные группы для аминогруппы представляют собой трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, ацетил и т.п.; тогда как предпочтительными защитными группами для карбоксигруппы являются группы сложных эфиров, амидов и т.п. Фармацевтические композиции. Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I). В частности, фармацевтические композиции содержат терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель (такой как носитель или разбавитель). Фармацевтические композиции предпочтительно включают соединение или соединения, описанные в данном документе, в количестве, достаточном для модуляции активируемого высвобождением кальция кальциевого (CRAC) канала, для лечения опосредованных CRAC-каналом заболеваний, таких как воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, аллергические нарушения, трансплантация органов, рак и сердечно-сосудистые нарушения,при введении субъекту. Соединение согласно настоящему изобретению можно включать в состав с фармацевтически приемлемым наполнителем (таким как носитель или разбавитель), или разбавлять носителем, или заключать в носитель, который может быть в форме капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Фармацевтически приемлемый наполнитель включает фармацевтическое средство, которое само по себе не индуцирует выработку антител, наносящих вред лицу, получающему композицию, и которое можно вводить без неспецифической токсичности. Примеры подходящих носителей включают, без ограничений, воду, растворы солей, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, масло земляного ореха, оливковое масло, желатин, лактозу, гипс, сахарозу, декстрин, карбонат магния, сахар, циклодекстрин, амилозу, стеарат магния, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, стеариново-кислые или низшие алкиловые эфиры целлюлозы, салициловую кислоту, жирные кислоты, амины жирных кислот, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложный жирнокислотный эфир пентаэритрита, полиоксиэтилен, гидроксиметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Фармацевтическая композиция может также включать одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных средств, смачивателей, эмульгаторов, суспендирующих средств, консервантов, солей, влияющих на осмотическое давление, буферов, подсластителей, ароматизирующих средств,красителей или любую комбинацию вышеуказанного. Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно составить так, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения субъекту путем использования способов, известных в данной области техники. Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно получить с помощью общепринятых методик, известных в данной области техники. Например, активное соединение можно смешать с носителем, или разбавить носителем, или заключить в носитель, который может быть в форме ампулы, капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Если носитель служит в качестве разбавителя,он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое выступает в роли среды, наполнителя или субстрата для активного соединения. Активное соединение может быть адсорбировано на гранулированном твердом контейнере, например, на саше. Фармацевтические композиции можно вводить в общепринятых формах, например, капсулах, таблетках, аэрозолях, растворах, суспензиях или продуктах для местного нанесения. Путем введения может быть любой путь, по которому активное соединение согласно настоящему изобретению эффективно переносится к надлежащему или желательному месту приложения действия. Подходящие пути введения включают, без ограничений, пероральный, назальный, легочный, трансбуккальный, субдермальный, интрадермальный, трансдермальный, парентеральный, ректальный, инъекция депо-препарата, подкожный, внутривенный, интрауретральный, внутримышечный, интраназальный, офтальмический (как, например, с офтальмическим раствором) или местный (как, например, с мазью местного действия). Твердые пероральные составы включают, без ограничений, таблетки, капсулы (мягкие или твердые желатиновые), драже (содержащие активный ингредиент в форме порошка или пилюли), лепешки и пастилки. Таблетки, драже, или капсулы, имеющие носитель или связующее на основе талька и/или углевода, или подобные в особенности подходят для перорального применения. Жидкие составы включают, без ограничений, сиропы, эмульсии, желе и стерильные инъекционные жидкости, такие как водные или неводные жидкие суспензии или растворы. Для парентерального применения в особенности подходящими являются составы в виде инъекционных растворов или суспензий. Жидкие составы включают, без ограничений, сиропы, эмульсии, суспензии, растворы, желе и стерильные инъекционные жидкости, такие как водные или неводные жидкие суспензии или растворы. Для парентерального применения в особенности подходящими являются инъекционные растворы или суспензии, предпочтительно водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле. Фармацевтический препарат предпочтительно находится в стандартной лекарственной форме. В такой форме препарат разделен на стандартные дозы, содержащие надлежащие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может быть упакованным препаратом, причем упаковка содержит отдельные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также стандартная лекарственная форма может быть капсулой, таблеткой, саше или пастилкой самой по себе, или она может быть надлежащим количеством любых из них в упакованной форме. Применительно к введению пациентам-людям общая суточная доза соединений согласно настоящему изобретению зависит, как известно, от способа введения. Например, при пероральном введении может потребоваться более высокая общая суточная доза, чем при внутривенном (непосредственно в кровь). Количество активного компонента в стандартной дозе препарата может варьировать или корректироваться от 0,1 до 10000 мг, более обычно от 1,0 до 1000 мг и наиболее обычно от 10 до 500 мг в соответствии с действенностью активного компонента или со способом введения. Подходящие дозы соединений для применения в лечении заболеваний, нарушений, синдромов и состояний, описанных в данном документе, могут определить специалисты в соответствующей области техники. Терапевтические дозы обычно идентифицируют посредством исследования с целью определения оптимальной дозы у людей на основе предварительных данных, полученных в исследованиях на животных. Дозы должны быть достаточными, чтобы привести в результате к желательной терапевтической пользе, не вызывая нежелательные побочные эффекты у пациента. Например, суточная дозировка модулятора CRAC-канала может находиться в диапазоне от около 0,1 до около 30,0 мг/кг. Специалисты в данной области вполне могут также применять и регулировать способ введения, лекарственные формы,подходящие фармацевтические наполнители, разбавители или носители. Все изменения и модификации предусматриваются в пределах объема настоящего изобретения. Способ излечения. В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на излечение или профилактику воспалительных состояний путем введения эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. Воспаление является частью нормального ответа хозяина на инфекцию и повреждение или подвергание воздействию определенных веществ, склонных к его вызыванию. Воспаление начинается с иммунологического процесса устранения внедряющихся патогенов и токсинов с восстановлением поврежденной ткани. Следовательно, эти ответы являются чрезвычайно упорядоченными и контролируемыми. Однако, чрезмерное или неадекватное воспаление способствует ряду острых и хронических заболеваний у людей и характеризуется выработкой воспалительных цитокинов, происходящих от арахидоновой кислоты эйкозаноидов (простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов и других окисленных производных),других воспалительных средств (например, активных форм кислорода) и адгезивных молекул. Как применяется в настоящем документе, выражение "воспалительные состояния" определено как заболевание,или нарушение, или аномалия, характеризующееся задействованием воспалительных путей, приводящих к воспалению, и которое может проистекать из дисрегуляции нормального иммунного ответа или быть стимулировано с ее помощью. Соединение (соединения) согласно настоящему изобретению являются применимыми в излечении воспалительных состояний, включая, без ограничений, заболевания многих систем органов, такие как(костно-мышечные) артрит, миозит, ревматоидный артрит, остеоартрит, подагра, подагрический артрит,острая псевдоподагра, синдром Рейтера, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, дерматомиозит; (легочные) плеврит, пневмофиброз, узлы в легких, рестриктивное легочное заболевание,хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), острый респираторный дистресс-синдром(неврологические) нарушения центральной нервной системы, краниальную и периферическую формы невропатии, периферическую невропатию, радикулопатию, сдавление спинного мозга или конского хвоста с потерей чувствительности и двигательной активности, рассеянный склероз (MS), (психические) когнитивную дисфункцию, болезнь Альцгеймера, (опухолевые) лимфому, воспаление, ассоциированное с раком, (офтальмологические) иридоциклит, сухой кератоконъюнктивит, увеит, (гематологические) хроническую анемию, тромбоцитопению, (ренальные) амилоидоз почки, гломерулонефрит, почечную недостаточность и другие заболевания, такие как туберкулез, лепра, саркоидоз, сифилис, синдром Шегрена, цистит, фибромиалгия, фиброз, септический шок, эндотоксиновый шок, послеоперационные осложнения, системная красная волчанка (SLE), артериопатия, ассоциированная с трансплантацией, реакция "трансплантат против хозяина", отторжение аллотрансплантата, хроническое отторжение трансплантата. Воспалительные заболевания кишечника также включают болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, недифференцированный колит, язвенно-некротический энтероколит и инфекционный колит."Аллергические нарушения" определяют как нарушения/заболевания, вызываемые комбинацией генетических факторов и факторов окружающей среды, приводящих в результате к нарушению иммунной системы по типу гиперчувствительности. Аллергические заболевания характеризуются избыточной выработкой иммуноглобулина Е (IgE), дегрануляцией мастоцитов, эозинофилией тканей и гиперсекрецией слизи, что приводит в результате к чрезмерному воспалительному ответу. Такие ответы также имеют место при инфекции, вызываемой многоклеточными паразитами, и связаны с выработкой характерного набора цитокинов клетками типа Т-хелперов 2 (Th). Например, астма представляет собой хроническое воспалительное состояние легких, характеризующееся избыточной чувствительностью легких к стимулам в виде инфекций, аллергенов и раздражителей, связанных с окружающей средой. Аллергические реакции могут также проистекать из пищи, укусов насекомых и реакций на медикаменты, такие как аспирин, и антибиотики, такие как пенициллин. Симптомы пищевой аллергии включают боль в животе,метеоризм, рвоту, диарею, зудящую кожу и опухание кожи при сыпи. Пищевые аллергии редко вызывают респираторные (астматические) реакции или ринит. При укусах насекомых, действии антибиотиков и определенных медикаментов вырабатывается системный аллергический ответ, который также называется анафилаксией. Основной терапевтический интерес к CRAC при аллергических нарушениях происходит из его роли в лимфоцитах и мастоцитах, при этом активация CRAC является необходимым условием для активации лимфоцитов. Соединение (соединения) согласно настоящему изобретению являются применимыми в излечении аллергических нарушений, включая, без ограничений, атопический дерматит, атопическую экзему, сенную лихорадку, астму, крапивницу (включая хроническую идиопатическую крапивницу), весенний конъюнктивит, аллергический риноконъюнктивит, аллергический ринит (сезонный и круглогодичный),синусит, отит среднего уха, аллергический бронхит, аллергический кашель, аллергический бронхолегочный аспергиллез, анафилаксию, побочную реакцию на лекарственное средство, формы пищевой аллергии и реакции на яд жалящих насекомых. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на излечение или предупреждение "иммунных нарушений" путем введения эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения субъектов с иммунными нарушениями. Как применяется в данном документе, выражение "иммунное нарушение" и подобные выражения означают заболевание, нарушение или состояние, вызванное дисфункцией или нарушением функционирования иммунной системы в целом или любого из ее компонентов, включая аутоиммунные нарушения. Такие нарушения могут быть врожденными или приобретенными и могут характеризоваться тем, что компонент (компоненты) иммунной системы становятся пораженными, или тем, что иммунная система или ее компоненты приобретают повышенную активность. Иммунные нарушения включают такие наблюдаемые у животных (включая людей) заболевания, нарушения или состояния, которые имеют иммунный компонент, и такие, которые возникают главным образом или всецело благодаря опосредованным иммунной системой механизмам. Дополнительно, другие опосредованные иммунной системой заболевания, такие как реакция "трансплантат против хозяина" и аллергические нарушения,будут включены в данном документе в определение иммунных нарушений. Поскольку многие иммунные нарушения вызываются воспалением или приводят к воспалению, существует некоторое перекрывание нарушений, которые считаются иммунными нарушениями, и воспалительных нарушений. Применительно к цели настоящего изобретения, что касается такого перекрывающегося нарушения, его можно считать либо иммунным нарушением, либо воспалительным нарушением. Аутоиммунное нарушение представляет собой состояние, которое встречается, когда иммунная система ошибочно атакует и разрушает собственные клетки, ткани и/или органы организма. Это может привести в результате к временной или постоянной деструкции одного или нескольких типов тканей организма, аномальному росту органа, изменениям функции органа и т.д. Например, происходит деструкция клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин, при сахарном диабете 1 типа. Различные аутоиммунные нарушения могут нацеливаться на различные ткани, органы или системы животного, в то время как некоторые аутоиммунные нарушения нацеливаются на различные ткани, органы или системы различных животных. Например,аутоиммунная реакция направлена на желудочно-кишечный тракт при неспецифическом язвенном колите и на нервную систему при рассеянном склерозе, тогда как при системной красной волчанке (волчанке) пораженные ткани и органы могут варьировать среди лиц с одним и тем же заболеванием. Например,один человек с волчанкой может иметь пораженную кожу и суставы, тогда как другой может иметь пораженную почку, кожу и легкие. Конкретные аутоиммунные нарушения, интенсивность которых можно уменьшить при помощи соединений и способов согласно настоящему изобретению, включают, без ограничений, аутоиммунные нарушения кожи (например, псориаз, герпетиформный дерматит, обыкновенная пузырчатка и витилиго),аутоиммунные нарушения желудочно-кишечной системы (например, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, первичный билиарный цирроз и аутоиммунный гепатит), аутоиммунные нарушения эндокринных желез (например, сахарный диабет 1 типа или опосредованный иммунной системой, болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, аутоиммунные оофорит и орхит и аутоиммунное нарушение надпочечников), аутоиммунные нарушения нескольких органов (включая заболевания соединительной ткани и костно-мышечной системы) (например, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродермия, полимиозит, дерматомиозит, формы спондилоартропатии, такие как анкилозирующий спондилоартрит, и синдром Шегрена), аутоиммунные нарушения нервной системы (например, рассеянный склероз, тяжелая миастения, формы аутоиммунной невропатии, такие как Гийена-Барре, и аутоиммунный увеит), аутоиммунные нарушения крови (например, аутоиммунная гемолитическая анемия, пернициозная анемия и аутоиммунная тромбоцитопения) и аутоиммунные нарушения кровеносных сосудов (например, артериит височных артерий, антифосфолипидный синдром, формы васкулитов, такие как гранулематоз Вегенера и болезнь Бехчета)."Излечение иммунного нарушения" в данном документе относится к введению соединения или композиции согласно настоящему изобретению отдельно или в комбинации с другими средствами субъекту, имеющему иммунное нарушение, признак или симптом такого заболевания или фактор риска такого заболевания, с целью вылечить, ослабить, изменить, воздействовать на или предотвратить такое нарушение, или признак или симптом такого заболевания, или предрасположенность к нему. В другом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на излечение или предупреждение рака путем введения эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В данной области техники сообщали, что STIM1 и Orai1 являются существенно важными в in vitro миграции опухолевых клеток и in vivo метастазировании опухолей. Таким образом, задействование депоуправляемого входа Са 2+ при метастазировании опухолей приводит белки STIM1 и Orai1 в состояние возможных мишеней в отношении терапии рака (Yang et al., Cancer Cell, 15, 124-134, 2009). Дополнительными доступными литературными источниками по задействованию CRAC-канала при раке являютсяAbeele et al., Cancer Cell, 1, 169-179, 2002, Motiani et al., J. Biol. Chem., 285; 25, 19173-19183, 2010. Соединение (соединения) согласно настоящему изобретению можно применять в излечении форм рака и/или его метастазирования, включая, без ограничений, рак молочной железы, рак легких, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак толстой кишки, рак шеи, рак почки, рак мочевого пузыря, рак щитовидной железы, рак крови, рак кожи и т.п. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на излечение или профилактику аллергических нарушений путем введения эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на излечение или профилактику сердечно-сосудистых заболеваний или нарушений путем введения эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения субъектов с сердечно-сосудистыми нарушениями. "Сердечно-сосудистое нарушение" относится к структурной и функциональной аномалии сердца и кровеносных сосудов, включающей заболевания, включая, без ограничений,атеросклероз, заболевание коронарной артерии, аритмию, сердечную недостаточность, гипертензию,заболевания аорты и ее ветвей, нарушения периферической сосудистой системы, аневризму, эндокардит,перикардит, заболевание сердечного клапана. Оно может быть врожденным или приобретенным. Одним из основных патологических признаков всех этих заболеваний являются закупоренные и уплотненные артерии, препятствующие току крови к сердцу. Эффекты различаются в зависимости от того, какие сосуды закупорены бляшками. Закупорка артерий, несущих обогащенную кислородом кровь, приводит в результате к заболеванию коронарной артерии, боли в груди или сердечному приступу. Если артерии, достигающие мозга, поражены, это приводит к преходящему ишемическому нарушению или инсульту. Если сосуды рук или ног поражены, это приводит к заболеванию периферических сосудов. Поскольку многие сердечно-сосудистые заболевания могут также быть связаны с или возникать вследствие форм тромбоцитопатии, существует некоторое перекрывание нарушений, которые считаются относящимися к категории сердечно-сосудистых нарушений, и форм тромбоцитопатии. Применительно к цели настоящего изобретения, что касается такого перекрывающегося нарушения, его можно считать либо сердечнососудистым нарушением, либо тромбоцитопатией.STIM1 расположен на эндоплазматическом ретикулуме (ER) и функционирует как сенсор кальция.Orai1 представляет собой порообразующую субъединицу кальциевого канала, расположенного на плазматической мембране, при этом истощение запасов кальция в эндоплазматическом ретикулуме определяется с помощью STIM1, и кальций входит через Orai1 для пополнения эндоплазматического ретикулума. Этот путь заполнения кальцием называется депо-управляемым входом кальция (SOCE), который играет важную роль в гомеостазе кальция, клеточной дисфункции и имеет важное значение при сердечнососудистых заболеваниях. В кардиомиоцитах кальций не только задействован в электромеханическом сопряжении, однако также выступает в качестве сигнальной молекулы, способствующей гипертрофии сердца. Гипертрофированные сердца восприимчивы к аномалиям сердечного ритма и имеют нарушенное расслабление. Клетки гладкой мускулатуры сосудов (VSMC) ответственны за поддержание сосудистого тонуса. Нарушения VSMC, которые, как правило, проявляются как изменение фенотипа, задействованы в патогенезе многих сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, гипертензия и рестеноз. SOCE, как обнаружили, также увеличивается в клетках гладкой мускулатуры коронарных сосудов свиней при метаболическом синдроме (MetS). Соединение согласно настоящему изобретению можно применять для лечения неоинтимальной гиперплазии, окклюзивных сосудистых заболеваний, MetS, являющегося комбинацией внутренних нарушений, включающих заболевание коронарной артерии, инсульт и диабет 2 типа,аневризмы брюшной аорты, стенокардии, преходящего ишемического нарушения, инсульта, окклюзивного заболевания периферических артерий, которое включает воспаление, активацию системы комплемента, фибринолиз, ангиогенез и/или заболевания, связанные с FXII-индуцированным образованием кининов, такие как наследственный ангионевротический отек, бактериальная инфекция легких, инфекция,вызываемая трипаносомами, гипотензивный шок, панкреатит, болезнь Шагаса, тромбоцитопения или суставная подагра, инфаркта миокарда, тромбопилефлебита, который приводит к гипертензии, легочной гипертензии, тромбозу глубоких вен, тромбозу яремной вены, системному сепсису, эмболии легких и отеку диска зрительного нерва, синдрома Бадда-Киари, болезни Педжета-Шреттера, тромбоза венозных синусов твердой мозговой оболочки, ишемической кардиомиопатии, гипертрофической кардиомиопатии,аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка, стенокардии Принцметала, болезни Гебердена, хронической венозной недостаточности, острого коронарного синдрома, эндокардита, концептуальной апраксии, стеноза клапана легочного ствола, тромбофлебита, желудочковой тахикардии, артериита височных артерий, тахикардии, пароксизмальной формы фибрилляции предсердий, персистирующей формы фибрилляции предсердий, постоянной формы фибрилляции предсердий, дыхательной синусовой аритмии, расслоения сонной артерии, цереброваскулярных заболеваний, включая геморрагический инсульт и ишемический инсульт (где тромбовоспалительный каскад приводит в результате к развитию инфаркта),кардиомегалии, эндокардита, перикардита, экссудативного перикардита. Порок клапана сердца, сосудистые заболевания или воспаление сосудов является результатом разрыва атеросклеротической бляшки,что инициирует образование тромбов. Активация тромбоцитов играет важную роль при воспалении сосудов, приводящем к инфаркту миокарда и ишемическому инсульту, при этом соединение согласно настоящему изобретению будет предупреждать активацию тромбоцитов и образование бляшек и также может быть применимым в лечении всех заболеваний периферических сосудов (PVD), тромбоэмболии легочной артерии и венозного тромбоза."Излечение сердечно-сосудистых нарушений" в данном документе относится к введению соединения или композиции согласно настоящему изобретению отдельно или в комбинации с другими средствами субъекту, имеющему сердечно сосудистое заболевание, признак или симптом такого заболевания или фактор риска такого заболевания, с целью вылечить, ослабить, изменить, воздействовать на или предотвратить такое нарушение, или признак или симптом такого заболевания, или предрасположенность к нему. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на излечение или предупреждение форм "тромбоцитопатии" путем введения эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. Формы тромбоцитопатии: соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения субъектов с формами тромбоцитопатии. Тромбоцитопатия представляет собой аномалию тромбоцитов или их функций. Она может быть врожденной или приобретенной. Она может вызывать тенденцию к тромбозу или кровотечению или может быть частью более обширного нарушения, такого как миелодисплазия. Формы тромбоцитопатии включают такие сосудистые нарушения, которые возникают вследствие дисфункции тромбоцитов или системы свертывания, или заболевания или осложнения, которые возникают в результате частичного или полного ограничения тока крови к различным органам или системам вследствие таких форм тромбоцитопатии. Формы тромбоцитопатии будут, таким образом,включать, без ограничений, заболевания вследствие тромбоза поверхностных вен, заболевания вследствие тромбоза глубоких вен, заболевания вследствие артериального тромбоза, заболевания периферических сосудов, тромбофилию, тромбофлебит, формы эмболии, тромбоэмболию, ишемические сердечнососудистые заболевания, включая, без ограничений, миокардиальную ишемию, стенокардию, ишемические цереброваскулярные заболевания, включая, без ограничений, инсульт, преходящее ишемическое нарушение, тромбоз венозных синусов твердой мозговой оболочки (CVST), и осложнения, возникающие вследствие форм тромбоцитопатии. Помимо того, нарушение, связанное с образованием тромбов в венах или артериях, может быть воспалением, активацией системы комплемента, фибринолизом, ангиогенезом и/или заболеваниями, связанными с FXII-индуцированным образованием кининов, такими как наследственный ангионевротический отек, бактериальная инфекция легких, инфекция, вызываемая трипаносомами, гипотензивный шок, панкреатит, болезнь Шагаса, тромбоцитопения или суставная подагра. В обычных обстоятельствах, если в эндотелиальных клетках, выстилающих кровеносные сосуды,имеются разрывы, тромбоциты взаимодействуют с фактором фон Виллебранда (vWF) посредством комплекса мембранного гликопротеина 1b для содействия в закрытии разрыва. Комплекс гликопротеиновIIb/Ia привлекает другие тромбоциты, которые объединяются с образованием скоплений. Тромбоциты содержат гранулы, которые разрушаются с высвобождением фибриногена, vWF, тромбоцитарного фактора роста, аденозин-5'-дифосфата (ADP), кальция и 5-гидрокситриптамина (5-НТ) - серотонина. Все это способствует образованию гемостатической пробки (первичный гемостаз). Активированные тромбоциты также синтезируют тромбоксан А 2 из арахидоновой кислоты, а также представляют отрицательно заряженные фосфолипиды на наружном листке мембранного бислоя тромбоцитов. Эта отрицательно заряженная поверхность обеспечивает сайты связывания для ферментов и кофакторов системы свертывания. Общий эффект, следовательно, заключается в стимуляции системы свертывания с образованием сгустка(вторичный гемостаз). Таким образом, физиологическая активация тромбоцитов и образование тромбов являются существенно важными для остановки кровотечения в случае сосудистого повреждения, тогда как при патологических состояниях это может привести к окклюзии сосудов вследствие нарушенного стимулирования такого же процесса в пораженных сосудах, что приводит к тромбозу, тромбоэмболии или ишемии тканей жизненно важных органов. Главный этап активации тромбоцитов представляет собой агонистиндуцированное повышение внутриклеточной концентрации Са(2+). Это происходит, с одной стороны,посредством высвобождения Са(2+) из внутриклеточных депо и, с другой стороны, посредством притока Са(2+) из внеклеточного пространства. В тромбоцитах основной путь притока Са(2+) реализуется посредством депо-управляемого входа Са(2+) (SOCE), индуцированного истощением депо. STIM1 является сенсором Са(2+) в мембране эндоплазматического ретикулума (ER), тогда как Orai1 является основным депо-управляемым каналом Са(2+) (SOC) в плазматической мембране, который играет ключевую роль в"Излечение тромбоцитопатии" в данном документе относится к введению соединения или композиции согласно настоящему изобретению отдельно или в комбинации с другими средствами субъекту,имеющему тромбоцитопатию, признак, или симптом, или осложнение такого заболевания, или фактор риска такого заболевания, с целью вылечить, ослабить, изменить, воздействовать на или предотвратить такое нарушение, или его признак или симптом, или предрасположенность к нему. Общие способы получения. Соединения согласно настоящему изобретению, включая соединения общей формулы (I) и конкретные примеры, получают посредством последовательностей реакций, проиллюстрированных на схемах синтеза 1-5, где кольцо Е, кольцо W, кольцо D, L, R1, R2, R3, n, p и q определены в данном документе выше. Исходные материалы являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью способов, описанных в данном документе, или способов, известных в данной области техники. Кроме того, на следующих схемах синтеза, где упоминаются конкретные кислоты, основания, реагенты, средства сочетания, растворители и т.д., понятно, что другие основания, кислоты, реагенты, средства сочетания, растворители и т.д., известные в данной области техники, также можно применять, и, следовательно, они включены в объем настоящего изобретения. Изменения условий реакций и параметров, таких как температура, давление, длительность реакции и т.д., которые можно применять, как известно в данной области техники, также находятся в пределах объема настоящего изобретения. Все изомеры соединений,описанных на этих схемах, если не определено иное, также охватываются объемом настоящего изобретения. Соединения, полученные при помощи общих последовательностей реакций, могут иметь недостаточную чистоту. Эти соединения можно очистить при помощи любого из способов очистки органических соединений, известных в данной области техники, например, кристаллизации или колоночной хроматографии на силикагеле или оксиде алюминия, применяя различные растворители в подходящих соотношениях. Если не упомянуто иное, комнатная температура относится к температуре в диапазоне 2227 С. Спектры 1 Н-ЯМР соединений согласно настоящему изобретению регистрировали при помощи прибора BRUCKNER (модель Avance-III), 400 МГц. Спектры соединений согласно настоящему изобретению при жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии (LCMS) регистрировали при помощи ионной ловушки Agilent модели 6320 и прибора Thermo Scientific Single Quad модели MSQ plus. НоменклатуруIUPAC для соединений согласно настоящему изобретению применяли в соответствии с программным обеспечением ChemBioDraw Ultra 12.0. Соединения формулы (I) можно получить путем реакции боратного производного формулы (1) с различными галогенбензамидами формулы (2), как изображено на схеме 1. В качестве альтернативы, соединения формулы (I) также можно получить путем реакции галогензамещенных производных формулы (3) с боратными/станнановыми производными формулы (4), как показано на схеме 1. Такое же превращение также можно провести с помощью других подходящих способов сочетания, известных в данной области техники. Указанная реакция может быть опосредована подходящим катализатором, известным в данной области техники, таким как Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 или их смесь (смеси); подходящим лигандом, известным в данной области техники, таким как 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил(BINAP), ксантофос, трифенилфосфин или их смесь (смеси); в присутствии подходящего основания,предпочтительно неорганического основания, как, например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат цезия, и фосфаты, такие как фосфат калия, или их смесь (смеси). Как также известно в данной области техники, такие реакции являются эффективными в растворителях, таких как эфиры, как, например, тетрагидрофуран, диоксан и т.п.; углеводороды, такие как толуол; амиды, как,например, DMA, DMF и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; галогенизированные углеводороды, такие как DCM, или их смесь (смеси), для обеспечения соединений формулы (I). Схема 2 В альтернативном подходе соединения согласно настоящему изобретению также можно получить,как изображено на схеме 2. Таким образом, боратный комплекс формулы (5) получают из соответствующих галогензамещенных производных посредством катализируемой металлом реакции борирования. Как также известно в данной области техники, такие реакции проводят в присутствии металлического катализатора, например, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, PdCl2.dppf, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, в подходящем растворителе(растворителях), например, эфирах, таких как THF, диоксан и т.п.; углеводородах, таких как толуол; амидах, как, например, DMF, DMA и т.п.; сульфоксидах, таких как диметилсульфоксид. Реакцию сочетания галогенбензамидных производных формулы (2) с боратными производными формулы (5) проводят,следуя способам, известным в данной области техники, или как описано на схеме 1, с обеспечением соединений формулы (6). Эти соединения формулы (6) можно преобразовать в соединения формулы (I),следуя способу, известному в данной области техники. Другой альтернативный подход показан на схеме 3, где соединение формулы (I) можно получить путем реакции боратного производного формулы (1) с различными галогенидными производными формулы (7) с последующей реакцией амидного сочетания. В качестве альтернативы, соединения согласно настоящему изобретению также получают путем реакции галогензамещенных производных формулы (3) со станнановыми производными формулы (8) с последующей реакцией амидного сочетания, как показано на схеме 3. Такое же превращение также можно провести с помощью других подходящих способов сочетания, известных в данной области техники. Реакцию сочетания галогенидных производных формулы (7) с боратными производными формулы (1) или галогензамещенных производных формулы (3) со станнановыми производными формулы (8) проводят в соответствии со способами, известными в данной области техники, или как показано на схеме 1, с обеспечением соединений формулы (9). Данные соединения формулы (9) превращают в соединение формулы (I) при помощи методик, известных в данной области техники. Например, соединения формулы (9) превращают в соединения согласно настоящему изобретению путем сочетания с другим промежуточным продуктом (9 а) посредством реакции амидного сочетания, т.е. образования амидной связи. Такую реакцию амидного сочетания проводят с помощью конденсации аминогруппы или защищенной аминогруппы с карбоксилатной группой, такой как группа карбоновой кислоты, или активированной карбоновой кислоты, или сложного эфира, присутствующей или в промежуточном продукте (9), или в таковом (9 а). Такие группы представлены Y' и Y в промежуточных продуктах (9) и (9 а). Конденсацию аминогруппы или защищенной аминогруппы с карбоксилатной группой такой как группа карбоновой кислоты, или активированной карбоновой кислоты, или сложного эфира,представленной либо как Y'-, либо как Y -группа -проводят при помощи методик, известных в данной области техники. Однако, в некоторых предпочтительных аспектах настоящего изобретения такие реакции амидного сочетания осуществляют одним из следующих путей: если Y' представляет собой аминогруппу или защищенную аминогруппу, и Y представляет собой карбоксилатную группу, такую как группа карбоновой кислоты, или группа активированной карбоновой кислоты, или группа сложного эфира; или если Y представляет собой карбоксилатную группу, такую как группа карбоновой кислоты,или группа активированной карбоновой кислоты, или группа сложного эфира, и Y - аминогруппу или защищенную аминогруппу:(а) конденсация Y'- и Y -групп в присутствии подходящего активирующего реагента, применяемого в синтезе пептидных связей, например, гидроксибензотриазола, 2-гидроксипиридина, ацетоноксима, и реагента сочетания, такого как карбодиимиды, как, например, EDC, DCC или их смесь (смеси); или(b) галогенирование кислотных производных по Y' или Y" соединений формулы (9) или (9 а) с помощью тионилхлорида, оксалилхлорида и т.п. с последующей конденсацией с аминогруппой или защищенной аминогруппой на Y" или Y' соответственно; или(c) образование смешанного ангидрида кислотных производных по Y' или Y" соединений формулы(9) или (9 а) с изобутилхлорформиатом, этилхлорформиатом и т.п. или их смесью (смесями) с последующей конденсацией с аминогруппой или защищенной аминогруппой на Y" или Y' соединений формулы(d) реакция по Y' или Y" соединений формулы (9) или (9 а) с соответствующими аминопроизводными по Y' или Y" соединений формулы (9 а) или (9) соответственно в присутствии триметилалюминия; или(e) амидное сочетание аминопроизводных по Y' или Y" соединений формулы (9) или (9 а) с соответ- 16023298 ствующими хлор ангидридными производными по Y" или Y' соединений формулы (9 а) или (9) соответственно. Такие реакции проводят в одном или нескольких растворителях, известных в данной области техники, например в хлорсодержащих растворителях; DCM, хлороформе и т.п.; эфирах, таких как диэтиловый эфир, THF и т.п.; амидах, таких как DMF, DMA и т.п.; или их смеси; в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, N-этилдиизопропиламин, 4-диалкиламинопиридины, такие как 4 диметиламинопиридин, пиридин, или их смесь (смеси). Схема 4 В другом варианте осуществления соединения согласно настоящему изобретению, где кольцо Е представляет собой дигидроизоксазолы, можно получить, как описано на схеме синтеза 4. Соединения формулы (6), где Q = О-алкил/ОН, затем преобразуют в амид Вайнреба формулы (10) путем реакции с гидрохлоридом N,O-диметилгидроксиламина в присутствии активирующего реагента, такого как гидроксибензотриазол, 2-гидроксипиридин, ацетоноксим или их смесь (смеси); и реагента сочетания, такого как карбодиимиды, как, например, EDC, DCC или их смесь (смеси). Такие реакции проводят в одном или нескольких растворителях, известных в данной области техники, например, в хлор содержащих растворителях; DCM, хлороформе и т.п.; эфирах, таких как диэтиловый эфир, THF и т.п.; амидах, таких какDMF, DMA и т.п.; или их смеси; и в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, Nэтилдиизопропиламин, 4-диалкиламинопиридины, такие как 4-диметиламинопиридин, или их смесь. Соединения формулы (10) восстанавливают до соответствующих альдегидов формулы (11) с помощью восстановителя, известного в данной области техники. Такие восстановители включают, без ограничений, гидриды алкил- и алкоксиметаллов, такие как бис-(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия,алюмогидрид лития, гидрид диизобутилалюминия или их смесь (смеси). Такое восстановление соединений формулы (10) проводят в одном или нескольких растворителях, таких как эфиры, как, например, диэтиловый эфир, THF и т.п.; спирты, как, например, метанол, этанол, изопропанол и т.п.; амиды, как, например, DMF, DMA и т.п.; хлорсодержащие растворители, как, например, DCM, хлороформ и т.п.; или их смесь (смеси). Соединения формулы (11) преобразуют в соответствующие оксимы формулы (12) с помощью способов, известных в данной области техники. Предпочтительно соединения формулы (11) обрабатывают гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии оснований. Любое основание, известное в данной области техники, можно применять в указанной реакции, например, ацетаты щелочных металлов, такие как ацетат натрия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид калия, гидроксид натрия, или их смесь (смеси). Такую реакцию можно выполнять в одном или нескольких растворителях, обычно применяемых в данной области техники, таких как спирты, как, например, метанол, этанол, изопропанол, бутанол или их смесь (смеси), в условиях, обычно применяемых в данной области техники. Оксимы формулы (12) вводят в реакцию с замещенными алкенами формулы (13) или циклическим алкеном (13 а) с обеспечением соединения формулы (Ie) или (If) соответственно. Эту реакцию можно проводить в соответствии со способами, известными в данной области техники, в присутствии одного или нескольких галогенирующих реагентов или окислителей. Не ограничены галогенирующие реагенты,такие как N-галогенсукцинимид, как, например, N-бромсукцинимид или N-хлорсукцинимид, гипохлорит натрия. Окислители, такие как Magtrieve, применяют, как известно в данной области техники. Такие ре- 17023298 акции выполняют в одном или нескольких растворителях, таких как нитрилы, как, например, ацетонитрил; кетоны, как, например, ацетон; спирты, как, например, метанол, этанол, пропанол, бутанол и т.п.; эфиры, как, например, диэтиловый эфир, THF и т.п.; амиды: DMF, DMA и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; углеводороды, как, например, гексан, толуол и т.п.; галогенированные углеводороды, как, например, DCM, хлороформ и т.п., или их смесь (смеси). Схема 5 Соединение формулы (Ig) можно получить, следуя способу, изображенному на схеме 5. Сложноэфирные производные формулы (14) преобразуют в соединения формулы (Ig) с помощью способов гидролиза, известных в данной области техники. Таким образом, гидролиз можно проводить в присутствии кислот, таких как трифторуксусная кислота, соляная кислота и т.п. или их смеси, или оснований, как,например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п.; или гидроксиды щелочно-земельных металлов, как, например, гидроксид бария и т.п., или их смеси. Такие реакции гидролиза можно проводить в подходящем растворителе, таком как эфиры, как,например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.; протонные растворители, такие как вода, метанол,этанол, пропанол, изобутанол; или их смеси. Соответственно, соединение формулы (Ih) можно получить, следуя способу, изображенному на схеме 5. Сложноэфирные производные формулы (14) преобразуют в соединения формулы (Ih) посредством способов восстановления, известных в данной области техники, при помощи подходящего восстановителя, такого как алюмогидрид лития, гидрид диизобутилалюминия, боргидрид натрия, и в подходящем растворителе, таком как эфиры, как, например, диэтиловый эфир, THF и т.п.; спирты, как, например, метанол, этанол, пропанол и т.п.; амиды, как, например, диметилформамид, диметилацетамид и т.п.; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; углеводороды, как, например, гексан, толуол и т.п.; хлорсодержащие растворители, такие как DCM, или их смесь (смеси). Соответственно, соединение формулы (Ii) можно получить, следуя способу, изображенному на схеме 5. Соединения формулы (14) обрабатывают соединением формулы (15), где R4 и R5 определены в данном документе выше, в надлежащем растворителе, таком как спирты, как, например, метанол, этанол,изопропанол и т.п.; эфиры, как, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.; углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п.; или их смесь (смеси). Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими промежуточными продуктами и примерами с подробным способом их получения, которые не следует каким-либо образом толковать как налагающие ограничения на объем данного раскрытия, однако которые скорее предназначены быть только иллюстративными. Промежуточные продукты Все промежуточные продукты, применяемые для получения соединений согласно настоящему изобретению, получали посредством подходов, о которых сообщали в литературных источниках, или способов, известных в области органической химии. Подробные экспериментальные способы синтеза соответствующих промежуточных продуктов приведены ниже. Промежуточные продукты 1 а и 1b. 5,5-Диметил-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)изоксазол-4(5H)-он (1 а) и 3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-4-метилфенил)-5,5-диметилизоксазол-4-(5H)-он (1b) Этап 1: 3-бром-4-метил-[N-(метокси)-N'-(метил)]бензамид. К раствору 3-бром-4-метилбензойной кислоты (10 г, 46,5 ммоль) в DCM последовательно добавили гидрохлорид N-метил-N'-метоксиамина (4,5 г, 46,5 ммоль, 1,0 экв.), EDC.HCl (9,80 г, 51,1 ммоль, 1,1 экв.), НОВТ (6,91 г, 51,15 ммоль, 1,1 экв.) и триэтиламин (13 мл, 93 ммоль, 2 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Слои разделили и водный слой экстрагировали этилацетатом (250 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (50 мл), высушили (Na2SO4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с обеспечением 6,80 г желательного 3-бром-4 метил-[N-(метокси)-N'-(метил)]бензамида. 1ESI-MS (m/z) 258, 260 [(МН)+, Br79, 81]. Этап 2: 1-(3-бром-4-метилфенил)-3-метилбут-2-ен-1-он. К перемешанному и охлажденному (при -20 С) раствору 3-бром-4-метил-[N-(метокси)-N'(метил)]бензамида (600 мг, 2,32 ммоль, 1,0 экв.) в THF (5 мл) добавили раствор бромида изопропенилмагния в THF (0,5 М, 5,6 мл, 2,79 ммоль, 1,2 экв.). Полученной в результате реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры в течение периода 15-20 мин, и затем ее перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до 0 С перед тем, как погасить насыщенным раствором хлорида аммония (3 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (310 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (10 мл), высушили (Na2SO4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума с обеспечением 0,58 г желательного продукта в виде белого твердого вещества. 1ESI-MS (m/z) 253, 255 [(МН)+, Br79, 81]. Этап 3: (3-бром-4-метилфенил)(3,3-диметилоксиран-2-ил)метанон. К охлажденному раствору (при 0 С) 1-(3-бром-4-метилфенил)-3-метилбут-2-ен-1-она (1,50 г, 5,92 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (100 мл) порционно добавили м-хлорпербензойную кислоту (77%, 4,30 г, 17,78 ммоль, 3,0 экв.) и затем позволили нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре к реакционной смеси добавили воду и слои разделили. Органический слой промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (350 мл), а вслед за этим рассолом (50 мл), затем высушили (Na2SO4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 5% этилацетат в гексане) с обеспечением 1,60 г желательного продукта в виде белого твердого вещества. 1ESI-MS (m/z) 269, 271 [(МН)+, Br79, 81]. Этап 4: 3-(3-бром-4-метилфенил)-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол-4-ол. Смесь (3-бром-4-метилфенил)(3,3-диметилоксиран-2-ил)метанона (500 мг, 1,85 ммоль, 1,0 экв.) и гидрохлорида гидроксиламина (500 мг, 7,19 ммоль, 3,9 экв.) в смеси 5:3 по объему метанола и пиридина плавно нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Полученную в результате смесь охладили до комнатной температуры и растворитель выпарили под действием вакуума. Остаток взяли в воде (10 мл), подкисленной ледяной уксусной кислотой, и перемешивали в течение 10 мин. К вышеупомянутой смеси добавили этилацетат (50 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали этилацетатом (320 мл). Объединенные органические слои промыли водой (20 мл), рассолом (20 мл), высушили (Na2SO4) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума с обеспечением 320 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества. 1ESI-MS (m/z) 284, 286 [(МН)+, Br79, 81]. Этап 5: 3-(3-бром-4-метилфенил)-5,5-диметилизоксазол-4(5H)-он. К раствору 3-(3-бром-4-метилфенил)-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол-4-ола (1,80 г, 6,42 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (70 мл) последовательно добавили триоксид хрома (640 мг, 6,42 ммоль, 1,0 экв.), воду (4 мл) и концентрированную серную кислоту (0,8 мл), и полученную в результате смесь перемешивали при 100 С в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, и влили в воду (10 мл), и экстрагировали этилацетатом (320 мл). Объединенные органические слои промыли водой (10 мл), рассолом (10 мл), высушили (Na2SO4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 2% этилацетат в гексане) с обеспечением 800 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества. 1ESI-MS (m/z) 282, 284 [(МН)+, Br79, 81]. Этап 6: 5,5-диметил-3-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)изоксазол 4(5H)-он. Общий способ образования пинаколатодиборолана. К раствору 3-(3-бром-4-метилфенил)-5,5 диметилизоксазол-4(5H)-она (180 мг, 0,64 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (10 мл) последовательно добавили бис-(пинаколато)дибор (243 мг, 0,95 ммоль, 1,5 экв.), ацетат калия (187 мг, 1,91 ммоль, 3 экв.) иPd(dppf)Cl2 (26 мг, 0,031 ммоль, 0,05 экв.). Полученный в результате раствор полностью дезоксигенировали путем трехкратного подвергания действию цикла вакуум/азот и реакционную смесь затем нагревали при 100 С в течение ночи в атмосфере азота. Полученную в результате смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 6% этилацетат в гексане) с обеспечением 140 мг промежуточного продукта 1 а в виде белого твердого вещества. 1ESI-MS (m/z) 330 (MH)+. Этап 7: 3-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-4-метилфенил)-5,5-диметилизоксазол-4(5H)-он. К раствору 5,5-диметил-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)изоксазол-4(5H)она (5,4 г, 16,4 ммоль, 1,0 экв.) и 2-амино-5-бромпиразина (2,8 г, 16,4 ммоль, 1,0 экв.) в THF:H2O (4:1,100 мл) добавили бикарбонат натрия (4,5 г, 54,1 ммоль, 3,3 экв.), а вслед за этим Pd(PPh3)4 (0,95 г, 0,82 ммоль, 0,05 экв.). Полученную в результате смесь полностью дезоксигенировали путем трехкратного подвергания действию цикла вакуум/азот и реакционную смесь нагревали при 75 С в течение 15 ч в атмосфере азота. Полученную в результате смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат в гексане) с обеспечением 1,5 г промежуточного продукта 1b в виде белого твердого вещества. 1ESI-MS (m/z) 297 (МН)+. Нижеуказанные промежуточные продукты 2-12b получили, следуя способу, подобному описанному в отношении промежуточного продукта 1 а или промежуточного продукта 1b. Этап 1: 3-(3-бром-4-метилфенил)-4-метокси-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол. К охлажденному до 0 С раствору 3-(3-бром-4-метилфенил)-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол-4 ола (240 мг, 0,84 ммоль, 1,0 экв., полученному выше на этапе 4 в отношении промежуточного продукта 1) в DMF (3 мл) добавили одну порцию гидрида натрия (60% дисперсия в масле, 43 мг, 1,09 ммоль, 1,3 экв.). После перемешивания при той же температуре в течение 20 мин к вышеуказанной смеси добавили метилйодид (70 мкл, 1,09 ммоль, 1,09 экв.), и затем продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавили воду (5 мл), а вслед за этим этилацетат (10 мл). Слои разделили и водный слой экстрагировали этилацетатом (210 мл) и объединенные органические слои промыли водой (210 мл), рассолом (10 мл), высушили (Na2SO4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума с обеспечением 200 мг титульного продукта в виде сиропообразного масла. 1ESI-MS (m/z) 298, 300 [(МН)+, Br79, 81]. Этап 2: 4-метокси-5,5-диметил-3-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)4,5-дигидроизоксазол. Титульное соединение получили, следуя общей способу, описанному в данном документе выше для этапа 6 в отношении промежуточного продукта 1. 1 Этап 1: 3-бром-4-метилбензогидразид. Смесь метил-3-бром-4-метилбензоата (5,0 г, 21,8 ммоль, 1,0 экв.) и гидразингидрата (5 мл, 99 ммоль, 4,5 экв.) в метаноле (50 мл) нагревали до 80 С в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума. Остаток взяли в этилацетате (100 мл) и промыли водой (250 мл), рассолом (50 мл), высушили (Na2SO4) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под пониженным давлением с обеспечением 2,5 г (50%) желательного продукта в виде белого твердого вещества. 1ESI-MS (m/z) 229, 231 [(МН)+, Br79, 81]. Этап 2: 1-(5-(3-бром-4-метилфенил)-2,2-диметил-1,3,4-оксадиазол-3(2H)-ил)этанон. К смеси 3-бром-4-метилбензогидразида (2,0 г, 8,72 ммоль, 1,0 экв.) и ацетона (10 мл, 172 ммоль, 21 экв.) в гексане (10 мл) добавили молекулярные сита (500 мг), а вслед за этим трифторуксусную кислоту(2 мл), и полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума, и остаток взяли в этилацетате (100 мл), промыли водой (50 мл), водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), рассолом (50 мл), высушили (Na2SO4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с обеспечением 2,10 г 3-бром-4-метил-N'-(пропан-2 илиден)бензогидразида. 1ESI-MS (m/z) 269, 271 [(МН)+, Br79, 81]. Смесь 3-бром-4-метил-N'-(пропан-2-илиден)бензогидразида (2,0 г, 7,46 ммоль), полученного выше,и уксусного ангидрида (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Избыток уксусного ангидрида удалили под действием вакуума после охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, и полученный неочищенный остаток растерли в порошок с гексаном для удаления следов уксусного ангидрида, присутствующих в реакционной смеси. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 100-200 меш, 13% этилацетат в гексане) с обеспечением 800 мг желательного продукта в виде масла. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)7,97 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 2,44 (s, 3H),2,29 (s, 3H), 1,85 (s, 6H); 0,064 ммоль, 0,05 экв.), следуя способу, описанному в данном документе выше для этапа 6 в отношении промежуточного продукта 1, с обеспечением 120 мг промежуточного продукта 2 в виде белого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)8,12 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 2,57 (s, 3H),2,31 (s, 3H), 1,86 (s, 6H), 1,36 (s, 6H), 1,26 (s, 6H); Этап 1: 3-бром-4-метилбензогидразид. Смесь метил-3-бром-4-метилбензоата (5,0 г, 21,8 ммоль, 1,0 экв.) и гидразингидрата (5 мл, 99 ммоль, 4,5 экв.) в метаноле (50 мл) нагревали до 80 С в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума. Остаток взяли в этилацетате (100 мл) и промыли водой (250 мл), рассолом (50 мл), высушили (Na2SO4) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под пониженным давлением с обеспечением 2,5 г (50%) желательного продукта в виде белого твердого вещества. 1ESI-MS (m/z) 229, 231 [(МН)+, Br79, 81]. Этап 2: 5-(3-бром-4-метилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он. К перемешанному и охлажденному (0 С) раствору 3-бром-4-метилбензогидразида (3,0 г, 13,1 ммоль, 1,0 экв.) и диизопропилэтиламина (4,6 мл, 26,8 ммоль, 2,0 экв.) в DCM (20 мл) добавили раствор трифосгена (1,55 г, 5,2 ммоль, 0,4 экв.) в DCM (10 мл) в течение периода 10 мин. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Реакционную смесь разбавили DCM (50 мл) и промыли водой (50 мл), водным бикарбонатом натрия (10%, 50 мл), рассолом (50 мл), высушили(Na2SO4) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума с обеспечением 3,0 г желательного продукта в виде белого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)12,66 (s, 1H, обмен с D2O), 7,90 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,69 (dd, J = 8,0,2,0 Гц, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 2,40 (s, 3H);ESI-MS (m/z) 255, 257 [(МН)+, Br79, 81]. Этап 3: 5-(3-бром-4-метилфенил)-3-метил-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он. Смесь 5-(3-бром-4-метилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-она (400 мг, 1,57 ммоль, 1,0 экв.), метилйодида (0,2 мл, 3,15 ммоль, 2,0 экв.) и карбоната калия (210 мг, 3,15 ммоль, 2,0 экв.) в DMF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. К реакционной смеси добавили воду (50 мл), а вслед за этим этилацетат (30 мл). Слои разделили и водный слой экстрагировали этилацетатом (220 мл). Объединенные органические слои промыли водой (225 мл), рассолом (20 мл), высушили (Na2SO4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума с обеспечением 400 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)7,90 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,70 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,41 (s, 3H);ESI-MS (m/z) 269, 271 [(МН)+, Br79, 81]. Этап 4: 5-(3-(5-аминопиразин-2-ил)-4-метилфенил)-3-метил-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он. К раствору 5-(3-бром-4-метилфенил)-3-метил-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-она (500 мг, 1,76 ммоль) и 5(триметилстаннил)пиразин-2-амина (683 мг, 2,65 ммоль, полученного из 2-амино-5-бромпиразина путем следования способу, описанному в Chem. Eur. J. 2000, 6, 4132) в THF (10 мл) добавили Pd(PPh3)4 (100 мг,0,088 ммоль). Полученную в результате смесь полностью дезоксигенировали путем трехкратного под- 24023298 вергания действию цикла вакуум/азот, и реакционную смесь нагревали при 75 С в течение 15 ч в атмосфере азота. Полученную в результате смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под действием вакуума и неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, применяя смесь этилацетат-гексан в качестве элюента,с обеспечением 250 мг промежуточного продукта 15b в виде белого твердого вещества. 1ESI-MS (m/z) 284 (МН)+. Следующие промежуточные продукты получали, следуя вышеуказанному способу, из соответствующих исходных материалов. Нижеуказанные промежуточные продукты 16 а-24b получили, следуя способу, подобному описанному в отношении промежуточного продукта 15 а или промежуточного продукта 15b. Этап 1: 3-(3-бром-4-метилфенил)-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол. К смеси 1-(3-бром-4-метилфенил)-3-метилбут-2-ен-1-она (полученного выше на этапе 2 в отношении промежуточного продукта 1; 1,0 г, 3,95 ммоль, 1,0 экв.) и гидрохлорида гидроксиламина (330 мг,4,74 ммоль, 1,2 экв.) в этаноле (10 мл) при 0 С добавляли водный раствор гидроксида калия (1 н., 4 мл),пока рН реакционной смеси не становился основным. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (20 мл), а вслед за этим водой (20 мл). Слои разделили, органический слой экстрагировали этилацетатом (220 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (20 мл), высушили (Na2SO4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума. Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 5% EtOAc в гексане) с обеспечением 250 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)7,79 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 3,08 (s, 2 Н),2,43 (s, 3H), 1,50 (s, 6 Н);ESI-MS (m/z) 268, 270 [(МН)+, Br79, 81]. Этап 2: 5,5-диметил-3-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4,5 дигидроизоксазол. 3-(3-Бром-4-метилфенил)-5,5-диметил-4,5-дигидроизоксазол (250 мг, 0,93 ммоль, 1,0 экв.) ввели в реакцию с бис-(пинаколато)дибором, следуя способу, описанному в данном документе выше для этапа 6 в отношении промежуточного продукта 1, с обеспечением 200 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества. Этап 1: 3-бром-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-4-метилбензамид. К перемешанному, охлажденному до 0 С раствору 3-бром-4-метилбензоилхлорида (полученного из соответствующей карбоновой кислоты; 1,40 г, 6,04 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (10 мл) по каплям добавляли раствор 2-амино-2-метилпропанола (1,44 мл, 15,11 ммоль, 2,5 экв.) в DCM (10 мл) в течение 15 мин и затем нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавили DCM (50 мл) и органический слой промыли водой (20 мл), а вслед за этим рассолом (20 мл), высушили (Na2SO4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума с обеспечением 1,7 г желательного продукта в виде белого твердого вещества. 1ESI-MS (m/z) 286, 288 [(МН)+, Br79, 81]. Этап 2: 2-(3-бром-4-метилфенил)-4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол. 3-Бром-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-4-метилбензамид (1,7 г, 6,04 ммоль, 1,0 экв.) обработали тионилхлоридом (0,9 мл, 12,08 ммоль, 2,0 экв.) и чистую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавили диэтиловым эфиром (50 мл) и осажденное твердое вещество отфильтровали и промыли диэтиловым эфиром (20 мл). Собранное твердое вещество растворили в растворе гидроксида натрия (1 н., 15 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (220 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (20 мл), высушили (Na2SO4) и отфильтровали. Фильтрат концентрировали под действием вакуума с обеспечением 1,0 г желательного титульного продукта в виде белого твердого вещества. 1ESI-MS (m/z) 268, 270 [(МН)+, Br79, 81]. Этап 3: 2-(3-бром-4-метилфенил)-4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол (600 мг, 2,23 ммоль, 1,0 экв.) ввели в реакцию с бис-(пинаколато)дибором (850 мг, 3,35 ммоль, 1,5 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (90 мг, 0,11 ммоль, 0,05 экв.), следуя способу, описанному в данном документе выше для этапа 6 в отношении промежуточного продукта 1, с обеспечением 700 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества. 1 Этап 1: 3-бром-4-метилбензальдегидоксим. К перемешанной суспензии 3-бром-4-метилбензальдегида (1,0 г, 5 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (50 мл) добавили раствор гидрохлорида гидроксиламина (434 мг, 6,3 ммоль, 1,2 экв.) в воде (2 мл) при комнатной температуре. Полученный в результате раствор охладили до 0 С и затем обработали водным раствором карбоната натрия (2 М, 2 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре растворитель удалили под действием вакуума. Остаток взяли в этилацетате (20 мл) и воде (10 мл). Слои разделили и водный слой экстрагировали этилацетатом (220 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом (15 мл), высушили (Na2SO4) и отфильтровали. Фильтрат выпарили под действием вакуума с обеспечением 0,85 г титульного продукта в виде белого твердого вещества. 1ESI-MS (m/z) 214, 216 [(МН)+, Br79, 81]. Этап 2: 3-(3-бром-4-метилфенил)-1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен. К раствору 3-бром-4-метилбензальдегидоксима (0,85 г, 4 ммоль, 1,0 экв.) в THF (50 мл) добавили пиридин (0,2 мл, 2,4 ммоль, 0,6 экв.), а вслед за этим N-хлорсукпинимид (530 мг, 4 ммоль, 1,0 экв.), и полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры перед добавлением раствора метиленциклопентана (0,42 мл, 4 ммоль, 1,0 экв.) в THF (5 мл), а вслед за этим триэтиламина (0,94 мл, 7 ммоль, 1,7 экв.). Полученный в результате раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпарили под действием вакуума, и при обычном выделении продукта реакции обеспечивалось 690 мг титульного продукта в виде белого твердого вещества. 1ESI-MS (m/z) 294, 296 [(МН)+, Br79, 81]. Этап 3: 3-(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксазоролан-2-ил)фенил)-1-окса-2 азаспиро[4.4]нон-2-ен. 3-(3-Бром-4-метилфенил)-1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен (690 мг, 2 ммоль, 1,0 экв.) ввели в реакцию с бис-(пинаколато)дибором (720 мг, 3 ммоль, 1,2 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (96 мг, 0,11 ммоль, 0,05 экв.),следуя способу, описанному в данном документе выше для этапа 6 в отношении промежуточного продукта 1, с обеспечением 640 мг желательного продукта в виде белого твердого вещества. 1ESI-MS (m/z) 342 (МН)+. Нижеуказанные промежуточные продукты 28-29 получили, следуя способу, подобному описанному в отношении промежуточного продукта 27.