Триазольные производные как ингибиторы стеароил-coa-десатуразы, фармацевтическая композиция, содержащая их, и их применение

ТРИАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАК ИНГИБИТОРЫ СТЕАРОИЛ-CoAДЕСАТУРАЗЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В изобретении описаны триазольные производные, которые модулируют активность стеароилСоА-десатуразы. В изобретении также описаны способы применения таких производных для модулирования активности стеароил-СоА-десатуразы и фармацевтические композиции,ингибирующие активность стеароил-СоА-десатуразы человека (hSCD), содержащие триазольные производные. Соединения настоящего изобретения предназначены для лечения у субъекта нарушения или заболевания, опосредуемого ингибированием стеароил-СоА-десатуразы, в частности заболевания кожи, где заболевание кожи представляет собой экзему, акне, псориаз или образование келоидного рубца. Изобретение в целом относится к области ингибиторов стеароил-СоА-десатуразы, таким как гетероциклические производные, и к применению таких соединений для лечения и/или предупреждения различных заболеваний людей, включая опосредуемые ферментами стеароил-СоА-десатуразами (SCD),предпочтительно SCD1, предпочтительно заболевания, связанные с повышенным содержанием липидов,сердечно-сосудистое заболевание, диабет, ожирение, метаболический синдром, заболевания кожи и т.п. Ферменты ацилдесатуразы катализируют образование двойных связей в жирных кислотах, поступающих из пищевых источников или синтезирующихся в печени. У млекопитающих имеются по меньшей мере три десатуразы жирных кислот, обладающих разной специфичностью: дельта-9, дельта-6 и дельта-5, которые вводят двойную связь в положения 9-10, 6-7 и 5-6 соответственно. Стеароил-СоА-десатуразы (SCDs) действуют вместе с кофакторами (другими веществами), такими как NADPH, цитохром b5, цитохром b5 редуктаза, Fe и молекулярный О 2, и при введении двойной связи в положение С 9-С 10 (дельта 9) насыщенных жирных кислот они конъюгированы с коферментом А (СоА). Предпочтительными субстратами являются пальмитоил-СоА (16:0) и стеароил-СоА (18:0), которые превращаются в пальмитолеоил-СоА (16:1) и олеил-СоА (18:1) соответственно. Образовавшиеся мононенасыщенные жирные кислоты являются субстратами для последующего метаболизма элонгазами жирных кислот или включения в фосфолипиды, триглицериды и сложные эфиры холестерина. Клонирован целый ряд генов SCD млекопитающих. Например, два гена идентифицированы у людей (hSCD1 и hSCD5) и четыре гена SCD выявлены у мышей (SCD1, SCD2, SCD3 и SCD4). В то время как для крыс и мышей основное биохимическое значение SCD выявлено в 1970-х гг. (Jeffcoat R. et al., Eur. J. Biochem. (1979),Vol. 101, No. 2, pp. 439-445; de Antueno R. et al., Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285-290), их непосредственное участие в заболеваниях людей установлено лишь недавно. Два гена SCD человека описаны ранее: hSCD1 в публикации Brownlie et al., опубликованная заявка РСТ WO 01/62954, и hSCD2 в публикации Brownlie, опубликованная заявка РСТ WO 02/26944. В изобретении эта задача решена с помощью новых классов сходных с лекарственными средствами соединений, которые применимы для модулирования активности SCD и регулирования содержания липидов, в особенности содержания липидов в плазме, и которые применимы для лечения опосредуемых с помощью SCD заболеваний, таких как заболевания, связанные с дислипидемией, и нарушения метаболизма липидов, предпочтительно заболевания, связанные с повышенным содержанием липидов, сердечно-сосудистое заболевание, диабет, ожирение, метаболический синдром и т.п. Настоящее изобретение относится к гетероциклическим производным, которые модулируют активность стеароил-СоА-десатуразы. В объем настоящего изобретения также входят способы применения таких производных для модулирования активности стеароил-СоА-десатуразы и фармацевтические композиции, включающие такие производные. В соответствии с этим одним объектом настоящего изобретения соединение, выбранное из группы,включающей 2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид; 4-метил-2-2-оксо-3-[4-(трифторметил)бензил]имидазолидин-1-илтиазол-5-карбоксамид;(R)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид; 2-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-4(5 Н)-ил)-N-(изоксазол-3-илметил)-4 метилтиазол-5-карбоксамид; 2-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-4(5 Н)-ил)-4-метил-N-5-метилпиразин-2 ил)метил)тиазол-5-карбоксамид; его стереоизомер или смесь стереоизомеров, или таутомер или смесь таутомеров, или фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение также относится к 4-метил-2-2-оксо-3-[4(трифторметил)бензил]имидазолидин-1-илтиазол-5-карбоксамиду, его стереоизомеру или смеси стереоизомеров, или таутомеру или смеси таутомеров, или фармацевтически приемлемой соли. 4-Метил-N-5-метилизоксазол-3-ил)метил)-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметокси)бензил)имидазолидин 1-ил)тиазол-5-карбоксамид, его стереоизомер или смесь стереоизомеров, или таутомер или смесь таутомеров, или фармацевтически приемлемая соль также являются предметом настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения могут быть полезны для лечения опосредуемого с помощьюSCD заболевания или патологического состояния у млекопитающего, предпочтительно человека, которые включают введение нуждающемуся в этом млекопитающему соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, указанного выше, в терапевтически эффективном количестве. Другим объектом настоящего изобретения являются соединения или фармацевтические композиции, ингибирующие активность стеароил-СоА-десатуразы человека (hSCD), которые могут быть применимы для лечения, предупреждения и/или диагностики заболевания или патологического состояния, связанного с биологической активностью SCD, такого как заболевания, включающие сердечно-сосудистые нарушения и/или метаболический синдром (включая дислипидемию, резистентность к инсулину и ожирение). Другим объектом настоящего изобретения являются способы ингибирования стеароил-СоАдесатуразы человека (hSCD), заключающий в контактировании источника hSCD с соединением по настоящему изобретению, его стереоизомером или смесью стереоизомеров или таутомером или смесью таутомеров или фармацевтически приемлемой солью. Соединения настоящего изобретения могут быть полезны в предупреждении или лечении заболевания или патологического состояния, связанного с повышенным содержанием липидов, такого как повышенное содержание липидов в плазме, предпочтительно повышенное содержание триглицеридов или холестерина, у пациента, у которого наблюдается такое повышенное содержание путем введения указанному пациенту композиции, раскрытой в настоящем изобретении, в терапевтически или профилактически эффективном количестве. Соединения настоящего изобретения, обладают терапевтической способностью снижать содержание липидов у животного, предпочтительно содержания триглицеридов и холестерина. Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, включающие соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, указанные выше, и фармацевтически приемлемые инертные наполнители. Фармацевтическая композиция, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в фармацевтически приемлемом носителе и в количестве, может быть эффективна для модулирования содержания триглицеридов или для лечения заболеваний, связанных с дислипидемией, и нарушений метаболизма липидов, при введении животному, предпочтительно млекопитающему,наиболее предпочтительно человеку. В частности, у пациента наблюдается повышенное содержание липидов, такое как повышенное содержание триглицеридов или холестерина, до введения указанного соединения, которое при введении в количестве, эффективном для снижения указанного содержания липидов, позволяет снизить содержание липидов. Соединения настоящего изобретения могут быть полезны в способах лечения пациента или защиты пациента от развития заболевания или патологического состояния, опосредуемого стеароил-СоАдесатуразой (SCD), которые включают введение пациенту, страдающему от такого заболевания или патологического состояния или для которого существует опасность развития такого заболевания или патологического состояния, соединения, которое при введении пациенту ингибирует активность SCD, в терапевтически эффективном количестве. Также соединения настоящего изобретения могут быть полезны для лечения группы заболеваний,включающих метаболизм липидов и/или гомеостаз липидов, с применением соединений, раскрытых в настоящем изобретении. В соответствии с этим в настоящем изобретении раскрыта группа соединений,обладающих указанной активностью, которые обнаружены с помощью скрининг-анализа, направленного на выявление из библиотеки исследуемых соединений терапевтического средства, которое модулирует биологическую активность указанной SCD и применимо для лечения нарушения или патологического состояния человека, связанного с содержанием в сыворотке липидов, таких как триглицериды, ЛОНП"Фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или инертный наполнитель" означает, без ограничений, любое вспомогательное вещество, носитель, инертный наполнитель, агент, придающий скользкость, подсластитель, разбавитель, консервант, красящее вещество/краситель, усилитель вкуса,поверхностно-активное вещество, смачивающий агент, диспергирующий агент, суспендирующий агент,стабилизатор, изотонический агент, растворитель или эмульгатор, который утвержден к применению Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, как приемлемый для введения людям или домашним животным."Фармацевтически приемлемая соль" включает соли присоединения с кислотами и основаниями."Фармацевтически приемлемая соль присоединения с кислотой" означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективности и характеристики свободных оснований, которые не являются биологически или в ином отношении нежелательными и которые образуются с неорганическими кислотами, такими как, но не ограничиваясь только ими, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органическими кислотами, такими как, но не ограничиваясь только ими, уксусная кислота, 2,2-дихлоруксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, камфорная кислота, камфор-10-сульфоновая кислота,каприновая кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, угольная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламиновая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, глутаминовая кислота, глутаровая кислота, 2-оксоглутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, изомасляная кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, лауриновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, слизевая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, нафталин-2 сульфоновая кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памоевая кислота, пропионовая кислота, пироглутаминовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, тиоциановая кислота, птолуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, ундециленовая кислота и т.п."Фармацевтически приемлемая соль присоединения с основанием" означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективности и характеристики свободных кислот, которые не являются биологически или в ином отношении нежелательными. Эти соли получают путем присоединения неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, но не ограничиваются только ими, соли натрия, калия, лития, аммония,кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия. Предпочтительными неорганическими солями являются соли аммония, натрия, калия, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, такие как соли аммония, изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина,трипропиламина,диэтаноламина,этаноламина,деканола,2-диметиламиноэтанола,2 диэтиламиноэтанола, дихлоргексиламина, лизина, аргинина, гистидина, кофеина, прокаина, гидрабамина, холина, бетаина, бенетамина, бензатина, этилендиамина, глюкозамина, метилглюкамина, теобромина,триэтаноламина, трометамина, пуринов, пиперазина, пиперидина, N-этилпиперидина, полиаминных смол и т.п. Особенно предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин,этаноламин, триметиламин, дихлоргексиламин, холин и кофеин."Фармацевтическая композиция" означает препарат соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и среды, обычно применяющейся в данной области техники для доставки биологически активного соединения млекопитающим, например людям. Такие среды включают все фармацевтически приемлемые носители, разбавители и инертные наполнители."Терапевтически эффективное количество" означает такое количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении млекопитающему, предпочтительно человеку, достаточно для осуществления лечения, как определено ниже, опосредуемого с помощью SCD заболевания или патологического состояния у млекопитающего, предпочтительно человека. Количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое образует "терапевтически эффективное количество", меняется в зависимости от соединения, патологического состояния и его тяжести и возраста, и массы тела подвергающегося лечению млекопитающего, но стандартным образом может быть установлено специалистом с общей подготовкой в данной области техники с учетом его подготовки и настоящего раскрытия."Лечение" при использовании в настоящем изобретении означает лечение рассматривающегося заболевания или патологического состояния у млекопитающего, предпочтительно человека, у которого наблюдается рассматривающееся заболевание или нарушение, и включает: (i) предупреждение возникновения заболевания или патологического состояния у млекопитающего, в особенности если такое млекопитающее предрасположено к патологическому состоянию, но оно у него пока не диагностировано; (ii) подавление заболевания или патологического состояния, т.е. остановку его развития; или (iii) облегчение заболевания или патологического состояния, т.е. обеспечение ремиссии заболевания или патологического состояния. При использовании в настоящем изобретении термины "заболевание" и "патологическое состояние" могут использоваться взаимозаменяемым образом или они могут различаться тем, что у конкретного расстройства или патологического состояния может не быть известного возбудителя (так что не выявлена этиология) и поэтому оно диагностируется не как заболевание, а только как нежелательное состояние или синдром, для которого клиницисты выявили более или менее специфичный набор симптомов. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или большее количество асимметрических центров и поэтому они могут образовывать диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы, которые с использованием обозначений,применяющихся для абсолютных стереохимических конфигураций, можно описать как (R)- или (S)изомеры, или (D)- или (L)-изомеры для аминокислот. В объем настоящего изобретения входят все такие возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные (+) и (-),(R)- и (S)-или (D)- и (L)-изомеры можно получить с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделить по обычным методикам, таким как ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с использованием хиральной колонки. Если соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии и если не указано иное, это означает, что соединения включают геометрические и Е-, и Z-изомеры. Аналогичным образом в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы."Стереоизомер" означает соединение, состоящее из тех же атомов, связанных теми же связями, но обладающее иной невзаимозаменяемой трехмерной структурой. Соединения настоящего изобретения могут находиться в виде их фармацевтически приемлемых изотопно-меченых соединений формулы (I), в которой один или большее количество атомов заменены на атомы, обладающие таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживающихся в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, например 2 Н и 3 Н, углерода, например 11 С, 13 С и 14 С, хлора, например 36Cl, фтора, например 18F, иода, например 123I и 125I, азота, например 13N и 15N, кислорода, например 15 О, 17 О и 18 О, и серы, например 35S. Некоторые изотопно-меченые соединения формулы (I), например содержащие радиоактивный изотоп, применимы для исследования распределения лекарственного средства или субстрата в тканях. Замещение изотопами, испускающими позитроны, такими как 11 С, 18F, 15 О, и 13N, может быть полезно для изучения занятости рецепторов с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). Изотопно-меченые соединения формулы (I) обычно можно получить по стандартным методикам,известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в настоящем изобретении, с использованием подходящего изотопно-меченого реагента вместо использовавшегося ранее не содержащего изотопа реагента. Химические названия и структурные формулы, использующиеся в настоящем изобретении, получены с использованием схем образования химических названий, включенных в программное обеспечение Chemdraw version 10.0 (выпускающееся фирмой Cambridgesoft Corp., Cambridge, MA) или ISIS drawversion 2.5 (выпускающееся фирмой MDL information systems). Варианты осуществления изобретения В изобретении описаны его различные варианты осуществления. Следует понимать, что особенности, указанные для каждого варианта осуществления, можно объединить с другими указанными особенностями и получить другие варианты осуществления. Соединения настоящего изобретения предназначены для лечения и/или предупреждения заболеваний, опосредуемых стеароил-СоА-десатуразой (SCD), предпочтительно SCD человека (hSCD), предпочтительно заболеваний, связанных с дислипидемией, и нарушений метаболизма липидов, и предпочтительно заболеваний, связанных с повышенным содержанием липидов в плазме, сердечно-сосудистого заболевания, диабета, ожирения, метаболического синдрома, заболеваний кожи и т.п. путем введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в эффективном количестве. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в фармацевтически приемлемом носителе и в количестве. Соединение по изобретению находится в композиции в эффективном для модулирования содержания триглицеридов или для лечения заболеваний, связанных с дислипидемией, и нарушений метаболизма липидов, количестве. Композиция может быть полезна для пациента, у которого наблюдается повышенное содержание липидов, такое как повышенное содержание триглицеридов или холестерина, до введения указанного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, содержится в количестве, эффективном для снижения указанного содержания липидов. Применение и исследование соединений, предлагаемых в изобретении Изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям и способам применения соединений и могут быть использованы для лечения и/или предупреждения заболеваний, опосредуемых стеароил-СоА-десатуразой (SCD), предпочтительно SCD человека (hSCD), предпочтительно заболеваний, связанных с дислипидемией, и нарушений метаболизма липидов, и предпочтительно заболеваний,связанных с повышенным содержанием липидов в плазме, предпочтительно сердечно-сосудистого заболевания, диабета, ожирения, метаболического синдрома, заболеваний кожи и т.п., путем введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, модулирующего SCD, предпочтительно ингибирующего средства,в эффективном количестве. В целом настоящее изобретение относится к способу ингибирования стеароил-СоА-десатуразы человека (hSCD), включающий контактирование источника hSCD с соединением по изобретению, который может быть полезен для лечения пациента или защиты пациента от развития заболевания, связанного с дислипидемией, и/или нарушения метаболизма липидов, при котором содержание липидов у животного,предпочтительно человека, находится за пределами нормального диапазона (т.е. аномальное содержание липидов, такое как повышенное содержание липидов в плазме), предпочтительно содержание, превышающее нормальное, предпочтительно когда указанным липидом является жирная кислота, такая как свободная или входящая в комплекс жирная кислота, триглицериды, фосфолипиды или холестерин, такого как, при котором повышено содержание ЛНП-холестерина или понижено содержание ЛВПхолестерина, или любой их комбинации, когда указанное связанное с липидами патологическое состояние или заболевание представляет собой опосредуемое с помощью SCD заболевание или патологическое состояние, включающему введение животному, такому как млекопитающее, предпочтительно человек,терапевтически эффективного количества соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или фармацевтической композиции, включающей соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, которое модулирует активность SCD, предпочтительно SCD1 человека. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, модулируют, предпочтительно ингибируют активность ферментов SCD человека, предпочтительно SCD1 человека. Применимость соединений,предлагаемых в настоящем изобретении, для модулирования, предпочтительно ингибирования активности SCD, можно оценить с помощью исследований, описанных ниже в примере 21. Альтернативно, применимость соединений для лечения нарушений и заболеваний можно оценить с помощью стандартных экспериментальных моделей на животных, предназначенных для демонстрации эффективности соединений для лечения ожирения, диабета или повышенного содержания триглицеридов или холестерина или для улучшения переносимости глюкозы. В такихмоделях используются страдающие ожирением крысы Zucker fa/fa (поставляющиеся фирмой Harlan Sprague Dawley, Inc. (Indianapolis, Indiana или страдающие диабетом и ожирением крысы Zucker (ZDF/GmiCrl-fa/fa) (поставляющиеся фирмой Charles River Laboratories (Montreal, Quebec и крысы Sprague Dawley (Charles Rivers), применяющиеся в моделях вызванного кормовым рационом ожирения (Ghibaudi L. et al., (2002), Obes. Res. Vol. 10, pp. 956-963). В аналогичных моделях также используются мыши и крысы Lewis. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами дельта-9-десатураз и применимы для лечения заболеваний и нарушений у людей и других живых существ, включая все такие заболевания и нарушения людей, которые являются следствием биологической активности аберрантной дельта-9-десатуразы и которые можно облегчить путем модулирования биологической активности дельта-9-десатуразы. В соответствии с определением в настоящем изобретении опосредуемое с помощью SCD заболевание или патологическое состояние представляет собой любое заболевание или патологическое состояние, при котором повышена активность SCD и/или для которого можно показать, что ингибирование активности SCD приводит к смягчению симптомов у подвергающегося такому лечению индивидуума. В соответствии с определением в настоящем описании опосредуемое с помощью SCD заболевание или патологическое состояние включает, но не ограничивается только ими, заболевание или патологическое состояние, которым является следующее или которое связано со следующим: сердечно-сосудистое заболевание, дислипидемии (включая, но не ограничиваясь только ими, нарушения содержания триглицеридов в плазме, гипертриглицеридемию, ЛОНП, ЛВП, ЛНП, показатель десатурации жирных кислот (например, соотношение содержания жирных кислот 18:1/18:0 или других жирных кислот, определенных в настоящем изобретении), холестерин и общий холестерин, гиперхолестеринемия, а также нарушения содержания холестерина (включая нарушения, характеризующиеся неполным обратным транспортом холестерина, семейная комбинированная гиперлипидемия, заболевание коронарной артерии, атеросклероз, заболевание сердца, цереброваскулярное заболевание (включая, но не ограничиваясь только ими, удар, ишемический удар преходящую ишемическую атаку (ПИА, заболевание периферических сосудов и ишемическая ретинопатия. Опосредуемое с помощью SCD заболевание или патологическое состояние также включает метаболический синдром (включая, но не ограничиваясь только ими, дислипидемию, ожирение и резистентность к инсулину, гипертензию, микроальбуминемию, гиперурикемию и гиперкоагуляцию), синдром X,диабет, резистентность к инсулину, сниженную переносимость глюкозы, инсулиннезависимый сахарный диабет, диабет типа II, диабет типа I, осложнения при диабете, нарушения, связанные с массой тела(включая, но не ограничиваясь только ими, ожирение, избыточную массу тела, кахексию и анорексию),потерей массы тела, заболевания, связанные с нарушением индекса массы тела или с лептином. В предпочтительном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применяются для лечения сахарного диабета и/или ожирения. При использовании в настоящем описании термин "метаболический синдром" является установившимся клиническим термином, использующимся для описания патологического состояния, включающего комбинации диабета типа II, нарушенной переносимости глюкозы, резистентности к инсулину, гипертензии, ожирения, увеличенного объема талии, гипертриглицеридемии, низкого содержания ЛВП, гиперурикемии, гиперкоагуляции и/или микроальбуминемии. Американская ассоциация кардиологов опубликовала руководство по диагностике метаболического синдрома, Grundy S., et. al., (2006) Cardiol. Rev.Vol. 13, No. 6, pp. 322-327. Опосредуемое с помощью SCD заболевание или патологическое состояние также включает жировой метаморфоз печени, жировую инфильтрацию печени, гепатит, неалкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), алкогольный гепатит, острый жировой метаморфоз печени, жировой метаморфоз печени при беременности, вызванный лекарственным средством гепатит, эритрогепатитную протопорфирию, нарушения, связанные с избытком железа, наследственный гемохроматоз, фиброз печени,цирроз печени, гепатому и связанные с ними патологические состояния. Опосредуемое с помощью SCD заболевание или патологическое состояние также включает, но не ограничивается только ими, заболевание или патологическое состояние, которым является следующее или которое связано со следующим: первичная гипертриглицеридемия, или гипертриглицеридемия, вторичная при другом нарушении или заболевании, такая как гиперлипопротеинемии, семейный гистиоцитарный ретикулез, недостаток липопротеинлипазы, недостаток аполипопротеина (такой как недостаток ApoCII или недостаток АроЕ) и т.п., или гипертриглицеридемия неизвестной или неуточненной этиологии. Опосредуемое с помощью SCD заболевание или патологическое состояние также включает нарушение содержания полиненасыщенных жирной кислот (PUFA) и заболевание кожи, включая, но не ограничиваясь только ими, экзему, акне, псориаз, образование колоидного рубца или его предупреждение,заболевания, связанные с продуцированием или секрецией из слизистых оболочек таких веществ, как мононенасыщенные жирные кислоты, восковые эфиры и т.п. Предпочтительно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предупреждают или ослабляют образование колоидного рубца путем снижения продуцирования избыточного количества кожного сала, которое обычно происходит при его образовании. Исследования роли ингибиторов SCD при лечении акне начались с обнаружения того, что у грызунов, у которых отсутствует функциональный ген SCD1, изменилось состояние глаз, кожи, оболочекSebaceous and Meibomian Glands and Depletion of Wax Esters in the Eyelid", J. Nutr. (2001), Vol. 131, pp 2260-68., Binczek E. et al., "Obesity resistance of the stearoyl-CoA desaturase-deficient mouse results from disruption of the epidermal lipid barrier and adaptive thermoregulation", Biol. Chem. (2007) Vol. 388 No. 4,pp 405-18). Опосредуемое с помощью SCD заболевание или патологическое состояние также включает воспаление, синусит, астму, панкреатит, остеоартрит, ревматоидный артрит, муковисцидоз и предменструальный синдром. Опосредуемое с помощью SCD заболевание или патологическое состояние также включает, но не ограничивается только ими, заболевание или патологическое состояние, которым является следующее или которое связано со следующим: рак, неоплазия, злокачественное новообразование, метастазы, опухоли (доброкачественные или злокачественные), онкогенез, гепатомы и т.п. Опосредуемое с помощью SCD заболевание или патологическое состояние также включает патологическое состояние, при котором желательно увеличение безжировой компоненты массы тела или безжировой компоненты мышечной массы, такое как желательное для увеличения работоспособности путем наращивания мышц. Настоящее изобретение также относится к миопатиям и липидным миопатиям, таким как недостаток пальмитоилтрансферазы (СРТ I или СРТ II). Такие средства применимы для лечения людей и сельскохозяйственных животных, в том числе для введения домашнему крупному рогатому скоту, свиньям и птице или любым другим животным для снижения продуцирования триглицеридов, и/или получения менее жирных мясных продуктов, и/или выращивания более здоровых животных. Опосредуемое с помощью SCD заболевание или патологическое состояние также включает заболевание или патологическое состояние, которым является следующее или которое связано со следующим: неврологические заболевания, психиатрические нарушения, рассеянный склероз, заболевания глаз и им- 11022797 мунные нарушения. Опосредуемое с помощью SCD заболевание или патологическое состояние также включает заболевание или патологическое состояние, которым является следующее или которое связано со следующим: вирусные заболевания и инфекции, включая, но не ограничиваясь только ими, все вирусы, содержащие плюс-цепь РНК, коронавирусы, вирус ТОРС (тяжелый острый респираторный синдром), связанный с ТОРС коронавирус, тогавирусы, пикорнавирусы, вирус Коксаки, вирус желтой лихорадки, Flaviviridae,АЛЬФАВИРУС (TOGAVIRIDAE), включая вирус краснухи, вирус восточного энцефалита лошадей, вирус западного энцефалита лошадей, вирус венесуэльского энцефалита лошадей, вирус Синдбис, вирус леса Семлики, вирус чикунгуньи, вирус O'nyong'nyong, вирус долины реки Росс, вирус Mayaro, альфавирусы; ASTROVIRIDAE, включая астровирус, астровирусы человека; CALICIVIRIDAE, включая везикулярную экзантему вируса свиней, вирус Norwalk, кальцивирус, кальцивирус крупного рогатого скота,кальцивирус свиней, гепатит Е; CORONAVIRIDAE, включая коронавирус, вирус ТОРС, вирус инфекционного бронхита птиц, коронавирус крупного рогатого скота, коронавирус собак, вирус инфекционного перитонита кошек, коронавирус человека 299 Е, коронавирус человека ОС 43, вирус гепатита мышей, вирус эпидемической диареи свиней, вирус гемагглютинирующего энцефаломиелита свиней, вирус инфекционного гастроэнтерита свиней, коронавирус крыс, коронавирус индеек, коронавирус кроликов, вирусBerne, вирус Breda; FLAVIVIRIDAE, включая вирус гепатита С, вирус лихорадки Западного Нила, вирус желтой лихорадки, вирус энцефалита Сент-Луис, группу вирусов лихорадки денге, вирус гепатита G,вирус японского энцефалита В, вирус энцефалита долины Муррея, вирус центральноевропейского клещевого энцефалита, вирус дальневосточного клещевого энцефалита, вирус киасанурской лесной болезни,вирус энцефаломиелита овец, вирус Powassan, вирус геморрагической лихорадки Омска, вирусKumilinge, вирус Absetarov anzalova hypr, вирус Ильеус, вирус энцефалита Rocio, вирус Langat, пестивирус, вирус диареи крупного рогатого скота, вирус холеры свиней, группу вирусов Рио-Браво, группу вирусов Tyuleniy, группу вирусов Ntaya, группу вирусов Uganda S, группу вирусов Modoc; PICORNAVIRIDAE, включая вирус коксаки А, риновирус, вирус гепатита А, вирус энцефаломиокардита, менговирус,вирус ME, вирус полиомиелита 1 человека, вирус коксаки В; POCYVIRIDAE, включая потивирус, римовирус, бимовирус. Кроме того, они могут представлять собой заболевание или инфекцию, которая вызвана вирусами гепатита, вирусом гепатита В, вирусом гепатита С, вирусом иммунодефицита человека(ВИЧ) или связана с ними и т.п. Поддающиеся излечению вирусные инфекционные заболевания включают такие, в которых вирус использует промежуточную РНК в качестве части цикла репликации (гепатита или ВИЧ); кроме того, ими могут быть заболевание или инфекция, которая вызвана вирусами, содержащими минус-цепь РНК, или связана с ними, такая как вызванная вирусом гриппа или парагриппа. Соединения, выявленные в настоящем описании, подавляют десатурацию различных жирных кислот (такую как С 9-С 10-десатурация стеароил-СоА), которая осуществляется дельта-9-десатуразами, такими как стеароил-СоА-десатураза 1 (SCD1). Как таковые, эти соединения ингибируют образование различных жирных кислот и их метаболитов в прямом направлении. Это может привести к накоплению стеароил-СоА или пальмитоил-СоА и других предшественников различных жирных кислот в обратном направлении, что может привести к отрицательной петле обратной связи, вызывающей общее изменение метаболизма жирных кислот. Любое из этих последствий в конечном счете может привести к общему благоприятному терапевтическому воздействию этих соединений. Обычно эффективное ингибирование SCD терапевтическим средством должно удовлетворять некоторым из следующих критериев или всем критериям. Доступность при пероральном введении должна составлять или превышать 20%. Эффективность по данным исследований с помощью экспериментальных моделей на животных составляет менее примерно 20, 2, 1 или 0,5 мг/кг и доза для людей составляет от 10 до 250 мг/70 кг, хотя могут быть приемлемыми дозы, выходящие за пределы этого диапазона("мг/кг" означает количество миллиграммов соединения на 1 кг массы тела субъекта, которому проводят введение). Необходимую дозу предпочтительно вводить не более примерно одного или двух раз в сутки во время еды. Терапевтический индекс (или отношение токсической дозы к терапевтической дозе) не должен быть больше 10. IC50 ("ингибирующая концентрация - 50%") является мерой количества соединения, необходимого для обеспечения 50% ингибирования активности SCD в течение определенного периода времени при исследовании биологической активности SCD. Для оценки активности соединений,применимых в способах, предлагаемых в настоящем описании, для ингибирования указанной активностиSCD, можно использовать любую методику определения активности ферментов SCD, предпочтительно ферментов SCD мышей или человека. По данным проводимого в течение 15 мин исследования с помощью микросом соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значениями IC50 ("ингибирующая концентрация - 50%"), предпочтительно составляющими менее 10 мМ, менее 5, менее 2,5,менее 1 мкМ, менее 750, менее 500, менее 250, менее 100, менее 50 и наиболее предпочтительно менее 20 нМ. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут проявлять обратимое ингибирование(т.е. конкурентное ингибирование) и предпочтительно, если они не ингибируют другие белки, связывающие железо. Выявление соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, как ингибиторов SCD, без труда проводили с использованием ферментов SCD и методики исследования с использованием микросом,- 12022797 описанной в публикации Shanklin J. and Summerville С., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514. При исследовании по этой методике соединения, предлагаемые в настоящем изобретении,обладали составляющей менее 50% остаточной активностью SCD при концентрации исследуемого соединения, равной 10 мкМ, предпочтительно составляющей менее 40% остаточной активностью SCD при концентрации исследуемого соединения, равной 10 мкМ, более предпочтительно составляющей менее 30% остаточной активностью SCD при концентрации исследуемого соединения, равной 10 мкМ, и еще более предпочтительно составляющей менее 20% остаточной активностью SCD при концентрации исследуемого соединения, равной 10 мкМ, что свидетельствует о том, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются активными ингибиторами активности SCD. Эти результаты создают основу для исследования соотношений структура-активность (ССА) между исследуемыми соединениями и SCD. Некоторые группы соединений содержат более активно ингибирующие соединения. Анализ с помощью ССА является одним из подходов, который специалисты в данной области техники могут использовать для выявления предпочтительных вариантов осуществления соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, предназначенных для применения в качестве терапевтических средств. Другие методики исследования соединений, раскрытых в настоящем изобретении,также легко доступны специалистам в данной области техники. Таким образом, изучение способности соединения ингибировать SCD можно проводить in vivo. В одном таком варианте осуществления его проводят путем введения указанного химического средства животному, которое страдает от нарушения,связанного с содержанием триглицеридов (ТГ) или липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), и затем регистрируют изменение содержания триглицеридов в плазме указанного животного и тем самым выявляют терапевтическое средство, применимое для лечения нарушения, связанного с содержанием триглицеридов (ТГ) или липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП). В таком варианте осуществления животным может быть человек, такой как человек, страдающий от такого нарушения и нуждающийся в лечении указанного нарушения. В предпочтительных вариантах осуществления таких процессов in vivo указанное изменение активности SCD1 у указанного животного представляет собой снижение активности, предпочтительно, если указанное модулирующее SCD1 средство не приводит к значительному ингибированию биологической активности дельта-5-десатуразы, дельта-6-десатуразы или синтетазы жирных кислот, или других ферментов, содержащих железо в активном центре. Модельные системы, применимые для оценки соединений, могут включать, но не ограничиваются только ими, использование микросом печени, таких как микросомы печени мышей, получавших кормовой рацион с высоким содержанием углеводов, или взятые у людей, включая лиц, страдающих от ожирения. Также можно использовать иммортализованную линию клеток, такую как HepG2 (печени человека),MCF-7 (рака молочной железы человека) и 3T3-L1 (адипоцитов мышей). При исследовании соединений,предлагаемых в настоящем изобретении, также используют первичные клеточные линии, такие как первичные гепатоциты мышей. При использовании интактных животных также можно использовать мышей,применяющихся в качестве источника первичных гепатоцитов, если мыши получали кормовой рацион с высоким содержанием углеводов для повышения активности SCD в микросомах и/или для повышения содержания триглицеридов в плазме (т.е. отношения 18:1/18:0); альтернативно, можно использовать мышей, получавших нормальный кормовой рацион, или мышей с нормальным содержанием триглицеридов. Также имеются экспериментальные трансгенные мыши, предназначенные для исследования гипертриглицеридемии. В качестве экспериментальных животных также можно использовать кроликов и хомяков, предпочтительно экспрессирующих БПСХ (белок-переносчик сложного эфира холестерина). Другой подходящей методикой исследования эффективности соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, in vivo является косвенное изучение их влияния на ингибирование фермента SCD путем определения показателя десатурации для субъекта после введения соединения. "Показатель десатурации" при использовании в настоящем описании означает отношение количества продукта к количеству субстрата для фермента SCD, определенное для данного образца ткани. Его можно рассчитать с помощью трех уравнений: 18:1n-9/18:0 (отношение количества олеиновой кислоты к количеству стеариновой кислоты), 16:1n-7/16:0 (отношение количества пальмитолеиновой кислоты к количеству пальмитиновой кислоты) и/или 16:1n-7 + 18:1n-7/16:0 (отношение количества всех продуктов реакции десатурации 16:0 к количеству субстрата 16:0). Показатель десатурации в основном определяют для триглицеридов печени или плазмы, но его можно определять и для других выбранных фракций липидов в различных тканях. В сущности, показатель десатурации является средством изучения липидного состава плазмы. Целый ряд заболеваний и нарушений людей является следствием аберрантной биологической активности SCD1, и их можно облегчить путем модуляции биологической активности SCD1 с использованием терапевтических средств, предлагаемых в настоящем изобретении. Ингибирование экспрессирования SCD также может влиять на состав жирных кислот, содержащихся в мембранных фосфолипидах, а также на продуцирование или содержание триглицеридов и сложных эфиров холестерина. Состав жирных кислот, содержащихся в фосфолипидах, в конечном счете определяет проницаемость мембраны с последующим модулированием активности множества ферментов, содержащихся в мембране, и влияние на состав триглицеридов и сложных эфиров холестерина может по- 13022797 влиять на метаболизм липопротеинов и ожирение. При выполнении методик, предлагаемых в настоящем изобретении, разумеется, следует понимать,что указания на конкретные буферы, среды, реагенты, клетки, культуры, условия и т.п. не являются ограничивающими, и следует понимать, что они включают все родственные материалы, которые специалист с общей подготовкой в данной области техники сочтет полезными или важными в контексте конкретного обсуждения. Например, часто можно заменить одну буферную систему или культуральную среду на другую и получить сходные или идентичные результаты. Специалисты в данной области техники обладают достаточной информацией о таких системах и методологиях и без проведения чрезмерного количества экспериментов могут провести такую замену для оптимального решения задач при использовании методик и процедур, раскрытых в настоящем изобретении. Альтернативно, для исследования влияния ингибирования SCD на функцию сальных желез можно использовать другую методологию. При типичном исследовании с использованием грызунов композиции ингибитора SCD, предназначенные для перорального, внутривенного или местного введения, вводят грызуну в течение от 1 до 8 дней. Берут образцы кожи и их подготавливают для гистологического исследования с целью определения количества, размера сальных желез и содержания липидов в сальных железах. Уменьшение размера сальных желез, их количества или содержания липидов показывает, что ингибитор SCD будет оказывать благоприятное влияние на обыкновенные угри (Clark S.B. et al. "Pharmacological modulation of sebaceous gland activity: mechanisms and clinical applications", Dermatol. Clin. (2007)Vol. 25, No. 2, pp 137-46. Geiger J.M., "Retinoids and sebaceous gland activity" Dermatology (1995), Vol. 191,No. 4, pp 305-10). Фармацевтические композиции, предлагаемые в изобретении, и введение Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью стеароил-СоА-десатуразы человека (hSCD), содержащей соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. Такие композиции, включают соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в фармацевтически приемлемом носителе и в количестве, эффективном для модулирования содержания триглицеридов или для лечения заболеваний, связанных с дислипидемией, и нарушений метаболизма липидов, при введении животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку. Если до введения композиции, содержащей указанное соединение настоящего изобретения у пациента наблюдается повышенное содержание липидов, такое как повышенное содержание триглицеридов или холестерина, вводят соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в количестве, эффективном для снижения указанного содержания липидов. Фармацевтические композиции, применимые в настоящем изобретении, также содержат фармацевтически приемлемый носитель, включая любой подходящий разбавитель или инертный наполнитель,который представляет собой любое фармацевтическое средство, которое само не вызывает продуцирования антител, оказывающих вредное воздействие на индивидуума, принимающего композицию, и которое можно вводить без проявления чрезмерной токсичности. Фармацевтически приемлемые носители включают, но не ограничиваются только ими, жидкости, такие как вода, физиологический раствор, глицерин и этанол и т.п. Подробное обсуждение фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и других инертных наполнителей приведено в публикации REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES(Mack Pub. Co., N.J. последнее издание). Специалисты в данной области техники знакомы с тем, как определить подходящие дозы соединений, применимые для лечения соответствующих заболеваний и нарушений. Терапевтические дозы обычно определяют путем использования для людей диапазона доз, основанных на предварительных данных, полученных путем исследований на животных. Дозы должны быть достаточными для обеспечения необходимого благоприятного лечебного воздействия без проявления у пациента нежелательных побочных эффектов. Предпочтительный диапазон доз для животного составляет от 0,001 до 10000 мг/кг, включая 0,5, 1,0, 2,0, 5,0, 10 и 20 мг/кг, хотя могут быть приемлемыми дозы,выходящие за этот диапазон. Режим введения может включать введение один или два раза в сутки, хотя удовлетворительным может быть более частое или менее частое введение. Специалисты в данной области техники также знакомы с тем, как определить путь введения (пероральный, внутривенный, ингаляционный, подкожный, чрескожный, местный и т.п.), дозированные формы, подходящие фармацевтические инертные наполнители и другие материалы, относящиеся к доставке соединений нуждающемуся в нем субъекту. В альтернативном применении настоящего изобретения соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать при исследованиях in vitro или in vivo в качестве типичных средств в целях сопоставления для поиска других соединений, также применимых для лечения различных заболеваний, раскрытых в настоящем изобретении, или защиты от них. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой такие, которые пригодны для энтерального, такое как пероральное или ректальное, чрескожного или парентерального введения млекопитающим, включая человека, для ингибирования стеароил-СоАдесатуразы и для лечения патологических состояний, связанных с активностью стеароилдесатуразы. Обычно фармацевтические композиции включают фармакологически активное соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей. Фармакологически активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для приготовления фармацевтических композиций, включающих их эффективное количество совместно или в смеси с инертными наполнителями или носителями, пригодными для энтерального или парентерального применения. При энтеральном или парентеральном применении предпочтительно вводить эффективное количество фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в виде таблеток или желатиновых капсул. Такие фармацевтические композиции могут содержать, например, активный ингредиент совместно с разбавителями (например, лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином), смазывающими веществами (например, диоксидом кремния, тальком,стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем), и для таблеток также со связующими (например, алюмосиликатом магния, пастой крахмала, желатином, трагакантовой камедью, метилцеллюлозой, натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидоном) и разрыхлителями (например, крахмалами, агар-агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью) или шипучими смесями и поглотителями, красителями, ароматизаторами и подсластителями. В другом объекте настоящего изобретения соединения могут находиться в форме композиций для инъекции, например, предпочтительно водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории,которые можно с успехом приготовить из эмульсий или суспензий на жировой основе. Композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие,стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, способствующие растворению вещества,соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически полезные вещества. Композиции можно получить с помощью обычных методик смешивания, гранулирования или нанесения покрытий и они содержат примерно 0,1-75%, предпочтительно примерно 1-50% активного ингредиента. Композиции, подходящие для чрескожного введения, включают терапевтически эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем. Предпочтительные носители включают впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, предназначенные для содействия прохождению через кожу пациента. Обычно чрескожные устройства представляют собой повязку,включающую изнаночный слой, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно регулирующий скорость барьерный элемент для доставки соединения в кожу пациента с регулируемой и заранее заданной скоростью в течение продолжительного периода времени и средства для закрепления устройства на коже. Наиболее подходящий путь зависит от характера и тяжести подвергающегося лечению патологического состояния. Специалисты в данной области техники также знакомы с определением методик введения, дозированных форм, подходящих фармацевтических инертных наполнителей и с другими вопросами, относящимися к доставке соединений нуждающемуся в нем субъекту. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, с успехом можно объединять с одним или большим количеством других терапевтических средств, предназначенных для лечения опосредуемых с помощью SCD заболеваний или патологических состояний. Предпочтительно, если другое терапевтическое средство выбрано из группы, включающей противодиабетические средства, гиполипидемические средства, средства против ожирения, гипотензивные средства и инотропные средства. Фармацевтическая композиция, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении,в терапевтически эффективном количестве может включать один или более других терапевтических средств. Например, композицию можно приготовить так, чтобы она включала соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, определенное выше, в терапевтически эффективном количестве в комбинации с другим терапевтическим средством, например, содержащую каждое из них в терапевтически эффективной дозе, как это указывают в данной области техники. Такие терапевтические средства могут, например, включать инсулин, производные и миметики инсулина; средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как сульфонилмочевины, например глипизид, глибурид и амарил; лиганды инсулинотропного сульфонилмочевинного рецептора, такие как меглитиниды, например натеглинид и репаглинид; лиганды АРПП и/или АРПП (активированного рецептора пролиферации пероксисом), такие как МСС 555, МК 767, L-165041, GW7282 или тиазолидиндионы, такие как росиглитазон, пиоглитазон, троглитазон; сенсибилизаторы воздействия инсулина, такие как ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1 В (РТР 1 В), такие как РТР-112; ингибиторы GSK3 (гликогенсинтазакиназы-3), такие как SB-517955, SB-4195052,SB-216763, NN-57-05441, NN-57-05445 или лиганды RXR, такие как GW-0791, AGN-194204; ингибиторы натрийзависимого сопереносчика глюкозы, такие как Т-1095, ингибиторы гликогенфосфорилазы А, такие как BAY R3401; бигуаниды, такие как метформин; ингибиторы альфа-глюкозидазы, такие как акарбоза; GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1), аналоги GLP-1, такие как эксендин-4, и миметики GLP-1; ингибиторы ДПП IV (дипептидилпептидазы IV), такие как LAF237 (вилдаглиптин); гиполипидемические средства, такие как ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермента A (HMG-CoA), например ловастатин, питавастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, мевастатин, велостатин,- 15022797 флувастатин, далвастатин, аторвастатин, росувастатин, флуиндостатин и ривастатин, ингибиторы скваленсинтазы; лиганды FXR (фарнезоидного рецептора X) и LXR (рецептора X печени), холестирамин,фибраты, никотиновая кислота и аспирин; средства против ожирения, такие как орлистат, гипотензивные средства, инотропные средства и гиполипидемические средства, например петлевые диуретики, такие как этакриновая кислота, фуросемид и торсемид; ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента(АКФ), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фосиноприл, лисиноприл, моэксиприл, перинодоприл, квинаприл, рамиприл и трандолаприл; ингибиторы мембранного насоса Na-K-АТФазы, такие как дигоксин; ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП); ингибиторы АКФ/НЭП, такие как омапатрилат, сампатрилат и фасидотрил; антагонисты ангиотензина II, такие кандесартан, эпросартан, ирбесартан,лосартан, телмисартан и валсартан, предпочтительно валсартан; блокаторы -адренергического рецептора, такие как ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, надолол, пропранолол, соталол и тимолол; инотропные средства, такие как дигоксин, добутамин и милринон; блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нимодипин, нифедипин,нисолдипин и верапамил. Другие специфические противодиабетические соединения описаны в публикации Patel Mona (Expert Opin Investig Drugs. (2003) Apr; 12(4):623-33) на фиг. 1-7. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить одновременно, до или после другого активного ингредиента, по отдельности по одному или разным путям введения или совместно в одной фармацевтической композиции. Структура активных средств, у которых имеются кодовые номера , родовые или торговые названия, приведена в последнем издании справочника "The Merck Index" и в базах данных, например Patents International (например, IMS World Publications). Другим объектом является применение фармацевтической композиции, описанной выше, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения опосредуемых с помощью SCD заболеваний или патологических состояний. Другим объектом является применение фармацевтической композиции или комбинации, описанной выше, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологических состояний, связанных с активностью стеароил-СоА десатуразы. Фармацевтическая композиция, описанная выше, предназначена для лечения патологических состояний,связанных со стеароил-СоА-десатуразой. Получение соединений Следует понимать, что в последующем описании комбинации заместителей и/или переменных в представленных формулах допустимы только в случае, если они приводят к стабильным соединениям. Специалисты в данной области техники также должны понимать, что в описанном ниже способе может потребоваться защита функциональных групп промежуточных соединений подходящими защитными группами. Такие функциональные группы включают гидроксигруппу, аминогруппу, меркаптогруппу и карбоксигруппу. Защитные группы, подходящие для гидроксигруппы, включают триалкилсилил и диарилалкилсилил (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил и триметилсилил), тетрагидропиранил, бензил и т. п. Защитные группы, подходящие для аминогруппы, амидиновой группы и гуанидиновой группы, включают трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т. п. Защитные группы, подходящие для меркаптогруппы, включают -C(O)-R" (где R" обозначает алкил, арил или арилалкил), п-метоксибензил, тритил и т.п. Защитные группы, подходящие для карбоксигруппы, включают алкилоксигруппы, арилоксигруппы и арилалкилоксигруппы. Защитные группы можно вводить и удалять по стандартным методикам, которые хорошо известны специалистам в данной области техники, и так, как описано в настоящем изобретении. Применение защитных групп подробно описано в публикации Green T.W. and P.G.M. Wuts, Protective Groups in OrganicSynthesis (2006), 4 Ed., Wiley. Защитной группой также может являться полимерная смола, такая как смола Wang и 2-хлортритилхлоридная смола. Специалисты в данной области техники также должны понимать, что, хотя такие защищенные производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, сами по себе могут не обладать фармакологической активностью, они могут вводиться млекопитающему и затем подвергаться метаболизму в организме с образованием соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые являются фармакологически активными. Приведенные ниже схемы реакций иллюстрируют методики получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Следует понимать, что специалист в данной области техники должен быть способен получить эти соединения по сходным методикам или по методикам, известным специалисту в данной области техники. Обычно исходные соединения можно приобрести у таких фирм, как Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, и Fluorochem USA и т.п., или синтезировать в соответствии с источниками, известными специалистам в данной области техники (см., например,Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000 или получить так, как описано в настоящем изобретении. Обычно циклические мочевины, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать по общей процедуре, описанной на схеме 1, где Исходные вещества для приведенной выше схемы реакций имеются в продаже или их можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники, или по методикам, раскрытым в настоящем описании. Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают по указанной выше схеме реакций следующим образом. 2-Аминотиазол (101) вводят в реакцию с изоцианатом (102) с образованием соединения (103), которое вступает во внутримолекулярную циклизацию в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь только им, карбонат калия, с получением циклизованного соединения (104). Соединение (104) вводят в реакцию с арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом при условиях катализируемой металлом реакции сочетания с получением соединения (105), в котором R2 обозначает арил или гетероарил. Альтернативно, соединение (104) вводят в реакцию с алкилгалогенидом или арилалкилгалогенидом при условиях алкилирования с образованием соединения (105), в котором R2 обозначает алкил или арилалкил. Соединение (105) вводят в стандартную реакцию гидролиза, известную специалисту в данной области техники, с образованием соединения (106). Соединение (106) затем вводят в стандартную реакцию образования амида с амином (107) с получением соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в которойV обозначает прямую связь. Альтернативно, циклические мочевины, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать по общей процедуре, описанной на схеме 2, гдеR обозначает арил или гетероарил,Q обозначает Исходные вещества для приведенной выше схемы реакций имеются в продаже или их можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники, или по методикам, раскрытым в настоящем изобретении. Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают по указанной выше схеме реакций следующим образом. Амин (201) вводят в реакцию с изоцианатом (102) с образованием соединения (202), которое вступает во внутримолекулярную циклизацию в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь только им, карбонат калия, с получением циклизованного соединения (203). Параллельно бромсодержащее соединение (204) вводят в реакцию сочетания с амином (107) при стандартных условиях образования амида с образованием соединения (205). Соединение (203) вводят в реакцию сочетания с соединением (205) при условиях катализируемой металлом реакции сочетания с получением соединения формулыR обозначает арил или гетероарил, Q обозначаетV обозначает прямую связь. Альтернативно, циклические мочевины формулы (III) можно синтезировать по общей процедуре,описанной на схеме 3, где R2 обозначает алкил, арилалкил, арил или гетероарил, W обозначает N(R6)C(O)- и V обозначает прямую связь. Исходные вещества для приведенной выше схемы реакций имеются в продаже или их можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники, или по методикам, раскрытым в настоящем изобретении. Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают по указанной выше схеме реакций следующим образом. 2-Аминотиазол (101) вводят в реакцию с (S)-(+)-2-амино-1-пропанолом (302) при стандартных условиях проведения реакции Мицунобу с образованием соединения (303), которое циклизуют с фосгеном с получением циклизованного соединения (304). Соединение (304) вводят в реакцию с арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом при условиях катализируемой металлом реакции сочетания с получением соединения (305), где R2 обозначает арил или гетероарил. Альтернативно, соединение (304) вводят в реакцию с алкилгалогенидом или арилалкилгалогенидом при условиях алкилирования с образованием соединения (305), где R2 обозначает алкил или арилалкил. Соединение (305) вводят в стандартную реакцию гидролиза, известную специалисту в данной области техники, с образованием соединения (306). Затем соединение (306) вводят в стандартную реакцию образования амида с амином (107) с получением соединений формулы (III), где R2 обозначает алкил, арилалкил, арил или гетероарил, W обозначает N(R6)C(O)- и V обозначает прямую связь. Аналогичным образом, циклические мочевины формулы (IV), (V), (VI), (VII) и (VIII) можно синтезировать по общей процедуре, описанной на схеме 3, с использованием другого исходного вещества для замены (S)-(+)-2-амино-1-пропанола (102), где R2 обозначает алкил, арилалкил, арил или гетероарил, W обозначает -N(R6)C(O)- и V обозначает прямую связь. Альтернативно, циклические мочевины формулы (II), можно синтезировать по общей процедуре,описанной на схеме 4, где R4, R4a, R5 и R5a обозначают водород, W обозначает прямую связь. Схема 4 Исходные вещества для приведенной выше схемы реакций имеются в продаже или их можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники, или по методикам, раскрытым в настоящем изобретении. Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают по указанной выше схеме реакций следующим образом. 2-Аминотиазол (401) вводят в реакцию с изоцианатом (102) с образованием соединения (402), которое вступает во внутримолекулярную циклизацию в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь только им, карбонат калия, с получением циклизованного соединения (403). Соединение (403) вводят в реакцию с арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом при условиях катализируемой металлом реакции сочетания с получением соединения (404), где R2 обозначает арил или гетероарил. Альтернативно, соединение (403) вводят в реакцию с алкилгалогенидом или арилалкилгалогенидом при условиях алкилирования с образованием соединения (404), где R2 обозначает алкил или арилалкил. Соединение(404) при нагревании вводят в реакцию с диметилацеталем формулы (405) с образованием соединения(406), которое циклизуют с гидразин с получением соединения формулы (II), где R4, R4a, R5 и R5a обозначают водород, W обозначает и V обозначает прямую связь. Альтернативно, циклические мочевины формулы (II), можно синтезировать по общей процедуре,описанной на схеме 5, где R4, R4a, R5 и R5a обозначают водород и V обозначает прямую связь. Схема 5 Исходные вещества для приведенной выше схемы реакций имеются в продаже или их можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники, или по методикам, раскрытым в настоящем изобретении. Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают по указанной выше схеме реакций следующим образом. Карбоновую кислоту (106) вводят в реакцию сочетания с аммиаком или хлоридом аммония при условиях образования амида, известных специалисту в данной области техники, с получением амида (501). Затем соединение (501) при нагревании обрабатывают диметилацеталем формулы (405) и последующая циклизация с гидразином дает соединение формулы (II), где R4, R4a, R5 и R5a обозначают водород, W обозначает и V обозначает прямую связь. Альтернативно, соединение (501) обрабатывают ангидридом трифторуксусной кислоты в присутствии пиридина с образованием нитрила (502), который циклизуют с азидом с получением соединения формулы (II), где R1 обозначаетR4, R4a, R5 и R5a обозначают водород, W и V обозначают непосредственные связи. Альтернативно, триазолоны формулы (IX), предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать по общей процедуре, описанной на схеме 6, где R7 обозначает водород, W обозначает N(R6)C(O)- и V обозначает прямую связь. Исходные вещества для приведенной выше схемы реакций имеются в продаже или их можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники, или по методикам, раскрытым в настоящем описании. Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают по указанной выше схеме реакций следующим образом. 2-Аминотиазол (101) вводят в реакцию с хлорформиатом и затем гидразином с образованием соединения (601), которое циклизуют с использованием триметилортоформиата в присутствии птолуолсульфоновой кислоты с получением циклизованного соединения (602). Соединение (602) вводят в реакцию с арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом при условиях катализируемой металлом реакции сочетания с получением соединения (603), где R2 обозначает арил или гетероарил. Альтернативно,соединение (602) вводят в реакцию с алкилгалогенидом при условиях алкилирования с образованием соединения (603), где R2 обозначает алкил или арилалкил. Соединение (603) вводят в стандартную реакцию гидролиза, известную специалисту в данной области техники, с образованием соединения (604). Затем соединение (604) вводят в стандартную реакцию образования амида с амином с получением соединений формулы (IX), предлагаемых в настоящем изобретении, где R7 обозначает водород, W обозначает -N(R6)C(O)- и V обозначает прямую связь. Альтернативно, триазолоны формулы (IX), предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать по общей процедуре, описанной на схеме 7, где R7 обозначает водород, W обозначает обозначает прямую связь. Схема 7 Исходные вещества для приведенной выше схемы реакций имеются в продаже или их можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники, или по методикам, раскрытым в настоящем изобретении. Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают по указанной выше схеме реакций следующим образом. 2-Аминотиазол (101) вводят в реакцию с хлорформиатом и затем гидразином с образованием соединения (601), которое циклизуют с использованием триметилортоформиата в присутствии птолуолсульфоновой кислоты с получением циклизованного соединения (602). Соединение (602) вводят в реакцию с арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом при условиях катализируемой металлом реакции сочетания с получением соединения (603), в котором R2 обозначает арил или гетероарил. Альтернативно, соединение (602) вводят в реакцию с алкилгалогенидом или арилалкилгалогенидом при условиях алкилирования с образованием соединения (603), в котором R2 обозначает арил или гетероарил. Соединение (603) при нагревании вводят в реакцию с диметилацеталем формулы (405) с образованием соединения (604), которое циклизуют с гидразином с получением соединения формулы (IX), где R7 обозначает водород, W обозначает и V обозначает прямую связь. Альтернативно, триазолоны формулы (IX), можно синтезировать по общей процедуре, описанной на схеме 8, где R7 обозначает водород, W и V обозначают непосредственные связи. Схема 8 Исходные вещества для приведенной выше схемы реакций имеются в продаже или их можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники, или по методикам, раскрытым в настоящем изобретении. Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают по указанной выше схеме реакций следующим образом. Карбоновую кислоту (604) вводят в реакцию сочетания с аммиаком или хлоридом аммония при условиях образования амида, известных специалисту в данной области техники, с получением амида (801). Затем соединение (801) при нагревании обрабатывают диметилацеталем формулы (405) и затем циклизуют с гидразином с получением соединения формулы (IX), где R7 обозначает водород, W обозначает и V обозначает прямую связь. Альтернативно, соединение (801) обрабатывают ангидридом трифторуксусной кислоты в присутствии пиридина с образованием нитрила (802), который циклизуют с азидом с получением соединения формулы (IX), где R1 обозначает К смеси этил-2-амино-4-метилтиазол-5-карбоксилата (5,00 г, 26,80 ммоль) и ди-третбутилдикарбоната (6,44 г, 29,50 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (200,0 мл) при 0 С добавляли триэтиламин (2,99 г, 29,50 ммоль) и N,N-диметил-4-аминопиридин (0,30 г, 2,46 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, подкисляли до рН 2 1 н. раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (3300 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (250 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (6,10 г, 79%): К смеси этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата (0,29 г, 1,00 ммоль),(S-(+)-2-амино-1-пропанола (0,18 г, 1,00 ммоль) и дифенил-2-пиридинилфосфина (0,40 г, 1,50 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20,0 мл) при 0 С добавляли диэтилазодикарбоксилат (0,26 г, 1,50 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество дифенил-2-пиридинилфосфина (0,13 г, 0,50 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (0,096 г, 0,50 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (80 мл) и промывали 25% водным раствором хлорида аммония (320 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании с помощью 15-45% этилацетата в гексанах и получали искомое соединение в виде бесцветного масла (0,35 г, 78%): 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)5,30 (s, 1H), 4,26 (q, J=7,1 Гц, 2 Н), 4,18-3,95 (m, 3 Н), 2,59 (s, 3 Н), 1,58 (s,9H), 1,33-1,28 (m, 12H), 1,17 (d, J=6,3 Гц, 3 Н); МС (ИЭ+) (MC - масс-спектроскопия, ИЭ - ионизация электрораспылением) m/z 244 (М - 2 Вос + 1). Синтез 2.1. Получение По методике, описанной в синтезе 2, с внесением изменений, необходимых для замены (S)-(+)-2 амино-1-пропанола на (R)-(-)-2-амино-1-пропанол, искомое соединение получали в виде бесцветного масла (74%): 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)5,24(d, J=6,9 Гц, 1H), 4,24-3,90 (m, 5H), 2,54 (s, 3H), 1,53 (s, 9H), 1,281,18 (m, 12 Н), 1,12 (d, J=6,1 Гц, 3 Н); МС (ИЭ+) m/z 465,8 (М + 23). Синтез 2.2. Получение (R)-этил-2-(трет-бутоксикарбонил(1-(трет-бутоксикарбониламино)пропан-2 ил)амино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата По методике, описанной в синтезе 2, с внесением изменений, необходимых для замены (S)-(+)-2 амино-1-пропанола на N-Вос-(S)-1-амино-2-пропанол, искомое соединение получали в виде бесцветного масла (66%): 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)5,35-5,23 (m, 1 Н), 4,87 (br s, 1 Н), 4,25 (q, J=7,1 Гц, 2 Н), 3,78-3,68 (m,1 Н), 3,41-3,33 (m, 1 Н), 2,56 (s, 3H), 1,56 (s, 9H), 1,39 (d, J=7,1 Гц, 3 Н), 1,35 (s, 9H), 1,30 (t,J=7,1 Гц, 3 Н); МС (ИЭ+) m/z 465,9 (М + 23). Синтез 2.3. Получение (S)-этил-2-(трет-бутоксикарбонил(1-(трет-бутоксикарбониламино)пропан-2 ил)амино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата По методике, описанной в синтезе 2, с внесением изменений, необходимых для замены (S)-(+)-2 амино-1-пропанола на N-Вос-(R)-1-амино-2-пропанол, искомое соединение получали в виде бесцветного масла (23%): МС (ИЭ+) m/z 465,8 (М + 23). Синтез 3. Получение (S)-этил-2-(2-аминопропиламино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата К раствору этил-(S)-этил-2-(трет-бутоксикарбонил(2-(трет-бутоксикарбониламино)пропил)амино)4-метилтиазол-5-карбоксилата (3,70 г, 8,34 ммоль) в безводном дихлорметане (30,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом (200 мл) и экстрагировали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты (370 мл). Водный слой подщелачивали до рН 11 20% водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном (370 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании с помощью 5-12% метанола(содержащего 0,2% водного раствора аммиака) в дихлорметане и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,30 г, 70%): МС (ИЭ+) m/z 244,0 (М + 1). Синтез 3.1. Получение (R)-этил-2-(2-аминопропиламино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата По методике, описанной в синтезе 3, с внесением изменений, необходимых для замены этил-(S)этил-2-(трет-бутоксикарбонил(2-(трет-бутоксикарбониламино)-пропил)амино)-4-метилтиазол-5 карбоксилата на этил-(R)-этил-2-(трет-бутоксикарбонил-(2-(трет-бутоксикарбониламино)пропил)амино)4-метилтиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества По методике, описанной в синтезе 3, с внесением изменений, необходимых для замены этил-(S)этил-2-(трет-бутоксикарбонил(2-(трет-бутоксикарбониламино)-пропил)амино)-4-метилтиазол-5 карбоксилата на (R)-этил-2-(трет-бутоксикарбонил(1-(трет-бутоксикарбониламино)пропан-2-ил)амино)4-метилтиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества По методике, описанной в синтезе 3, с внесением изменений, необходимых для замены этил-(S)этил-2-(трет-бутоксикарбонил(2-(трет-бутоксикарбониламино)-пропил)амино)-4-метилтиазол-5 карбоксилата на (S)-этил-2-(трет-бутоксикарбонил(1-(трет-бутоксикарбониламино)пропан-2-ил)амино)4-метилтиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде светло-желтого масла: МС (ИЭ+) m/z 243,8 (М + 1). Синтез 4. Получение (S)-этил-4-метил-2-(4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилата К раствору этил-(S)-этил-2-(2-аминопропиламино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата (0,95 г, 3,90 ммоль) в безводном дихлорметане (40,0 мл) добавляли 20% раствор фосгена в толуоле (2,26 мл, 4,30 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч и затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (250 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали бесцветное твердое вещество, которое очищали кристаллизацией из диэтилового эфира и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,83 г,79%): 1 По методике, описанной в синтезе 4, с внесением изменений, необходимых для замены (S)-этил-2(2-аминопропиламино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на(R)-этил-2-(2-аминопропиламино)-4 метилтиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (74%): МС (ИЭ+) m/z 269,7 (М + 1). Синтез 4.2. Получение По методике, описанной в синтезе 4, с внесением изменений, необходимых для замены (S)-этил-2(2-аминопропиламино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на(R)-этил-2-(1-аминопропан-2-иламино)-4 метилтиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (86%): МС (ИЭ+) m/z 269,7 (М + 1). Синтез 4.3. Получение По методике, описанной в синтезе 4, с внесением изменений, необходимых для замены (S)-этил-2(2-аминопропиламино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на(S)-этил-2-(1-аминопропан-2-иламино)-4 метилтиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (52%): МС (ИЭ+) m/z 269,7 (М + 1). Синтез 5. Получение К раствору (S)-этил-4-метил-2-(4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилата (0,45 г,1,67 ммоль) в 2-бутаноне (20,0 мл) добавляли карбонат цезия (1,09 г, 3,34 ммоль) и 4-фторбензилбромид(0,40 г, 2,09 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, фильтровали и промывали ацетоном (150 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании с помощью 2-5% метанола в дихлорметане и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,55 г, 87%): 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)7,40-7,35 (m, 2 Н), 7,21-7,15 (m, 2 Н), 4,60 (d, J=15,6 Гц, 1 Н), 4,31 (d,J=15,6 Гц, 1H), 4,26-4,17 (m, 3H), 3,79-3,72 (m, 1H), 3,57 (dd, J=10,3, 6,7 Гц, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,27 (t, J=7,1 Гц, 3 Н), 1,22 (d, J=6,2 Гц, 3 Н); МС (ИЭ+) m/z 377,9 (М + 1). Синтез 5.1. Получение По методике, описанной в синтезе 5, с внесением изменений, необходимых для замены (S)-этил-4 метил-2-(4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилата на (R)-этил-4-метил-2-(4-метил-2 оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (98%): МС (ИЭ+) m/z 378,1 (М + 1). Синтез 5.2. Получение По методике, описанной в синтезе 5, с внесением изменений, необходимых для замены (S)-этил-4 метил-2-(4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилата на (R)-этил-4-метил-2-(5-метил-2 оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (98%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3)7,25-7,21 (m, 2H), 7,03-6,97 (m, 2H), 4,61-4,55 (m, 1H),4,47 (d, J=14,9 Гц, 1 Н), 4,38 (d, J=14,9 Гц, 1 Н), 4,25 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,54 (t, J=8,9 Гц, 1H), 2,96 (dd, J=9,0,3,3 Гц, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,43 (d, J=6,3 Гц, 3 Н), 1,30 (t, J=7,1 Гц, 3 Н); МС (ИЭ+) m/z 378,0 (М + 1). Синтез 5.3. Получение По методике, описанной в синтезе 5, с внесением изменений, необходимых для замены (S)-этил-4 метил-2-(4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилата на (S)-этил-4-метил-2-(5-метил-2 оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде бесцветного твердо- 25022797 По методике, описанной в синтезе 5, с внесением изменений, необходимых для замены (S)-этил-4 метил-2-(4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилата на этил-4-метил-2-(2 оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат для реакции с 4-бромбут-1-еном, искомое соединение получали в виде почти белого твердого вещества (2,05 г, 85%): т. пл. 97-98 С (диэтиловый эфир); 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)5,86-5,72 (m, 1 Н), 5,16-5,02 (m, 2 Н), 4,22 (q, J=7,1 Гц, 2 Н), 4,02-3,79(S)-этил-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5 карбоксилата (0,50 г, 1,32 ммоль) в тетрагидрофуране (20,0 мл) добавляли раствор гидроксид лития (0,16 г, 6,62 ммоль) в воде (15 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч и затем добавляли 1 н. водный раствор хлористоводородной кислоты для доведения значения рН до 2. Смесь экстрагировали этилацетатом (340 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали кристаллизацией из этилацетата и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,32 г, 69%): т. пл. 208-210 С (этилацетат); 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)7,31-7,26 (m, 2 Н), 7,04 (dd, J=8,6, 8,6 Гц, 2 Н), 4,83 (d, J=15,3 Гц, 1 Н),4,29-4,14 (m, 2H), 3,78-3,65 (m, 2H), 2,65 (s, 3 Н), 1,31 (d, J=5,9 Гц, 3 Н); МС (ИЭ-) m/z 347,9 (М - 1). Синтез 6.1. Синтез 2-(3-(бут-3-енил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты По методике, описанной в синтезе 6, с внесением изменений, необходимых для замены (S)-этил-2(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на этил-2-(3-(бут-3 енил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (85%): т. пл. 205-207 С; 1 По методике, описанной в синтезе 6, с внесением изменений, необходимых для замены (S)-этил-2(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на (R)-этил-2-(3-(4 фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (87%): 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)12,85 (s, 1 Н), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 2H), 4,59 (d, J=15,6 Гц,1H), 4,30(d, J=15,6 Гц, 1H), 4,19 (t, J =9,6 Гц, 1H), 4,29-4,14 (m, 1H), 3,78-3,71 (m, 1H), 3,56 (dd, J=10,6,6,3 Гц, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,22 (d, J=6,2 Гц, 3 Н); MC (ИЭ+) m/z 349,9 (M + 1). Синтез 6.3. Получение (R)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол 5-карбоновой кислоты По методике, описанной в синтезе 6, с внесением изменений, необходимых для замены (S)-этил-2(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на (R)-этил-2-(3-(4 фторбензил)-5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (73%): т. пл. 184-186 С; 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)12,83 (s, 1 Н), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 2H), 4,58-4,51 (m 1H),4,46 (d, J=15,2 Гц, 1 Н), 4,38 (d, J=15,2 Гц, 1 Н), 3,61 (t, J=9,0 Гц, 1H), 3,03 (dd, J=9,0, 3,3 Гц, 1H), 2,50 (s,3H), 1,38 (d, J=6,2 Гц, 3 Н); (ИЭ+) m/z 349,7 (M + 1). Синтез 6.4. Получение (S)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол 5-карбоновой кислоты По методике, описанной в синтезе 6, с внесением изменений, необходимых для замены (S)-этил-2(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на (S)-этил-2-(3-(4 фторбензил)-5-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилат, искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (91%): 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)7,29-7,25 (m, 2H), 7,08-7,02 (m, 2H), 4,67-4,62 (m 1H), 4,55 (d, J=14,9 Гц,1 Н), 4,44 (d, J=14,9 Гц, 1 Н), 3,58 (t, J=9,0 Гц, 1 Н), 3,00 (dd, J=9,0, 3,1 Гц, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,48 (d, J=6,2 Гц, 3 Н); (ИЭ+) m/z 349,9 (M + 1). Синтез 7. Получение этил-2-(3-(2-этокси-2-оксоэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5 карбоксилата Смесь этил-4-метил-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилата (2,00 г, 7,83 ммоль), этилбромацетата (1,30 мл, 11,75 ммоль) и карбоната калия (1,62 г, 11,75 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при 80 С в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и затем ее подвергали распределению между этилацетатом (75 мл) и водой (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (75 мл) и объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с этилацетатом в гексанах и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества (2,03 г, 76%): 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)4,33-4,13 (m, 6H), 4,09 (s, 2H), 3,76-3,69 (m, 2 Н), 2,62 (s, 3 Н), 1,37-1,26(0,43 г, 1,25 ммоль), 4-фторбензиламина (3 мл) и каталитического количества цианида натрия перемешивали при 80 С в течение 16 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, разбавляли дихлорметаном (25 мл) и фильтровали. Твердое вещество промывали на фильтре дихлорметаном и гексанами. Фильтрат повторно фильтровали и твердое вещество промывали гексанами. Объединенное вещество сушили и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества По методике, описанной в синтезе 8, с внесением изменения, необходимого для замены 4 фторбензиламина на метиламин, искомое соединение получали в виде белого твердого вещества с 74% выходом: 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)8,04 (br s, 1 Н), 4,22 (q, J=6,8 Гц, 2 Н), 4,08-3,99 (m, 2H), 3,84 (s, 2H),3,65-3,55 (m, 2 Н), 2,61 (d, J=3,1 Гц, 3 Н), 2,53 (s, 3 Н), 1,27 (t, J=6,8 Гц, 3 Н); МС (ИЭ+) m/z 349,2 (М + 23). Синтез 8.2. Получение этил-4-метил-2-(2-оксо-3-(2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил)имидазолидин-1- 27022797 По методике, описанной в синтезе 8, с внесением изменения, необходимого для замены 4 фторбензиламина на пирролидин, искомое соединение получали в виде белого твердого вещества с 80% выходом: 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)4,27 (q, J=7,1 Гц, 2 Н), 4,20-4,12 (m, 2 Н), 4,05 (s, 2 Н), 3,85-3,74 (m, 2 Н),3,52-3,43 (m, 4 Н), 2,62 (s, 3 Н), 2,06-1,95 (m, 2 Н), 1,93-1,81 (m, 2 Н), 1,32 (t, J=7,1 Гц, 2 Н); МС (ИЭ+) m/z 367,2 (М + 1). Синтез 9. Получение 2-(3-(2-(4-фторбензиламино)-2-оксоэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4 метилтиазол-5-карбоновой кислоты Смесь этил-2-(3-(2-(4-фторбензиламино)-2-оксоэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5 карбоксилата (0,20 г, 0,48 ммоль) и 1 н. водного раствора гидроксида натрия (1,0 мл, 1,0 ммоль) в этаноле(2 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до 0 С и подкисляли 10% водным раствором хлористоводородной кислоты до рН 2. Смесь разбавляли водой (25 мл) и водный слой экстрагировали дихлорметаном (250 мл). Водный слой концентрировали досуха в вакууме и получали неочищенное искомое соединение в виде почти белого вспененного твердого вещества По методике, описанной в синтезе 9, с внесением изменений, необходимых для замены этил-2-(3-(2(4-фторбензиламино)-2-оксоэтил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на этил-4 метил-2-(3-(2-(метиламино)-2-оксоэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат, получали неочищенное искомое соединение. Синтез 9.2. Получение 4-метил-2-(2-оксо-3-(2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил)имидазолидин-1 ил)тиазол-5-карбоновой кислоты По методике, описанной в синтезе 9, с внесением изменений, необходимых для замены этил-2-(3-(2(4-фторбензиламино)-2-оксоэтил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-метилтиазол-5-карбоксилата на этил-4 метил-2-(2-оксо-3-(2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил)имидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилат,неочищенное искомое соединение получали в виде бесцветного твердого вещества с 85% выходом: 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)12,84 (br s, 1H), 4,09-4,00 (m, 4H), 3,84 (s, 2 Н), 3,65-3,57 (m, 2 Н), 3,42N,N-диметилформамиде добавляли этил-2-амино-4-метилтиазол-5-карбоксилат (2,00 г, 10,7 ммоль). Охлаждающую баню удаляли через 1 ч и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли дихлорметаном (150 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (225 мл), водой (320 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании смесью гексаны/этилацетат и получали 4-метил-2-(2-нитрофениламино)тиазол-5 карбоксилат в виде оранжевого твердого вещества ( 1,45 г, выход 67%): 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)8,66-8,63 (m, 1H), 8,27-8,24 (m, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,13-7,07 (m, 1H),- 28022797B. 4-Метил-2-(2-нитрофениламино)тиазол-5-карбоксилат (0,45 г, 1,46 ммоль), дигидрат хлорида олова(Н) (1,66 г, 7,34 ммоль) и тетрагидрофуран (25 мл) помещали в круглодонную колбу объемом 100 мл. Смесь кипятили с обратным холодильником при 75-85 С в течение 3 ч, охлаждали до 0 С и затем добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (16 мл). Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (18 мл), водой (215 мл) и рассолом (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме до небольшого объема и растирали с диэтиловым эфиром. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали гексанами и сушили в вакууме и получали этил-2-(2-аминофениламино)-4-метилтиазол-5-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,31 г, выход 77%): 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)7,31-7,24 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,84-6,77 (m, 2H), 4,45-4,06 (m, 5H),2,48 (s, 3H), 1,25 (t, J=7,05 Гц, 3 Н); МС (ИЭ+) m/z 278,0 (M + 1).C. К суспензии этил-2-(2-аминофениламино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата (0,24 г, 0,87 ммоль) в дихлорметане (12 мл) при температуре окружающей среды добавляли раствор фосгена (чистый, -20% в толуоле, 0,48 мл, 0,91 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч,затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл), промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали до небольшого объема и растирали с диэтиловым эфиром (5 мл) для осаждения продукта. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (35 мл) и гексанами (5 мл) и сушили в вакууме и получали этил-4-метил-2-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)тиазол-5-карбоксилат в виде белого твердого вещества (0,21 г, выход 80%): МС (ИЭ+) m/z 304,2 (М + 1).D. В круглодонную колбу объемом 25 мл при температуре окружающей среды добавляли 4-метил 2-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)тиазол-5-карбоксилат (0,10 г, 0,33 ммоль), тетрагидрофуран (95 мл), 4-фторбензилбромид (0,08 г, 0,43 ммоль) и карбонат калия (0,10 г, 0,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляли вторую порцию 4-фторбензилбромида (0,08 г, 0,43 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч. При температуре окружающей среды добавляли третью порцию 4-фторбензилбромида (0,08 г, 0,43 ммоль) и вторую порцию карбоната калия(0,10 г, 0,73 ммоль). Смесь перемешивали в течение еще 3 ч при температуре окружающей среды, фильтровали и промывали тетрагидрофураном. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (0,08 г, выход 59%): т. пл. 192-193 С; 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)8,58-8,55 (m, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,26-7,16 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 3 Н),5,09 (s, 2 Н), 4,32 (q, J=7,2 Гц, 2 Н), 2,76 (s, 3 Н), 1,36 (t, J=7,2 Гц, 3 Н); 13 С ЯМР (75 МГц, CDCl3)162,8,157,1, 157,0, 151,9, 131,0, 131.0, 129,5. 129,4, 128,9, 126,3, 124,2, 122,9, 116,8, 116,1, 115,8, 115,0, 108,4,61,0, 44,5, 17,5, 14,3; МС (ИЭ+) m/z 412,0 (М + 1). Синтез 11. Получение 2-(3-(4-фторбензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-4 метилтиазол-5-карбоновой кислоты К суспензии 2-(3-(4-фторбензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-4-метилтиазол-5 карбоксилата в смеси тетрагидрофурана и воды (2/1) при температуре окружающей среды добавляли моногидрат гидроксида лития (6,9 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч и концентрировали в вакууме. Остаток подкисляли до рН 3 путем добавления 4 М раствора хлористоводородной кислоты. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и гексаном и сушили в вакууме и получали искомое соединение. Синтез 12. Получение этил-4-метил-2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-5-карбоксилата(200 мл) при температуре окружающей среды добавляли 2-хлорэтилизоцианат (5,50 мл, 64,0 ммоль). Полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 ч, затем добавляли карбонат калия (8,30 г, 60,0 ммоль) и тетра-н-бутиламмониййодид (0,50 г, 1,35 ммоль) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 23 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток промывали водой (200 мл) и этилацетатом (50 мл) и получали искомое соединение с 71% выходом (9,10 г): т. пл. 197-199 С; 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО 6)7,83 (s, 1H), 4,20-3,93 (m, 4 Н), 3,49-3,43 (m, 2 Н), 2,46 (s, 3 Н), 1,20 (t,- 29