Замещенные производные дигидробензоксазина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

1 Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным (дигидро)бензоксазина и (дигидро)бензотиазина, способу их получения и содержащим их фармацевтическим композициям. В литературе можно найти много сведений о замещенных бензоксазинах и бензотиазинах для применения их при синтезе [Tetrahedron, 53Bull., 44 (1), 1996, pp.103-114], или также в качестве противораковых средств [Heterocycl.Drugs, 6 (5), 1995, pp.693-696]. Соединения настоящего изобретения являются новыми и обнаруживают весьма полезные фармакологические свойства в отношении мелатонинергических рецепторов. Многочисленные исследования в течение последних 10 лет показали ключевую роль мелатонина (N-ацетил-5-метокситриптамина) в многочисленных физиопатологических процессах и в регуляции циркадного ритма. Однако его период полужизни очень короткий вследствие его быстрого метаболизма. Поэтому большой интерес представляет возможность обеспечения клиницистов аналогами мелатонина, которые метаболически более устойчивы и являются агонистами или антагонистами, и можно ожидать, что такие аналоги будут обладать терапевтическим действием, превосходящим действие самого гормона. Кроме благоприятного воздействия при нарушениях циркадного ритма (J. Neurosurg.,1985, 63, рр.321-324) и расстройствах сна (Psychopharmacolohy, 1990, 100, рр.222-226), лиганды мелатонинергической системы обладают полезными фармакологическими свойствами в отношении центральной нервной системы, в частности, анксиолитическими и антипсихотическими свойствами (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp.264-272), и анальгезирующими свойствами (Pharmacopsychiat.,1987, 20, рр.222-223), а также полезны в случае лечения болезни Паркинсона (J. Neurosurg.,1985, 63, рр.321-324) и болезни Альцгеймера(Brain Research, 1990, 528, рр.170-174). Эти соединения также показали активность в отношении некоторых раковых заболеваний (Melatonin(4), pp.443-446). Такие различные действия проявляются через посредничество специфических рецепторов мелатонина. Молекулярно-биологические 2 исследования показали существование ряда подтипов рецепторов, способных к связыванию с этим гормоном (Trends Pharmacol. Sci.,1995,16, p.50; WO 97/04094). Стало возможным для разных видов, включая человека, установить местоположение этих рецепторов и охарактеризовать их. Для того, чтобы можно было лучше понять физиологические функции этих рецепторов, очень выгодно иметь доступные специфические лиганды. Кроме того, такие соединения, за счет селективного взаимодействия с тем или другим из этих рецепторов, могут являться отличными лечебными средствами для клинициста при лечении патологий, связанных с мелатонинергической системой, ряд которых указан выше. Соединения настоящего изобретения являются новыми соединениями, кроме того они показывают очень сильное сродство в отношении рецептора мелатонина и/или селективность в отношении того или другого мелатонинергического сайта связывания. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) где R1 представляет гидроксигруппу или (C1C6)алкоксигруппу,G представляет -СН 2-СН 2- группу,А представляет группу -NHC(Z)R, где Z представляет атом кислорода или серы, и R представляет линейную или разветвленную (C1C6)алкильную группу, (С 3-С 8)циклоалкильную группу, (С 2-С 6)алкенильную группу, фенил или фурил,R2 представляет атом водорода или фенил,X представляет атом кислорода,их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот или оснований. Среди фармацевтически приемлемых кислот можно назвать, не имея в виду какие-либо ограничения, хлористоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную, уксусную,трифторуксусную, молочную, пировиноградную, малоновую, янтарную, глутаровую, фумаровую, винную, малеиновую, лимонную, аскорбиновую, метансульфоновую, камфорную, щавелевую кислоту и тому подобное. Среди фармацевтически приемлемых оснований можно назвать, не имея в виду какиелибо ограничения, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и тому подобное. Предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой гидроксигруппу. Предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой (C1-C6)алкоксигруппу. 3 Предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I), где R2 представляет собой атом водорода. Предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I), где R2 представляет собой фенил. Предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I), где заместителем А является группа NHCOR. В частности, изобретение относится к перечисленным далее соединениям формулы (I),таким как-N-[2-(6-гидрокси-2,3-дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]-ацетамид,-N-[2-(6-метокси-2,3-дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]ацетамид,-N-[2-(6-метокси-2,3-дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]-бутанамид,-N-[2-(6-метокси-2,3-дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил] -3-бутенамид,-N-[2-(6-метокси-2,3-дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил] -циклопропанкарбоксамид,-N-[2-(6-метокси-2,3-дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]-2-фурамид,-N-[2-(6-метокси-2,3-дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]бензамид,-N-[2-(6-гидрокси-2,3-дигидро-4 Н-1,4 бензоксазин-4-ил)этил]-2-фурамид,-N-[2-(6-метокси-3-фенил-2,3-дигидро-4 Н 1,4-бензоксазин-4-ил)этил]ацетамид,-N-[2-(6-метокси-3-фенил-2,3-дигидро-4 Н 1,4-бензоксазин-4-ил)этил]бензамид,-N-[2-(6-метокси-3-фенил-2,3-дигидро-4 Н 1,4-бензоксазин-4-ил)этил]-2-фурамид,-N-[2-(6-метокси-3-фенил-2,3-дигидро-4 Н 1,4-бензоксазин-4-ил)этил]бутанамид,-N-[2-(6-метокси-2-фенил-2,3-дигидро-4 Н 1,4-бензоксазин-4-ил)этил]ацетамид,-N-[2-(6-метокси-2-фенил-2,3-дигидро-4 Н 1,4-бензоксазин-4-ил)этил]-2-фурамид,-N-[2-(6-метокси-2-фенил-2,3-дигидро-4 Н 1,4-бензоксазин-4-ил)этил]бензамид,-N-[2-(6-метокси-2-фенил-2,3-дигидро-4 Н 1,4-бензоксазин-4-ил)этил]бутанамид,-N-[2-(6-метокси-2-фенил-2,3-дигидро-4 Н 1,4-бензоксазин-4-ил)этил]циклопропанкарбоксамид. Энантиомеры, диастереоизомеры, а также соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот и оснований предпочтительных соединений изобретения составляют неотъемлемую часть изобретения. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), заключающемуся в том, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II) где R1, R2 и X имеют значения, указанные в п.1,с которым вводят во взаимодействие, в щелочной среде, соединение формулы (III)(III),где G имеет значения, указанные в п.1,с образованием соединения формулы (IV) где R1, R2, X и G имеют значения, указанные ранее,которое подвергают гидролизу, в кислой или щелочной среде, с образованием соединения формулы (V) где R1, R2, X и G имеют значения, указанные ранее,на которое воздействуют, в присутствии агента сочетания или после конверсии в соответствующий хлорангидрид, амином NH3 с образованием соединения формулы (I/а) где R1, R2, X и G имеют значения, указанные ранее,и соединения формулы (VI) (которые также можно получить посредством восстановления соединения формулы (IV подвергают воздействию- хлорангидрида формулы (VII) где R имеет значения, указанные ранее, или соответствующего (смешанного или симметричного) ангидрида,и получают соединение формулы (I/b), частный случай соединения формулы (I) где R1, R2, R, X и G имеют значения, указанные ранее,и/или соединения формул (I/a) и (I/b) можно подвергнуть воздействию агента осернения,такого как реагент Лауссона, с образованием соединения формулы (I/с), частного случая соединений формулы (I) где R1, R2, X и G имеют значения, указанные ранее, и Y представляет группу -NHC(S)R, где R имеет значения, указанные ранее, 5 причем соединения формул (I/b) и (I/с) составляют совокупность соединений формулы(I), которые можно очистить в соответствии с традиционными методами разделения, можно превратить, если требуется, в их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот или оснований, и, необязательно, можно разделить на их изомеры в соответствии с обычными методами разделения. Соединения формулы (II) являются или коммерчески доступными, или специалист в этой области техники может получить их с помощью обычных химических реакций. В частности, соединения формулы (II) можно получить исходя из соединений формулы (X) где R1 и X имеют значения, указанные ранее,которые подвергают каталитическому гидрированию, и получают соединение формулы где R1 и X имеют значения, указанные ранее,которое ацилируют с образованием соединения формулы (XII), 1 где R и X имеют значения, указанные ранее,на которое затем воздействуют соединением формулы (XIII) где Hal представляет атом галогена и R2 имеет значения, указанные ранее,с образованием соединения формулы где R1, R2 и X имеют значения, указанные ранее,которое гидролизуют в щелочной среде и получают соединение формулы (XV) - частный случай соединений формулы (II) где R1, R2 и X имеют значения, указанные ранее,причем столь же возможно получить соединение формулы (XV), исходя из соединения формулы (X), которое подвергают воздействию соединения формулы (XVI) где Hal представляет атом галогена и R2 имеет значения, указанные ранее,с образованием соединения формулы где R1, R2 и X имеют значения, указанные ранее,которое подвергают каталитическому гидрированию с образованием соединения формулы (XV), частного случая соединений формулы(II),причем, кроме того, возможно, в случае соединения формулы (XV), в которой группа R2 находится в орто-положении относительно X,получить его, исходя из соединения формулы(XI), которое подвергают воздействию соединения формулы (XVIII) где R2 имеет значения, указанные ранее, в щелочной среде,затем воздействуют K2 СО 3, и получают соединение формулы (XIX) где R1, R2 и X имеют значения, указанные ранее,которое подвергают воздействию восстановителя, такого как LiAlH4, например, и получают соединение формулы (XV), частный случай соединений формулы (XV) где R1, R2 и X имеют значения, указанные ранее. Соединения изобретения и содержащие их фармацевтические композиции пригодны при лечении расстройств мелатонинергической системы. Фармакологические исследования соединений изобретения действительно показали, что эти соединения являются нетоксичными, обладают весьма высоким селективным сродством к рецепторам мелатонина и обладают существенной активностью в отношении центральной нервной системы и, в частности, обнаружено,что они обладают лечебными свойствами в отношении нарушений сна, анксиолитическими,антипсихотическими и аналгезирующими свойствами, а также воздействуют на микроциркуляцию, причем можно установить, что соединения изобретения пригодны при лечении стресса,нарушений сна, страха, сезонного аффективного расстройства, сердечно-сосудистых патологий,патологий системы пищеварения, бессонницы и усталости, вызванных расстройством циркадного ритма как результата быстрого перемещения между часовыми поясами, шизофрении, приступов паники, меланхолии, расстройств аппетита, ожирения, бессоницы, психотических расстройств, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, сенильной деменции, различных расстройств, связанных с нормальным или патологическим старением, мигрени, потери памяти,болезни Альцгеймера и при нарушениях мозгового кровообращения. Оказывается, что в силу 7 другого рода активности соединений изобретения их можно использовать при лечении половых дисфункций, что они обладают свойствами подавления овуляции и иммуномодулирующими свойствами, и что их можно использовать при лечении раковых заболеваний. Соединения согласно изобретению предпочтительно следует использовать при лечении сезонного аффективного расстройства, нарушений сна, сердечно-сосудистых патологий, бессонницы и усталости, вызванных расстройством циркадного ритма как результата быстрого перемещения между часовыми поясами, расстройств аппетита и ожирения. Например, соединения изобретения можно применять при лечении сезонного аффективного расстройства и нарушений сна. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (I) само по себе или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Среди фармацевтических композиций по изобретению можно назвать, в частности, композиции, подходящие для перорального, парентерального, назального, чрескожного, трансдермального, ректального, подъязычного введения, введения в глаза или респираторным способом, и, в частности, таблетки или драже,подъязычные таблетки, саше, пакетики, желатиновые капсулы, таблетки под язык, пастилки,суппозитории, кремы, мази, гели для кожи и ампулы с композициями для инъекций или композициями, пригодными для питья. Дозировка изменяется в соответствии с полом, возрастом и массой пациента, способом введения, характером терапевтических показаний или возможным сопутствующим лечением и колеблется в интервале от 0,01 мг до 1 мг в 24 часа при однократном или нескольких введениях. Приведенные далее примеры иллюстрируют изобретение и никоим образом его не ограничивают. Приведенные способы получения представляют синтез промежуточных соединений, полезных при получении соединений изобретения. Пример 1. N-[2-(6-Метокси-2,3-дигидро 4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]ацетамид. Стадия А. 1-Амино-4-метоксифенол. 4-Метокси-2-нитрофенол (5 г; 29,56 ммоль) растворяют в метаноле. Затем добавляют палладий-на-угле (5 мас.%, 250 мг). Смесь перемешивают в аппарате Парра в течение 1 ч при давлении водорода 276 кПА (40 ф/д 2). Затем раствор фильтруют через целит и затем удаляют растворитель при пониженном давлении, и получают названный в заголовке продукт в виде черного твердого вещества с металлическим отблеском. Т.пл. 138-140 С. 8 Стадия В. N-(2-Гидрокси-5-метоксифенил) ацетамид. Соединение, полученное на стадии А (1 г; 7,19 ммоль), растворяют в 16 мл воды с добавлением концентрированной соляной кислоты(0,58 мл). К полученному красному раствору добавляют уксусный ангидрид (1,2 экв.; 8,62 ммоль; 813 мкл). Смесь гомогенизируют и выливают в 5 мл раствора ацетата натрия (1,7 экв.; 12,22 ммоль; 1,075 г). После перемешивания смеси в течение 15 мин выпавший осадок отфильтровывают с использованием воронки Бюхнера и затем промывают водой. Затем твердое вещество растворяют в этиллацетате, и затем раствор сушат над MgSO4. После фильтрации растворитель удаляют при пониженном давлении, и получают названный в заголовке продукт в виде красного твердого вещества. Т.пл. 156-157 С. Стадия С. 1-(6-Метокси-2,3-дигидро-4 Н 1,4-бензоксазин-4-ил)-1-этанон. В условиях отсутствия влаги соединение,полученное на стадии В (1 г; 5,52 ммоль), растворяют в смеси ацетонитрила и дихлорметана(4/6). К раствору добавляют предварительно измельченный гидроксид натрия (4 экв.; 22,1 ммоль; 883 мг), дибромэтан (4 экв.; 22,1 ммоль; 1,96 мл) и аликват 336 (каталитическое количество) . Смесь перемешивают в течение 24 ч при 30 С в атмосфере аргона и затем для окончания реакции добавляют 220 мг (1 экв.) гидроксида натрия. Раствор фильтруют через стеклянный фильтр, и твердое коричневое вещество промывают эфиром. Красный фильтрат извлекают и удаляют растворители при пониженном давлении. Полученный остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюент PE/AcOEt (1/1. Названный в заголовке продукт получают в виде красного твердого вещества. Т.пл. 76-77 С. Стадия D. 6-Метокси-3,4-дигидро-2 Н-1,4 бензоксазин. Соединение, полученное на стадии С (1,5 г; 7,26 ммоль), растворяют в 7 мл метанола, и затем добавляют воду (14 экв.; 101,6 ммоль; 1,9 мл) и гидроксид калия (6 экв.; 43,5 ммоль, 2,44 г). Раствор энергично перемешивают при 60 С в течение 2 ч. После трехразовой экстракции дихлорметаном органическую фазу сушат надMgSO4 и затем удаляют растворители при пониженном давлении. Полученный остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюент PE/AcOEt (1/1. Названный в заголовке продукт получают в виде красного твердого вещества. Т.пл. 59-61 С. Или стадия А'. 6-Метокси-2 Н-1,4 бензоксазин-3-он Соединение, полученное на стадии А (5,94 г; 42,7 ммоль), растворяют в 60 мл метилизобутилкетона и затем добавляют раствор гидрокар 9 боната натрия (3 экв.; 128,1 ммоль; 10,76 г растворено в 60 мл воды). Затем постепенно добавляют хлорацетилхлорид (1,1 экв.; 46,9 ммоль,3,74 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и затем удаляют метилизобутилкетон при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и органическую фазу дважды промывают водой, сушат над MgSO4 и затем удаляют растворители при пониженном давлении и получают названный в заголовке продукт в виде твердого вещества. Стадия D. 6-Метокси-3,4-дигидро-2 Н-1,4 бензоксазин. В инертной атмосфере соединение, полученное на стадии А' (2,1 г; 11,7 ммоль), растворяют в 60 мл тетрагидрофурана и затем добавляют по частям алюмогидрид лития (5,5 экв.; 2,45 г; 64,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Температуру раствора понижают до 0 С и затем постепенно добавляют 2,45 мл воды, 2,45 мл 15% раствора гидроксида нитрия и 7,35 мл воды. Смесь перемешивают в течение 30 мин и затем фильтруют с использованием воронки Бюхнера. После удаления растворителей при пониженном давлении полученный остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюент PE/AcOEt (6/4. Названный в заголовке продукт получают в виде красного твердого вещества. Т.пл. 59-61 С. Стадия Е. 2-(6-Метокси-2,3-дигидро-4 Н 1,4-бензоксазин-4-ил)ацетонитрил. Соединение, полученное на стадии D (400 мг; 2,42 ммоль), суспендируют в 10 мл воды. Затем добавляют карбонат калия (10 экв.; 24,2 ммоль; 3,35 г), тетрабутиламмонийбромид (0,05 экв.; 0,12 ммоль; 40 мг) и бромацетонитрил (8 экв.; 19,37 ммоль; 1,35 мл). Смесь энергично перемешивают в течение 12 ч при 70 С. После остывания до температуры окружающей среды образовавшийся продукт экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над MgSO4,фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюент PE/AcOEt (1/1. Названный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества. Т.пл. 73-74 С. Стадия F. N-[2-(6-метокси-2,3-дигидро-4 Н 1,4-бензоксазин-4-ил)этил]ацетамид. Соединение, полученное на стадии Е (590 мг; 2,88 ммоль), растворяют в уксусном ангидриде в реакторе Парра. Затем добавляют никель Ренея (10 маc. %, 60 мг) и ацетат натрия (1,5 экв.; 4,33 ммоль, 355 мг). Смесь оставляют на 12 часов при 50 С в атмосфере водорода при давлении 276 кПа. После остывания до температуры окружающей среды раствор фильтруют через целит, и фильтрат упаривают. Полученный остаток растворяют в воде и затем три раза 10 экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы объединяют, сушат над MgSO4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюентPE/AcOEt (4/6), затем AcOEt/MeOH (95/5. Названный в заголовке продукт после промывания эфиром получают в виде белого кристаллического вещества. Т.пл. 107-108 С. Элементный анализ (микроанализ). С,% Н,%N,% Вычислено: 62,38 7,25 11,19 Найдено: 62,26 7,60 11,05 Пример 2. N-[2-(6-Метокси-2,3-дигидро 4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]бутанамид. В инертной атмосфере соединение, полученное на стадии Е примера 1, растворяют в безводном эфире (1 мл/0,1 ммоль), и затем добавляют по частям алюмогидрид лития (1,5 экв.). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч, и затем раствор гидролизуют водой и 15% раствором гидроксида натрия. Раствор перемешивают в течение 30 мин, и затем отфильтровывают образовавшиеся соли с использованием воронки Бюхнера. Удаляют растворители при пониженном давлении, и полученное желтое вещество помещают над Р 2 О 5 в вакуум при работающем насосе на 2 ч. Полученный амин непосредственно используют в реакции ацилирования без дополнительной очистки. В инертной атмосфере амин растворяют в перегнанном дихлорметане и затем охлаждают раствор до 0 С. Добавляют постепенно триэтиламин (3 экв.) и затем бутирилхлорид (1,5 экв.). Смесь оставляют при температуре окружающей среды до тех пор, пока не израсходуется амин, и затем органическую фазу промывают водой и сушат над MgSO4, и удаляют растворители при пониженном давлении. Полученный остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюент PE/AcOEt(2/8 и получают названный в заголовке продукт в виде твердого вещества, которое перекристаллизовывают из эфира. Т.пл. 73-74 С. Элементный анализ. С,% Н,%N,% Вычислено: 64,73 7,97 10,06 Найдено: 64,57 8,02 10,10 Пример 3. N-[2-(6-Метокси-2,3-дигидро 4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]-3-бутенамид. В инертной атмосфере соединение, полученное на стадии Е примера 1 (294 мг; 1,44 ммоль), растворяют в 14 мл безводного эфира, и затем добавляют по частям алюмогидрид лития(1,5 экв.; 2,16 ммоль; 82 мг). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в 11 течение 3 ч, и затем раствор гидролизуют 82 мкл воды, 82 мкл 15% раствора гидроксида натрия и 246 мкл воды. Раствор перемешивают в течение 30 мин, и затем отфильтровывают образовавшиеся соли с использованием воронки Бюхнера. Удаляют растворители при пониженном давлении, и полученное желтое вещество непосредственно используют в последующей реакции. В инертной атмосфере при -10 С винилуксусную кислоту (1,5 экв.; 2,16 ммоль; 190 мкл),разбавленную 7 мл перегнанного дихлорметана,добавляют к EDCI (1,5 экв.; 2,16 ммоль; 422 мг) и HOBt (1,5 экв.; 2,16 ммоль; 292 мг). Смесь перемешивают в атмосфере аргона при-10 С в течение 30 мин. Параллельно, амин растворяют в 10 мл перегнанного дихлорметана, и добавляют триэтиламин (1 экв.; 1,44 ммоль; 200 мкл). Затем к раствору свободного амина добавляют активированную винилуксусную кислоту. Реакционную смесь выдерживают 1 ч при -10 С и затем 24 ч при температуре окружающей среды. Затем смесь последовательно промывают 1 н раствором гидроксида натрия и водой и сушат над MgSO4, и удаляют растворители при пониженном давлении. Полученный остаток очищают посредством флэш-хроматографии (элюентPE/AcOEt (3/7. Получают названный в заголовке продукт в виде твердого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси Et2O и iPrOH. Т.пл. 80-81 С. Элементный анализ. С,% Н,%N,% Вычислено: 65,20 7,29 10,14 Найдено: 64,55 7,35 9,93 Пример 4. N-[2-(6-Метокси-2,3-дигидро 4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]циклопропанкарбоксамид. Процедура такая же, как в примере 2, с заменой бутирилхлорида на циклопропанкарбонилхлорид. Перекристаллизация из смеси Et2O иN,% Вычислено: 65,20 7,29 10,14 Найдено: 65,04 7,36 9,88 Пример 5. N-[2-(6-Метокси-2,3-дигидро 4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]-2-фурамид. Процедура такая же, как в примере 2, с заменой бутирилхлорида на 2-фуроилхлорид. Перекристаллизация из Et2O. Т.пл. 95-96 С. Элементный анализ. С,% Н,% 12 Пример 6. N-[2-(6-Метокси-2,3-дигидро 4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]бензамид. Процедура такая же, как в примере 2, с заменой бутирилхлорида на бензоилхлорид. Перекристаллизация из смеси Et2O и i-PrOH. Т.пл. 114-117 С. Элементный анализ. С,% Н,%N,% Вычислено: 69,21 6,45 8,97 Найдено: 68,78 6,60 8,86 Пример 7. N-[2-(6-Гидрокси-2,3-дигидро 4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]ацетамид. В атмосфере аргона соединение, полученное в примере 1 (342 мг; 1,37 ммоль), растворяют в 8 мл перегнанного дихлорметана. Раствор охлаждают до -78 С, и затем постепенно добавляют трибромид бора (4 экв.; 5,47 ммоль; 517 мкл), разбавленный 5 мл дихлорметана. Смесь выдерживают 1 ч при -78 С и затем 2 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь гидролизуют до рН 7 насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, и затем водную фазу 4 раза экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы объединяют, и затем удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяют в минимальном количестве дихлорметана, высаживают в присутствии пентана, отфильтровывают и затем промывают смесью Et2O и пентана. Т.пл. 179-181 С. Элементный анализ. С,% Н,%N,% Вычислено: 61,00 6,83 11,86 Найдено: 60,49 6,87 11,86 Пример 8. N-[2-(6-Гидрокси-2,3-дигидро 4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]-2-фурамид. В атмосфере аргона соединение, полученное в примере 5 (245 мг; 0,1 ммоль), растворяют в 8 мл перегнанного дихлорметана. Раствор охлаждают до -78 С и затем постепенно добавляют трибромид бора (4 экв.; 2,25 ммоль; 307 мкл), разбавленный 5 мл дихлорметана. Смесь выдерживают 1 ч при -78 С и затем 2 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь гидролизуют до рН 7 насыщенным раствором NаНСО 3 и затем водную фазу 4 раза экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы объединяют, сушат над MgSO4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают посредством флэшхроматографии на силикагелеPE/AcOEt (1/1), затем (1/9. Названный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества после обработки пентаном. Т.пл. 59-62 С. Элементный анализ. С,% Н,% 13 Пример 9. N-[2-(6-Этил-2,3-дигидро-4 Н 1,4-бензоксазин-4-ил)этил]ацетамид. Процедура такая же, как в примере 1, исходя из 4-этил-2-нитрофенола. Пример 10. N-[2-(6-Метокси-2,3-дигидро 4 Н-1,4-бензотиазин-4-ил)этил]ацетамид. Процедура такая же, как в примере 1, исходя из 4-метокси-2-нитробензолтиола. Пример 11. N-[2-(6-Метокси-2,3-дигидро 4 Н-1,4-бензотиазин-4-ил)этил]-2-фенилацетамид. Процедура такая же, как в примере 2, исходя из 4-метокси-2-нитробензолтиола и с заменой бутирилхлорида на 2-фенилацетилхлорид. Пример 12. 4-(6-Метокси-2,3-дигидро-4 Н 1,4-бензоксазин-4-ил)-N-метилбутанамид. Стадия А. 3-(6-Метокси-2,3-дигидро-4 Н 1,4-бензоксазин-4-ил)бутаннитрил. Процедура такая же, как на стадии Е примера 1, с заменой бромацетонитрила на 4 бромбутаннитрил. Стадия В. 4-(6-Метокси-2,3-дигидро-4 Н 1,4-бензоксазин-4-ил)бутановая кислота. Соединение, полученное на стадии А, гидролизуют в присутствии NaOH. Стадия С. 4-(6-Метокси-2,3-дигидро-4 Н 1,4-бензоксазин-4-ил) -N-метилбутанамид. Кислоту, полученную на стадии В, подвергают воздействию SOCl2, и получают промежуточный хлорангидрид, который конденсируют сN-метиламином, и получают названный в заголовке продукт реакции. Пример 13. N-Циклобутил-4-(6-метокси 2,3-дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутанамид. Процедура такая же, как в примере 12, с заменой N-метиламина на N-циклобутиламин. Пример 14. N-[2-(6-Метокси-3-фенил-2,3 дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]ацетамид. Стадия А. 2-(4-Метокси-2-нитрофенокси)1-фенил-1-этанон. В инертной атмосфере 4-метокси-2 нитрофенол (1,5 г, 8,86 ммоль) растворяют в 30 мл ацетона и затем добавляют 2-бромацетофенон (1,5 экв.; 13,29 ммоль; 2,79 г), а также карбонат калия (1,2 экв.; 10,64 ммоль; 1,47 г). Смесь энергично перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. После остывания смеси до температуры окружающей среды карбонат калия отфильтровывают,фильтрат упаривают и остаток растворяют в смеси воды и этилацетата. Органическую фазу сушат над MgSO4 и затем концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюент PE/AcOEt (8/2. Названный в заголовке продукт получают в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 88-90 С. 14 Стадия В. 6-Метокси-3-фенил-3,4-дигидро 2 Н-1,4-бензоксазин. Соединение, полученное на стадии А (3 г; 10,44 ммоль), растворяют в реакторе Парра в смеси этанола и тетрагидрофурана (1/1). Затем добавляют никель Ренея (30 мас.%, 900 мг). Смесь выдерживают 48 ч при 50 С под водородом при давлении 345 кПа (50 ф/д 2). После остывания до температуры окружающей среды раствор фильтруют через целит и фильтрат упаривают. Сырой продукт реакции очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле(элюент PE/AcOEt (85/15. Названный в заголовке продукт получают в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 79-81 С. Стадия С. 2-(6-Метокси-3-фенил-2,3-дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)ацетонитрил. Соединение, полученное на стадии В (480 мг; 1,99 ммоль), суспендируют в 8 мл воды (4 мл/1 ммоль). Затем добавляют гидрокарбонат калия (10 экв.; 19,89 ммоль; 1,67 г), тетрабутиламмонийбромид (1 экв.; 1,99 ммоль; 641 мг) и бромацетонитрил (8 экв.; 15,91 ммоль; 1,11 мл). Смесь энергично перемешивают при 90 С в течение 8 ч. После остывания смеси до температуры окружающей среды образовавшийся продукт реакции экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле(элюент PE/AcOEt (8/2. Названный в заголовке продукт получают в виде бесцветного масла. Стадия D. N- [2- (6-Метокси-3-фенил-2,3 дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]ацетамид. Соединение, полученное на стадии С (200 мг; 0,71 ммоль), растворяют в реакторе Парра в уксусном ангидриде. Затем добавляют никель Ренея (30 мас.%, 60 мг) и ацетат натрия (1,5 экв.; 1,07 ммоль; 88 мг). Смесь выдерживают при 50 С 36 ч под водородом при давлении 276 кПа. После остывания до комнатной температуры раствор фильтруют через целит, и фильтрат упаривают. Сырой продукт реакции очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюент AcOEt). Названный в заголовке продукт получают в виде белого кристаллического вещества, которое перекристаллизовывают из смеси Et2O и i-PrOH. Т.пл. 125-126 С. Элементный анализ. С,% Н,%N,% Вычислено: 69,92 6,79 8,58 Найдено: 70,00 6,95 8,50 Пример 15. N-[2-(6-Метокси-3-фенил-2,3 дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]бензамид. В инертной атмосфере соединение, полученное на стадии С примера 14, растворяют в 15 безводном эфире (1 мл/0,1 ммоль) и затем добавляют по частям алюмогидрид лития (1,5 экв.). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч и затем раствор гидролизуют при 0 С водой и 15% раствором гидроксида натрия. Раствор перемешивают в течение 30 мин и затем отфильтровывают образовавшиеся соли с использованием воронки Бюхнера. Удаляют растворители при пониженном давлении и полученное желтое вещество помещают над Р 2 О 5 в вакуум при работающем насосе на 2 ч. Полученный амин непосредственно используют в реакции ацилирования без дополнительной очистки. В инертной атмосфере амин растворяют в перегнанном дихлорметане и затем охлаждают раствор до 0 С. Добавляют постепенно триэтиламин (3 экв.) и затем бензоилхлорид (1,5 экв.). Смесь выдерживают при температуре окружающей среды до тех пор, пока не израсходуется амин, и затем органическую фазу промывают водой, сушат над MgSO4 и удаляют растворители при пониженном давлении. Полученный остаток очищают посредством флэшхроматографии на силикагелеPE/AcOEt (7/3), затем (6/4 и получают масло,из которого получают твердое вещество после кристаллизации из СН 2 Сl2. Т.пл. 61-62 С. Элементный анализ. С,% Н,%N,% Вычислено: 74,21 6,23 7,21 Найдено: 73,86 6,25 7,11 Пример 16. N-[2-(6-Метокси-3-фенил-2,3 дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]-2 фурамид. Процедура такая же, как в примере 15, с заменой бензоилхлорида на 2-фуроилхлорид. Т.пл. 52-54 С. Элементный анализ. С,% Н,%N,% Вычислено: 69,83 5,86 7,40 Найдено: 69,62 5,90 7,14 Пример 17. N-[2-(6-Метокси-3-фенил-2,3 дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]бутанамид. Процедура такая же, как в примере 15, с заменой бензоилхлорида на бутирилхлорид. Т.пл. 60-62 С. Элементный анализ. С,% Н,% 16 Стадия А. 2-6-Метокси-3-[3-(трифторметил)фенил]-2,3-дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4 илацетонитрил. Процедура такая же, как на стадиях А, В и С примера 14, с заменой на стадии А 2 бромацетофенона на 2-бром-1-[3-(трифторметил)фенил]-1-этанон. Стадия В. N-(2-6-Метокси-3-[3-(трифторметил)фенил]-2,3-дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин 4-илэтил)циклопропанкарбоксамид. Процедура такая же, как в примере 15, исходя из соединения, полученного на стадии А и с заменой бензоилхлорида на циклопропилкарбонилхлорид. Пример 19. N-[2-(3-Бензил-6-метокси-2,3 дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]ацетамид. Процедура такая же, как в примере 14, с заменой на стадии А 2-бромацетофенона на 1 бром-3-фенилацетон. Пример 20. 2-Метил-N-[2-(3-фенил-2,3-дигидро-4 Н-1,4-бензотиазин-4-ил)этил]пропанамид. Стадия А. 2-(3-Фенил-2,3-дигидро-4 Н-1,4 бензотиазин-4-ил)ацетонитрил. Процедура такая же, как на стадиях А, В и С примера 14, исходя из 4-метокси-2 нитробензолтиола. Стадия В. 2-Метил-N-[2-(3-фенил-2,3-дигидро-4 Н-1,4-бензотиазин-4-ил)этил]пропанамид. Процедура такая же, как в примере 15, исходя из соединения, полученного на стадии А и с заменой бензоилхлорида на изобутирилхлорид. Пример 21. 4-(6-Метокси-3-фенил-2,3-дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)-N-метилбутанамид. Стадия А. 4-(6-Метокси-3-фенил-2,3-дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутаннитрил. Процедура такая же, как на стадиях А, В и С примера 14, с заменой на стадии С бромацетонитрила на 4-бромбутаннитрил. Стадия В. 4-(6-Метокси-3-фенил-2,3 дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)-N-метилбутанамид. Процедура такая же, как на стадиях В и С примера 12. Пример 22. 17 к раствору соединения, полученного на стадии А примера 1 (3,77 г; 27,13 ммоль), в 33 мл этилацетата (1,2 мл/1 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 ч. После добавления к реакционной смеси этилацетата органическую фазу промывают один раз водой, сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции после осаждения твердого вещества очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюент PE/AcOEt (7/3),затем (6/4. Названный в заголовке продукт получают в виде темно-бордового твердого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси Et2O и i-PrOH. Т.пл. 145-147 С. Стадия В. 6-Метокси-2-фенил-2 Н-1,4-бензоксазин-3(4 Н)-он. Соединение, полученное на стадии А (5 г; 14,87 ммоль), растворяют в 15 мл диметилформамида (1 мл/1 ммоль), и затем добавляют карбонат калия (1,5 экв.; 22,31 ммоль; 3,08 г). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч и затем добавляют 60 мл воды, после чего образуется осадок. После пребывания в течение ночи в холодильнике твердое вещество отфильтровывают через стеклянный фильтр, промывают водой и сушат над Р 2 О 5 в вакууме при работающем насосе и получают названный в заголовке продукт, который используют в последующей реакции без дополнительной очистки. Стадия С. 6-Метокси-2-фенил-3,4-дигидро 2 Н-1,4-бензоксазин. В инертной атмосфере соединение, полученное на стадии В (3,26 г; 12,77 ммоль), растворяют в 70 мл безводного тетрагидрофурана(6 мл/1 ммоль) и затем при 0 С добавляют по частям алюмогидрид лития (5 экв.; 63,85 ммоль; 2,4 2 г). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч и затем раствор гидролизуют при 0 С 2,4 мл воды, 2,4 мл 15% раствора гидроксида натрия и 7,2 мл воды. Раствор перемешивают в течение 30 минут и образовавшиеся соли отфильтровывают с использованием воронки Бюхнера, растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают посредством флэшхроматографии на силикагелеPE/AcOEt (8/2. Названный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества. Т.пл. 95-100 С. Стадия D. 2-(6-Метокси-2-фенил-2,3-дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)ацетонитрил. Соединение, полученное на стадии С (1,5 г; 6,22 ммоль), суспендируют в 25 мл воды (4 мл/1 ммоль). Затем добавляют гидрокарбонат калия(10 экв.; 62,2 ммоль; 5,22 г), тетрабутиламмонийбромид (0,05 экв.; 0,31 ммоль; 100 мг) и бромацетонитрил (8 экв.; 49,7 ммоль; 3,46 мл). Смесь энергично перемешивают при 70 С в течение 16 ч. После остывания смеси до температуры окружающей среды продукт реакции экст 004762 18 рагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают посредством флэшхроматографии на силикагелеPE/AcOEt (8/2. Названный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества. Т.пл. 154-156 С. Стадия Е. N-[2-(6-Метокси-2-фенил-2,3 дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]ацетамид. Соединение, полученное на стадии D (350 мг; 1,25 ммоль), растворяют в реакторе Парра в уксусном ангидриде. Затем добавляют никель Ренея (30 мас.%, 115 мг) и ацетат натрия (1,5 экв.; 1,87 ммоль; 154 мг). Смесь выдерживают при 50 С в течение 16 ч под водородом при давлении 276 кПа. После охлаждения до температуры окружающей среды раствор фильтруют через целит и фильтрат упаривают. Сырой продукт реакции очищают посредством флэшхроматографии на силикагелеPE/AcOEt (1/9. Названный в заголовке продукт получают в виде белого кристаллического вещества, которое перекристаллизовывают из смеси Et2O и i-РrОН (6/4). Т.пл. 153-154 С. Элементный анализ. С,% Н,%N,% Вычислено: 69,92 6,79 8,58 Найдено: 69,94 6,75 8,59 Пример 24. N-[2-(6-Метокси-2-фенил-2,3 дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]бензамид. В инертной атмосфере соединение, полученное на стадии D примера 23, растворяют в безводном эфире (2 мл/0,1 ммоль), и затем добавляют по частям алюмогидрид лития (1,5 экв.). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем раствор гидролизуют при 0 С водой и 15% раствором гидроксида натрия. Раствор перемешивают в течение 30 мин и затем отфильтровывают образовавшиеся соли с использованием воронки Бюхнера. Удаляют растворители при пониженном давлении и полученное желтое вещество помещают над Р 2 О 5 в вакуум при работающем насосе на 2 ч. Полученный амин непосредственно используют в реакции ацилирования без дополнительной очистки. В инертной атмосфере амин растворяют в перегнанном дихлорметане и затем охлаждают раствор до 0 С. Добавляют постепенно триэтиламин (3 экв.) и затем бензоилхлорид (1,5 экв.). Смесь выдерживают при температуре окружающей среды до тех пор, пока не израсходуется амин, и затем органическую фазу промывают водой и сушат над MgSO4 и удаляют растворители при пониженном давлении. Полученный остаток очищают посредством флэш 19 хроматографии на силикагеле, и получают твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси Et2O и AcOEt (99/1). Т.пл. 174-175 С. Элементный анализ. С,% Н,%N,% Вычислено: 74,21 6,23 7,21 Найдено: 73,56 6,26 7,01 Пример 25. N-[2-(6-Метокси-2-фенил-2,3 дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]бутанамид. Процедура такая же, как в примере 24, с заменой бензоилхлорида на бутирилхлорид. Перекристаллизация из смеси Et2O и i-PrOH. Т.пл. 124-125 С. Элементный анализ. С,% Н,%N,% Вычислено: 71,16 7,39 7,90 Найдено: 70,59 7,39 7,70 Пример 26. N-[2-(6-Метокси-2-фенил-2,3 дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]2 фурамид. Процедура такая же, как в примере 24, с заменой бензоилхлорида на 2-фуроилхлорид. Перекристаллизация из смеси Et2O и AcOEtN,% Вычислено: 69,83 5,86 7,40 Найдено: 69,22 5,99 7,12 Пример 27. N-[2-(6-Метокси-2-фенил-2,3 дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]циклопропанкарбоксамид. Процедура такая же, как в примере 24, с заменой бензоилхлорида на циклопропанкарбонилхлорид. Пример 28. N-[2-(6-Метокси-2-фенил-2,3 дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]-N'-фенилмочевина. К суспензии 0,01 моль гидрохлорида амина, полученного в примере 24 (перед ацилированием), в 5 см 3 пиридина добавляют 0,011 моль фенилизоцианата. После перемешивания в течение 1 ч при 80 С реакционную смесь выливают в воду со льдом и затем подкисляют 1 н НСl. Образовавшийся осадок отфильтровывают с разрежением, промывают, сушат и затем перекристаллизовывают и получают названный в заголовке продукт реакции. Пример 29. N-[2-(2-Ацетил-6-метокси-2,3 дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]пентанамид. Стадия А. 2-(2-Ацетил-6-метокси-2,3-дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)ацетонитрил. Процедура такая же, как в примере 23, с заменой на стадии А 2-бромфенилацетилхлорида на 2-бром-3-оксобутаноилхлорид. 20 Стадия В. N-[2-(2-Ацетил-6-метокси-2,3 дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]пентанамид. Процедура такая же, как в примере 24, с заменой бензоилхлорида на пентаноилхлорид. Пример 30. N-(2-Фурилметил)-4-(6-метокси-2-фенил-2,3-дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин 4-ил)бутанамид. Стадия А. 2-(6-Метокси-2-фенил-2,3 дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутаннитрил. Процедура такая же, как на стадиях А, В, С и D примера 23, с заменой на стадии D бромацетонитрила на 4-бромбутаннитрил. Стадия В. N- (2-Фурилметил)-4-(6 метокси-2-фенил-2,3-дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутанамид. Процедура такая же, как на стадиях В и С примера 12, с заменой на стадии С Nметиламина на N-(2-фурилметил)амин. Пример 31. N-[2-(6-Циклопропил-2,3 дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]циклогексанкарбоксамид. Стадия А. 2-(6-Циклопропил-2,3-дигидро 4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил) ацетонитрил. Процедура такая же, как в примере 1 (стадии А-Е), исходя из 4-циклопропил-2-нитрофенола. Стадия В.N-[2-(6-Циклопропил-2,3 дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]циклогексанкарбоксамид. Процедура такая же, как в примере 2, исходя из соединения, полученного на стадии А и с заменой бутирилхлорида на циклогексилкарбонилхлорид. Пример 32. N-[2-(6-Метокси-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]-ацетамид. Процедура такая же, как в примере 1, причем соединение, полученное на стадии D, подвергают после защиты функциональной группыAIBN, затем NaI в ацетоне и получают после отщепления защитной группы с использованием муравьиной кислоты 6-метокси-4 Н-1,4 бензоксазин. Дальнейшая процедура такая же, как на стадиях Е и F примера 1. Пример 33. N-(2-6-[(Метиламино)сульфонил]-4 Н-1,4-бензоксазин-4-илэтил)ацетамид. Процедура такая же, как в примере 32, с использованием в качестве исходного вещества 4-гидрокси-N-метил-3-нитробензол-сульфонамида. Пример 34. N-[2-6-Метокси-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]циклопропанкарбоксамид. Процедура такая же, как в примере 32, с использованием на стадии F процедуры, используемой в примере 2, с заменой бутирилхлорида на циклопропанкарбонилхлорид. Пример 35. Метил-4-2-[(циклопропилкарбонил)амино]этил-4 Н-1,4-бензоксазин-6 илкарбамат. 21 Процедура такая же, как в примере 34, с использованием в качестве исходного вещества метил-4-гидрокси-3-нитрофенил-карбамата. Пример 36. N-2-[2-(3-Аминофенил)-6-метокси-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил]этилацетамид. Процедура такая же, как в примере 23, с заменой на стадии А бром(фенил)ацетилхлорида на (3-аминофенил)(бром)ацетилхлорид,и с последовательной обработкой соединения,полученного на стадии С, NBS/AIBN и NaI перед осуществлением стадий D и Е. Фармакологическое исследование Пример А. Исследование острой токсичности. Острую токсичность оценивали после перорального введения соединений группам мышей, содержащим по 8 особей (262 г). Животных наблюдали через определенный интервал времени в течение первых суток и ежесуточно в течение двух недель после обработки. Оценивали LD50 - дозу, вызывающую гибель 50% животных, и показали низкую токсичность соединений изобретения. Пример В. Исследование связывания рецепторов мелатонина на клетках pars tuberalis овцы. Исследования связывания рецепторов мелатонина соединениями изобретения осуществляли в соответствии с обычными методами на клетках pars tuberalis овцы. Известно, что parstuberalis у млекопитающих отличаются высокой плотностью рецепторов мелатонина (Journal ofNeuroendocrinology, 1, pp. 1-4, 1989). Протокол. 1) Получают мембраны pars tuberalis овцы и используют в качестве ткани-мишени в экспериментах по насыщению для определения связывающей способности и аффинности в отношении 2-[125I]-иодмелатонина. 2) Мембраны pars tuberalis овцы используют в качестве ткани-мишени в экспериментах по конкурентному связыванию с использованием различных испытываемых соединений в сравнении с мелатонином. Каждый эксперимент выполняют три раза и каждое соединение проверяют в интервале концентраций. Результаты, после статистической обработки, позволяют определить аффинность связывания испытываемых соединений. Результаты. Выясняется, что соединения изобретения обладают сильным сродством в отношении рецепторов мелатонина. Пример С. 1. Исследование связывания рецепторов мелатонина mt1 и МТ 2. Эксперименты по связыванию рецепторовmt1 и МТ 2 осуществляют с использованием 2[125I]-иодмелатонина в качестве стандартного радиоактивного лиганда. Удержанную радиоактивность определяют с использованием жидкостного сцинтиляционного счетчика. 22 Затем проводят эксперименты по конкурентному связыванию при трехкратном повторе с использованием различных испытываемых соединений. Каждое соединение проверяют в интервале концентраций. Результаты позволяют определить аффинность связывания (IС 50) испытываемых соединений. 2. Исследование сайтов связывания мелатонина МТ 3. Эксперименты по связыванию по МТ 3 осуществляют на мембранах головного мозга хомяка с использованием 2-[125I]-иодмелатонина в качестве стандартного радиоактивного лиганда. Мембраны инкубируют в течение 30 минут с 2-[125I]-иодмелатонином при температуре 4 С и при разных концентрациях испытываемых соединений. После инкубации мембраны с помощью системы фильтрации быстро отфильтровывают и затем промывают холодным буфером. Связанную радиоактивность измеряют с использованием сцинтиляционного счетчика. Величины IС 50 (концентрации, при которой специфическое связывание подавляется на 50%) вычисляют по кривым конкуренции в соответствии с нелинейной регрессионной моделью. Так, величины IC50, найденные для соединений изобретения, показывают связывание с тем или другим мелатонинергическим сайтом связывания, причем эти величины составляют 10 мкМ. Пример D. Действие соединений изобретения на циркадные ритмы двигательной активности крысы. Участие мелатонина в воздействии на большинство физиологических, биохимических и поведенческих циркадных ритмов посредством изменения соотношения день/ночь делает возможным создание фармакологической модели для изучения мелатонинергических лигандов. Действие соединений испытывают по многим параметрам, и, в частности, в отношении циркадных ритмов двигательной активности,которые являются надежным индикатором активности эндогенных циркадных часов. При данном исследовании оценивают действие таких соединений на определенной экспериментальной модели, а именно на крысе, помещенной во временную изоляцию (постоянная темнота). Протокол эксперимента. Одномесячных самцов крыс подвергают,как только они появляются в лаборатории, воздействию светового цикла в 12 чосвещения из 24 часов (LD 12:12). После 2-3-недельной адаптации крыс помещают в клетки, снабженные колесами, присоединенными к регистрирующей системе, для того, чтобы обнаружить фазы двигательной активности и таким образом проконтролировать никтермальные (LD) или циркадные (DD) ритмы. 23 Когда регистрируемые ритмы при световом цикле LD 12 : 12 показывают стабильную картину, крыс помещают в условия постоянной темноты (DD). Две-три недели спустя, когда четко установится свободный ход (ритм, отражающий ритм эндогенных часов), крысам ежесуточно вводят испытываемое соединение. Проводят визуальные наблюдения ритмов активности, отмечая влияние светового ритма на ритмы активности,исчезновение влияния на ритмы при постоянной темноте,влияние ежесуточного введения соединения; кратковременное или продолжительное действие. Пакет программ позволяет определить длительность и интенсивность активности, период ритма животных во время свободного хода и во время обработки,показать, с помощью спектрального анализа, наличие циркадных и нециркадных (например, ультрадианных) компонентов. Результаты. Ясно показано, что соединения изобретения оказывают сильное воздействие на циркадный ритм через мелатонинергическую систему. Пример Е. Испытания в освещенной и затемненной клетках. Соединения изобретения испытывают на поведенческой модели, испытание в освещенной и затемненной клетках, которая позволяет показать анксиолитическую активность соединений. Оборудование включает два поливиниловых ящика, закрываемых плексигласом. Один из ящиков затемнен. Над другим ящиком размещают лампу, обеспечивающую освещенность в центре ящика приблизительно 4000 люкс. Светонепроницаемый пластиковый туннель отделяет освещенный ящик от затемненного ящика. Животных испытывают по одному с посадкой на 5 мин. Пол каждого ящика очищают после каждой посадки. В начале каждого испытания мышь помещают в туннель мордой к темному ящику. Регистрируют время, проведенное мышью в освещенном ящике, и число переходов через туннель после первого захода в темный ящик. После введения соединений за 30 мин до начала испытания обнаруживают, что соединения согласно изобретению существенно увеличивают время, проведенное в освещенной клетке, и число переходов через туннель, что указывает на анксиолитическую активность заявленных соединений. Пример F. Активность соединений изобретения в каудальной артерии крысы. Соединения настоящего изобретения испытывали in vitro в каудальной артерии крысы. В этих сосудах присутствуют мелатонинер 004762 24 гические рецепторы, причем таким образом обеспечивается релевантная фармакологическая модель для исследования активности мелатонинергических лигандов. Стимуляция рецепторов может вызвать или сужение или расширение кровеносных сосудов, в зависимости от исследуемого артериального сегмента. Протокол. Одномесячных крыс адаптируют к циклу чередования светлого и темного времени 12 ч/12 ч в течение 2-3 недель. После умерщвления извлекают каудальную артерию и сохраняют в среде с высоким содержанием кислорода. Затем артерии канюлируют по обоим концам, подвешивают вертикально в камере для испытания органов в подходящей среде и перфузируют через проксимальный конец. Изменения давления в перфузионном потоке позволяют оценить сосудорасширяющее или сосудосуживающее действие соединений. Активность соединений оценивают на сегментах, предварительно сокращенных под действием фенилэфрина (1 мкМ) . Кривые зависимости реакции от концентрации строят некумулятивно посредством добавления в предварительно сокращенный сегмент испытываемого соединения в некоей концентрации. Когда наблюдаемый эффект достигнет равновесия, среду заменяют и препарат оставляют на 20 мин до добавления той же концентрации фенилэфрина и следующей концентрации испытываемого соединения. Результаты. Соединения изобретения существенно изменяют диаметр каудальных артерий, предварительно суженных с помощью фенилэфрина. Пример С. Фармацевтические композиции: таблетки. Получают 1000 таблеток, каждая из которых содержит 5 мг дозу N-[2-(6-метокси-2,3 дигидро-4 Н-1,4-бензоксазин-4-ил)этил]-бензамида (пример 6), из следующих ингредиентов, г: где R1 представляет гидроксигруппу или (С 1 С 6)алкоксигруппу,G представляет -СН 2-СН 2- группу, 25 А представляет группу -NHC(Z)R, где Z представляет атом кислорода или серы, и R представляет линейную или разветвленную (С 1 С 6)алкильную группу, (С 3-С 8)циклоалкильную группу, (С 2-С 6)алкенильную группу, фенил или фурил,R2 представляет атом водорода или фенил,X представляет атом кислорода,их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот или оснований. 2. Соединения формулы (I) по п.1, где R1 представляет собой гидроксигруппу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот или оснований. 3. Соединения формулы (I) по п.1, где R1 представляет собой (C1-С 6)алкоксигруппу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот или оснований. 4. Соединения формулы (I) по п.1, где R2 представляет собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот или оснований. 5. Соединения формулы (I) по п.1, где R2 представляет собой фенил, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот или оснований. 6. Соединения формулы (I) по п.1, где А представляет группу NHCOR, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот или оснований. 7. Соединения формулы (I) по п.1, представляющие собой-N-[2-(6-гидрокси-2,3-дигидро-4 Н-1,4 бензоксазин-4-ил)этил]ацетамид,-N-[2-(6-метокси-2,3-дигидро-4 Н-1,4 бензоксазин-4-ил)этил]ацетамид,-N-[2-(6-метокси-2,3-дигидро-4 Н-1,4 бензоксазин-4-ил)этил]бутанамид,-N-[2-(6-метокси-2,3-дигидро-4 Н-1,4 бензоксазин-4-ил)этил]-3-бутенамид,-N-[2-(6-метокси-2,3-дигидро-4 Н-1,4 бензоксазин-4-ил)этил]циклопропанкарбоксамид,-N-[2-(6-метокси-2,3-дигидро-4 Н-1,4 бензоксазин-4-ил)этил]-2-фурамид,-N-[2-(6-метокси-2,3-дигидро-4 Н-1,4 бензоксазин-4-ил)этил]бензамид,-N-[2-(6-гидрокси-2,3-дигидро-4 Н-1,4 бензоксазин-4-ил)этил]-2-фурамид,их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот или оснований. 8. Соединение формулы (I) по п.1, представляющие собой-N-[2-(6-метокси-3-фенил-2,3-дигидро-4 Н 1,4-бензоксазин-4-ил)этил]бензамид,-N-[2-(6-метокси-3-фенил-2,3-дигидро-4 Н 1,4-бензоксазин-4-ил)этил]-2-фурамид,-N-[2-(6-метокси-3-фенил-2,3-дигидро-4 Н 1,4-бензоксазин-4-ил)этил]бутанамид,-N-[2-(6-метокси-2-фенил-2,3-дигидро-4 Н 1,4-бензоксазин-4-ил)этил]ацетамид,-N-[2-(6-метокси-2-фенил-2,3-дигидро-4 Н 1,4-бензоксазин-4-ил)этил]-2-фурамид,-N-[2-(6-метокси-2-фенил-2,3-дигидро-4 Н 1,4-бензоксазин-4-ил)этил]бензамид,-N-[2-(6-метокси-2-фенил-2,3-дигидро-4 Н 1,4-бензоксазин-4-ил)этил]бутанамид,-N-[2-(6-метокси-2-фенил-2,3-дигидро-4 Н 1,4-бензоксазин-4-ил)этил]циклопропанкарбоксамид,их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот или оснований. 9. Способ получения соединений формулы(I) по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II) где R1, R2 и X имеют значения, указанные в п.1,с которым вводят во взаимодействие, в щелочной среде, соединение формулы (III)(III),где G имеет значения, указанные в п.1,с образованием соединения формулы (IV) где R1, R2, X и G имеют значения, указанные ранее,которое подвергают гидролизу, в кислой или щелочной среде, с образованием соединения формулы (V) где R1, R2, X и G имеют значения, указанные ранее,на которое воздействуют, в присутствии агента сочетания или после конверсии в соответствующий хлорангидрид, амином NH3 с образованием соединения формулы (I/а) 28 соединения формулы (I/с), частного случая соединений формулы (I). где R1, R2, X и G имеют значения, указанные ранее,и соединения формулы (VI) (которые также можно получить посредством восстановления соединения формулы (IV подвергают воздействию хлорангидрида формулы (VII) где R имеет значения, указанные ранее, или соответствующего (смешанного или симметричного) ангидрида,и получают соединение формулы (I/b), частный случай соединения формулы (I) где R1, R2, R, X и G имеют значения, указанные ранее,и/или соединения формул (I/a) и (I/b) можно подвергнуть воздействию агента осернения,такого как реагент Лауссона, с образованием где R1, R2, X и G имеют значения, указанные ранее, и Y представляет группу -NHC(S)R, где R имеет значения, указанные ранее,причем соединения формул (I/b) и (I/с) составляют совокупность соединений формулы(I), которые можно очистить в соответствии с традиционными методами разделения, можно превратить, если требуется, в их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот или оснований, и, необязательно, можно разделить на их изомеры в соответствии с обычными методами разделения. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-8 или его соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот или оснований в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. 11. Фармацевтические композиции по п.10,пригодные для получения лечебных средств для лечения расстройств мелатонинергической системы.